LV11469B - 5-vinyl- and 5-ethynyl-quinolonyl- and naphthyridinyl-carboxylic - Google Patents

5-vinyl- and 5-ethynyl-quinolonyl- and naphthyridinyl-carboxylic Download PDF

Info

Publication number
LV11469B
LV11469B LVP-95-48A LV950048A LV11469B LV 11469 B LV11469 B LV 11469B LV 950048 A LV950048 A LV 950048A LV 11469 B LV11469 B LV 11469B
Authority
LV
Latvia
Prior art keywords
methyl
hydrogen
oxo
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
LVP-95-48A
Other languages
English (en)
Other versions
LV11469A (lv
Inventor
Himmler Thomas
Petersen Uwe
Bremm Klaus-Dieter
Endermann Rainer
Stegemann Michael
Wetzstein Heinz-Georg
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of LV11469A publication Critical patent/LV11469A/lv
Publication of LV11469B publication Critical patent/LV11469B/lv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L3/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs
    • A23L3/34—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals
    • A23L3/3454—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals in the form of liquids or solids
    • A23L3/3463—Organic compounds; Microorganisms; Enzymes
    • A23L3/3526—Organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L3/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs
    • A23L3/34—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals
    • A23L3/3454—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals in the form of liquids or solids
    • A23L3/3463—Organic compounds; Microorganisms; Enzymes
    • A23L3/3544—Organic compounds containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)

Description

II LV 11469 5-Vinyl- und 5-EthinyI-chinoIon- und -naphthyridon-carboasāuren 15
Die Erfmdung betrifft neue 5-Vinyl- und 5-EthinyI-chinolon- und -naphthyridon-carbonsāuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzstoffe. 20
Es ist bereits bekannt geworden, dafi 5-AlkyI-chinoIoncarbonsāuren antibakteriell wirksam sind: So wurden 5-Alkyl-chinoloncarbonsāuren zum Beispiel in der DE 3 910 663, EP 319 906, EP287 951 und WO 8 906 849 beschrieben. 25 Es vvurde nun gefunden, da6 die neuen Verbindungen der Formel (I)
R1 fur gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder C1-C3-Alkoxy substituier-tes geradkettiges oder verzweigtes CI-C4-Alkyl, fur gegebenenfalls durch -2- 5 Halogen oder C1-C3-Alkyl substituiertes C3-C6-Cycloalkyl, C2-C4-Alkenyl, femer fiir Cļ-C3-AIkoxy, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 3 C-Atomen, DialkyIamino mit 2 bis 6 C-Atomen oder fiir gegebenenfalls durch Halogen ein- bis dreifach substituiertes Phenyl steht, 10 R2 fiir Wasserstoff, AIkyI mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl steht, X fiir eine Gruppierung CH, C-Halogen, COCH3, COCHF2, C-CH3 oder N steht, 15 Z fiir -C=CH-R3 oder -0=C-R5 steht, R4 worin 20 R3 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C!-C3-Alkoxy oder Alkoxymethyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkoxyteil, R4 Wasserstoff oder Halogen und 25 R5 Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy ein- bis dreifach substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxymethyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkoxyteil, Halogen oder Trimethylsilyl bedeutet und 30 - 3 - II 5 Y fūr LV 11469 10 R9 R10
R- N^ļVl - , R — N
15
20 R16 R-0 R17 N -
N - 25
30
- 4 - II
wonn R6 fiir Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Methoxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Cyclopropyl, Oxoalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Acyl mit 1 bis 3 C-Atomen, R7 fiir Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Thienyl oder Pyridyl, R8 fiir Wasserstoff oder Methyl, R9 fiir Wasserstoff oder Methyl, R10 fiir Wasserstoff oder Methyl,
Ru fiir Wasserstoff, Methyl oder
-CH2-N / \ R9
RiO R12 fiir Wasserstoff, Methyl, Amino, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Alkyl- oder DialkyIamino mit 1 oder 2 C-Atomen im Alkylteil, Amino-methyl, Aminoethyl, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Alkyl- -5- u LV 11469 oder DialkylaminomethyI mi( 1 oder 2 C-Atomen im Alkylteil oder l-Imidazo!yl, R13 fiir Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Methylthio oder Halogen, Methyl, Hydroxymethyl, R14 fiir Wasserstoff oder Methyl, R15 fiir Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R16· fiir Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R17 fiir Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R18 fiir Hydroxy, N / \ R16 ,R16
oder CH2-N R17 \ R17 R19 fiir Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Ci~C3-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder C1-C3-Acyl, r19 R20 fiir Wasserstoff, Hydroxy, N , Hydroxymethyl oder ^R21
Rl9 CH2-N steht, worin ^R21 R21 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, A fiir CH2, O oder fiir eine direkte Bindung steht und - 6 -
II n fiir 1 oder 2 steht, und deren pharmazeutisch venvendbaren Hydrate und Sāureadditionssalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrundeliegenden Carbon-sāuren eine hohe antibakterielle Wirkung aufweisen.
Sie eignen sich daher als Wirkstoffe fiir die Human- und Veterinārmedizin, wobei zur Veterinārmedizin auch die Behandlung von Fischen zur Therapie oder Vorbeu-gung bakterieller Infektionen zu zahlen ist.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in vvelcher R1 fūr gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiertes C1-C2-Aikyl, C3-C5-Cycloalkyl, Vinyl, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 2 C-Atomen, Dialkylamino mit 2 bis 4 C-Atomen oder fiir gegebenenfalls durch Halogen ein- oder zvveifach substituiertes Phenyl steht, R2 fiir Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyl steht X fiir eine Gruppierung CH, CF, CC1, COCH3 oder N steht, Z fiir -C=CH-R3 oder -C=C-R5 steht, R4 wonn R3 Wasserstoff, C1-C2-Alkyl, Methoxy oder Methoxymethyl, R4 Wasserstoff und - 7 -
II LV 11469 R5 Wasserstoff, gegebenenfalls durch Fluor ein- bis dreifach substituiertes Cj-C4-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, Methoxy oder Trimethylsilyl bedeutet und fur
R7 R?
Rl2
R11 R16 r1! o)n'ch^n
N-
II
wonn R6 fiir Wasserstoff, gegebenenfails durch Hydroxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C1-C3-Alkyl, Oxoalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R7 fiir Wasserstoff, Methyl oder Phenyl, R8 fiir Wasserstoff oder Methyl, R9 fiir Wasserstoff oder Methyl, R11 fiir Wasserstoff, Methyl oder -CH2-NH2, R12 fiir Wasserstoff, Methyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Amino-methyl, Methylaminomethyl oder Ethylaminomethyl, R13 fiir Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Fluor, Methyl oder Hydroxymethyl, R15 fUr Wasserstoff oder Methyl, R16 fiir Wasserstoff oder Methyl, - 9 -
II LV 11469 R17 fur Wasserstoff oder Melhyl, r16 R16 / / fiir N oder CH2-N ^R17 R19 fur Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R19 R20 fiir , steht, ^R21 wonn R21 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, A fur CH2, O oder fur eine direkte Bindung steht und n fiir 1 oder 2 steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 fiir Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Fluorcyclopropyl oder gegebenenfalls durch Fluor ein- oder zweifach substituiertes Phenyl, R2 fiir Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, X fiir eine Gruppierung CH, CF oder CC1 steht, Z fiir -CH=CH2 oder -C=C-R5 steht, - 10- li wonn R5 V/asserstoff oder Trimethylsilyl bedeutet und fūr R9 r6-n N- ,
R«_ n N — R7 R?
Ri2
Ο N-
N R13 R11 R16 \ / R17
R1— On'ch>H
N-
- II - u LV 11469 - II - u R19
steht, worin R6 R7 R8 R9 R11 R12 R13 R15 R16 R17 R18
r16
fiir Wasserstoff, Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Ethyl, fur Wasserstoff oder Methyl, fiir Wasserstoff oder Methyl, fiir Wasserstoff oder Methyl, fiir Wasserstoff oder -CH2-NH2, fiir Wasserstoff, Methyl, Amino, Methylamino, Aminomethyl oder Ethyl-aminomethyl, fur Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy, fiir Wasserstoff oder Methyl, fiir Wasserstoff oder Methyl, fiir Wasserstoff oder Methyl,
fur N - 12 -
II R19 fiir Wasserstoff oder Methyl, r19 R20 fiir IN steht, ^R21 wonn R21 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, A fur CH2, O oder fur eine direkte Bindung steht und n fiir 1 steht.
Weiterhin wurde gefunden, daB man die Verbindungen der Fonmel (I) erhālt, wenn man eine Verbindung der Formel (II)
in welcher R1, R2, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und B fiir Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, steht, mit Verbindungen der Formel (ΙΠ) Υ-Η (III), - 13 - LV 11469 5 in vvelcher Y die oben angegebene Bedeutung hat, 10 gegebenenfalls in Gegenwart von Sāurefangem umsetzt.
Venvendet man beispielsweise l-Cyclopropyl-5-vinyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsāure und 1-Methylpiperazin als Ausgangsverbindungen, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben 15 werden:
20 25
Weiterhin wurde gefunden, daB man Verbindungen der Formel (I) erhālt, wenn man eine Verbindung der Formel (IV)
D O
Rl 30 in welcher 35 - 14- 5 R1, R2, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und D fiir Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod oder eine Grupē 0S02Rp steht, wobei RF fiir einen Perfluoralkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen steht, 1 o rnit metallorganischen Vinyl- oder Alkinylverbindungen der Formel (V) M-Z (V), in welcher 15 Z die oben angegebene Bedeutung hat und M fiir SnR 3, ZnX’, B(OR”)2, 20 worin R’ CrC4-Alkyl, R” Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl und X’ Brom oder Chlor bedeutet, 25 steht, in Gegenwart von Ūbergangsmetall-Katalysatoren umsetzt und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet. 30
Venvendet man beispielsweise 5-Brom-l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(4-methyl-1,4-piperazin-1 -yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsāure und Tributylstannyl- trimethylsilyl-acetylen ais Ausgangsverbindungen, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: - 15- 11 LV 11469 - 15- 11
+ BuiSn-C=C-SiMe3 fPd]
Die als Ausgangsverbindungen venvendeten Verbindungen der Formel (II) sind neu. Sie konnen hergestellt werden, indēm man Chinolincarbonsāure-Derivate der Formel (VI)
in welcher R1, R2, X und B die oben angegebenen Bedeutungen haben und D fiir Halogen, insbesondere Jod, Brom oder Chlor, oder eine Gruppe 0S02RF steht, wobei Rp fiir einen PerfluoralkyLrest mit 1 bis 8 C-Atomen steht, mit metallorganischen Vinyl- oder Alkinylverbindungen der Formel (V)
M-Z (V), - 16-
II in vvelcher M und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenvvart von Ūbergangsmetall-Kaialysatoren umsetzt und gegebenenfails vorhandene Schutzgruppen abspaltet.
Verwendet man bcispielsweise Vinyl-tributylzinn und 5-Brom-l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsāure-ethylester als Ausgangsverbin-ckmgen, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wieder-gegeben werden:
Die Komplexkatalysatoren werden in Anteilen von 0,1 bis 20 mol-%, bezogen auf eingesetzten 5-Halogen-chinoloncarbonsāureester, eingesetzt; bevorzugt sind Anteile von 0,5 bis 10 mol-%, ganz besonders bevorzugt Anteile von 1 bis 5 mol-%.
Die Kupplungsreaktionen werden in geeigneten inerten Ldsungsmitteln wie bei-spielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimeth-oxyethan oder Gemischen solcher Losungsmittel durchgefuhrt; bevorzugt sind Dimethylformamid und Toluol. Die Losungsmittel werden vor Gebrauch nach bekannten Verfahren getrocknet und luftfrei gemachL
Die Kupplungsreaktionen werden bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C durch-gefiihrt; bevorzugt sind Temperaturen zwischen 50 und 180°C. - 17 - 11 LV 11469 5 Dic Daucr der Umsetzung richtet sich nach der Rcaktivitat der Edukte und betrāgt itn allgemeinen zwischcn 2 und 40 Stunden; bevorzugt sind Reaktionszeiten zwischen 4 und 24 Stunden.
Die Umsetzungen werden unter einer Schutzgasatmosphāre durchgefiihrt Als 10 Schutzgas kommen inerte Gase wie beispielsweise Helium, Argon oder Stickstoff in Frage; bevorzugt ist Stickstoff. Die Kupplungsreaktion vvird im allgemeinen bei Normaldruck durchgefiihrt. Es ist jedoch selbstverstandlich auch moglich, die Reaktion bei vermindertem oder erhohtem Druck durchzufuhren. 15 Die fiir die Kupplungsreaktion benotigten metallorganischen Vinyl- und Alkinyl-verbindungen sind entweder bekannt oder konnen nach literaturbekannten Methoden synthetisiert werden. So lassen sich zum Beispiel Vinyl-trialkylzirm-Verbindungen aus den entsprechenden Vinyliodiden, -bromiden oder -chloriden dadurch herstellen, daB man durch Umsetzung mit Magnesium die Vinylgrignard-Verbindungen ge-20 winnt und diese mit einem TriaIkylzinnchlorid zu den gewiinschten Vinylzinn-Derivaten reagieren lāBt. · Mētailorganische Alkinylverbindungen lassen sich in bekannter Weise zum Beispiel dadurch darstellen, daB man das 1-Alkin bei Temperaturen zwischen -20 und -78°C 25 in einem aprotischen Losungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran mit n-Butyl-, sec-Butyl- oder tert-Butyllithium metalliert und anschlieUend mit einer Metall-halogen-Verbindung wie zum Beispiel Zinkchlorid, Magnesiumbromid, Kupferiodid oder TriaIkylzinnchlorid umsetzt. Bevorzugt ist die Umsetzung bei -78°C. AuBer dem bevorzugten Losungsmittel Tetrahydrofuran sind auch andere Ether wie 30 Diethylether, Dipropylether oder tert-Butyl-methyl-ether oder Mischungen solcher Ether mit aprotischen aliphatischen oder aromatischen Losungsmitteln wie n-Hexan oder Toluol moglich. Sovvohl bei den Vinyl- als auch bei den Alkinylderivaten sind die Zinkchlorid- und Trialkylzinn-Derivate bevorzugt. Unter "Alkyl" wird bei den Trialkylzinnverbindungen Cļ- bis C6-Alkyl verstanden; bevorzugt sind Methyl und n-Butyl. 35 - 18-
II
Trialkylvinylzinn-Verbindungen konnen nach literaturbekannten Methoden auch durch Hydrostannylierung von Alkinen mit Trialkylzinnhydriden in Gegenwart von Ī)bergangsmetallkatalysatoren erhalten werden.
Die metallorganischen Vinyl- und Alkinylverbindungen werden mit 5-Halogen-chinoloncarbonsāure-Derivaten der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators nach im Prinzip bekannten Verfahren umgesetzt. "Halogen" steht hierbei fur Jod, Brom oder Chlor, bevorzugt sind Brom und Chlor, besonders bevorzugt ist Brom.
Ak Katalysatoren kommen beispielsweise Ūbergangsmetallverbindungen der Metalle Kobalt, Ruthenium, Rhodium, Iridium, Nickel, Palladium oder Platin in Frage. Bevorzugt sind Verbindungen der Metalle Platin, Palladium und Nickel, besonders bevorzugt ist Palladium. Solche Ūbergangsmetālie konnen in Form ihrer Salze wie zum Beispiel als NiCl2, PdCl2 oder Pd(OAc)2, oder in Form von Komplexen mit geeigneten Liganden eingesetzt werden. Bevorzugt ist die Venven-dung von Komplexen. Als Liganden werden bevorzugt Phosphine wie zum Beispiel Triphenylphosphin, Tri(o-tolyI)phosphin, Trimethylphosphin, Tributylphosphin und Tri(2-furyl)phosphin eingesetzt, bevorzugt ist Triphenylphosphin. Als bevorzugte Komplexkatalysatoren seien Bis(triphenylphosphin)nickel(II)-chlorid, Bis(triphenyl-phosphin)palladium(II)-chlorid, Tris(triphenylphosphin)palladium(0) und Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium(0) genannt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder konnen nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die als Ausgangsverbindungen venvendeten Amine der Formel (III) sind zum groBten Teil bekannt. Chirale Amine konnen sowohI als Racemate als auch als enantiomerenreine oder diastereomerenreine Verbindungen eingesetzt werden. Als Beispiele seien genannt: - 19 - 11 - 19 - 11LV 11469
Piperazin, l-Methylpiperazin, 1- Ethylpiperazin, l -(2-Hydroxyethyl)-piperazin, 3-Methylpiperazin, cis*2,6-Dimethyl-piperazin, cis-2,3-Dimethyl-piperazin, l ,2-Dimethylpiperazin, 1 -Cyclopropyl-piperazin, 2- Phenyl-piperazin, 2-(4-Pyridyl)-piperazin, 2- (2-Thienyl)-piperazin, 1.4- Diazabicyclo[3.2.1 Joctan, 8-Methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-Dihydrochlorid, 3- Methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-Dihydrochlorid, 2.5- Diazabicyclo[2.2.1]heptan-Dihydrochlorid, 2-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-Dihydrochlorid, 2.5- DiazabicycIo[2.2.2]octan-Dihydrochlorid, 2-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-Dihydrochlorid, 1,4-Diazabicyclo[3.1.1 ]heptan,
Morpholin, 2.6- Dimethyl-morpholin, 2-Aminomethyl-morpholin, 2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-morpholin, 2-Methylaminomethyl-morpholin, 2- Dimethylaminomethyl-morphoIin,
Imidazol, 4- Methyl-imidazol,
Pyrrol, 3- Aminomethyl-2,5-dihydro-pyrrol, 3-Aminomethyl-4-methyl-2,5-dihydro-pyiTol, 3-( 1 - Aminoethyl)-2,5-dihydro-pyrroI, 3-Amino-azetidin, -20-
II 3-tert.-Butoxycarbonylamino-azetidin, 3-terl.-Butoxycarbonylannino-2-methyl-azetidin, 3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-methyl-azetidin, 3-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-azetidin,
PyrroIidin, 3-Amino-pyrrolidin, 3-tert.-Butoxycarbonylamino-pyrrolidin, 3-(2,2-Dimethyl-propylidenamino)-pynOlidin, 3-Methylamino-pyrrolidin, 3-Dimethylamino-pyrrolidin, S-Aminomethyl-pyrrolidin, 3- tert.-ButoxycarbonylaminomethyI-pyrrolidin, 4- Chlor-3-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-pyrrolidin, 3-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-3-methyl-pynOlidin, 3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-methyl-pyrrolidin, 3-tert.-ButoxycarbonylaminomethyI-3-methoxy-pyrrolidin, 3-Methylaminomethyl-pyrrolidin, 3- EthylaminomethyI-pyrrolidin, 4- tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-pyrrolidin, 2-MethyI-3-methylamino-pyrrolidin, 2- Methyl-4-methylamino-pyrrolidin, 3- (2-Hydroxyethylamino)-pyrrolidin, 3-Hydroxy-pyrrolidin, 3- Hydroxymethyl-pyrrolidin, 4- Amino-3-hydroxy-pyrrolidin, 3-Hydroxy-4-methylamino-pyrrolidin, 3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-methoxy-pyrrolidin, 3-MethyIaminomethyl-3-hydroxy-pyrrolidin, 3-Dimethy]aminomethyI-3-hydroxy-pyiTolidin, 3-Diethylaminomethyl-3-hydroxy-pyrrolidin, 3-tert.-Butylaminomethyl-3-hydroxy-pyrrolidin, 3- Methylamino-4-hydroxyraethyl-pyiTolidin, 4- Methoxy-3-methylamino-pyTToIidin,
II IILV 11469 - 2l - 3-Methoxy-3-methy!aminornethyl-pyrrolidin, 3-Amino-4-methoxy-2-rnethyl-pyrrolidin, 3-terl.-Butoxycarbony!amino-3-methyl-pyrrolidin, 3-Methyl-4-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-pyrrolidin, 3-Methoxy-4-tert-butoxycarbonyIaminomethyl-pyrrolidin, 3-( 1 -Imidazolyl)-pyiTOlidin, 6-Hydroxy-3-azabicyclo[3.3.0]oclan, 6-Amino-3-azabicyclo[3.3.0]octan, 1 -Amino-3-azabicyclo[3.3.0]octan, l-Aminomethyl-3-azabicyclo[3.3.0]octan, 1- Ethylaminornethyl-3-azabicyclo[3.3.0]octan, 6- Amino-3-azabicyclo[4.3.0]nonan, 3-Amino-4-methylen-pyrroIidin, 7- Amino-5-azaspiro[2.4]heptan, 3.7- Diazabicyclo[3.3.0]oclan, 3-Methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 2.8- Diazabicyclo[4.3.0]nonan, 2- Methyl-2,8-diazabicyclo[4.3,0]nonan, 3- Methyl-3,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 5-Methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan, 2.7- Diazabicyclo[3.3.0]octan, 2- Methyl-2,7-dia2abicyclo[3.3.0]octan, 3- Methyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 4- Methyl-2,7-dia2abicyclo[3.3.0]octan, 5- MethyI-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan-7-carbonsāure-tert.-butylester, 7- Methyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 8- Methyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 7.8- Dimethyl-2,7-diazabicycIo[3.3.0]octan, 2.3- Dimethyl-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 2.8- DimethyI-2,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 1.4- Diazatricyclo[6.2.0.02'6]decan, 1.4- Dia2atricyclo[6.3.0.02’6]undecan, -22-
II 2.7- Diazaspiro[4.4]nonan, 2-Methyl-2,7-diazaspiro[4.4]nonan, 4-Amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, 4- Methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, 5- Methyl-4-methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, 6- Methyl-4-methyIamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, 7- Methyl-4-methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, 7a-Methyl-4-methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindoI, 6.7- Dimethyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, 4-Dimethylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, 4-Ethylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, 4-Aminomethyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, 4-Methylaminomethyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, 4- Hydroxy-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, 2.3.4.5.6.7- Hexahydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin, 5- Methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin, 5-Ethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pynOlo[3,4-c]pyridin, 5-(tert.-Butoxycarbonyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyiToIo[3,4-c]pyridin.
Die Umsetzung νοη (II) mit (III), bei der die Verbindungen (III) auch in Form ihrer Salze, wie z.B. der Hydrochloride eingesetzt werden konnen, wird vorzugsweise in einem Verdunnungsmittel wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethyl-phosphorsauretrisamid, Sulfolan, Acetonitril, Wasser, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Glykol-monomethylether oder Pyridin vorgenommen. Ebenso konnen Gemische dieser Verdunnungsmittel verwendet werden,
Als Sāurebinder konnen aile iiblichen anorganischen und organischen Sāure-bindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehoren vorzugsweise die Alkalihy-droxide, Alkalicarbonate, organische Amine und Amidine. Als besonders geeignet seien im einzelnen genannt: Triethylamin, l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder uberschūssiges Amin (III). -23- >ι LV 11469
Die Reaktionstemperaturen konnen in einem groBeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 200°C, vorzugsweise ztvischen 80 und 180°C.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhohtem Druck durchgefiihrt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen etwa I und 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar.
Bei der Durchfiihrung des erfindungsgemāBen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindung (II) 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 1 bis 6 Mol der Verbindung (III) ein.
Freie Aminogruppen konnen vvāhrend der Umsetzung durch eine geeignete Amino-schutzgruppe, zum Beispiel durch den terk-Butoxycarbonylrest, geschutzt und nach Beendigung der Reaktion durch Behandlung mit einer geeigneten Sāure wie Chlor-vvasserstoffsāure oder Trifluoressigsāure wieder freigesetzt werden.
Die erfindungsgemāBen Ester werden durch Umsetzung eines Alkalisalzes der zugrundeliegenden Carbonsāure, die gegebenenfalls am N-Atom durch eine Schutz-gruppe wie den tert.-Butoxycarbonylrest geschiitzt sein kann, mit geeigneten Halo-genalkylderivaten in einem Losungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacet-amid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Tetramethylhamstoff bei Temperaturen von etwa 0 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 50°C, erhalten.
Die Herstellung der Sāureadditionssalze der erfindungsgemāBen Verbindungen erfolgt in ublicher Weise zum Beispiel durch Losen des Betains in ausreichender Menge v/āBriger Sāure und Ausfāllen des Salzes mit einem mit Wasser mischbaren organischen Losungsmittel wie Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril. Man kann auch āquivalente Mengen Betain und Sāure in Wasser oder einem Alkohol wie Glykolmonomethylether erhitzen und anschlieBend bis zur Trockne eindampfen oder das ausgefallene Salz absaugen. Als pharmazeutisch vervvendbare Salze sind -24-
II beispielsvveise die Salze der Salzsāure, Schwefelsaure, Essigsāure, GIykolsāure, Milchsāure, Bernsteinsāure, Zitronensāure, Weinsāurc, Methansulfonsaure, 4-To-luolsulfonsāure, Galacturonsāure, Gluconsāure, Embonsāure, Glutaminsāure oder Asparaginsāure zu verstehen.
Die Alkali- oder ErdaJ kali salze der erfindungsgemāBen Carbonsāuren werden bei-spielsweise durch Losen des Betains in unterschūssiger Alkali- oder Erdalkalilauge, Filtration von ungelostem Betain und Eindampfen des Filtrats bis zur Trockne erhalten. Pharmazeutisch geeignet sind Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze. Durch Umsetzung eines Alkali- oder Erdalkalisalzes mit einem geeigneten Silber-salz wie Silbemitrat werden die entsprechenden Silbersalze erhalten.
Aufier den in den Beispielen genannten Wirkstoffen konnen auch die in der folgenden Tabelle aufgefuhrten Wirkstoffe hergestellt werden:
-25- 11 R 1
X
F
Y λ z k' COOR2
Y -ch-ch2 HN N — /-V HN N- CF -CH-CH2
Me
Ο- H CF -CH-CH2
Me)—\ HN N- Me
[>~ H CF -CH-CH, rr\nCLn~
H
CF -ch-ch2
-ch-ch2
MeHNO·
O- H CF -ch-ch2
>-
H
CF -ch-ch2
t>~ Η CF -ch=ch2
LV 11469
-26- II R1 R2 X
t>“ H CF -CH-CH, Ο- H CF -CH-CH2
ΐ>- H CF -CH-CH2
Me
MeNH CF -CH-CH2 O- h CF -CH-CH2
ČO-CX>- H
7 — H CF -CH-CHo
CF -CH-CH2
7 \\_ H CF -CH»C Hn
H CF -CH-CH,
F \- H CF -CH-CH2
-27- IILV 11469
R1 R2 X
Z
CF -ch-ch2
F
F
H
CF
F -ch-ch2
F
F
CF •CH^CHg
O- H N
CF
-C=CH HN N-\_/
CF
-C=CH HN N-
H3C D>—l>- D>—>- D>—
H
H
H
H
H
CF
CF
CF
CF
CF
-C=CH
-C=CH
-C=CH
-CHCH
-C=CH
3 >—V HN N- H,CW
-28 -
II R1 R2 X Z Y O- H CF o III o X h2n Ο- H OF ό III o X h2n t>~ H CF X o III o D>~ H CF ό III o X nh2
HjC-NH
Die erfindungsgemāBen Verbindungen wirken slark antibiotisch und zeigen bei geringer Toxizitat ein breites antibakterielles Spektrum gegen grampositive und gramnegative Keime, insbesondere gegen Enterobakterien; vor aliem auch gegen solche, die resistent sind gegen verschiedene Antibiotika, vvie z.B. Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Sulfonamide, Tetracycline.
Diese wertvollen Eigenschaften ermoglichen ihre Venvendung als chemotherapeuti-sche Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorgani-schen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasem, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
Die erfindungsgemāBen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe konnen gramnegative und grampositive -29-
II LV 11469
Bakterien und bakterienāhnliche Mikroorganismen bekāmpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Die erfmdungsgemāBen Verbindungen zeichnen sich durch verstārkte V/irkung auf ruhende und resistente Keime aus. Bei ruhenden Bakterien, also Bakterien, die kein nachweisbares Wachstum zeigen, wirken die Verbindungen weit unterhalb von Kon-zentrationen bisher bekannter Substanzen. Dies bezieht sich nicht nur auf die einzusetzende Menge, sondem auch auf die Geschwindigkeit der Abtotung. Solche Ergebnisse konnten bei grampositiven und -negativen Bakterien, insbesondere bei Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis und Escherichia coli beobachtet werden.
Auch gegenūber Bakterien, die gegeniiber vergleichbaren Substanzen als weniger empfindlich eingestuft werden, insbesondere resistenten Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa und Enterococcus faecalis zeigen die erfmdungsgemāBen Verbindungen iiberraschende Wirkungssteigerungen.
Auf Grand der hohen Wirksamkeit der erfmdungsgemāBen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienāhnliche Mikroorganismen sind sie besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerafen werden.
Besonders wirksam sind die erfmdungsgemāBen Verbindungen gegen typische und atypische Mykobakterien und Helicobacter pylori sowie gegen bakterienāhnliche Mikroorganismen, wie zum Beispiel Mykoplasmen und Rickettsien.
Die Verbindungen eignen sich femer zur Bekāmpfung von Protozoonosen und Helminthosen.
Die erfmdungsgemāBen Verbindungen konnen in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen angewendet werden. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen - 30- seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Losungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) wurden per Reihenverdūnnungsver-fahren auf Iso-Sensitest Agar (Oxoid) bestimmt. Fur jede Prufungssubstanz vvurde eine Reihe von Agarplatten hergestellt, die bei jeweils doppelter Verdiinnung abfallende Konzentrationen des Wirkstoffs enthielten. Die Agarplatten wurden mit einem Multipoint-Inokulator (Denley) beimpft. Zum Beimpfen wurden Ūbemacht-kulturen der Erreger venvandt, die zuvor so verdunnt wurden, daB jeder Impfpunkt ca 104 koloniebildende Partikel enthielt. Die beimpften Agarplatten wurden bei 37°C bebrutet, und das Keimwachstum wurde nach ca. 20 Stunden abgelesen. Der MHK-V/ert (pg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an, bei der mit bloBem Auge kein Wachstum zu erkennen war.
In der Tabelle 2 sind die MHK-Werte einiger der erfindungsgemāBen Verbindungen im Vergleich zu der aus EP 287 951 bekannten Verbindung K (l-Cyclopropyl-5-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbon-sāure) angegeben, die die bessere Wirksamkeit der erfindungsgemāBen Verbindungen gegeniiber einer vergleichbaren Chinoloncarbonsāure mit einem C2-Sub-stituenten in der 5-Position belegen.
Me
Et O
(K) - 31 - IILV 11469
Tabelle 2: MHK-Werte
8 to CM 32 to U5 o to o to CM to CM © o o o o o o LO to to co co o o CO co o © cT co o" o VI o" VI o o* o o‘ to to to o to CM co o o o o o* co o co o tO o" o‘ b VI VI o* o‘ to to b b o co o to to CM to o o* Tf CM o‘ cT o VI VI VI o" © LD to CM O 8 to co o 8 to CM co o‘ VI o CO o‘ o o* o“ cf 0,06 to to to CM CM o to - 0,06 0,06 CM ©‘ CM o - 0,06 0,25 32 64 0,25 0,25 CO to CM CM o‘ ΛΙ 2 co CO 2 2 r-. o CM CM to CM o σ> <tj CQ h* CM 3 <D z 8 (0 O s O Φ <0 to CM m o o š 133 27101 9790 CO s Φ tr> flj 3 8 co 3 ε t; $ e <3 Λ Λ £} >* V) d 8 -C z to Φ © c £ 1 I- ui Ui 05 (0 UJ - 32 -
In der Tabelle 3 sind MHK-Werte erfindungsgemāBer Verbindungen gegen veteri-nārspezifische Keime aufgefuhrt. Als Vergleichsverbindung ist hier das Veieri-nārtherapeutikum EnrofIoxacin (ENRO) angegeben.
Tabelle 3: MHK-Werte
Verbindung
Teststamm ENRO 5 6 E. coli G293 Lh 32 32 8 21 Bui 32 16 4 Staph. Z433-4 LH 0,25 0,03 0,015 Ky 469 We 0,12 0,03 0,015 Z 318 Lh 8 2 0,06 -33 - LV 11469
Herstellung der Zwischenprodukte Beispiel A l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyI-3-chinolincarbonsāure- ethylester 5,9 g 5-Brom-l-cyclopropyT6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon-sāure-ethylester, 6,7 g Tributylvinylstannan und 0,69 g Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(O) werden in 60 ml absolutem Toluol 10 Stunden unter einer Stickstoff-atmosphāre zum RiickfluB erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -18°C gektihlt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Toluol nachgewaschen und getrocknet. Man erhālt 4,46 g der Titelverbindung (88 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 188-189°C.
Beispiel B l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolincarbonsāure 3 g des Produkts aus Beispiel A werden in einem Gemisch aus 40 ml Eisessig, 2 ml Wasser und 0,6 ml konzentrierter Schwefelsāure 1,5 Stunden zum RuckfluB erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml Wasser versetzt und auf Raumtempe-ratur abgekūhlt. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 2,08 g der Titelverbindung erhalten (75 % der Theorie). Schmelzpunkt: 215-216°C.
Beispiel C l-(2,4-Difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolincarbon- sāure-ethylester - 34 - I) 4,6 g 5-Brom-l-(2,4-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincar-bonsāure-ethylester, 4,5 g Tributylvinylstannan und 0,46 g Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(O) werden in 40 ml absolutem Toluol 10 Stunden unter einer Stickstoffatmosphare zum RuckfluB erhitzt. Das Produkt wird bei Raumtemperatur abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhālt 2,7 g der Titelver* bindung (66 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 174-176°C.
Beispiel D l-(2,4-Difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolincarbon- sāure 2 g des Produktes aus Beispiel C werden in einer Mischung aus 15 ml Eisessig, 1,5 ml Wa$ser und 0,7 ml konz. Schvvefelsāure 2 Stunden zum RuckfluB erhitzL Das Produkt wird bei Raumtemperatur abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhālt 1,3 g der Titelverbindung (71 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 201-202°C.
Beispiel E l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-5-trimethylsilylethinyl-4-oxo- 3-chinolincarbonsāure-ethyIester 1,95 g 5-Brom-l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon-sāure-ethylester, 2,7 g Tributylstannyl-trimethylsilyl-acetylen und 0,29 g Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium(0) werden in 20 ml absolutem Toluol 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphare zum RūckfluB erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur filtriert; der Feststoff wird mit wenig Toluol gewaschen und -35- 11 LV 11469 getrocknet. Es werden l ,6 g der Titelverbindung erhalten (78 % der Theorie). Schmelzpunkt: 267-269°C.
Beispiel F l-Cyclopropyl-5-ethinyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon- sāure-ethylester 1 g des Produktes aus Beispiel E und 0,45 g Kaliumfluorid werden in einer Mischung aus 20 ml Dimethylformamid, 10 ml Chloroform und 1 ml Wasser 1 Stunde bei Raumtemperatur verriihrt. Nach Zugabe von Chloroform wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser ausgeschiittelt, iiber Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Riickstand wird mit 20 ml Methanol kurz aufgekocht. Nach Abkiihlen auf 0°C wird der erhaltene Feststoff abgesaugt und getrocknet. Man erhālt 0,63 g der Titelverbindung (77 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 190°C (Zers.)
Beispiel G l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(4-methyI-l-piperazinyl)-5-trimethylsilyl-4 -oxo-3-chinolincarbonsāure-ethylester 1,1 g 5-Brom-1 -cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinoIincarbonsāure-ethylester, 1,2 g Tributylstannyl-trimethylsilyl-acetylen und 0,135 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) werden in 10 ml absolutem Toluol 3 Stunden zum RiickfluB erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit weiteren 5 ml Toluol versetzt und heiS filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert das Produkt aus. Nach Absaugen und Trocknen erhālt man 0,63 g der Titelverbindung (56 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 231-233°C. -36-
II
Herstellung der VVirkstoffe
Beispiel 1
C02H 1,55 g (5 mmol) l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolin-carbonsāure werden in einer Mischung aus 10 ml Acetonitril und 5 ml Dimethyl-fonnamid mit 0,55 g (5 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan und 0,75 g (7,5 mmol) N-Methylpiperazin 1 Stunde unter RūckfluB erhitzt. Man engt ein, verriihrt den Ruckstand mit Wasser, saugt den ungelosten Niederschlag ab, wāscht mit Wasser und Acetonitril und trocknet bei 100°C im Hochvakuum.
Ausbeute: 1,0 g (51 % der Theorie) l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-5-vinyl-3-chinolincarbonsāure. Schmelzpunkt: 242-245°C (unter Zersetzung).
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 setzt man mit cis-2,8-DiazabicycIo[4.3.0]nonan zu l-Cyclo-propyl-7-(cis-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolincarbonsāure vom Schmelzpunkt 217-219°C (unter Zersetzung) (aus -37 - il LV 11469
GlykoImonomethylether) um.
Beispiel 3
C02H 0,93 g l -CyclopropyI-6,7,8-trifluor-l ,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinoIincarbon-sāure, 0,57 g S,S-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan und 0,34 g DABCO werden in einer Mischung aus 6 ml Acetonitril und 3 ml Dimethylformamid 2 Stunden zum Riick-fluB erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Ruckstand mit 10 ml Wasser aufgekocht. Das Produkt wird heiB abgesaugt, mit Wasser ge-waschen und getrocknet. Man erhālt 0,76 g l-Cyclopropyl-7-(S,S-2,8-diazabicyclo-[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor -l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinoIincarbonsāure. Schmelzpunkt: 195-197°C (unter Zersetzung).
Beispiel 4
0,93 g l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolincarbon-saure, 0,51 g 4-Ethy]-l,4-piperazin und 0,34 g DABCO werden 2,5 Stunden in einer Mischung aus 6 ml Acetonitril und 3 ml DimethyIformamid zum RuckfluB erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur mit 15 ml Wasser versetzt, das -38 -
II
Produkt abgesaugt, mit Wasser gevvaschen und getrocknet. Man erhālt 0,79 g l-Cyclopropyl-7-(4-ethyI-l-piperazinyl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3- chinolincarbonsāure.
Schmelzpunkt: 198-200°C
Beispiel 5
C02H A) Eine Losung von 0,39 g 3-Amino-pyrrolidin in 4 ml Acetonitril wird mit einer Losung von 0,75 g 3-Nitrobenzaldehyd in 4 ml Acetonitril versetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit einer Losung von 1 g DABCO und 0,93 g l-CycIopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-di-hydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolincarbonsāure in 4 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 1 Stunde unter RuckfluB wird das Reaktionsgemisch auf 0°C ab-gekiihlt, das Produkt abgesaugt und getrocknet. Man erhālt 1,33 g l-Cyclo-propyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(3-(3-nitro-benzylidenamino)-pynOlidin-l-yl)-4-oxo-5-vinyl-3-chinolincarbonsāure.
Schmelzpunkt: 193-195°C (unter Zersetzung). B) 1 g des Produktes aus Teil A) der Vorschrift wird in einer Mischung aus 22 ml Methylenchlorid und 30 ml 3N vvāBriger Salzsāure 1,5 Stunden zum RiickfluB erhitzt. Nach Abkiihlen auf 0°C wird das Produkt abgesaugt, mit Acetonitril gevvaschen und getrocknet. Es werden 0,66 g 7-(3-Amino-pyrroli-din-1 -yl)-1 -cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolin-carbonsāure Hydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: > 300°C -39- IILV 11469
Beispiel 6
C02H H 0,93 g l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolincarbon-sāure, 0,62 g 4-Amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol und 0,34 g DABCO werden in einem Gemisch aus 6 ml Acetonitril und 3 ml Dimethylformamid 1 Stunde zum RtickfluB erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser versetzt, das Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhālt 1 g 7-(4-Amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-di-hydro-4-oxo-5- vinyl-3-chinolincarbonsāure.
Schmelzpunkt: 224-227°C (unter Zersetzung)
Beispiel 7
0,46 g 1 -CycIopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinoIincarbon-sāure, 0,34 g 4-MethyIamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol und 0,18 g DABCO wcrden in einem Gemisch aus 3 ml Acetonitril und 1,5 ml Dimethylformamid 2 Stunden zum RtickfluB erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur mit 20 ml Wasser versetzt, das Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und ge- -40- 11 trocknet. Es werden 0,5 g 7-(4-Methylaminol,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1 -cyclopropyl-6,8-dif!uor-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolincarbonsāure er-halten.
Schmelzpunkt: 206-208°C (unter Zersetzung)
Beispiel 8
0,46 g 1 -Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolincarbon-sāure, 0,29 g 4-Methyl-octahydropyrrolo[3,4-c]pyrroI und 0,18 g DABCO werden in einem Gemisch aus 3 ml Acetonitril uud 1,5 ml Dimethylformamid 2 Stunden zum RiickfluB erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschlieBend eingeengt und der Riick-stand mit 10 ml Wasser versetzt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser ge-waschen und getrocknet. Man erhalt 0,5 g l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(5-methyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-4-oxo-5-vinyl-3-chinoIincarbon-sāure.
Schmelzpunkt: 156-157°C Beispiel 9
- 41 - Ιϊ LV 11469 5 0,93 g l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyI-3-chinolincarbon-sāure, 0,69 g DecahydropyrroIo[3,4-b]pyrrolizin und 0,36 g DABCO werden in einem Gemisch aus 6 ml Acetonitril und 3 ml Dimethylformamid 2 Stunden zum RiickfluB erhitzt. Das Reaktionsgcmisch wird bei Raumtemperatur mīt 20 ml Wasser versetzt, der Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrockneL Es ļ0 werden 0,7 g l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(octahydro-pyrrolo[3,4-b]-pyrrolizin-2-yl)-4-oxo-5- vinyl-3-chinolincarbonsāure erhalten.
Schmelzpunkt: 154-156°C
Beispiel 10
0,93 g l-CyclopropyI-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolincarbon- sāure, 0,5 g 2-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan und 0,36 g DABCO werden in einem Gemisch aus 6 ml Acetonitril und 3 ml Dimethylformamid 2 Stunden zum 25
RtickfluB erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur mit 2 ml Wasser versetzt, der Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhālt 0,9 g l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]- hept-5-yl)-4-oxo-5- vinyl-3-chinolincarbonsāure.
Schmelzpunkt: 199-201°C 30 35 -42-
II
Beispiel 11
a) 0,46 g l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyI-3-chinolincar-bonsāure, 0,55 g tert.-ButoxycarbonyI-(hexahydro-furo[2,3-c]pyrrol-6a-methyl)-amin und 0,18 g DABCO werden in einem Gemisch aus 3 ml Aceto-nitril und 1,5 ml Dimethylfonmamid 2 Stunden zum RiickfluB erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkuhlen mit 10 ml Wasser versetzt, der Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhālt 0,6 g 1 -Cyclopropyl-6,8-difiuor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(6a-tert.-butoxycarbonyI-aminomethyl-hexahydro-furo[2,3-c]pyrrol-5-yl)-5-vinyl-3-chinolincarbon-sāure.
Schmelzpunkt: 152-153°C (Zers.) b) 0,53 g des Feststoffes aus Teil a) vverden bei 50°C portionsweise in 5 ml 20 %ige wāBrige Salzsāure eingetragen. Nach 2 Stunden Riihren bei Raum-temperatur werden noch 2 ml konz. vvāBrige Salzsāure zugegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Olpumpen-vakuum eingeengt Der Riickstand wird mit 4 ml Ethanol verriihrt, abgesaugt und getrocknet. Man erhālt 0,33 g 7-(6a-Aminomethyl-hexahydro-furo-[2,3-c]pyrrol-5-yl)-1 -cyclopropyI-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolincarbonsāure Hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 244-247°C (Zers.) -43 - IILV 11469
Beispiel 12
co2h F F x HC1 A) 381 mg (1 mmol) l-(2,4-Difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolincarbonsāure werden in einer Mischung aus 2 ml Acetonitril und 1 ml Dimethylfonmamid suspendiert, mit 112 mg (1 mmol) 1,4-Diazabi-cyclo[2.2.2]-octan und 150 mg (1,2 mmol) S,S-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan versetzt und 1 Stunde unter RuckfluB erhitzt. Man engt die Mischung ein, vemihrt den Riickstand mit Wasser, saugt den ungelosten Niederschlag ab, wāscht mit Wasser und kristallisiert aus Glykolmonomethylether um. Ausbeute: 250 mg (51 % der Theorie) 7-(S,S-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-1 -(2,4-difluorphenyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chino-lincarbonsāure.
Schmelzpunkt: 212-215°C (unter Zersetzung). B) 150 mg (0,3 mmol) des Betains aus Stufe A vverden in 15 ml halbkonzen-trierter Salzsāure in der Hitze gelost. Die Losung wird eingeengt, der Riickstand mit Ethanol behandelt und das Hydrochlorid abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 105 mg (67 % der Theorie) 7-(S,S-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6,8-difluor-l ,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chino-lincarbonsāure Hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 224-228°C (unter Zersetzung). FAB-Massenspektrum (positiv): m/e 488 [(M+H)+], 470 [(488-H20)+], 975 ((2M+H)+], - 44 -
Beispiel 13 - 44 - Me
Man setzt analog Beispiel 12 A mit N-Methylpiperazin zu l-(2,4-Difluorphenyl)6,8--difluor-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-5-vinyl-3-chinolincarbon-sāure vom Schmelzpunkt 218-220°C (unter Zersetztung) um. -45 - II LV 11469
Patentanspruche 1. Chinolon- und Naphthyridon-carbonsāurederivate der Formel (I)
(I), in welcher R1 fiir gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Cļ-C4-Alkyl, fiir gegebenenfalls durch Halogen oder C1-C3-Alkyl substituiertes C3-C6-Cycloalkyl, C2-C4-Alkenyl, femer fūr C1-C3-AIkoxy, Amino, Monoalkylamino mīt 1 bis 3 C-Atomen, Dialkylamino mit 2 bis 6 C-Atomen oder fiir gegebenenfalls durch Halogen ein- bis dreifach substituiertes Phenyl steht, R2 fiir Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl steht X fiir eine Gruppierung CH, C-Halogen, COCH3, COCHF2, C-CH3 oder N steht, Z fūr -C=CH-R3 oder -C^C-R5 steht, R4 worin -46-
II R3 Wasserstoff, CrC3-Alkyl, CrC3-Alkoxy oder AIkoxymethyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkoxyteil, R4 Wasserstoff oder Halogen und R5 Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy ein-bis dreifach substituiertes C!-C6-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxymethyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkoxyteil, Halogen oder Trimethylsilyl bedeutel und Y fiir
R6-N R9 R10
R7 R8
N-,r-N
N- R8-N N —
O N-
R12
N - R12
li LV 11469
wonn R6 fiir Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Methoxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes CrC4-Alkyl, Cyclopropyl, Oxoalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Acyl mit 1 bis 3 C-Atomen, R7 fiir Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Thienyl oder Pyridyl, fiir Wasserstoff oder Methyl, R8 -48 - R9 fur Wasscrstoff oder Methyl, R10 fur Wasserstoff oder Melhyl, R9 R11 fur Wasserstoff, Methyl oder -CH2-N’ R10 R12 fiir Wasserstoff, Methyl, Amino, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Alkyl- oder Dialkylamino mit 1 oder 2 C-Atomen im Alkylteil, AminomethyI, AminoethyI, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Alkyl- oder Dialkylaminomethyl mit 1 oder 2 C-Atomen im Alkylteil oder l-Imidazolyl, R13 fur V/asserstoff, Hydroxy, Methoxy, Methylthio oder Halogen, Methyl, Hydroxymethyl, R14 fiir Wasserstoff oder Methyl, R15 fiir Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R16 fiir Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R17 fiir Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R 18
fūr Hydroxy, N \ R16 .R16 oder CH2-Nv R17 R17 R19 fiir Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Cļ-C3-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder Cļ-C3-Acyl, -49 - II LV 11469 R19 R20 fūr Wasserstoff, Hydroxy, N , Hydroxymethyl oder ^R21 r19 CH2 \ steht, worin R21 R21 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, A fUr CH2, O oder fur eine direkte Bindung steht und n fūr 1 oder 2 steht, und deren pharmazeutisch venvendbaren Hydrate und Sāureadditionssalze sowie die Alkali-, Er.dalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze.
Chinolon- und Naphthyridon-carbonsāurederivate gemāB Anspruch 1, worin
Rl fur gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiertes
Ci*C2-Alkyl, C3-C5-Cycloalkyl, Vinyl, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 2 C-Atomen, Dialkylamino mit 2 bis 4 C-Atomen oder flir gegebenenfalls durch Halogen ein- oder zvveifach substituiertes Phenyl steht, R2 fūr Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl steht X fur eine Gruppierung CH, CF, CC1, COCHj oder N steht, -50-
II Z fur -C=CH-R3oder -C=C-R5 steht, R4 wonn 10 R3 Wasserstoff, Cj-C2-Alkyl, Methoxy oder Methoxymethyl, R4 \Vassersloff und 15 R5 Wasserstoff, gegebenenfalls durch Fluor ein- bis dreifach substituiertes Cl-C4-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, Methoxy oder Trimethylsilyl bedeutet und 20 Y fur R9
R7 25
30
35 - 51 - LV 11469
wonn R6 fiir Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes CrC3-Alkyl, Oxoalkyl mit 1 bis 4 C-Alomen, R7 fiir Wasserstoff, Methyl oder Phenyl, fiir Wasserstoff oder Methyl, R8 -52-
II R9 fiir Wasserstoff oder Methyl, R11 fūr Wasserstoff, Methyl oder -CH2-NH2, R12 fiir Wasserstoff, Methyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Aminomethyl, Methylaminomethyl oder Ethylaminomethyl, R13 fiir Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Fluor, Methyl oder Hydroxy-methyl, R15 fiir Wasserstoff oder Methyl, R16 fiir Wasserstoff oder Methyl, R17 fiir Wasserstoff oder Methyl,
R19 fiir Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R19
, steht, wonn R21 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, A fiir CH2, O oder fiir eine direkte Bindung steht und n fiir 1 oder 2 steht. - 53 -
II LV 11469
Chinolon- und Naphthyridon-carbonsāurederivate gemāB Anspruch 1, worin R1 fur Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Fluorcyclopropyl, oder gegebenen-falls durch Fluor ein- oder zvveifach substituiertes Phenyl, R2 fur Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, X fur eine Gruppierung CH, CF oder CC1 steht, Z fiir -CH=CH2 oder -CsC-R5 steht, vvorin R5 Wasserstoff oder Trimethylsilyl bedeutet und Y fur R9
R6- N N - ,
Ο N-
R11 -54-
wonn R6 fiir Wasserstoff, Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy substituienes Ethyl, R7 fur VVasserstoff oder Meihyl, R8 fur NVasserstoff oder Methyl, R9 fur Wasserstoff oder Methyl, R11 fiir VVasserstoff oder -CH2-NH2, R12 fur VVasserstoff, Methyl, Amino, Methylamino, Aminomethyl oder Ethylaminomethyl, -55 - IILV 11469 R13 fiir NVasserstoff, Hydroxy oder Methoxy, R15 fiir Wasserstoff oder Methyl, R16 fur Wasserstoff oder Methyl, R17 fiir Wasserstoff oder Methyl, R16 R18 fur Ν' 17
R R19 fiir Wasserstoff oder Methyl, R19 R20 fiir N/// steht, ^R21 wonn R21 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, A fiir CH2, 0 oder fiir eine direkte Bindung steht und n fiir 1 steht.
Chinolon- und Naphthyridon-carbonsaurederivate der Formel (II) - 56- 11 Ζ Ο
(II), R1 in welcher R1, R2, X und Z die Bedeutung gemāB Anspruch 1 haben und
B fiir Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, stehL
Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridon-carbonsāure-derivaten gemāB Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man eine Verbindung der Formel (II)
in welcher R1, R2, X und Z die Bedeutung gemāB Anspruch 1 haben und B fiir Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, steht, mit Verbindungen der Formel (III) Υ-Η (III), -57-
II LV 11469 in welcher Y die Bedeutung gemāB Anspruch 1 hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Sāurefangem umsetzt.
Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridon-carbonsāure-derivaten gemāJJ Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man eine Ver-bindung der Formel (IV)
in vvelcher R1, R2, X und Y die oben angegebene Bedeutung gemāB Anspruch 1 haben und D fiir Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod oder eine Grupē 0S02Rp steht, wobei RF fiir einen PerfluoralkyIrest mit 1 bis 8 C-Atomen steht, mit metallorganischen Vinyl- oder Alkinylverbindungen der Formel (V) M-Z (V), in vvelcher -58-
II Z die Bedeutung gemāfi Anspruch 1 hat und M fūr SnR’3, ZnX\ B(OR”)2, worin R’ CrC4-Alkyl, R” Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl und X’ Brom oder Chlor bedeutet, steht, in Gegenwart von Ūbergangsmetall-Katalysatoren umsetzt und gegebenen-falls vorhandene Schutzgruppen abspaltet.
Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthridon-carbonsāure-derivaten gemāB Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daB man eine Verbindung der Formel (VI)
R1, R2, X, B und D die Bedeutung gemāB Anspruch 1 bis 5 haben, mit mētailorganischen Vinyl- oder Alkinylverbindungen der Formel (V)
M-Z (V), - 59 -
II LV 11469 5 in welcher M und Z die Bedeutung gemāfi Anspruch 6 haben, 10 in Gegenwart von Obergangsmetall-Katalysatoren umsetzt und gegebenen-falls vorhandene Schutzgruppen abspaltet. 8. 1 -Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolincarbon-sāure und deren Ester. 15 9. 6,7,8-Trifluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolin-carbonsāure und deren Ester. 10. 1 -Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-5-trimethylsilylethinyl-4-oxo-3- 20 chinolincarbonsāure und deren Ester. 11. 1 -CycIopropyl-5-ethinyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinoIincarbon-sāure und deren Ester. 25 12· l-Cyclopropyl-7-(S,S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-di- hydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolincarbonsāure. 13. 7-(3-Amino-pyrrolidin-1 -yl)-1 -cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolincarbonsāure. 30 14. Chinolon- und Naphthyridon-carbonsāurederivate gemāU Anspruchen 1-3 zur Bekāmpfung von Krankheiten im Human- und Veterinārbereich. 15. Arzneimittel enthaltend Chinolon- und Naphthyridon-carbonsāurederivate 35 gemāB Anspriichen 1-3. -60- 10 15 20 25 30 16. Verwendung von Chinolon- und Naphthyridon-carbonsāurederivaten gemāB Anspriichen 1-3 bei der Herstellung von Arzneimitieln. 35 LV 11469 5-Vinyl- und 5-EthinyI-chinoIon- und -naphthyridon-carbonsāuren
Zusammenfassung
Die Erfindung betrifft neue 5-Vinyl- und 5-EthinyI-chinolon- und -naphthyridon-carbonsāuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzstoffe.

Claims (10)

  1. LV 11469
  2. 5-VINIL- UN 5-ETINIL-HINOLON- UN -NAFTIRIDON-KARBONSKĀBES PATENTA FORMULA 1. Hinolon- un naftiridon-karbonskābes atvasinājumi ar formulu (I)
    kura R1 dotajā gadījumā ir ar oksigrupu, halogēnu vai C,-C3-alk-oksigrupu aizvietota lineāras ķēdes vai sazarota C,-C4-alkil-grupa, dotajā gadījumā ar halogēnu vai C,-C3-alkilgrupu aizvietota C3-C6-cikloalkilgrupa, C2*C4-alkenilgrupa, bez tam C1-C3-alkoksigrupa, aminogrupa, monoalkilaminogrupa ar 1 līdz 3 oglekļa atomiem, dialkilaminogrupa ar 2 līdz 6 oglekļa atomiem vai dotajā gadījumā ar halogēnu vienu līdz trīs reizes aizvietota fenilgrupa, R2 ir ūdeņradis, alkilgrupa ar 1 līdz 4 oglekļa atomiem vai (5-metil--2*okso-1,3-dioksol-4-il)-metilgrupa, X ir grupa CH, C-halogēns, COCH3, COCHF2; C-CH3 vai N, Z ir -C=CH-R3 vai -C^C-R5, I R4 kur 2 R3 ir ūdeņradis, C^Cg-alkilgrupa, Cļ-Cg-alkoksigrupa vai alkoksimetilgrupa ar 1 līdz 3 oglek|a atomiem alkoksidaļā, R4 ir ūdeņradis vai halogēns un R5 ir ūdeņradis, dotajā gadījumā ar halogēnu vai oksigrupu vienu līdz trīs reizes aizvietota C^Ce-alkilgrupa, C2-C3-alke-nilgrupa, alkoksigrupa ar 1 līdz 3 oglekļa atomiem, alkoksimetilgrupa ar 1 līdz 3 oglekļa atomiem alkoksidaļā, halogēns vai trimetilsililgrupa un Y ir R9 R10
    R7 R8
    0 N -
    R11
    N -
    RU
    (CH4l^N- .
    N / R8 il LV 11469 il
    R6 ir ūdeņradis, dotajā gadījumā ar oksigrupu vai metoksigrupu aizvietota lineāras ķēdes vai sazarota C^C^alkilgrupa, ciklo-propilgrupa, oksoalkilgrupa ar 1 lid 4 oglekļa atomiem, acilgrupa ar 1 līdz 3 oglekļa atomiem, R7 ir ūdeņradis, metilgrupa, fenilgrupa, tienilgrupa vai piridilgrupa, R8 ir ūdeņradis vai metilgrupa, R9 ir ūdeņradis vai metilgrupa, R10 ir ūdeņradis vai metilgrupa, R11 ir ūdeņradis, metilgrupa vai -CH2-N
    R12 ir ūdeņradis, metilgrupa, aminogrupa, dotajā gadījumā ar oksigrupu aizvietota alkilgrupa vai dialkilaminogrupa ar 1 vai 2 oglekļa atomiem alkildaļā, aminometilgrupa, aminoetilgrupa, dotajā gadījumā ar oksigrupu aizvietota alkil- vai dialkil-aminometilgrupa ar 1 vai 2 oglekļa atomiem alkildaļā vai 1-imidazolilgrupa, 4 IS R R R R R R R 13 ir ūdeņradis, oksigrupa, metoksigrupa, metiltiogrupa vai halogēns, metilgrupa, oksimetilgrupa, 14 ir ūdeņradis vai metilgrupa, 15 ir ūdeņradis, metilgrupa vai etilgrupa, 16 ir ūdeņradis, metilgrupa vai etilgrupa, 17 ir ūdeņradis, metilgrupa vai etilgrupa, r!6 18 ir oksigrupa, N R 17 vai CHrN. / R16 R17 19 ir ūdeņradis, dotajā gadījumā ar oksigrupu aizvietota C^Cg--alkilgrupa, alkoksikarbonilgrupa ar 1 līdz 4 oglekļa atomiem alkoksidaļā vai C^Ca-acilgrupa, R19 R20 ir ūdeņradis, oksigrupa, N \ oksimetilgrupa vai CH ,·/ R19 R21 kur 21 R R21 nozīmē ūdeņradi vai metilgrupu, A ir CH2, O vai tieša saite un n ir 1 vai 2, un to farmācijā izmantojami hidrāti un pievienoto skābju sāļi, kā ari sārmu metālu, sārmzemju metālu, sudraba un guanidīna sāļi. 5 li LV 11469
  3. 2. Hinolon- un naftiridon-karbonskābes atvasinājumi, saskaņa ar 1. punktu, kur 10 R1 dotajā gadījumā ir ar oksigrupu vai halogēnu aizvietota 0,-02--alkilgrupa, C3-C5-cikloalkilgrupa, vinilgrupa, aminogrupa, monoalkilaminogrupa ar 1 līdz 2 oglekļa atomiem, dialkilaminogrupa ar 2 līdz 4 oglekļa atomiem vai dotajā gadījumā ar halogēnu vienu vai divas reizes aizvietota fenilgrupa, 15 R2 ir ūdeņradis, alkilgrupa ar 1 līdz 3 oglekļa atomiem vai (5-metil--2-okso-1,3*dioksol-4-il)-metilgrupa, X ir grupa CH, CF, CCI, COCH3 vai N, Z ir -C=CH-R3 vai -CsC-R5, 20 25 R3 ir ūdeņradis, C^C^alkilgrupa, metoksigrupa vai metoksi-metilgrupa, R4 ir ūdeņradis un R5 ir ūdeņradis, dotajā gadījumā ar fluoru vienu līdz trīs reizes aizvietota C1-C4-alkilgrupa, C2-C3-alkenilgrupa, metoksigrupa vai trimetilsililgrupa un Y ir
    R6- N N - ,
    30 6
    R6 ir ūdeņradis, dotajā gadījumā ar oksigrupu aizvietota lineāras ķēdes vai sazarota C1-C3-alkilgrupa, oksoalkilgrupa ar 1 līdz 4 oglekja atomiem, R7 ir ūdeņradis, metilgrupa vai fenilgrupa, R8 ir ūdeņradis vai metilgrupa 7 ιι LV 11469 R9 ir ūdeņradis vai metilgrupa, R11 ir ūdeņradis, metilgrupa vai -CH2-NH2, R12 ir ūdeņradis, metilgrupa, aminogrupa, metilaminogrupa, dimetilaminogrupa, aminometilgrupa, metilaminometilgrupa vai etilaminometilgrupa, R13 ir ūdeņradis, oksigrupa, metoksigrupa, fluors, metilgrupa vai oksimetilgrupa, R15 ir ūdeņradis vai metilgrupa, R16 ir ūdeņradis vai metilgrupa, R17 ir ūdeņradis vai metilgrupa,
    R19 ir ūdeņradis, metilgrupa vai etilgrupa; R20 ir N
    r!9 \ kur R21 nozīmē ūdeņradi vai metilgrupu, A ir CH2, 0 vai tieša saite un n ir 1 vai 2. 8
  4. 3. Hinolon- un naftiridon-karbonskabes atvasinājumi, saskaņā ar 1. punktu, kur R1 ir metilgrupa, etilgrupa, ciklopropilgrupa, fluorciklopropilgrupa vai dotajā gadījumā ar fluoru vienu vai divas reizes aizvietota fenilgrupa, R2 ir ūdeņradis, metilgrupa vai etilgrupa, X ir grupa CH, CF vai CCI, Z -CH=CH2 vai -C=C-R5, kur R5 nozīmē ūdeņradi vai trimetilsililgrupu un Y ir
    R6- N N - ,
    Ο N
    p 16 R'i_ n Rl
    9 ll LV 11469
    R6 ir ūdeņradis, metilgrupa, dotajā gadījumā ar oksigrupu aizvietota etilgrupa, R7 ir ūdeņradis vai metilgrupa, R® ir ūdeņradis vai metilgrupa, R9 ir ūdeņradis vai metilgrupa, R11 ir ūdeņradis vai -CH2-NHZ, R12 ir ūdeņradis, metilgrupa, aminogrupa, metilaminogrupa, amino-metilgrupa vai etilaminometilgrupa, R13 ir ūdeņradis, oksigrupa vai metoksigrupa, R15 ir ūdeņradis vai metilgrupa, R16 ir ūdeņradis vai metilgrupa,' R'7 ir ūdeņradis vai metilgrupa, 10 R18 ir N R 16 ^R17 R19 ir ūdeņradis vai metilgrupa, R19 R20 ir V >21 kur R21 nozīmē ūdeņradi vai metilgrupu, A ir CH2, O vai tieša saite un n ir 1. 4. Hinolon- un naftiridon-karbonskābes atvasinājumi ar formulu (II)
    kurā R\ R2, X un Z ir nozīmes, saskaņā ar 1. punktu, un B ir halogēns, īpaši fluors vai hlors.
  5. 5. Metode hinolon- un naftiridon-karbonskābes atvasinājumu, saskaņā ar 1. punktu, iegūšanai, atšķirīga ar to, ka savienojumu ar formulu (II) 11 II LV 11469 11 II Z O F B
    (II), R1 kurā R1, R2, X un Z ir nozīmes, saskaņā ar 1. punktu, un B ir halogēns, īpaši fluors vai hlors, pārvērš ar savienojumu ar formulu (III) Υ-Η (III), kurā Y ir nozīme, saskaņā ar 1. punktu, dotajā gadījumā skābes saistītāju klātbūtnē.
  6. 6. Metode hinolon- un naftiridon-karbonskābes atvasinājumu, saskaņā ar 1. punktu, iegūšanai, atšķirīga ar to, ka savienojumu ar formulu (IV) D 0 Λ ^COO-R2 ī (ĪV), Y X N l 12 kura R\ R2, X un Y ir iepriekš norādītās nozīmes, saskaņā ar 1. punktu, un D ir halogēns, īpaši hlors, broms vai jods, vai grupa 0S02RF, pie tam RF ir perfluoralkilatlikums ar 1 līdz 8 oglekļa atomiem, pārvērš ar metālorganiskiem vinil- vai alkinilsavienojumiem ar formulu (V) (V) M-Z kura Z ir nozīme, saskaņā ar 1. punktu, un M ir SnR’3, ZnX’, B(OR")2, kur R’ nozīmē Cļ-C^alkilgrupu, R” nozīmē ūdeņradi vai C^C^alkilgrupu un X’ nozīmē bromu vai hloru, pārejas metālu katalizatoru klātbūtnē un dotajā gadījumā atšķeļ esošās aizsarggrupas.
  7. 7. Metode hinolon- un naftiridon-karbonskābēs atvasinājumu, saskaņā ar 4. punktu, iegūšanai, atšķirīga ar to, ka savienojumu ar formulu (VI) D O
    (VI), 13 α LV 11469 kurā R\ R2, X, B un D ir nozīmes, saskaņā ar 1. līdz 5. punktiem, pārvērš ar metālorganiskiem vinil- vai alkinilsavienojumiem ar formulu (V) Μ - Z (V) kurā M un Z ir nozīmes, saskaņā ar 6. punktu, pārejas metālu katalizatoru klātbūtnē un dotajā gadījumā atšķeļ esošās aizsarggrupas. 8. 1 -Ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-5-vinil-3-hinolinkar* bonskābe un tās esteris. 9. 6,7,8-Trifluor-1 -(2,4-difluorfenil)-1,4-dihidro-4-okso-5-vinil-3-hino- linkarbonskābe un tās esteris. 10.1 -Ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-5-trimetilsililetinil-4-okso-3--hinolinkarbonskābe un tās esteris. 11.1 -Ciklopropil-5-etinil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-3-hinolinkar-bonskābe un tās esteris. 12. 1 -Ciklopropil-7-(S,S-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluor--1,4-dihidro-4-okso-5-vinil·3-hίnolīnkarbonskābe. 13. 7-(3-Amino-pirolidīn-1 -il)-1 -ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro*4-ok-so-5-vinil-3-hinolīnkarbonskābe. I! 14
  8. 14. Hinolon- un naftiridon-karbonskābes atvasinājumu, saskaņā ar 1.-3. punktiem, izmantošana cilvēku slimību ārstēšanā un veterinārijā.
  9. 15. Medikaments, kas satur hinolon- un naftiridon-karbonskābes atvasinājumus, saskaņā ar 1. - 3. punktiem.
  10. 16. Hinolon- un naftiridon-karbonskābes atvasinājumu, saskaņā ar 1.-3. punktiem, izmantošana medikamentu iegūšanā. 10
LVP-95-48A 1994-03-11 1995-03-10 5-vinyl- and 5-ethynyl-quinolonyl- and naphthyridinyl-carboxylic LV11469B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4408212A DE4408212A1 (de) 1994-03-11 1994-03-11 5-Vinyl- und 5-Ethinyl-chinolon- und -naphthyridon-carbonsäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LV11469A LV11469A (lv) 1996-08-20
LV11469B true LV11469B (en) 1996-12-20

Family

ID=6512492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LVP-95-48A LV11469B (en) 1994-03-11 1995-03-10 5-vinyl- and 5-ethynyl-quinolonyl- and naphthyridinyl-carboxylic

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5578604A (lv)
EP (1) EP0671391A1 (lv)
JP (1) JPH07285941A (lv)
KR (1) KR950032177A (lv)
CN (1) CN1111629A (lv)
AU (1) AU689189B2 (lv)
BG (1) BG62001B1 (lv)
CA (1) CA2144231A1 (lv)
CO (1) CO4340737A1 (lv)
CZ (1) CZ63895A3 (lv)
DE (1) DE4408212A1 (lv)
DZ (1) DZ1862A1 (lv)
EE (1) EE9500020A (lv)
FI (1) FI951101A (lv)
HR (1) HRP950077A2 (lv)
HU (1) HUT72071A (lv)
IL (1) IL112936A0 (lv)
LV (1) LV11469B (lv)
MA (1) MA23475A1 (lv)
NO (1) NO950936L (lv)
NZ (1) NZ270657A (lv)
PE (1) PE33895A1 (lv)
PL (1) PL307583A1 (lv)
RU (1) RU95103433A (lv)
SK (1) SK31695A3 (lv)
SV (1) SV1995000012A (lv)
TN (1) TNSN95017A1 (lv)
YU (1) YU15895A (lv)
ZA (1) ZA952008B (lv)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4230804A1 (de) * 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
DE4427530A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
US6743594B1 (en) 1995-06-06 2004-06-01 Human Genome Sciences, Inc. Methods of screening using human G-protein chemokine receptor HDGNR10 (CCR5)
US6025154A (en) 1995-06-06 2000-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Polynucleotides encoding human G-protein chemokine receptor HDGNR10
DE19652219A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(1-Aminomethyl-2-oxa-7-azabicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-chinolon- und naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
US6984499B2 (en) * 1997-10-02 2006-01-10 Idexx Laboratories, Inc. Method and apparatus for concurrently detecting pathogenic organisms and antimicrobial susceptibility
EP1274710B1 (en) 1999-12-14 2005-02-23 NeuroSearch A/S Novel heteroaryl-diazabicycloalkanes
US7175988B2 (en) 2001-02-09 2007-02-13 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein Chemokine Receptor (CCR5) HDGNR10
US20040147505A1 (en) * 2001-06-01 2004-07-29 Dan Peters Novel heteroaryl-diazabicyclo alkanes as cns-modulators
DE60233728D1 (de) * 2001-06-06 2009-10-29 Neurosearch As Kationenleitende gaba-a-rezeptoren und deren verwendung
US7393934B2 (en) 2001-12-21 2008-07-01 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor (CCR5) HDGNR10
BRPI0413964B8 (pt) 2003-09-10 2021-05-25 Kyorin Seiyaku Kk ácido derivado do ácido carboxílico quinolona, sua composição e agente antibacterial
WO2005105841A2 (en) 2004-03-12 2005-11-10 Human Genome Sciences, Inc. Human g-protein chemokine receptor (ccr5) hdgnr10
JP5322927B2 (ja) 2007-05-24 2013-10-23 杏林製薬株式会社 １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
CN103724262B (zh) * 2013-12-10 2016-05-18 广东省第二人民医院 一种氟喹诺酮银化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
EP0319906A3 (en) * 1987-12-11 1990-05-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
FI901201A0 (fi) * 1989-03-13 1990-03-09 Bristol Myers Squibb Co Antibakteriella 5-substituerade 1,4-dihydro-4-oxonaftyridin-3-karboxylatderivat och deras framstaellning.
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
US5140033A (en) * 1989-04-03 1992-08-18 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5252734A (en) * 1989-04-03 1993-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
WO1992021659A1 (en) * 1991-05-28 1992-12-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivative

Also Published As

Publication number Publication date
YU15895A (sh) 1998-05-15
AU1364995A (en) 1995-09-21
HUT72071A (en) 1996-03-28
KR950032177A (ko) 1995-12-20
IL112936A0 (en) 1995-06-29
CZ63895A3 (en) 1995-11-15
LV11469A (lv) 1996-08-20
DZ1862A1 (fr) 2002-02-17
BG99490A (en) 1996-01-31
MA23475A1 (fr) 1995-10-01
SV1995000012A (es) 1995-11-06
CO4340737A1 (es) 1996-07-30
PE33895A1 (es) 1995-12-15
CN1111629A (zh) 1995-11-15
US5659038A (en) 1997-08-19
HU9500728D0 (en) 1995-04-28
NO950936L (no) 1995-09-12
FI951101A0 (fi) 1995-03-09
CA2144231A1 (en) 1995-09-12
SK31695A3 (en) 1995-09-13
HRP950077A2 (en) 1997-08-31
EE9500020A (et) 1995-12-15
US5578604A (en) 1996-11-26
TNSN95017A1 (fr) 1996-02-06
PL307583A1 (en) 1995-09-18
FI951101A (fi) 1995-09-12
EP0671391A1 (de) 1995-09-13
JPH07285941A (ja) 1995-10-31
AU689189B2 (en) 1998-03-26
NZ270657A (en) 1997-01-29
NO950936D0 (no) 1995-03-10
BG62001B1 (bg) 1998-12-30
RU95103433A (ru) 1997-02-10
ZA952008B (en) 1995-12-11
DE4408212A1 (de) 1995-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69015239T2 (de) Chinolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende antibakteriell wirkende Mittel.
DE60021630T2 (de) Tricyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen als CRF Antagonisten
LV11469B (en) 5-vinyl- and 5-ethynyl-quinolonyl- and naphthyridinyl-carboxylic
AT389698B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-derivaten und deren salzen
EP0757990B1 (de) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie substituierte mono- und bicyclische Pyrrolidinderivate als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, und sie enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzstoffe
EP0489458B1 (en) Hydroxyquinolone derivatives
DE60210067T2 (de) Tricyklische diazepine als tocolytische oxytocinrezeptor-antagonisten
JPH05508868A (ja) キノリン、ナフチリジンおよびピリドベンゾキサジン誘導体
DD228256A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,8-naphthyridinderivaten
EP1427730A1 (de) Neue dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP0523512B1 (de) 8-Vinyl- und 8-Ethinyl-chinoloncarbonsäuren
DD298400A5 (de) 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
DE69430950T2 (de) Chinolonderivate und verfahren zu deren herstellung
DD274029A5 (de) Verfahren zur herstellung 5-substituierter chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
EP0259804A2 (de) Pyrido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, entsprechende pharmazeutische Präparate und im Verfahren verwendbare Zwischenprodukte
DE60310767T2 (de) PYRAZOL-3,4-d-PYRIMIDINDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG BEI DER BEHANDLUNG VON H.PYLORI-INFEKTIONEN
EP0607825A1 (de) 6-H-4-Oxo-3-chinolinecarbonsäure und ihre Analoge als antibakterielle Mittel
DE4120646A1 (de) 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE3934082A1 (de) Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
DE3835842A1 (de) Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP0187376A2 (de) 6,7-Disubstituierte 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren
DD295375A5 (de) Pyridinyl-chinolon-verbindungen, ihre herstellung und verwendung
EP0589318B1 (de) Antibakterielle 7-(Aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo 3.3.0 oct-7-yl)chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivate
LV11328B (en) Derivatives of 1-(2-fluorcyclopropyl)-quinolone and naphthyridine carbonic acids
EP0726270B1 (de) 1,6-Naphthyridoncarbonsäurederivate