JP5117847B2 - アテローム性動脈硬化症治療用徐放性経口モルシドミン組成物 - Google Patents

Description

本発明は、モルシドミンおよびその医薬上許容される塩の新規な治療用途に関し、特に２４時間にわたって効果を有する徐放性の経口生薬形態での、アテローム性動脈硬化症の予防または治療への使用に関する。

アテローム性動脈硬化症は、下流にある組織への血液供給を危うくする、進行性の動脈の疾患である。よって、冠状動脈壁上に現れる粥状斑は、心臓への血液供給を制限し得るものであり（虚血）、虚血は、先進国での主要な死因である心筋梗塞を引き起こし得るものである。

高コレステロール血または高血圧などの危険因子が、アテローム性動脈硬化症の病巣の形成を促進する。

高コレステロール血の場合には、当該病巣の形成に至るメカニズムは、以下のように要約することができる。

低密度リポタンパク質（一般にＬＤＬと呼ばれる）が、内膜（動脈の最内壁）に蓄積し、その内膜においてＯｘ−ＬＤＬへと酸化される。

内膜中に、この酸化された分子が存在すると、内皮表面に、ＩＣＡＭ−１（細胞間接着分子−１）およびＶＣＡＭ−１（血管細胞接着分子−１）などの接着分子の合成および発現が起こる。

これらの接着分子は、元来血流に存在していた単球を固定する性質を有し、これが、血管壁に浸潤してマクロファージに転換する。

このマクロファージは、Ｏｘ−ＬＤＬを吸収し（食作用）、それにより、脂質で飽和した泡沫細胞へとゆっくりと転換する。さらに、このマクロファージは、サイトカインを放出し、これが、よりはるかに大幅な単球の補充を助長する局所炎症反応を引き起こす。

平滑筋細胞が増殖して内膜に移動し、内膜で、平滑筋細胞が、コラーゲン、弾性繊維およびプリテオグリカンを分泌して、それらが病巣の進行性の濃厚化に至らしめる。

泡沫細胞はまた、粥状斑中で線維素沈着に加わる組織因子を合成し、ますます重度の内皮病巣にする。

上記の結果として、接着分子、特にＩＣＡＭ−１が、アテローム性動脈硬化症病巣の形成プロセスに関与する。

実際に、ＩＣＡＭ−１は、人体の冠状動脈および頚動脈内の粥状斑を覆う内皮上に、大過剰に発現している。

近年の臨床試験で、アテローム性動脈硬化症の重度さは、可溶性ＩＣＡＭ−１（以下、ＩＣＡＭ−１ｓ）のレベルと相関があることが示されている。さらに、マウスのアテローム性動脈硬化症モデルでは、ＩＣＡＭ−１ｓの減少が、アテローム性動脈硬化症の進行に対して防御的役割を果たすことが観察された。

従って、可溶性ＩＣＡＭ−１のレベルを低下させることは、正常な内皮の機能を回復し、アテローム性動脈硬化症の進行を予防および／または遅らせる、効果的手段を構成すると思われる。

さらに、モルシドミンは、あらゆる形態で、狭心症発作の予防的治療に特に有用な化合物であり、血管平滑筋線維の弛緩と、血小板活性化の初期段階の阻害を起こすことによって作用することが知られている。

モルシドミンは、本質的に、当初は、
− ２ｍｇおよび４ｍｇの投与量を含有する短時間作用型の分割可能な錠剤の形態で、一般に、労作狭心症の治療には一日３回、安静時狭心症および重度の労作狭心症の治療には１日４回投与されるものとして、その後、
− ８ｍｇの投与量を含有する徐放性錠剤の形態で、狭心症の長期予防的治療に、１日２回投与されるものとして、市販されていた。

より最近になって、モルシドミンは（特にベルギーにおいてＣｏｒｕｎｏ（登録商標）の名で）、２４時間にわたって効果を有する、１６ｍｇの投与量を含有する徐放性固形経口組成物の形態で、安定狭心症の予防用および長期慢性治療用として、市販されている。当該組成物の有効性および耐用性は、大多数の患者について、短期および長期の研究において示されている。

これに関連して、驚くべきことに、そして全く予期せぬことに、モルシドミンは、特に２４時間にわたって効果を有する徐放性固形経口組成物の形態で、内皮の機能を回復させることができ、従って、アテローム性動脈硬化症に至る生理病理学上のプロセスを阻害でき、および／または、アテローム性動脈硬化症の進行を遅延できることが見出された。

より詳しくは、そのような生薬形態でのモルシドミンの連日投与により、アテローム性動脈硬化症のバイオマーカーとなると考えられる、可溶性ＩＣＡＭ−１の循環量が大幅に減少すること、および、モルシドミンがそれによって、公知の抗狭心症作用に加え、単球の内皮への固定を阻害することができ、その結果、内皮の機能の回復を確実にし、アテローム性動脈硬化症の進行を予防および／または遅延できることが見出された。

そこで、第一の特徴に従い、本発明は、モルシドミンまたはその医学上許容される塩の用途に関し、特に、２４時間にわたって効果を有する徐放性固形経口組成物の形態での、アテローム性動脈硬化症の進行を予防または抑制するための医薬の製造への使用に関する。

本発明の構成においては、モルシドミンは、フリー体の形態で使用してよいが、例えば、特に塩酸塩などの医薬上許容される塩の形態で使用してもよい。

以下、明細書中において、モルシドミンという用語は、フリー体と、モルシドミン分子の塩の形態の両方を示すものとして使用する。

通常、本発明によるアテローム性動脈硬化症の治療において、モルシドミンは、特に、２４時間にわたって効果を有する徐放性の錠剤の形態で、経口投与される。

ここで使用する“２４時間にわたって効果を有する”との表現は、使用される医薬形態より放出されるモルシドミンの量が、約２４時間の期間にわたって、少なくとも５ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも１０ｎｇ／ｍｌの治療用血漿濃度を作るのに十分であることを意味する。

アテローム性動脈硬化症の治療におけるモルシドミンの諸効果は、長期（少なくとも６ヶ月）の治療の枠組みの中で、特に重要なものである。当該諸効果は、安定狭心症患者に対し、特に顕著である。

アテローム性動脈硬化症の治療における特に価値ある結果は、本発明に従い、ベルギーで市販されている特許医薬品Ｃｏｒｕｎｏ（登録商標）に対応する、１６ｍｇの投与量を含む徐放性錠剤の投与によって得られる。

この生薬形態と、その製造方法については、国際特許出願ＷＯ０１／６２２５６号に記載されており、この記載は、参照として本明細書に組み込まれる。

通常、当該国際特許出願に記載されたモルシドミンの生薬形態は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶出率［ヨーロッパ薬局方第３版（もしくはＵＳＰ ＸＸＩＶ）記載の方法で、２８６または３１１ｎｍでの分光光度法により、５０ｒｐｍ、０．１Ｎ 塩酸媒体５００ｍｌ中３７℃で測定］が
− １時間後にモルシドミンの１５〜２５％が放出、
− ２時間後にモルシドミンの２０〜３５％が放出、
− ６時間後にモルシドミンの５０〜６５％が放出、
− １２時間後にモルシドミンの７５〜９５％が放出、
− １８時間後にモルシドミンの＞８５％が放出、
− ２４時間後にモルシドミンの＞９０％が放出、
であり、また、上記形態の投与後、ｉｎ ｖｉｖｏで、２．５〜５時間、好ましくは３〜４時間の間にあり、２５〜４０ｎｇ／ｍｌの血漿値を有するモルシドミンの血漿ピークが得られることに本質的な特徴がある。

これに関し、“ｉｎ ｖｉｖｏで得られるモルシドミンの血漿ピーク”とは、少なくとも１０人の健康なボランティアの血漿中で見つかるモルシドミンの平均最大濃度に対応する。

本発明の構成においては、前記国際特許出願ＷＯ０１／６２２５６号に記載されたいかなる生薬形態も有利に使用することができる。

通常、これらの生薬形態では、モルシドミンを、日毎の投与量で好ましくは１４〜２４ｍｇ、特に好ましくは１６〜２０ｍｇ、投与することができる。

このようなモルシドミンの生薬形態は、その２４時間放出プロファイルが、完結したピークや過度にはっきりとした窪みがないことに特徴を有し、アテローム性動脈硬化症の治療に特に適しており、アテローム性動脈硬化症に冒された部位でのモルシドミンの一定かつ安定した放出を保証していることを証明している。

その結果、血漿ピークに窪みも完結した部分もない、比較的ゆっくりで一定したモルシドミンの放出は、アテローム性動脈硬化症の治療に望まれる効果を得るための重要な特徴を構成する。

このような徐放性生薬形態でモルシドミンを使用することは、この化合物が耐性を誘発するものではなく、大多数の患者に対してその使用の安全性が示されている限りにおいて、特に価値あるものである。

アテローム性動脈硬化症治療におけるモルシドミンの効果の実証
１．研究された個体群と試験デザインの特徴
アテローム性動脈硬化症治療におけるモルシドミンの有益な効果が、安定狭心症の症状を示す１７２名の患者について行われた長期臨床試験によって示された。

この試験は、３つの、以下の連続したフェーズからなる。
− ７日間の事前プラセボ試験
− ４週間の、二重盲検および二重プラセボの無作為クロスオーバー試験であって、この間、患者は、現在ベルギーでＣｏｒｖａｔａｒｄ（登録商標）の名で市販されている、８ｍｇの投与量を含むモルシドミン系製剤（１日２回の投与単位）と、現在ベルギーでＣｏｒｕｎｏ（登録商標）の名で市販されている、１６ｍｇの投与量を含み２４時間にわたって効果を有するモルシドミン系製剤（１日１回の投与単位）とを交互に（２×２週間）服用
− １２ヶ月間の試験であって、この間、１７２人の患者は、現在ベルギーでＣｏｒｕｎｏ（登録商標）の名で市販されている、１６ｍｇの投与量を含むモルシドミン系製剤を服用

当該試験は、図３のように図式的に表すことができる。

図３および以下の記載において、“b.i.d.”（“bis in die”を意味する）の略語は、１日２回の投与単位で８ｍｇのモルシドミンを投与することを述べるために使用されており、“o.a.d.”（“once a day”を意味する）の略語は、１日１回の投与単位で１６ｍｇのモルシドミンを投与することを述べるために使用されている。

なお、当該試験の第二フェーズにおいて、他の抗狭心症薬との併用は、狭心痛の症状を軽減するために適宜使用される、錠剤形態での舌下（s.l.）硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）５ｍｇを除いて、禁止されていた。

さらに、当該試験の第三フェーズにおいて、β遮断薬および／またはカルシウム拮抗薬との併用は許可されており、一方、経口ニトロ化合物およびシルデナフィルの使用は常に禁止されていた。

モルシドミン１６ｍｇo.a.d.は、１年間、毎朝経口で服用しなければならなかった。

当該試験は、ヨーロッパ共同体で採用されている、優良臨床試験基準（Good Clinical Practice）（ｓｔｅｐ４）に準拠して、欧州医薬品委員会（CPMP）により提供されている、抗狭心症薬の臨床研究ガイドラインに従って行われた。

当該試験の過程で、週あたりの狭心症発作の頻度と週あたりのs.l.ＩＳＤＮ５ｍｇ錠の消費の頻度を記録した。

また、最も重要なことに、当該試験の３つのフェーズのそれぞれの後にＩＣＡＭ−１ｓ濃度を測定し、最初の測定を、基準とした。

より詳細には、ＩＣＡＭ−１ｓ濃度は以下のようにして測定した。
血液サンプル（５ｍｌ）を非ヘパリン処理管に採取した。これらのサンプルを室温に保ち、その後遠心分離した。血清を分別して、即座に−２０℃で凍結させ、解析で必要となるまでは凍結させておいた。

循環ＩＣＡＭ−１を、市販のＥＬＩＳＡテスト（Ｒ＆Ｄシステムズヨーロッパ）を用いて測定した。

２．統計分析
当該試験の患者個体群の人口統計学および他のパラメータの特徴づけには、記述統計学（平均、標準偏差および％）を用いた。

当該試験の短期部（第二フェーズ）と長期部（第三フェーズ）における、週あたりの狭心症発作の頻度、週あたりのs.l.ＩＳＤＮ５ｍｇ錠の消費量、および循環ＩＣＡＭｓのレベルについての変化を評価するために、分類基準として、反復測定の経時の分散解析、および有効であれば、続いてボンフェローニｐｏｓｔ−ｈｏｃテストを用いた。

当該試験の各フェーズ（事前プラセボ試験による基準、治療４週間後、治療１年後）の後に測定したＩＣＡＭｓレベルに対する、性別、アルコール摂取、ニコチン習慣、薬剤の併用の影響を評価するために、スチューデントｔ検定、および一分類基準での分散分析（ANOVA）を用いた。

ＩＣＡＭ−１ｓレベルの変化に対する、同一の危険因子の影響を評価するために、反復測定の分散解析を用いた。

ＩＣＡＭ−１ｓレベルと、連続人口統計学的変数または危険因子との間の、関連の可能性を見つけ出すために、個人の相関係数を計算した。ＩＣＡＭ−１ｓレベルの変動と危険因子の変化との相関を評価するために、同じ手法を用いた。

さらに、治療１年後のＩＣＡＭ−１ｓレベルの変化の４つの四分位を定めた。週あたりの狭心症発作の頻度とＩＳＤＮ錠の消費量について観測された（基準から１年間の治療の終わりまでの）変化に対する、上記のように定めた４つのカテゴリー（４つの四分位）についてのＩＣＡＭ−１ｓレベルの変化の影響を決定するために、一分類基準でのＡＮＯＶＡテスト、有効な場合には続いて、調整済ベンフェローニｐｏｓｔ−ｈｏｃテストを用いた。

３．結果
（事前プラセボ試験より引き出された）基準での個体群の人口統計学的特徴を、表１に詳述する。

表１に示すように、試験を受けた患者は、５６．２±８．３歳（平均±標準偏差）であり、男性が多数派であり（６８．０％）、平均して安定狭心症を４．４±４．５年間患っていた。

積極的治療に先立つ当該試験でのプラセボによる第一フェーズでは、週あたりの狭心症発作の頻度およびＩＳＤＮ錠の消費量は、それぞれ、３．７±３．８回／週および２．５±３．２錠／週であった。

抗狭心症薬の同時摂取は、当該試験のこのステージにおいては許可されているものの、患者の６７．４％が、モルシドミン以外の薬剤を服用せず、患者の２９．１％がβ遮断薬のみを服用した。

図１は、当該試験の第二および第三フェーズにおける、週あたりの狭心症発作の頻度と舌下ニトロ錠の消費量の変化を示す。

結果を、平均±標準誤差（ＳＥＭ）の形態で示す；反復測定のＡＮＯＶＡ、ｐ＜０．０００１；ボンフェローニｐｏｓｔ−ｈｏｃテスト：^※※ 基準との比較、ｐ＜０．０００１；£ ４週間と１年間との比較、ｐ＝０．００２；ＮＳ ４週間と１年間との比較、ｐ＝０．１０５。

図１に示すように、試験中、週あたりの狭心症発作の頻度とs.l.ニトロ錠の消費量の大幅な減少が全体的に、測定された（ｐ＜０．０００１；ＡＮＯＶＡ）。

狭心症発作の頻度について、基準と４週間の治療（ｐ＜０．０００１；ボンフェローニ）との間の差、および基準と１年間の治療（ｐ＜０．０００１；ボンフェローニ）との間の差は大きかった。また、４週間の治療と１年間の治療との間の差も大きかった（ｐ＝０．００２；ボンフェローニ）。

s.l.ニトロ錠の消費量について、基準と４週間の治療（ｐ＜０．０００１；ボンフェローニ）との間の差、および基準と１年間の治療（ｐ＜０．０００１；ボンフェローニ）との間の差は大きかった。

以下の表２は、特に、循環ＩＣＡＭ−１ｓレベルの変化に対する、性別、アルコール摂取、ニコチン習慣、および併用薬剤の影響を求めるための、前記試験の短期部（第二フェーズ）および長期部（第三フェーズ）において測定されたＩＣＡＭ−１ｓの濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。

表２に示されるように、４週間のモルシドミン（１６ｍｇo.a.d.または８ｍｇb.i.d.）による治療は、循環ＩＣＡＭ−１ｓレベルに影響を与えなかった。

しかし、モルシドミン１６ｍｇo.a.d.の１２ヶ月後には、ＩＣＡＭ−１ｓレベルは、クロスオーバー試験前の基準値と比べ、大幅に（ｐ＜０．０００１）低くなっていた（約１０％）。

循環ＩＣＡＭ−１ｓレベルは、男性よりも女性の方が高い傾向にあった。しかし、ＡＮＯＶＡによれば、男女間の相互の影響は、有意ではなく（ｐ＝０．９１４）、モルシドミンによる１年間の治療の間、ＩＣＡＭ−１ｓの減少は、両性別間で全体的に平行にあったことを示している。

アルコール摂取者は、アルコール非摂取者よりも低いＩＣＡＭ−１ｓレベルを示す傾向にあった。全ての差は有意なものではなく、１年間の治療の間のＩＣＡＭ−１ｓレベルの変化は、両グループにおいて、全体的に平行であった（ｐ＝０．１４９）。

喫煙者は、非喫煙者または元喫煙者よりも、高いＩＣＡＭ−１ｓレベルにある傾向であったが、またしても、ニコチン習慣と無関係に、ＩＣＡＭ−１ｓレベルの変化は、全体的に同じであった（ｐ＝０．１９２）。

スタチン、β遮断薬、またはその両方の併用などの併用薬剤の使用は、ＩＣＡＭ−１ｓレベルに影響を与えなかった。全ての差は有意なものではなく、ＩＣＡＭ−１ｓレベルの変化は、１年間の治療期間中に取り込まれた併用薬剤の種類に依存しなかった（ｐ＝０．５９８）。

基準においては、年齢（ｒ＝−０．０６８）、体重（ｒ＝−０．０７９）、安定狭心症の期間（ｒ＝０．０４２）、週あたりの狭心症発作の頻度（ｒ＝０．１３７）、週あたりのs.l.ＩＳＤＮ錠消費の頻度（ｒ＝０．１２４）、最低血圧（ｒ＝０．０５１）、最高血圧（ｒ＝０．０９７）または心拍数（ｒ＝０．１７６）などの危険因子または人口統計的要因と、ＩＣＡＭ−１ｓ濃度の間には、相関はなかった。

モルシドミンによる１年間の治療後における、ＩＣＡＭ−１ｓレベルの変動と、人口統計的要因および危険因子との間の相関に関しても、同じ結論が引き出された（データは示さず）。

図２は、モルシドミン１６ｍｇo.a.d.による１年間の治療後の循環ＩＣＡＭ−１ｓレベルの変動の関数として、週あたりのＩＳＤＮ錠の消費の頻度の減少を、四分位した４つの区分に対応するＩＣＡＭ−１ｓの変化についての４つのカテゴリーにおいて示す。

結果を、平均±標準誤差（ＳＥＭ）の形態で示す；ＡＮＯＶＡ、ｐ＝０．０３１；^※ボンフェローニｐｏｓｔ−ｈｏｃテスト、ｐ＝０．０３８。

前記試験の第三フェーズにおけるＩＣＡＭ−１ｓレベルの変化の４つの四分位の区分を挙げる図２は、s.l.ＩＳＤＮ錠の消費の頻度の変化に対するＩＣＡＭ−１ｓレベル変化の影響が、有意であったことを示している（ｐ＝０．０３１）。

ボンフェローニｐｏｓｔ−ｈｏｃテストは、前記試験の第三フェーズの開始時と終了時（１２ヶ月後）の間のＩＳＤＮ消費の減少は、ＩＣＡＭ−１ｓのより大きな減少を見せた集団（四分位の４番目の区分）において、より顕著であったことを明らかにしている（ｐ＝０．０３８）。

同じ傾向が、週あたりの狭心症発作の頻度の変化に対して測定されたが、ＩＣＡＭ−１ｓの変化の４つの四分位の間の差については、有意ではなかった（ｐ＝０．０７２）（データは示さず）。

４．考察
この試験により、安定狭心症の症状を示す患者について、モルシドミン１６ｍｇo.a.d.による短期間（４週間）および長期間（１年間）の治療の効果を評価することができた。

驚くべきことに、１年間のこの生薬形態の投与後に得られた結果は、４週間の治療の後に既に顕著な抗狭心症効果が測定されたことを示し、また、循環ＩＣＡＭ−１ｓレベル（内皮障害の炎症誘発性のマーカーおよびアテローム性動脈硬化症の病状の有力な治療標的）が大幅に減少することを示している。

７日間の事前プラセボ試験期間の後の上記試験の開始時において、ＩＣＡＭ−１ｓレベルは、冠動脈心疾患または安定狭心症を患う患者の他の研究で得られた値と同程度のものである。女性および既喫煙者は、男性、および非喫煙者または元喫煙者よりも高いレベルにある傾向を示し、以前の研究の観測結果が確認されている。

モルシドミンの短期治療（４週間）は、循環ＩＣＡＭ−１レベルには影響を与えなかった。しかし、安定狭心症の症状を示すこれらの患者について、４週間の抗狭心症治療の効果は、狭心症発作の回数および舌下ニトロ化合物の消費量が減少していることから、明白である。

モルシドミン１６ｍｇo.a.d.１２ヶ月後には、ＩＣＡＭ−１ｓレベルは、大幅に減少した。この減少は、例えば、性別、アルコール摂取、ニコチン習慣、併用療法などの他のパラメータとは無関係であった。１年後、モルシドミンの抗狭心症効果は維持または向上しており、舌下ニトロ化合物の消費量において最も顕著な減少が、ＩＣＡＭ−１ｓレベルの最も大幅な減少を示す患者（４番目の四分位）に見られた。

結論として、モルシドミン１６ｍｇo.a.d.による治療１年後のＩＣＡＭ−１ｓマーカーの減少は、抗狭心症作用に加え、当該化合物が、内皮の活性化状態の程度をより低いものとし、それにより、特に、安定狭心症の症状を示す患者において、アテローム性動脈硬化症の進行を予防および／または遅延できることを示すものである。

臨床試験の第二および第三フェーズにおける、週あたりの狭心症発作の頻度と舌下ニトロ錠の消費量の変化を示すグラフである。 モルシドミン１６ｍｇo.a.d.による１年間の治療後の循環ＩＣＡＭ−１ｓレベルの変動の関数として、週あたりのＩＳＤＮ錠の消費の頻度の減少を、四分位した４つの区分に対応するＩＣＡＭ−１ｓの変化についての４つのカテゴリーにおいて示したグラフである。 臨床試験を図式的に表したものである。

Claims (6)

1. モルシドミンまたはその医薬上許容される塩を、有効成分として含み、２４時間にわたって効果を有する徐放性固形経口組成物の形態にあり、連日投与を目的とする投与単位あたりモルシドミンを１４〜２４ｍｇ含み、連日少なくとも６か月投与されるアテローム性動脈硬化症の予防または進行抑制用組成物。
2. ヨーロッパ薬局方第３版（もしくはＵＳＰ ＸＸＩＶ）記載の方法で、２８６または３１１ｎｍでの分光光度法により、５０ｒｐｍ、０．１Ｎ 塩酸媒体５００ｍｌ中３７℃で測定して、
   ｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶出率が
   − １時間後にモルシドミンの１５〜２５％が放出、
   − ２時間後にモルシドミンの２０〜３５％が放出、
   − ６時間後にモルシドミンの５０〜６５％が放出、
   − １２時間後にモルシドミンの７５〜９５％が放出、
   − １８時間後にモルシドミンの＞８５％が放出、
   − ２４時間後にモルシドミンの＞９０％が放出、
   であり、
   前記形態の投与後、ｉｎ ｖｉｖｏで、２．５〜５時間の間にあり、２５〜４０ｎｇ／ｍｌの血漿値を有するモルシドミンの血漿ピークが得られる、請求項１記載の組成物。
3. 前記得られるモルシドミンの血漿ピークが、前記形態での投与後、ｉｎ ｖｉｖｏで３〜４時間の間にある、請求項２記載の組成物。
4. 狭心症を患う患者に投与されるものである、請求項１または２記載の組成物。
5. 連日投与を目的とする投与単位あたりモルシドミンを１６ｍｇ含む、請求項１または２記載の組成物。
6. ２４時間にわたって効果を有する徐放性固形経口組成物の形態にあり、連日投与を目的とする投与単位あたりモルシドミンを１４〜２４ｍｇ含み、連日少なくとも６か月投与されるアテローム性動脈硬化症の予防または進行抑制薬の製造のためのモルシドミンまたはその医薬上許容される塩の使用。