SK31695A3 - 5-vinyl-quinoline-carboxylic, 5-vinyl naphthyridine carboxylic, 5-ethyl-quinolone-carboxylic and 5-ethynyl-naphthyridon- -carboxylic acid, method of their production, medicines containing these matters and their using - Google Patents

5-vinyl-quinoline-carboxylic, 5-vinyl naphthyridine carboxylic, 5-ethyl-quinolone-carboxylic and 5-ethynyl-naphthyridon- -carboxylic acid, method of their production, medicines containing these matters and their using Download PDF

Info

Publication number
SK31695A3
SK31695A3 SK316-95A SK31695A SK31695A3 SK 31695 A3 SK31695 A3 SK 31695A3 SK 31695 A SK31695 A SK 31695A SK 31695 A3 SK31695 A3 SK 31695A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
hydrogen atom
methyl
carbon atoms
vinyl
Prior art date
Application number
SK316-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Himmler
Uwe Petersen
Klaus D Bremm
Rainer Endermann
Michael Stegemann
Heinz-Georg Wetzstein
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK31695A3 publication Critical patent/SK31695A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L3/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs
    • A23L3/34—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals
    • A23L3/3454—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals in the form of liquids or solids
    • A23L3/3463—Organic compounds; Microorganisms; Enzymes
    • A23L3/3526—Organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L3/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs
    • A23L3/34—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals
    • A23L3/3454—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals in the form of liquids or solids
    • A23L3/3463—Organic compounds; Microorganisms; Enzymes
    • A23L3/3544—Organic compounds containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

KYSELINY 5-VINYL-CHINOLÓN-KARBOXYLOVÉ, 5-VINYL-NAFTYRIDÓNKARBOXYLOVÚ, 5-ETINYL-CHINOLÓN-KARBOXYLOVÉ A 5-ETINYL-NAFTYRIDÓNKARBOXYLOVÉ, SPÔSOB ICH VÝROBY, LIEČIVÁ TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE A ICH POUŽITIE
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových kyselín 5-vinyl-chinolón-karboxylových, 5-vinyl-naftyridónkarboxylových, 5-etinyl-chinolónkarboxylových a 5-etinyl-naftyridónkarboxylových, spôsobu ich výroby, antibakteriálnych činidiel a prísad ku krmivám tieto látky obsahujúcich, ako aj ich použitia na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Je už známe, že antibakteriálne účinné v patentových spisoch a WO 8 906 849.
kyseliny 5-alkyl-chinolónkarboxylové sú Tieto zlúčeniny sú napríklad popísané DE 3 910 663, EP 319 906, EP 287 951
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú nové zlúčeniny všeobecného vzorca I
(D, v ktorom
R znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu,
R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu,
X znamená skupinu CH, C-halogén, COCH3, COCHF2, C-CH3 alebo N,
Z znamená skupinu -C=CH-R3 alebo -CsC-R^f
R4 pričom
R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkoxymetylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti,
R4 znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu a
R5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú raz až trikrát atómom halogénu alebo hydroxyskupinou, alkenylovú skupinu s alkoxyskupinu s 1 alkoxymetylovú skupinu v alkoxylovej časti, trimetylsilylovú skupinu
2 az 3 uhlíkovými atómami,
až 3 uhlíkovými atómami,
s 1 až 3 uhlíkovými atómami
atóm halogénu alebo
Y znamená skupiny
R9 R10 RS x
R6- N N R’ R8 r-n3n-.r-nXn- , XR8
V
O N λ
R11
R16 R-0
VchA
R17
pričom
R6 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, cyklopropylovú skupinu, oxoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
R7 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu,
R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R10 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R11 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo skupinu -CH2- N ,
I
R10 v
R12 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú alebo dialkylamínovú skupinu s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, aminometylovú skupinu, aminoetylovú skupinu, alkylaminometylovú alebo dialkylaminometylovú skupinu s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, prípadne substituované hydroxyskupinou alebo 1-imidazolylovú skupinu,
R·1·8 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, metyltioskupinu, atóm halogénu, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu,
R14 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R15 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
R16 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
R znamena vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovu skupinu
R16 R16
I I
R18 znamená hydroxyskupinu, skupinu N alebo CH2-N
I I
R17 R17
R19 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a
R^O znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo skupinu
Rl9 r19
I I
N alebo CH2-N
I I
R21 R21 pričom
R22· znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
A znamená skupinu CH2, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1 alebo 2, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovy alkalických zemín, striebrom, a guanidínom, ktoré majú vysoký antibakteriálny účinok.
Uvedené látky sú teda vhodné ako účinné látky v humánnej a veterinárnej medicíne, pričom k veterinárnej medicíne sa tiež ráta ošetrenie rýb na terapiu alebo predchádzanie bakteriálnej infekcii.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo atómom halogénu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 5 uhlíkovými atómami, vinylovú skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu, prípadne raz až dvakrát substituovanú atómom halogénu,
R^ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu,
X znamená skupinu CH, CF, CC1, COCH3 alebo N,
Z znamená skupinu -C=CH-R3 alebo -C=C-R5,
I
R4 pričom
R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, metoxyskupinu alebo metoxymetylovú skupinu,
R4 znamená vodíkový atóm a
R5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, substituovanú prípadne raz až trikrát atómom fluóru alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, metoxyskupinu trimetylsilylovú skupinu,
Y znamená skupiny alebo
R11
R8
R16 R1- O
pričom c
R znamena vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu sl až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo oxoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R7 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu
R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R10 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R11 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo skupinu
-ch2-nh2
R12 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, aminometylovú skupinu, metylaminometylovú skupinu alebo etylaminometylovú skupinu,
R13 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, atóm fluóru, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu, .R1^ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu R znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu r^-7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu
R16 R16
I I
R18 znamená skupinu N alebo CH2-N
I I
R17 R17
R19 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a
R20 znamená skupinu
R19
I
N
I
R21 pričom
R23· znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
A znamená skupinu CH2, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1 alebo 2.
Obzvlášť vhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, fluórcyklopropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, prípadne raz až dvakrát substituovanú atómom fluóru, n
R znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
X znamená skupinu CH, CF alebo CCl,
Z znamená skupinu -CH=CH2 alebo -C=C-R^, pričom r5 znamená vodíkový atóm alebo trimetylsilylovú skupinu y znamená skupiny
R9 pričom r6 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou,
R znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu
R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R^ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, rI-1· znamená vodíkový atóm, alebo skupinu -CH2-NH2 r1-2 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, aminometylovú skupinu alebo etylaminometylovú skupinu,
R znamena vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu,
R15 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu
R16 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu 1 7
R znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu
R16
R18 znamená skupinu
N
I
R17
RX9 znamená vodíkový atóm, alebo metylovú skupinu R29 znamená skupinu
R19
I
N pričom
R21 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
A znamená skupinu CH2, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1 alebo 2.
k
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II
v ktorom majú R1, R2, X a Z vyššie uvedený význam a
B znamená atóm halogénu, obzvlášť fluóru alebo chlóru, so zlúčeninami všeobecného vzorca III
Y - H (III) , v ktorom má Y vyššie uvedený význam, pripadne za prítomnosti látok viažucich kyseliny.
Keď sa napríklad ako východiskové látky použijú kyselina l-cyklopropyl-5-vinyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a l-metylpiperazín, tak sa môže priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
COOH
Ďalej bolo zistené, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I získajú tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca IV
C00-R2 (IV),
T ?
v ktorom majú R , R , X a Y vyššie uvedený význam a
D znamená atóm halogénu, obzvlášť chlóru, brómu alebo jódu, alebo skupinu OSO2RF, pričom
Rp znamená pérfluóralkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, s organokovovými vinylovými alebo alkinylovými zlúčeninami všeobecného vzorca V (V) v ktorom má Z vyššie uvedený význam a
M znamená skupinu SnR'3, ZnX' alebo B(OR'')2, pričom
R' znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R'' znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a X' znamená atóm brómu alebo chlóru, za prítomnosti katalyzátorov na báze prechodových kovov a prípadne sa odštiepia prítomné ochranné skupiny.
Keď sa ako východiskové zlúčeniny použijú napríklad kyseliny
5-bróm-l-cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l,4-piperazín-l-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a tributylstannyl-trimetylsilyl-acetylén, potom sa môže priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
COOH + Bix,Sn-C=C-SiMe3 [PdJ
Zlúčeniny všeobecného vzorca II používané ako východiskové zlúčeniny sú nové. Môžu sa vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať deriváty kyseliny chinolínkarboxylovej všeobecného vzorca VI
D Ó 0
XCOO-R2 (VI),
v ktorom, majú R1, R2, X a B vyššie uvedený význam a
D znamená atóm halogénu, obzvlášť chlóru, brómu alebo jódu, alebo skupinu OSO2RF pričom
Rp znamená pérfluóralkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, s organokovovými vinylovými alebo alkinylovými zlúčeninami všeobecného vzorca V (V), v ktorom majú M a Z vyššie uvedený význam, za prítomnosti katalyzátorov na báze prechodových kovov a prípadne sa odštiepia ochranné skupiny.
Keď sa ako východiskové zlúčeniny použijú napríklad vinyl-tributylcín a etylester kyseliny 5-bróm-l-cyklopropyl6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, potom sa môže priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
Komplexné katalyzátory sa používajú v podieloch 0,1 až 20 % mólových, vzťahujúc na použitý ester kyseliny 5-halogén-chinolón- karboxylovej, výhodné sú podiely 0,5 až 10 % mólových a obzvlášť výhodné pritom sú podiely 1 až 5 % mólových.
vykonávajú vo vhodných inertných benzén, toluén, xylén, dimetoxyetán alebo zmesi výhodný je možno uviesť
Kopulačné reakcie sa rozpúšťadlách ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid, takýchto rozpúšťadiel, pričom ako dimetylformamid a toluén.
a zbavia sa vzduchu.
Rozpúšťadlá sa pred použitím vysušia
Kopulačné reakcie sa vykonávajú pri teplote v rozmedzí 20 až
200 C, výhodne 50 až 180 ’C.
Doba trvania reakcie sa riadi podlá reaktivity eduktov a je všeobecne v rozmedzí 2 až 40 hodín, výhodne v rozmedzí 4 až 24 hodín.
Reakcie sa vykonávajú pod ochrannou atmosférou. Ako ochranný plyn prichádzajú do úvahy inertné plyny ako je napríklad hélium, argón alebo dusík, výhodný je dusík. Kopulačné reakcie sa zvyčajne vykonávajú pri normálnom tlaku, je však ale samozrejme tiež možno vykonávať reakcie pri zníženom alebo zvýšenom tlaku.
Organokovové vinylové a alkinylové zlúčeniny potrebné pre kopulačné reakcie sú buď známe alebo sa môžu syntetizovať pomocou metód, známych z literatúry. Tak sa dajú napríklad zlúčeniny vinyl-trialkylcínu vyrobiť zo zodpovedajúcich vinylodidénov, bromidov alebo chloridov tak, že sa reakciou s horčíkom získa vinylgrignardovo činidlo a toto sa nechá reagovať s trialkylcínchloridom na požadovaný derivát vinylcínu.
Organokovové alkinylové zlúčeniny sa dajú vyrobiť známym spôsobom napríklad tak, že sa 1-alkín metalizuje pri teplote v rozmedzí -20 až -78 °C v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, pomocou n-butyllítia, sek.-butyllítia alebo terc.-butyllítia a potom sa nechá reagovať s halogénkovovou zlúčeninou, ako je napríklad chlorid zinočnatý, bromid horečnatý, jodid meďnatý alebo trialkylcínchlorid. Výhodná je reakcia pri teplote -78 C. Okrem výhodného rozpúšťadla tetrahydrofuránu sú možné tiež iné étery, aké je dietyléter, dipropyléter alebo terc.-butyl-metyléter alebo zmesi takýchto éterov s aprotickými alifatickými alebo aromatickými rozpúšťadlami ako je napríklad n-hexán alebo toluén.
Ako u vinylových tak aj u alkinylových derivátov sú výhodné deriváty chloridu cínu a trialkylcínu. u zlúčenín trialkylcínu chápu alkylové uhlíkovými atómami, pričom výhodná je
Pod pojmom alkyl sa zlúčeniny s 1 až 6 metylová a n-butylová skupina .
Zlúčeniny trialkylvinylcínu sa môžu metódami známymi z literatúry získať tiež hydrosanyláciou alkínov trialkylcínhydridmi v prítomnosti katalyzátorov na báze prechodových kovov.
Organokovové vinylové a alkinylové zlúčeniny sa nechajú reagovať s derivátmi kyseliny 5-halogén-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca IV za prítomnosti vhodného katalyzátora pomocou v princípe známych spôsobov. Ako halogén sa tu používa jód, bróm alebo chlór, výhodný je bróm a chlór, obzvlášť výhodný je bróm.
Ako katalyzátory prichádzajú do úvahy zlúčeniny prechodových kovov ako je kobalt, ruténium, ródium, irídium, nikel, paládium alebo platina. Výhodné sú zlúčeniny platiny, paládia a niklu, obzvlášť výhodné je paládium. Takéto prechodové kovy sa môžu použiť vo forme svojich solí, napríklad ako chlorid nikelnatý, chlorid paladnatý alebo Pd(OAc)2) alebo vo forme komplexov s vhodnými ligandami. Výhodné je použitie komplexov. Ako Ugandy sa výhodne používajú fosfíny ako je napríklad trifenylfosfín, tri(o-tolyl)-fosfín, trimetylfosfín, tributylfosfín a tri(2-furyl)fosfín, pričom výhodný je trifenylfosfín. Ako výhodné komplexné katalyzátory je možné uviesť chlorid bis(trifenylfosfín)nikelnatý, chlorid bis(trifenylfosfín)paladnatý, tris(trifenylfosfín)paládium a tetrakis(trifenylfosfín)-paládium.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, použité ako východiskové zlúčeniny, sú známe alebo sa môžu pomocou známych spôsobov vyrobiť.
Amíny všeobecného vzorca II, použité ako východiskové zlúčeniny, sú z väčšej časti známe. Chirálne amíny sa môžu použiť ako racemáty, tak aj ako enantiomérne čisté alebo diastereomérne čisté zlúčeniny. Ako príklady je možné uviesť:
piperazín,
1-metylpiperazín,
1-etylpiperazín,
1-(2-hydroxyetyl)-piperazín,
3-metylpiperazín, cis-2,6-dimetyl-piperazín, cis-2,3-dimetyl-piperazín,
1,2-dimetylpiperazín,
1- cyklopropyl-piperazín,
2- fenyl-piperazín,
2-(4-pyridyl)-piperazín,
2- (2-tienyl)-piperazín,
1.4- diazabicyklo[3.2.1]oktán,
8-metyl-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktán-dihydrochlorid,
3- metyl-3,8-diazabicyklo[3.2.1Joktán-dihydrochlorid,
2.5- diazabicyklo[2.2.1Jheptán-dihydrochlorid,
2-metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1Jheptán-dihydrochlorid,
2.5- diazabicyklo[2.2.2 joktán-dihydrochlorid,
2-metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.2]oktán-dihydrochlorid,
1,4-diazabicyklo[3.1.lJheptán, norfolín
2.6- dimetyl-morfolín
2-terc.-butoxykarbonylaminometyl-morfolín,
2-metylaminometyl-morfolín
2- dimetylaminometyl-morfolín imidazol,
4- metyl-imidazol, pyrrol
3- aminometyl-2,5-dihydro-pyrrol,
3-aminometyl-4-metyl-2,5-dihydro-pyrrol,
3-(1-aminoetyl)-2,5-dihydro-pyrrol,
3-amino-azetidín,
3-terc.-butoxykarbonylamino-azetidín,
3-terc.-butoxykarbonylamino-2-metyl-azetidín,
3-terc.-butoxykarbonylamino-3-metyl-azetidín,
3-terc.-butoxykarbonylaminometyl-azetidín, pyrrolidín,
3-amino-pyrrolidín,
3-terc.-butoxykarbonylamino-pyrrolidín
3-(2,2-dimetyl-propylidénamino)-pyrrolidín,
3-metylamino-pyrrolidín,
3-dimetylamino-pyrrolidín,
3-aminometyl-pyrrolidín,
3- terc.-butoxykarbonylaminometyl-pyrrolidín,
4- chlór-3-terc.-butoxykarbonylaminometyl-pyrrolidín, 3-terc.-butoxykarbonylaminometyl-3-metyl-pyrrolidín, 3-terc.-butoxykarbonylamino-4-metyl-pyrrolidín,
3-terc.-butoxykarbonylaminometyl-3-metoxy-pyrrolidín, 3-metylaminometyl-pyrrolidín,
3- etylaminometyl-pyrrolidín,
4- terc.-butoxykarbonylamino-2-metyl-pyrrolidín, 2-metyl-3-metylamino-pyrrolidín, 2-metylamino-pyrrolidín,
2- metyl-4-metylamino-pyrrolidín,
3- (2-hydroxyetylam.ino)-pyrrolidín,
3- hydroxy-pyrrolidín,
4- amino-3-hydroxy-pyrrolidín,
3-hydroxy-4-metylamino-pyrrolidín,
3-terc.-butoxykarbonylamino-4-metoxy-pyrrolidín, 3-metylaminometyl-3-hydroxy-pyrrolidín, 3-dimetylaminometyl-3-hydroxy-pyrrolidín, 3-dietylaminometyl-3-hydroxy-pyrrolidín,
3-terc.-butylaminometyl-3-hydroxy-pyrrolidín,
3- metylamino-4-hydroxymetyl-pyrrolidín,
4- metoxy-3-metylamino-pyrrolidín,
3-metoxy-3-metylaminometyl-pyrrolidín,
3-amino-4-metoxy-2-metyl-pyrrolidín,
3-terc.-butoxykarbonylamino-3-metyl-pyrrolidín, 3-metyl-4-terc.-butoxykarbonylaminometyl-pyrrolidín,
3-metoxy-4-terc.butoxykarbonylaminometyl-pyrrolidín, 3-(1-imidazolyl)-pyrrolidín,
6-hydroxy-3-azabicyklo[3.3.0 Joktán,
6-amino-3-azabicyklo[3.3.0]oktán, l-amino-3-azabicyklo[3.3.0]oktán, l-aminometyl-3-azabicyklo[3.3.0]oktán,
1- etylaminometyl-3-azabicyklo[3.3.0 joktán,
6- amino-3-azabicyklo[4.3.0]nonán,
3-amino-4-metylén-pyrrolidín,
7- amino-5-azaspiro[2.4]heptán
3.7- diazabicyklo[3.3.0]oktán,
3-metyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán,
2.8- diazabicyklo[4.3.0],
2- metyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán,
2-metyl-3,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán,
2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán,
5-metyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán,
2.7- diazabicyklo[3.3.0]oktán,
2- metyl-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán,
3- metyl-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán,
4- metyl-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán, terc.-butylester kyseliny 5-metyl-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán 7-karboxylovej
7- mety1-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán,
8- metyl-2,7-diazabicyklo[3.3.0 joktán,
7.8- dimetyl-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán,
2.3- dimetyl-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán,
2.8- dimetyl-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán,
1.4- diazatricyklo[6.2.0.O2·6]dekán,
1.4- diazatricyklo[6.3.0.02'6]undekán,
2,7-diazaspiro[4.4]nonán,
2-metyl-2,7-diazaspiro[4.4]nonán,
4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
4- metylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
5- metyl-4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
6- metyl-4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
7- metyl-4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
7a-metyl-4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol, θ,7-dimetyl-4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
4-dimetylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
4-etylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
4-aminometyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
4-metylaminometyl-l,3,3a,4,7,7a-héxahydroizoindol,
4- hydroxy-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroiizoindol,
2,3,4,5,6,7-hexahydro-lh-pyrrolo[3,4-c jpyridín,
5- metyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lh-pyrrolo[3,4-c]pyridín,
5-etyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lh-pyrrolo [3,4-c]pyridín,
5-(terc.-butoxykarbonyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lh-pyrrolo [3,4-c Jpyridín.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III, pri ktorej sa môžu použiť zlúčeniny vzorca III tiež vo forme svojich solí ako sú napríklad hydrochloridy, sa výhodne vykonáva v zried’ovacom činidle, ako je napríklad dimetylsulfoxid, N,N-dimetylformamid,N-metylpyrrolidón, triamid kyseliny hexametyl-fosforečnej, sulfolan, acetonitril, voda, alkohol ako je metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol alebo izopropylalkohol a ďalej glykolmonometyléter alebo pyridín. Rovnako tak je možné použiť zmesi týchto zrieďovacích činidiel.
Ako látky viažuce kyseliny sa môžu použiť zvyčajné anorganické alebo organické kyseliny viažuce látky. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov a organické amíny a amidíny. Ako obzvlášť vhodné je možné jednotlivo uviest: trietylamín,
1,4-diazabicyklo[2.2.2Joktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0 J undex-7-én (DBU) alebo prebytočný amín všeobecného vzorca TÍI.
Reakčné teploty môžu kolísať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje pri teplote v rozmedzí 20 ’C až 200 ’C, výhodne !80 ’C až 180 °C. :
Reakcia sa môže vykonávať pri normálnom tlaku, ale pracuje sa tiež pri tlaku zvýšenom. Všeobecne sa pracuje pri itlaku v rozmedzí 0,1 až 10,0 MPa, výhodne v rozmedzí 0,1 až 1,0 MEja.
Pri vykonávaní spôsobu podlá predloženého vynálezu sa na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II používa jeden až pätnásť mól, výhodne jeden až šesť mól, zlúčeniny všeobecného vzorca III.
Volné aminoskupiny sa môžu počas reakcie chrániť vhodnou ochrannou skupinou aminoskupiny, napríklad pomocou terc.-butyloxykarbonylovej skupiny a po skončení reakcie sa opäť uvolní spracovaním s vhodnou kyselinou, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová.
Estery podľa predloženého vynálezu sa získajú reakciou soli zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny s alkalickým .kovom, ktorá môže byť prípadne chránená na dusíkovom atóme pomocou vhodnej ochrannej skupiny ako je terc.-butoxykarbonylová skupina, s vhodným halogénalkylderivátom v rozpúšťadle ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpvrrolidón, dimetylsulfoxid alebo tetrametylmočovina, pri teplote v rozmedzí asi 0 °C až 100 °C, výhodne 0 C až 50 °C.
Výroba adičných solí zlúčenín podľa predloženého vynálezu s kyselinami sa vykonáva bežnými spôsobmi napríklad rozpustením betaínu v dostatočnom množstve vodnej kyseliny a vyzrážaním soli organickým rozpúšťadlom, miešateľným s vodou, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, acetón alebo acetonitril. Môžu sa tiež zahriať ekvivalentné množstvá betaínu a kyseliny vo vode alebo v alkohole, ako je glykomonometyléter a potom odpariť äž do sucha alebo vyzrážanú soľ odsať.
Ako farmaceutický použiteľné soli je možné uviesť napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mliečnou, kyselinou jantárovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou 4-toluénsulfónovou, kyselinou galakturónovou, kyselinou glukónovou, kyselinou embonovou, kyselinou glutamovou alebo kyselinou asparágovou.
Soli karboxylových kyselín podľa predloženého vynálezu s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín sa napríklad získajú rozpustením betaínu v prebytočnom hydroxide alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, filtráciou nerozpustného betaínu a odparením filtrátu do sucha.
Farmaceutický vhodné sú soli sodné, draselné alebo vápenaté. Reakciou soli s alkalickým kovom alebo kovom alkalickej zeminy s vhodnou striebornou soľou, ako je napríklad dusičnan strieborný, sa získajú zodpovedajúce strieborné soli.
Okrem účinných látok uvedených v príkladoch vyhotovení sa môžu vyrobiť tiež účinné látky, zhrnuté v nasledujúcej tabulke:
T a b u 1' k a
O- H
•CK-CHo
HN N — t>- H
CF -CH-CH,
HN N)—J
Μθ
Me
HN NMa t>H CF
-CH=CHo /ta
H CF -CH-CH2 HNC^\/N
CF -CH=CH2
ΜθΗΝ
N
OT a b u ť k a (pokračovanie)
K1
>- H CF -ch-ch2 - b·
>- H CF -ch-ch2 H2N·^ Μβ-Χ/Ν
>- H CF -ch=ch2 h2cA/n·
>- H CF •ch-ch2 MeNH ...»
H CF -ck-ch2 hn0C_/n —
NH,
t>— H CF -ch=ch2 Me
O“ H CF •ch=ch2 MeNH ÓO-
H CF -ch=ch2 Cn- H
H CF -ch=ch2 MeV \l\_y
H CF -CH-CHg . /—k HN N- v_y
T a b u 1 k a (pokračovanie) n1 r2 x z y
\\_ H CF
-CH-CH,
H CF
-CH=CH,
H CF -CH-CH,
H CF
-CH-CH,
H CF -CH-CH,
H CF
-CH-CH, [>- H CF
-CSCH
H CF -C=CH
CF
-C=CH
H CF
-C=CH
- 27 T a b u l' k a (pokračovanie) o— H [>- H
O— H [>— H
O H > H ľ>— H
CF
CF
CF
CF
CF
CF
CF
-C=CH
-C=CH
-C=CH
-CSCH
-C=CH
-C=CH
-CSCH hn^nH.CHN o· ,γ.
H,N
H-N
N-
NH,
NH.C-NH
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu pôsobia silne antibiotický a vykazujú pri nepatrnej toxicite široké antimikrobiálne spektrum proti grampozitívnym a gramnegatívnym zárodkom, hlavne proti tiež proti zárodkom, antibiotikám ako sú enterobaktériám. Predovšetkým sú účinné ktoré sú rezistentné proti rôznym napríklad penicilíny, cefalosporíny, aminoglykozidy, sulfónamidy a tetracyklíny.
Tieto cenné vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutických účinných látok v medicíne, ako i látok na konzerváciu anorganických a organických materiálov, hlavne organických materiálov všetkého druhu ako sú napríklad polyméry, mazivá, farby, vlákna, koža, papier, drevo, potraviny a voda.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sú účinné voči velmi širokému spektru mikroorganizmov. Pomocou týchto zlúčenín podlá predloženého vynálezu sa môžu potláčať gramnegatívne a grampozitívne baktérie a baktériám podobné mikroorganizmy, ako i ošetrovať, zlepšovať a/alebo liečiť ochorenia, spôsobené týmito pôvodcami.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sa vyznačujú zosilneným účinkom na pokojné a rezistentné zárodky. U pokojných baktérií, teda baktérií, ktoré nevykazujú žiaden pozorovateľný rast, pôsobia uvedené zlúčeniny hlboko pod koncentráciami doteraz známych substancií. Toto sa týka nielen použitého množstva, ale tiež rýchlosti usmrcovania. Takéto výsledky mohli byt pozorované u grampozitívnych a gramnegatívnych baktérií, hlavne u Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis a Escherichia coli.
Tiež voči baktériám, ktoré sú pokladané voči porovnateľným substanciám ako menej citlivé, hlavne voči rezistentným kmeňom Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa a Enterococcus faecalis vykazujú zlúčeniny podlá predloženého výnálezu prekvapujúce zvýšenie účinku.
Na základe vysokej účinnosti vynálezu voči baktériám a baktériám obzvlášť vhodné na profylaxiu a systemických infekcií v humánnej a sú vyvolávané týmito pôvodcami.
zlúčenín podľa predloženého podobným mikroorganizmom sú a chemoterapiu lokálnych veterinárnej medicíne, ktoré
Obzvlášť účinné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu proti typickým a netypickým mykobaktériám a Heliobacter pylori, ako i proti a baktériám podobným mikroorganizmom, ako sú napríklad mikroplazmy a rickettsie.
Uvedené zlúčeniny sú ďalej obzvlášť vhodné na potláčanie protozoonos a helminthos.
Nové účinné látky podlá predloženého vynálezu sa môžu použiť v rôznych farmaceutických prípravkoch ako sú napríklad výhodné tablety, dražé, kapsule, pilulky, granuláty, supozitória, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, pasty, krémy, želé, masti, vody, púdre alebo spreje.
Minimálna inhibičná koncentrácia (MIK) sa stanovuje postupom rádového zriedenia na Iso-Sensitest agaru (oxoid). Pre každú skúšanú látku sa vyhotoví rad agarových platní, ktoré obsahujú vždy dvakrát zníženú koncentráciu účinnej látky. Agarové platne sa zaočkujú multibodovým inokulátorom (Denley). Na zaočkovanie sa použijú cez noc kultivované kultúry pôvodcov, ktoré boli vopred tak nariedené, aby každý očkovací bod obsahoval asi 104 kolónie tvoriacich častíc. Zaočkované agarové platne sa inkubujú pri teplote 37 ’C a rast zárodkov sa vyhodnotí po asi 20 hodinách. Hodnota minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIK) ^g/ml) predstavuje minimálnu koncentráciu účinnej látky, pri ktorej nie je voľným okom zrejmý žiaden rast.
V nasledujúcej tabuľke 2 sú uvedené hodnoty MIK niektorých zlúčenín podľa predloženého vynálezu v porovnaní so zlúčeninou K známou z EP 287 951 (kyselinou l-cyklopropyl-5-etyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkar30 boxylovou, ktoré dokladajú lepšiu účinnosť zlúčenín podlá predloženého vynálezu v porovnaní s chinolónkarboxylovými kyselinami s C2~substituentmi v polohe 5.
Me
CO2H (K)
Hodnoty MIK
- 0,03 0,125 32 I | 0,5 i 0,015 0,015 0,125 0,125
r- 0,03 0,125 J CO j 0,03 <, 0,015 LO O_ o VI 0,03 0,03
co ir> o o' 0,125 0,03 m •Τ- Ο o' VI to o ó VI εοΌ 0,03
m m o a VI to <o o VI CJ to o o VI 00*0 i _I 0,06 0,125
co 10 V“ o o Vi 0,06 CO 0,5 0,03 0,03- 0,125 0,125
CM 90'0 0,125 _I CO T- 0,06 0,06 0,125 0,125
v— 0,06 0,25 _i 32 64 0,25 0,25 T*“
x. 0,25 > 120 CO CO CO 64 64
Testovaný kmeň E. coll Noumann Enlorobactor cloacoao 2427 aor. ICB 5240 δ r- tn CM CQ O w o o o 8 _o >\ V £ 5 CO h ω S ATCC 29213 133 Entorococcus (aocalls 27101 9790
V tabuľke 3 sú uvedené hodnoty MIK zlúčenín podlá predloženého vynálezu voči veterinárne špecifickým zárodkom. Ako porovnávacia zlúčenina je tu použité veterinárne terapeutikum Enrofloxacín (ENRO).
Tabuľka 3 Hodnoty MIK
Testovací kmeň ENRO 5 6
E. coli G293 Lh 32 32 8
21 Bui 32 16 4
Staph. Z433-4-LH 0.25 0.03 0.015
KY 469 We 0.12 0.03 0.015
Z 318 LH 8 2 0.06
Príklady vyhotovenia vynálezu
Výroba medziproduktov
Príklad A
Etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej x
5,9 g etylesteru kyseliny 5-bróm-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 6,7g tributylvinylcínanu a 0,69 g tetrakis(trifenylfosfin)-paládia sa zahrieva v 60 ml absolútneho toluénu po dobu 10 hodín pod dusíkovou atmosférou za varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu -18 °C, vyzrážaná pevná látka sa odsaje, premyje sa toluénom a vysuší sa. Získa sa takto 4,46 g v názve uvedenej zlúčeniny (88 % teórie).
Teplota topenia: 188 - 189 ’C.
Príklad B
Kyselina l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-533 vinyl-3-chinolínkarboxylová g produktu z príkladu A sa zahrieva v zmesi 40 ml ladovej kyseliny octovej, 2 ml vody a 0,6 ml koncentrovanej kyseliny sírovej po dobu 1,5 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes zmieša s 40 ml vody a ochladí sa na teplotu miestnosti. Produkt sa odsaje, premyje sa vodou a usuší sa. Získa sa takto 2,08 g v názve uvedenej zlúčeniny (75 % teórie).
Teplota topenia: 215 - 216 ’C.
Príklad C
Etylester kyseliny l-(2,4-difluórfenyl)-6,7,8-trifluór-l,4dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej
4,6 g etylesteru kyseliny 5-bróm-l-(2,4-difluórfenyl)-6,7,8trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 4,5g tributylvinylcínanu a 0,46 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia sa zahrieva v 40 ml absolútneho toluénu po dobu 10 hodín pod dusíkovou atmosférou k varu pod spätným chladičom. Produkt sa potom pri teplote miestnosti odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa. Získa sa takto 2,7 g v názve uvedenej zlúčeniny (66 % teórie).
Teplota topenia: 174 - 176 ’C.
Príklad D
Kyselina 1-(2,4-difluórfenyl)-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylová g produktu z príkladu C sa zahrieva v zmesi 15 ml ľadovej kyseliny octovej, 1,5 ml vody a 0,7 ml koncentrovanej kyseliny sírovej po dobu 2 hodín k varu pod spätným chladičom. Produkt sa potom pri teplote miestnosti odsaje, premyje vodou a usuší. Získa sa takto 1,3 g v názve uvedenej zlúčeniny (71 % teórie).
Teplota topenia: 201 - 202 ’C.
Príklad E
Etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro5-trimetylsilyletinyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
1,95 g etylesteru kyseliny 5-bróm-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 2,7g tributylstannyl-trimetylsilyl-acetylénu a 0,29g tetrakis(trifenylfosfín)paládia sa zahrieva v 20 ml absolútneho toluénu po dobu 4 hodín pod dusíkovou atmosférou k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom pri teplote miestnosti prefiltruje, pevná látka sa premyje malým množstvom toluénu a usuší sa. Získa sa takto 1,6 g v názve uvedenej zlúčeniny (78 % teórie).
Teplota topenia: 267 - 269 ’C.
Príklad F
Etylester kyseliny l-cyklopropyl-5-etinyl-6,7,8-trifluór1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej g produktu z príkladu E a 0,45 g fluoridu draselného sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote miestnosti v zmesi 20 ml dimetylformamidu, 10 ml chloroformu a 1 ml vody. Po prídavku chloroformu sa organická fáza oddelí, vytrepe sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný zvyšok sa krátko povarí s 20 ml metylalkoholu. Po ochladení na teplotu 0°C sa získaná pevná látka odsaje a usuší. Získa sa takto 0,63 g v názve uvedenej zlúčeniny (77 % teórie).
Teplota topenia: 190°C (rozklad).
Príklad G
Etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-7-(metyl-l-piperazinyl)-5-trimetylsilyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
1,1 g etylesteru kyseliny 5-bróm-l-cyklopropyl-6,8-difluór35
1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperaz inyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 1,2 tributylstannyl-trimetylsilyl-acetylénu a 0,135g tetrakis(trifenylfosfín)paládia sa zahrieva v 10 ml absolútneho toluénu po dobu 3 hodín k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zmieša s ďalšími 5 ml toluénu a za horúca sa filtruje. Produkt vykryštalizuje z filtrátu. Po odsaní a usušení sa získa 0,63 g v názve uvedenej zlúčeniny (56 % teórie).
Teplota topenia: 231 - 233 °C.
Výroba účinných látok
Príklad l
H3C
co2h
1,55 g (5 mmól) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 10 ml acetonitrilu a 5 ml dimetylformamidu s 0,55 g (5 mmól)
1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu a 0,75 g (7,5 mmól)
N-metylpiperazínu po dobu jednej hodiny k varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes zahustí, získaný zvyšok a rozmieša s vodou, nerozpustná zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a acetonitrilom a pri vysokom vákuu sa usuší pri teplote 100 C.
Výťažok: 1,0 g (51 % teórie) kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluór1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 242 - 245 “C (rozklad).
Príklad 2
Analogicky ako je uvedené v príklade 1 sa nechá zreagovať s cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánom na kyselinu l-cyklopropyl-7(cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovú.
Teplota topenia: 217 - 219 ’C (rozklad) (z glykomonometyléteru).
0,93 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej, 0,57 g S,S-2,8-diazabicyklo [4.3.0]nonánu a 0,34 g DABCO sa zahrieva v zmesi 6 ml acetonitrilu a 3 ml dimetylformamidu po dobu 2 hodín k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom vo vákuu zahustí a získaný zvyšok sa vyvarí s 10 1 vody. Produkt sa za horúca odsaje, premyje sa vodou a usuší. Získa sa takto 0,76 g kyseliny l-cyklopropyl-7-(S > S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-y1)-6,8-difluór -1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 195 - 197 C (rozklad).
Príklad 4
Et
CO2ľl
0,93 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej, 0,51 g 4-etyl-l,4-piperazínu a 0,34 g DABCO sa zahrieva po dobu 2,5 hodín v zmesi 6 ml acetonitrilu a 3 ml dimetylformamidu k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom pri teplote miestnosti zmieša s 15 ml vody, produkt sa odsaje, premyje sa vodou a usuší.
Získa sa takto 0,79 g kyseliny l-cyklopropyl-7-(4-etyl-l-piperazinyl)-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej .
Teplota topenia: 198 - 200 ’C.
Príklad 5
A. Roztok 0,39 g 3-amino-pyrrolidínu v 4 ml acetonitrilu sa zmieša s roztokom 0,75 g 3-nitrobenzaldehydu v 4 ml acetonitrilu. Po jednej hodine pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zmieša s roztokom 1 g DABCO a 0,93 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej v 4 ml dimetylformamidu. Po jednej hodine za varu pod spätným chladičom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C, produkt sa odsaje a usuší. Získa sa takto 1,33 g kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluór1,4-dihydro-7-(3-(3-nitro-benzylidénamino)-pyrrolidín-l-yl)-4-oxo -5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 193 - 195 ’C (rozklad).
B. l g produktu, získaného podlá odstavca A) sa zahrieva v zmesi 22 ml metylénchloridu a 30 ml 3N vodnej kyseliny chlorovodíkovej po dobu 1,5 hodiny k varu pod spätným chladičom.
Po ochladení na teplotu 0 °C sa produkt odsaje, premyje sa acetonitrilom a usuší. Získa sa takto 0,66 g hydrochloridu kyseliny 7-(3-amino-pyrrolidín-l-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluór1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: > 300 C.
Príklad 6
co2h
0,93 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej, 0,62 g 4-amino1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindolu a 0,34 g DABCO sa zahrieva v zmesi 6 ml acetonitrilu a 3 ml dimetylformamidu po dobu jednej hodiny k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zmieša s 20 ml vody, produkt sa odsaje, premyje sa vodou a usuší. Získa sa takto 1 g kyseliny 7-(4-amino-l,3,3a,7,7a-hexahydro-izoindol-2 -yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 224 - 227 °C (rozklad).
Príklad 7
co2h
0,46 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4I oxo-5-vinyl-3-chinolmkarboxylovej, 0,34 g 4-metylaminoa 0,18
1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindolu v zmesi 3 ml acetonitrilu a 1,5 ml dimetylformamidu po dobu 2 hodín k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom pri teplote miestnosti zmieša s 20 ml vody, produkt sa odsaje, premyje sa vodou a usuší. Získa sa takto 0,5 g kyseliny 7-(4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol-2-yl)1-cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej .
Teplota topenia: 206 - 208 °C (rozklad).
DABCO sa zahrieva
Príklad 8
COoH
0,46 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej, 0,29 g metyl-oktahydropyrro [3,4-cjpyrrolu a 0,18 DÁBCO sa zahrieva v zmesi 3 ml acetonitrilu a 1,5 1 dimetylformamidu po dobu 2 hodín k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zahustí a získaný zvyšok sa zmieša s 10 ml vody. Produkt sa odsaje, premyje sa vodou a usuší sa. Získa sa takto 0,5 g kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluór-1,4dihydro-7-(5-metyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-4-OXO-5vinyl-3-chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 156 - 157 “C.
Príklad 9
N
co2h
0,93 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej, 0,69 g dekahydropyrrolo[3,4-b]pyrrolizínu a 0,36 g ĎABCO sa zahrieva v zmesi 6 ml acetonitrilu a 3 ml dimetylformamidu po dobu 2 hodín k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom pri teplote miestnosti zmieša s 20 ml vody, produkt sa odsaje, premyje sa vodou a usuší sa. Takto sa získa 0,7 g kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-7-(oktahydro-pyrrolo[3,4-b] pyrrolizín-2-yl)-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 154 - 156 ’C.
Príklad 10
H
0,93 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovéj, 0,5 g 2-metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptánu a 0,36 g DABCO sa zahrieva v zmesi 6 ml acetonitrilu a 3 ml dimetylformamidu po 2 dobu hodín k k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom pri teplote miestnosti zmieša s 2 ml vody, produkt sa odsaje, premyje sa vodou a usuší sa. Získa sa takto 0,9 g kyseliny
- 41 l-cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-7-(2-mety1-2,5-diazabicyklo [2.2.1]hept-5-yl)-4-oxo-5-vinyl-3-chinoIínkarboxylovej.
Teplota topenia: 199 - 201 ’C.
Príklad 11
a) 0,46 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej, 0,55 g terc.butoxykarbonyl- (hexahydro-furo[2,3-c] pyrrol-6a-metyl)-amínu a 0,18 g DABCO sa zahrieva v zmesi 3 ml acetonitrilu a 1,5 ml dimetylformamidu po dobu 2 hodín k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa po ochladení zmieša s 10 ml vody, vytvorená pevná látka sa odsaje, premyje sa vodou a usuší sa. Získa sa takto 0,6 g kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-7-(6aterc.-butoxykarbonyl-aminometyl-hexahydro-furo[2,3-c]pyrrol-5-yl) -5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 152 - 153 ’C (rozklad).
b) 0,53 g látky z príkladu 11a) sa pri teplote 50 ’C po častiach vnesie do 5 ml 20 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridajú ešte 2 1 koncentrovanej vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí za vákua olejovej vývevy. Získaný zvyšok sa rozmieša so 4 ml etylalkoholu, odsaje sa a vysuší. Získa sa takto 0,33 g hydrochloridu kyseliny 7-(6aaminometyl- hexahydro-furo[2,3-c]pyrrol-5-yl)-l-cyklopropyl-6,8i difluór-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-b-chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 244 - 247 ’C (rozjkl3^).
a) 381 mg (1 mmól) kyseliny 1-(2,4-difluórfenyl)-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chínolinkarboxylovej sa suspenduje v zmesi 2 ml suspenzia sa
1.4- diazabicyklo[2.
5.5- diazabicyklo[4. jednej hodiny k zahusti, získaný acetonitrilu a zmieša so . 2]oktánu a ml dimetylformamidu, táto mg (1 mmól) ml (1,2 mmól) sa zahrieva po dobu
112
150 , 3.0]nonánu a reakčná zmes varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes zvyšok sa rozmieša s vodou, nerozpustná zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a kryštalizuje sa z glykomonometyl-éteru. Získa sa takto 250 mg (51 % teórie) kyseliny 7-(S,S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-y1)-1-(2,4-difluórfenyl)-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej .
Teplota topenia: 2Í2 - 215 °C (rozklad).
b) 150 mg (0,3 mmól) betaínu zo stupňa a) sa za horúca rozpustí v 15 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Získaný roztok sa zahustí, zvyšok sa spracuje etylalkoholom a hydrochlorid sa odsaje, načo sa premyje etylalkoholom a usuší sa. Získa sa takto 105 mg (67 % teórie) hydrochloridu kyseliny 7-(S,S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-y1)-1-(2,4-difluórfenyl)6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovej. Teplota topenia: 224 - 228 °C (rozklad).
FAB-hmotové spektrum (pozitívne): m/e 488 [M+H+], 470 [(488-H2O+]
975 [(2M+H+].
Príklad 13
Reakcia sa vykonáva analogicky ako je 12a), s N-metylpiperazínom na kyselinu 1-(2,4 difluór-1,4-dihydro-7- (4-metyl-l’-piperazinyl) chinolínkarboxylovú. I
Teplota topenia: 218 - 220 °C (rozklad).
uvedené v príklade difluórfenyl)-6,84-oxo-5-vinyl-3γι/ μ

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kyseliny 5-vinyl-chinolón-karboxýlové, 5-vinyl-naftyridón-karboxylové, 5-etinyl-chinolón-karboxylové a 5-etinyl-naftyí ridónkarboxylové a ich deriváty všeobecného vzorca I (D.
    v ktorom
    R znamena priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu,
    R znamena vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu,
    X znamená skupinu CH, C-halogén, COCH3, COCHF2, C-CH3 alebo N,
    I
    Z znamená skupinu -C=CH-R3 alebo -Oc-R5,
    R4 pričom
    R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu sl až 3 uhlíkovými atómami alebo alkoxymetylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v'alkoxylovej časti,
    R4 znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu a
    R5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú raz až trikrát atómom halogénu alebo hydroxyskupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxymetylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti, atóm halogénu alebo trimetylsilylovú skupinu,
    Y znamená skupiny
    R11
    R14 pričom g
    R znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, cyklopropylovú skupinu, oxoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, *7 * '
    R znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu,
    R® znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R10 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R11 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo skupinu -CH2- N , i10
    R12 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, alkylovú alebo dialkylamínovú skupinu s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, aminometylovú skupinu, aminoetylovú skupinu, alkylaminometylovú alebo dialkylaminometylovú skupinu s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, prípadne substituované hydroxyskupinou alebo 1-imidazolylovú skupinu,
    TO
    R znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, metyltioskupinu, atóm halogénu, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu,
    R14 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R15 znamená vodíkový 1 atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, R16 znamená vodíkový atóm, f metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, R17 znamená vodíkový atóm, í metylovú skupinu alebo etylovú skupinu
    R18 znamená hydroxyskupinu, skupinu N alebo CH2~N
    R17
    R17
    R16
    R16 : λ*·.
    ι
    R19 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, alkoxykarbonýlovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a
    R20 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo skupinu
    R19 R19
    I I
    N alebo CH2-N
    R21 R21 pričom
    R21 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    A znamená skupinu CH2, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1 alebo 2, a ich farmaceutifcky použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovy alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
  2. 2. Kyseliny 5-vinyl-chinolón-karboxylové, 5-vinyl-naftyridón-karboxylové, 5-etinyl-chinolón-karboxylové a 5-etinyl-naftyridónkarboxylové a ich deriváty všeobecného vzorca I v ktorom i
    R znamená alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo atómom halogénu, cykloalkylovú skupinu s
  3. 3 až 5 uhlíkovými atómami, vinylovú skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu, prípadne raz až dvakrát substituovanú atómom halogénu,
    R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu,
    X znamená skupinu CH, CF, CC1, COCH3 alebo N,
    Z znamená skupinu -C=CH-R3 alebo -C^C-R^,
    I
    R4 pričom
    R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, metoxyskupinu alebo metoxymetylovú skupinu,
    R4 znamená vodíkový atóm a
    R5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, substituovanú prípadne raz až trikrát atómom fluóru alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, metoxyskupinu alebo trimetylsilylovú skupinu,
    Y znamená skupiny
    R9
    R6- N N R8— N |NR8— N
    R7
    R9 pričom
    R6 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo oxoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    R7 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu
    R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R10 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R11 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo skupinu
    -CH2-NH2
    R12 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, aminometylovú skupinu, metylaminometylovú skupinu alebo etylaminometylovú skupinu,
    R13 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, atóm fluóru, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu,
    R15 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu R16 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu R17 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, R16 R16 1 R18 znamená skupinu 1 1 N alebo CH2-N 1 R17 1 R17
    R19 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a on
    R znamena skupinu
    R19
    N
    I
    R21 pričom
    R21 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    A znamená skupinu CH2, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1 alebo 2 a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovy alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
    2. Kyseliny 5-vinyl-chinolón-karboxylové, 5-vinyl-naftyridón-karboxylové, 5-etinyl-chinolón-karboxylové a 5-etinyl-naftyridónkarboxylové a ich deriváty všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, fluórcyklopropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, prípadne raz až dvakrát substituovanú atómom fluóru,
    7 χ χ
    R znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovu skupinu,
    X znamená skupinu CH, CF alebo CCl,
    Z znamená skupinu -CH=CH2 alebo -C=C-R5, pričom
    R5 znamená vodíkový atóm alebo trimetylsilylovú skupinu
    Y znamená skupiny pričom
    R6 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou,
    R7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu
    R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R11 znamená vodíkový atóm, alebo skupinu -CH2-NH2
    R12 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu,j aminometylovú skupinu alebo {
    etylaminometylovú skupinu,
    R13 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu,
    R-I5 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu
    R16 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu
    R17 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu
    R16
    R18 znamená skupinu
    N i17
    R·’·9 znamená vodíkový atóm, alebo metylovú skupinu 2 Ω
    R znamená skupinu
    R19
    I
    N pričom
    R21 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    A znamená skupinu CH2, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovy alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
  4. 4. Deriváty kyseliny chinolón-karboxylovej a kyseliny naftyridón-karboxylovej všeobecného vzorca II v ktorom majú R1, R2, X a Z vyššie uvedený význam a
    B znamená atóm halogénu, obzvlášť fluóru alebo chlóru.
  5. 5. Spôsob výroby kyseliny 5-vinyl-chinolón-karboxylovej, 5vinyl-naftyridón-karboxylovej, 5-etinyl-chinolón-karboxylovej a 5-etinyl-naftyridónkarboxylovej všeobecného vzorca I a ich derivátov, vyznačujúci sa tým, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II
    COO-R2 (H), v ktorom majú R1, R2, X a Z vyššie uvedený význam a
    B znamená atóm halogénu, obzvlášť fluóru alebo chlóru, so zlúčeninami všeobecného vzorca III
    Y - H (III), v ktorom má Y vyššie uvedený význam, prípadne za prítomnosti látok viažucich kyseliny.
  6. 6. Spôsob výroby kyseliny 5-vinyl-chinolón-karboxylovej, 5vinyl-naftyridón-k^irboxylovej , 5-etinyl-chinolón-karboxylovej a 5-etinyl-naftyridónkarboxylovej všeobecného vzorca I a ich derivátov, vyznačujúci sa tým, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca IV
    D 0
    COO-R2 (IV), v ktorom majú R1, R2, x a Z vyššie uvedený význam a
    D znamená atóm halogénu, obzvlášť chlóru, brómu alebo jódu,
    - 57 alebo skupinu OSO2RF, pričom
    RF znamená pérfluóralkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, s organokovovými vinylovými alebo alkinylovými zlúčeninami všeobecného vzorca V
    M - Z (V) v ktorom má Z vyššie uvedený význam a
    M znamená skupinu SnR'3, ZnX1 alebo B(OR'')2, pričom
    R' znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    R'' znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
    X' znamená atóm brómu alebo chlóru, za prítomnosti katalyzátorov na báze prechodových kovov a prípadne sa odštiepia prítomné ochranné skupiny.
  7. 7. Spôsob výroby derivátov kyseliny chinolón-karboxylovej a kyseliny naftyridón-karboxylovej podlá nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa nechajú reagovať deriváty kyseliny chinolínkarboxylovej všeobecného vzorca VI (IV),
    Ί 7 x v ktorom majú R , R , X, D a B vyššie uvedený význam, s organokovovými vinylovými alebo alkinylovými zlúčeninami všeobecného vzorca V
    M - Z (V) v ktorom má M a Z vyššie uvedený význam, za prítomnosti katalyzátorov na báze prechodových kovov a prípadne sa odštiepia ochranné skupiny.
  8. 8. Kyselina l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo5-vinyl-3-chinolínkarboxyloyá a jej estery.
  9. 9. Kyselina 6,7,8-trifluór—1-(2,4-difluórfenyl)-1,4dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylová a jej estery.
  10. 10. Kyselina l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro5-trimetylsilyletinyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej estery.
  11. 11. Kyselina l-cyklopropyl-5-etinyl-6,7,8-trifluór-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej estery.
    x
  12. 12. Kyselina l-cyklopropyl-7-(S,S-diazabicyklo[4.3.0]non8-yl)-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
  13. 13. Kyselina 7-(3-amino-pyrrolidín-l-yl)-1-cyklopropyl6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylová.
  14. 14. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej na ošetrenie chorôb v humánnej a veterinárnej oblasti.
  15. 15. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje deriváty kyseliny chinolón-karboxylovej a naftyridónkarboxylovej podlá nárokov 1 až 3.
    i
  16. 16. Použitie derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 3 na výrobu liečiv.
SK316-95A 1994-03-11 1995-03-10 5-vinyl-quinoline-carboxylic, 5-vinyl naphthyridine carboxylic, 5-ethyl-quinolone-carboxylic and 5-ethynyl-naphthyridon- -carboxylic acid, method of their production, medicines containing these matters and their using SK31695A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4408212A DE4408212A1 (de) 1994-03-11 1994-03-11 5-Vinyl- und 5-Ethinyl-chinolon- und -naphthyridon-carbonsäuren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK31695A3 true SK31695A3 (en) 1995-09-13

Family

ID=6512492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK316-95A SK31695A3 (en) 1994-03-11 1995-03-10 5-vinyl-quinoline-carboxylic, 5-vinyl naphthyridine carboxylic, 5-ethyl-quinolone-carboxylic and 5-ethynyl-naphthyridon- -carboxylic acid, method of their production, medicines containing these matters and their using

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5578604A (sk)
EP (1) EP0671391A1 (sk)
JP (1) JPH07285941A (sk)
KR (1) KR950032177A (sk)
CN (1) CN1111629A (sk)
AU (1) AU689189B2 (sk)
BG (1) BG62001B1 (sk)
CA (1) CA2144231A1 (sk)
CO (1) CO4340737A1 (sk)
CZ (1) CZ63895A3 (sk)
DE (1) DE4408212A1 (sk)
DZ (1) DZ1862A1 (sk)
EE (1) EE9500020A (sk)
FI (1) FI951101A (sk)
HR (1) HRP950077A2 (sk)
HU (1) HUT72071A (sk)
IL (1) IL112936A0 (sk)
LV (1) LV11469B (sk)
MA (1) MA23475A1 (sk)
NO (1) NO950936L (sk)
NZ (1) NZ270657A (sk)
PE (1) PE33895A1 (sk)
PL (1) PL307583A1 (sk)
RU (1) RU95103433A (sk)
SK (1) SK31695A3 (sk)
SV (1) SV1995000012A (sk)
TN (1) TNSN95017A1 (sk)
YU (1) YU15895A (sk)
ZA (1) ZA952008B (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4230804A1 (de) * 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
DE4427530A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
US6025154A (en) 1995-06-06 2000-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Polynucleotides encoding human G-protein chemokine receptor HDGNR10
US6743594B1 (en) 1995-06-06 2004-06-01 Human Genome Sciences, Inc. Methods of screening using human G-protein chemokine receptor HDGNR10 (CCR5)
DE19652219A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(1-Aminomethyl-2-oxa-7-azabicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-chinolon- und naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
US6984499B2 (en) * 1997-10-02 2006-01-10 Idexx Laboratories, Inc. Method and apparatus for concurrently detecting pathogenic organisms and antimicrobial susceptibility
US6815438B2 (en) 1999-12-14 2004-11-09 Neurosearch A/S Heteroaryl-diazabicycloalkanes
US7175988B2 (en) 2001-02-09 2007-02-13 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein Chemokine Receptor (CCR5) HDGNR10
US20040147505A1 (en) * 2001-06-01 2004-07-29 Dan Peters Novel heteroaryl-diazabicyclo alkanes as cns-modulators
DE60233728D1 (de) * 2001-06-06 2009-10-29 Neurosearch As Kationenleitende gaba-a-rezeptoren und deren verwendung
US7393934B2 (en) 2001-12-21 2008-07-01 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor (CCR5) HDGNR10
JP4639149B2 (ja) 2003-09-10 2011-02-23 杏林製薬株式会社 ７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体
EP1723178A4 (en) 2004-03-12 2007-12-12 Human Genome Sciences Inc HUMAN G-PROTEIN CHEMOKIN RECEPTOR (CCR5) HDGNR10
WO2008143343A1 (ja) 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
CN103724262B (zh) * 2013-12-10 2016-05-18 广东省第二人民医院 一种氟喹诺酮银化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
NO885426L (no) * 1987-12-11 1989-06-12 Dainippon Pharmaceutical Co Kinolinderivater, samt fremgangsmaate ved fremstilling derav.
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
FI901201A0 (fi) * 1989-03-13 1990-03-09 Bristol Myers Squibb Co Antibakteriella 5-substituerade 1,4-dihydro-4-oxonaftyridin-3-karboxylatderivat och deras framstaellning.
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
US5252734A (en) * 1989-04-03 1993-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5140033A (en) * 1989-04-03 1992-08-18 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
AU661999B2 (en) * 1991-05-28 1995-08-17 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivative

Also Published As

Publication number Publication date
LV11469A (lv) 1996-08-20
BG62001B1 (bg) 1998-12-30
LV11469B (en) 1996-12-20
HU9500728D0 (en) 1995-04-28
HRP950077A2 (en) 1997-08-31
JPH07285941A (ja) 1995-10-31
ZA952008B (en) 1995-12-11
EP0671391A1 (de) 1995-09-13
TNSN95017A1 (fr) 1996-02-06
MA23475A1 (fr) 1995-10-01
CA2144231A1 (en) 1995-09-12
IL112936A0 (en) 1995-06-29
PE33895A1 (es) 1995-12-15
CO4340737A1 (es) 1996-07-30
FI951101A0 (fi) 1995-03-09
BG99490A (en) 1996-01-31
PL307583A1 (en) 1995-09-18
US5659038A (en) 1997-08-19
SV1995000012A (es) 1995-11-06
AU689189B2 (en) 1998-03-26
RU95103433A (ru) 1997-02-10
CN1111629A (zh) 1995-11-15
DE4408212A1 (de) 1995-09-14
YU15895A (sh) 1998-05-15
CZ63895A3 (en) 1995-11-15
NZ270657A (en) 1997-01-29
US5578604A (en) 1996-11-26
FI951101A (fi) 1995-09-12
KR950032177A (ko) 1995-12-20
HUT72071A (en) 1996-03-28
NO950936L (no) 1995-09-12
AU1364995A (en) 1995-09-21
EE9500020A (et) 1995-12-15
DZ1862A1 (fr) 2002-02-17
NO950936D0 (no) 1995-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE81144B1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone-and -naphthyridone-carboxylic acid derivatives processes for their preparation and substituted mono- and bicyclic pyrrolidine derivatives as intermediate products for their preparation and antibacterial agents and feed additives containing them
SK31695A3 (en) 5-vinyl-quinoline-carboxylic, 5-vinyl naphthyridine carboxylic, 5-ethyl-quinolone-carboxylic and 5-ethynyl-naphthyridon- -carboxylic acid, method of their production, medicines containing these matters and their using
CZ192892A3 (en) Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids
CZ396692A3 (en) Quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids derivatives
AU658901B2 (en) 8-vinyl- and 8-ethinyl-quinolone-carboxylic acids
SK5394A3 (en) Quinolonecarboxilic acid naphtyridonecarboxilic acid derivatives
SK282274B6 (sk) Deriváty 7-izoindolinyl-chinolónu a 7-izoindolinyl-naftyridónu, spôsob ich výroby, medziprodukty tohto spôsobu, použitie a farmaceutický prostriedok
US5468742A (en) 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids
SK137194A3 (en) 1-(2-fluorinecyclopropyl)-quinoline-carboxylic) and 1-(2- -florinecyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid derivatives, method of their producing and their using in medicines
JPH06192262A (ja) ７−（アミノメチル−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）キノロンカルボン酸および７−（アミノメチル−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ナフチリドンカルボン酸誘導体
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions