JPH07285941A - ５−ビニル−及び５−エチニル−キノロン−及び−ナフチリドン−カルボン酸 - Google Patents

５−ビニル−及び５−エチニル−キノロン−及び−ナフチリドン−カルボン酸

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JPH07285941A
JPH07285941A JP7077134A JP7713495A JPH07285941A JP H07285941 A JPH07285941 A JP H07285941A JP 7077134 A JP7077134 A JP 7077134A JP 7713495 A JP7713495 A JP 7713495A JP H07285941 A JPH07285941 A JP H07285941A
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トーマス・ヒムラー
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ウベ・ペーターゼン
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クラウス−デイーター・ブレム
Rainer Endermann
ライナー・エンデルマン
Michael Stegemann
ミヒヤエル・シユテゲマン
Heinz-Georg Wetzstein
ハインツ−ゲオルク・ベツシユタイン
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式 ［式中、Ｒ1は置換されていることができるアルキル、
置換されていることができるシクロアルキル、アルケニ
ル等を示し、Ｒ2は水素、アルキル又は（５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチ
ルを示し、ＸはＣＨ、Ｃ−ハロゲン、ＣＯＣＨ3、ＣＯ
ＣＨＦ2、Ｃ−ＣＨ3又はＮの基を示し、Ｚは下記式の基 を示し、Ｙは下記式の基 等を示す］で示される５−ビニル−及び５−エチニル−
キノロン−及び−ナフチリドンカルボン酸。 【効果】 上記の化合物は殺バクテリア性に優れ抗菌剤
として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規な５−ビニル−及び５−エチ
ニル−キノロン−及び−ナフチリドン−カルボン酸、そ
れらの製造法、ならびにそれらを含む殺バクテリア性組
成物及び飼料添加物に関する。
【０００２】５−アルキル−キノロン−カルボン酸が殺
バクテリア活性を有することはすでに開示され、例えば
５−アルキル−キノロンカルボン酸はＤＥ ３ ９１０
６６３、ＥＰ ３１９ ９０６、ＥＰ ２８７ ９５
１及びＷＯ ８ ９０６ ８４９に記載されている。
【０００３】ここで式（Ｉ）
【０００４】
【化１１】
【０００５】［式中、Ｒ1は場合によりヒドロキシル、
ハロゲン又はＣ1−Ｃ3−アルコキシにより置換されてい
ることができる直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アル
キルを示すか、あるいは場合によりハロゲン又はＣ1−
Ｃ3−アルキルにより置換されていることができるＣ3−
Ｃ6−シクロアルキル、あるいはＣ2−Ｃ4−アルケニ
ル、さらにＣ1−Ｃ3−アルコキシ、アミノ、炭素数が１
〜３のモノアルキルアミノ、炭素数が２〜６のジアルキ
ルアミノ、あるいは場合によりハロゲンにより１〜３置
換されていることができるフェニルを示し、Ｒ2は水
素、炭素数が１〜４のアルキル、又は（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチル
を示し、ＸはＣＨ、Ｃ−ハロゲン、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣ
ＨＦ2、Ｃ−ＣＨ3又はＮの基を示し、Ｚは
【０００６】
【化１２】
【０００７】を示し、ここでＲ3は水素、Ｃ1−Ｃ3−ア
ルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ又はアルコキシ部分の炭
素数が１〜３のアルコキシメチルを示し、Ｒ4は水素又
はハロゲンを示し、Ｒ5は水素、場合によりハロゲン又
はヒドロキシルにより１〜３置換されていることができ
るＣ1−Ｃ6−アルキル、あるいはＣ2−Ｃ3−アルケニ
ル、炭素数が１〜３のアルコキシ、アルコキシ部分の炭
素数が１〜３のアルコキシメチル、ハロゲンあるいはト
リメチルシリルを示し、Ｙは
【０００８】
【化１３】
【０００９】を示し、ここでＲ6は水素、場合によりヒ
ドロキシル又はメトキシにより置換されていることがで
きる直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ある
いはシクロプロピル、炭素数が１〜４のオキソアルキル
又は炭素数が１〜３のアシルを示し、Ｒ7は水素、メチ
ル、フェニル、チエニル又はピリジルを示し、Ｒ8は水
素又はメチルを示し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ
10は水素又はメチルを示し、Ｒ11は水素、メチル又は
【００１０】
【化１４】
【００１１】を示し、Ｒ12は水素、メチル、アミノ、ア
ルキル部分の炭素数が１又は２であり且つ場合によりヒ
ドロキシルにより置換されていることができるアルキル
−又はジアルキルアミノ、あるいはアミノメチル、アミ
ノエチル、アルキル部分の炭素数が１又は２であり且つ
場合によりヒドロキシルにより置換されていることがで
きるアルキル−又はジアルキルアミノメチル、あるいは
１−イミダゾリルを示し、Ｒ13は水素、ヒドロキシル、
メトキシ、メチルチオ又はハロゲン、メチル、ヒドロキ
シメチルを示し、Ｒ14は水素又はメチルを示し、Ｒ15は
水素、メチル又はエチルを示し、Ｒ16は水素、メチル又
はエチルを示し、Ｒ17は水素、メチル又はエチルを示
し、Ｒ18はヒドロキシル、
【００１２】
【化１５】
【００１３】を示し、Ｒ19は水素、場合によりヒドロキ
シルにより置換されていることができるＣ1−Ｃ3−アル
キル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカ
ルボニル、あるいはＣ1−Ｃ3−アシルを示し、Ｒ20は水
素、ヒドロキル、
【００１４】
【化１６】
【００１５】ヒドロキシメチル又は
【００１６】
【化１７】
【００１７】を示し、ここでＲ21は水素又はメチルを示
し、ＡはＣＨ2、Ｏ又は直接結合を示し、ｎは１又は２
を示す］の新規な化合物、ならびに製薬学的に許容し得
るそれらの水和物及び酸付加塩、ならびにこれらの化合
物が基づくカルボン酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩、銀塩、及びグアニジニウム塩が強力な殺バクテ
リア活性を有することが見いだされた。
【００１８】式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ1が場合
によりヒドロキシル−又はハロゲン−置換Ｃ1−Ｃ2−ア
ルキル、Ｃ3−Ｃ5−シクロアルキル、ビニル、アミノ、
炭素数が１〜２のモノアルキルアミノ、炭素数が２〜４
のジアルキルアミノ又は場合によりハロゲンにより１又
は２置換されていることができるフェニルを示し、Ｒ2
が水素、炭素数が１〜３のアルキル、又は（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メ
チルを示し、ＸがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＯＣＨ3又は
Ｎの基を示し、Ｚが
【００１９】
【化１８】
【００２０】を示し、ここでＲ3は水素、Ｃ1−Ｃ2−ア
ルキル、メトキシ又はメトキシメチルを示し、Ｒ4は水
素を示し、Ｒ5は水素、場合によりフッ素により１〜３
置換されていることができるＣ1−Ｃ4−アルキル、ある
いはＣ2−Ｃ3−アルケニル、メトキシ又はトリメチルシ
リルを示し、Ｙが
【００２１】
【化１９】
【００２２】を示し、ここでＲ6は水素、場合によりヒ
ドロキシルにより置換されていることができる直鎖状も
しくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル、あるいは炭素数が
１〜４のオキソアルキルを示し、Ｒ7は水素、メチル又
はフェニルを示し、Ｒ8は水素又はメチルを示し、Ｒ9は
水素又はメチルを示し、Ｒ11は水素、メチル又は−ＣＨ
2−ＮＨ2を示し、Ｒ12は水素、メチル、アミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノ
メチル又はエチルアミノメチルを示し、Ｒ13は水素、ヒ
ドロキシル、メトキシ、フッ素、メチル又はヒドロキシ
メチルを示し、Ｒ15は水素又はメチルを示し、Ｒ16は水
素又はメチルを示し、Ｒ17は水素又はメチルを示し、Ｒ
18は
【００２３】
【化２０】
【００２４】を示し、Ｒ19は水素、メチル又はエチルを
示し、Ｒ20は
【００２５】
【化２１】
【００２６】を示し、ここでＲ21は水素又はメチルを示
し、ＡがＣＨ2、Ｏ又は直接結合を示し、ｎが１又は２
を示す化合物である。
【００２７】式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ1が
メチル、エチル、シクロプロピル、フルオロシクロプロ
ピル又は場合によりフッ素により１又は２置換されてい
ることができるフェニルを示し、Ｒ2が水素、メチル又
はエチルを示し、ＸがＣＨ、ＣＦ又はＣＣｌの基を示
し、Ｚが−ＣＨ≡ＣＨ2又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ5を示し、ここ
でＲ5は水素又はトリメチルシリルを示し、Ｙが
【００２８】
【化２２】
【００２９】を示し、ここでＲ6は水素、場合によりヒ
ドロキシルにより置換されていることができるメチル又
はエチルを示し、Ｒ7は水素又はメチルを示し、Ｒ8は水
素又はメチルを示し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ
11は水素又は−ＣＨ2−ＮＨ2を示し、Ｒ12は水素、メチ
ル、アミノ、メチルアミノ、アミノメチル又はエチルア
ミノメチルを示し、Ｒ13は水素、ヒドロキシル又はメト
キシを示し、Ｒ15は水素又はメチルを示し、Ｒ16は水素
又はメチルを示し、Ｒ17は水素又はメチルを示し、Ｒ18
は
【００３０】
【化２３】
【００３１】を示し、Ｒ19は水素又はメチルを示し、Ｒ
20は
【００３２】
【化２４】
【００３３】を示し、ここでＲ21は水素又はメチルを示
し、ＡがＣＨ2、Ｏ又は直接結合を示し、ｎが１を示す
化合物である。
【００３４】さらに式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）
【００３５】
【化２５】
【００３６】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＺは上記の意味
を有し、Ｂはハロゲン、特にフッ素又は塩素を示す］の
化合物を式（ＩＩＩ） Ｙ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ｙは上記の意味を有する］の化合物と、適宜場
合に応じて酸掃去剤（acid scavengers）の存在下で反
応させると得られることが見いだされた。
【００３７】例えば１−シクロプロピル−５−ビニル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸及び１−メチルピペラジ
ンを出発化合物として用いると、反応の経路は以下の式
により示すことができる：
【００３８】
【化２６】
【００３９】さらに式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）
【００４０】
【化２７】
【００４１】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＹは上記の意味
を有し、Ｄはハロゲン、特に塩素、臭素又はヨウ素、あ
るいはＯＳＯ2ＲFの基を示し、ここでＲFは炭素数が１
〜８の過フッ素化アルキル基を示す］の化合物を式
（Ｖ） Ｍ−Ｚ （Ｖ） ［式中、Ｚは上記の意味を有し、ＭはＳｎＲ’3、Ｚｎ
Ｘ’又はＢ（ＯＲ”）2を示し、ここでＲ’はＣ1−Ｃ4
−アルキルを示し、Ｒ”は水素又はＣ1−Ｃ4−アルキル
を示し、Ｘ’は臭素又は塩素を示す］の有機金属ビニル
又はアルキニル化合物と、遷移金属触媒の存在下で反応
させ、適宜場合に応じて存在する保護基を脱離すると得
られることが見いだされた。
【００４２】例えば５−ブロモ−１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メ
チル−１，４−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸及びトリブチル錫−トリメチル
シリル−アセチレンを出発化合物として用いると、反応
の経路は以下の式により示すことができる：
【００４３】
【化２８】
【００４４】出発化合物として用いられる式（ＩＩ）の
化合物は新規化合物である。それらは式（ＶＩ）
【００４５】
【化２９】
【００４６】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＢは上記の意味
を有し、Ｄはハロゲン、特にヨウ素、臭素又は塩素、あ
るいはＯＳＯ2ＲFの基を示し、ここでＲFは炭素数が１
〜８のパーフルオロアルキル基を示す］のキノリンカル
ボン酸誘導体を式（Ｖ） Ｍ−Ｚ （Ｖ） ［式中、Ｍ及びＺは上記の意味を有する］の有機金属ビ
ニル又はアルキニル化合物と、遷移金属触媒の存在下で
反応させ、適宜場合に応じて存在する保護基を脱離する
ことにより得られる。
【００４７】例えばビニルトリブチル錫及び５−ブロモ
−１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルを出発化合物として用いると、反応の経路は以下の
式により示すことができる：
【００４８】
【化３０】
【００４９】錯体触媒は、使用される５−ハロゲノ−キ
ノロンカルボン酸エステルに基づいて０．１〜２０モル
％の量で用い、０．５〜１０モル％の量が好ましく、１
〜５モル％の量が特に好ましい。
【００５０】カップリング反応は適した不活性溶媒、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン又はそ
れらの溶媒の混合物中で行い、ジメチルホルムアミド及
びトルエンが好ましい。使用前に溶媒は既知の方法で乾
燥し、空気を除去する。
【００５１】カップリング反応は２０〜２００℃の温度
で行い、５０〜１８０℃の温度が好ましい。
【００５２】反応時間はエダクト（ｅｄｕｃｔｓ）の反
応性に依存し、一般に２〜４０時間であり、４〜２４時
間の反応時間が好ましい。
【００５３】反応は保護気体雰囲気下で行う。適した保
護気体は不活性気体、例えばヘリウム、アルゴン又は窒
素であり、窒素が好ましい。一般にカップリング反応は
大気圧下で行う。もちろん減圧又は高圧下で反応を行う
こともできる。
【００５４】カップリング反応に必要な有機金属ビニル
及びアルキニル化合物は既知であるか、又は文献から既
知の方法により合成することができる。例えばビニルト
リアルキル錫化合物は、対応するビニルヨーダイド、ビ
ニルブロミド又はビニルクロリドからマグネシウムとの
反応によりビニルグリニヤル化合物を得、これらのビニ
ルグリニヤル化合物をトリアルキル錫クロリドと反応さ
せて所望のビニル錫誘導体を得ることにより製造するこ
とができる。
【００５５】有機金属アルキニル化合物は既知の方法
で、例えば１−アルキンをｎ−ブチル−、ｓｅｃ−ブチ
ル−又はｔｅｒｔ−ブチル−リチウムを用い、−２０〜
−７８℃の温度において、例えばテトラヒドロフランな
どの非プロトン性溶媒中で金属化し、続いて生成物を金
属−ハロゲン化合物、例えば塩化亜鉛、臭素化マグネシ
ウム、ヨー化銅又はトリアルキル錫クロリドと反応させ
ることにより製造することができる。反応は−７８℃で
行うのが好ましい。テトラヒドロフラン以外の好ましい
溶媒には他のエーテル、例えばジエチルエーテル、ジプ
ロピルエーテル又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、
あるいはそのようなエーテルと非プロトン性脂肪族もし
くは芳香族溶媒、例えばｎ−ヘキサン又はトルエンとの
混合物が含まれる。ビニル及びアルキニル誘導体の両方
の場合に塩化亜鉛及びトリアルキル錫誘導体が好まし
い。トリアルキル錫化合物の場合の“アルキル”はＣ1
−からＣ6−アルキルを意味すると理解し、メチル及び
ｎ−ブチルが好ましい。
【００５６】トリアルキルビニル錫化合物は、アルキン
を遷移金属触媒の存在下でトリアルキル錫ハイドライド
を用いてヒドロスタニル化することによる文献から既知
の方法によっても得ることができる。
【００５７】有機金属ビニル及びアルキニル化合物は原
則的に既知の方法により適した触媒の存在下で一般式
（ＩＶ）の５−ハロゲノ−キノロンカルボン酸誘導体と
反応させる。“ハロゲン”はヨウ素、臭素又は塩素を示
し、臭素及び塩素が好ましく、臭素が特に好ましい。
【００５８】適した触媒は、例えば金属コバルト、ルテ
ニウム、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム
又は白金の遷移金属化合物である。金属白金、パラジウ
ム及びニッケルの化合物が好ましく、パラジウムが特に
好ましい。そのような遷移金属はその塩の形態で、例え
ばＮｉＣｌ2、ＰｄＣｌ2又はＰｄ（ＯＡｃ）2の形態
で、あるいは適したリガンドとの錯体の形態で用いるこ
とができる。錯体の使用が好ましい。用いるのが好まし
いリガンドはホスフィン、例えばトリフェニルホスフィ
ン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリメチルホスフ
ィン、トリブチルホスフィン及びトリ（２−フリル）ホ
スフィンであり、トリフェニルホスフィンが好ましい。
挙げることができる好ましい錯体触媒はビス（トリフェ
ニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロリド、ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、
トリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）である。
【００５９】出発化合物として用いられる式（ＩＶ）の
化合物は既知であるか、あるいは既知の方法により製造
することができる。
【００６０】出発化合物として用いられる式（ＩＩＩ）
のアミンのほとんどは既知である。キラールアミンをラ
セミ体の形態で、及びエナンチオマー的又はジアステレ
オマー的に純粋な化合物としての両方で用いることがで
きる。挙げることができる例は：ピペラジン、１−メチ
ルピペラジン、１−エチルピペラジン、１−（２−ヒド
ロキシエチル）−ピペラジン、３−メチルピペラジン、
シス−２，６−ジメチル−ピペラジン、シス−２，３−
ジメチル−ピペラジン、１，２−ジメチルピペラジン、
１−シクロプロピル−ピペラジン、２−フェニル−ピペ
ラジン、２−（４−ピリジル）−ピペラジン、２−（２
−チエニル）−ピペラジン、１，４−ジアザビシクロ
［３．２．１］オクタン、８−メチル−３，８−ジアザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン ジヒドロクロリド、
３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オ
クタン ジヒドロクロリド、２，５−ジアザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン ジヒドロクロリド、２−メチ
ル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ジヒドロクロリド、２，５−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタン ジヒドロクロリド、２−メチル−２，５
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン ジヒドロク
ロリド、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］ヘプタ
ン、モルホリン、２，６−ジメチル−モルホリン、２−
アミノメチル−モルホリン、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノメチル−モルホリン、２−メチルアミノ
メチル−モルホリン、２−ジメチルアミノメチル−モル
ホリン、イミダゾール、４−メチル−イミダゾール、ピ
ロール、３−アミノメチル−２，５−ジヒドロ−ピロー
ル、３−アミノメチル−４−メチル−２，５−ジヒドロ
−ピロール、３−（１−アミノエチル）−２，５−ジヒ
ドロ−ピロール、３−アミノ−アゼチジン、３−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アゼチジン、３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−アゼチ
ジン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
メチル−アゼチジン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル−アゼチジン、ピロリジン、３−アミノ
−ピロリジン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−ピロリジン、３−（２，２−ジメチル−プロピリデ
ンアミノ）−ピロリジン、３−メチルアミノ−ピロリジ
ン、３−ジメチルアミノ−ピロリジン、３−アミノメチ
ル−ピロリジン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−ピロリジン、４−クロロ−３−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノメチル−ピロリジン、３−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−メチル
−ピロリジン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−メチル−ピロリジン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノメチル−３−メトキシ−ピロリジン、
３−メチルアミノメチル−ピロリジン、３−エチルアミ
ノメチル−ピロリジン、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−メチル−ピロリジン、２−メチル−３
−メチルアミノ−ピロリジン、２−メチル−４−メチル
アミノ−ピロリジン、３−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）−ピロリジン、３−ヒドロキシ−ピロリジン、３−
ヒドロキシメチル−ピロリジン、４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−ピロリジン、３−ヒドロキシ−４−メチルアミ
ノ−ピロリジン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−メトキシ−ピロリジン、３−メチルアミノメ
チル−３−ヒドロキシ−ピロリジン、３−ジメチルアミ
ノメチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン、３−ジエチル
アミノメチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン、３−ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ピロリジ
ン、３−メチルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ピロリ
ジン、４−メトキシ−３−メチルアミノ−ピロリジン、
３−メトキシ−３−メチルアミノメチル−ピロリジン、
３−アミノ−４−メトキシ−２−メチル−ピロリジン、
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル
−ピロリジン、３−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノメチル−ピロリジン、３−メトキシ−４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ピロリ
ジン、３−（１−イミダゾリル）−ピロリジン、６−ヒ
ドロキシ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン、
６−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタ
ン、１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オク
タン、１−アミノメチル−３−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン、１−エチルアミノメチル−３−アザビシ
クロ［３．３．０］オクタン、６−アミノ−３−アザビ
シクロ［４．３．０］ノナン、３−アミノ−４−メチレ
ン−ピロリジン、７−アミノ−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタン、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］
オクタン、３−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．０］オクタン、２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン、２−メチル−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン、３−メチル−３，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン、２−オキサ−５，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナン、５−メチル−２−
オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ン、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
２−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オ
クタン、３−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．
３．０］オクタン、４−メチル−２，７−ジアザビシク
ロ［３．３．０］オクタン、５−メチル−２，７−ジア
ザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル、７−メチル−２，７−ジアザビシクロ
［３．３．０］オクタン、８−メチル−２，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．０］オクタン、７，８−ジメチル−
２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、２，
３−ジメチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］
オクタン、２，８−ジメチル−２，７−ジアザビシクロ
［３．３．０］オクタン、１，４−ジアザトリシクロ
［６．２．０．０2，6］デカン、１，４−ジアザトリシ
クロ［６．３．０．０2，6］ウンデカン、２，７−ジア
ザスピロ［４．４］ノナン、２−メチル−２，７−ジア
ザスピロ［４．４］ノナン、４−アミノ−１，３，３
ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール、４−
メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒ
ドロイソインドール、５−メチル−４−メチルアミノ−
１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインド
ール、６−メチル−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール、７−メチ
ル−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−
ヘキサヒドロイソインドール、７ａ−メチル−４−メチ
ルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ
イソインドール、６，７−ジメチル−４−メチルアミノ
−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソイン
ドール、４−ジメチルアミノ−１，３，３ａ−４，７，
７ａ−ヘキサヒドロイソインドール、４−エチルアミノ
−１，３，３ａ−４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソイン
ドール、４−アミノメチル−１，３，３ａ−４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドール、４−メチルアミノメ
チル−１，３，３ａ−４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール、４−ヒドロキシ−１，３，３ａ−４，７，
７ａ−ヘキサヒドロイソインドール、２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピ
リジン、５−メチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、５−エ
チル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、５−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、である。
【００６１】（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応は、化合物
（ＩＩＩ）を例えばヒドロクロリドなどのその塩の形態
で用いることもでき、例えばジメチルスルホキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラン、アセ
トニトリル、水、アルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、グリコ
ールモノメチルエーテル又はピリジンなどの希釈剤中で
行うのが好ましい。これらの希釈剤の混合物も用いるこ
とができる。
【００６２】用いることができる酸結合剤は通常の無機
及び有機酸−結合剤すべてである。これらには好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機ア
ミン及びアミジンが含まれる。挙げることができる特に
適した個々の物質は：トリエチルアミン、１，４−ジア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン（ＤＢＵ）又は過剰のアミン（ＩＩＩ）である。
【００６３】反応温度は実質的範囲内で変えることがで
きる。一般に方法は約２０〜２００℃、好ましくは８０
〜１８０℃で行う。
【００６４】反応は大気圧下で行うことができるが、高
圧下でも行うことができる。一般に約１〜１００バー
ル、好ましくは１〜１０バールの圧力を用いる。
【００６５】本発明の方法を行う場合、化合物（ＩＩ）
の１モル当たり１〜１５モル、好ましくは１〜６モルの
化合物（ＩＩＩ）を用いる。
【００６６】反応の間、遊離のアミノ基を適したアミノ
保護基により、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
により保護し、反応の終了後に適した酸、例えば塩酸又
は三フッ化酢酸で処理することにより再度遊離すること
ができる。
【００６７】本発明のエステルは、場合によりＮ原子上
がｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル基などの保護基によ
り保護された塩基性カルボン酸のアルカリ金属塩を、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はテトラメチル
ウレアなどの溶媒中で、約０〜１００℃、好ましくは０
〜５０℃の温度で適したハロゲノアルキル誘導体と反応
させることにより得られる。
【００６８】本発明の酸付加塩は通常の方法で、例えば
ベタインを十分な量の酸水溶液中に溶解し、水と非混和
性の有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセト
ン又はアセトニトリルを用いて塩を沈澱させることによ
り製造することができる。水又はグリコールモノメチル
エーテルなどのアルコール中で当量のベタイン及び酸を
加熱し、続いて混合物を蒸発乾固するか、又は沈澱した
塩を吸引濾過することもできる。製薬学的に許容し得る
塩は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、
コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、４−
トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、エ
ンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸
又はアスパラギン酸の塩である。
【００６９】本発明のカルボン酸のアルカリ金属塩又は
アルカリ土類金属塩は、例えばベタインを化学量論的量
以下（ｓｕｂｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ ａｍｏｕ
ｎｔ）のアルカリ金属水酸化物溶液又はアルカリ土類金
属水酸化物溶液に溶解し、濾過により非溶解ベタインを
除去し、濾液を蒸発乾固することにより得ることができ
る。製薬学的に許容し得る塩はナトリウム塩、カリウム
塩又はカルシウム塩である。アルカリ金属塩又はアルカ
リ土類金属塩を硝酸銀などの適した銀塩と反応させるこ
とにより対応する銀塩を得ることができる。
【００７０】実施例に挙げる活性化合物の他に、以下の
表に挙げる活性化合物を製造することができる：
【００７１】
【表１】
【００７２】
【表２】
【００７３】
【表３】
【００７４】
【表４】
【００７５】本発明の化合物は強力な抗生物質活性を有
し、グラム−陽性及びグラム−陰性微生物、特に腸内バ
クテリア（ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａ）に対する、
特にペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシ
ド、スルホンアミド又はテトラサイクリンなどの抗生物
質の範囲に耐性であるバクテリアに対する広い殺バクテ
リア範囲と組み合わされた低い毒性を示す。
【００７６】これらの有用な性質により、それらは医学
における化学療法活性化合物として、ならびに無機及び
有機材料のための、特に例えばポリマー、潤滑剤、塗
料、繊維、皮革、紙及び木材などのいずれの種類の有機
材料ための、ならびにいずれの種類の食品及び水のため
の防腐剤としても用いることができる。
【００７７】本発明の化合物は非常に広範囲の微生物に
対して活性である。それらを用い、グラム−陰性及びグ
ラム−陽性バクテリア、ならびにバクテリア−様微生物
を防除することができ、これらの病原菌により引き起こ
される疾患を予防、軽減及び／又は治癒させることがで
きる。
【００７８】本発明の化合物は潜伏性及び耐性の微生物
に対するより強力な活性において顕著である。潜伏性バ
クテリア、すなわち検出できる成長を示さないバクテリ
アの場合、化合物は既知の物質の濃度よりずっと低い濃
度で作用する。これは用いる量のみでなく、破壊の速度
にも関連している。そのような結果はグラム−陽性及び
−陰性バクテリア、特にスタフィロコックス・アウレウ
ス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、
シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロコックス・ファ
エカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉ
ｓ）及びエシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ）において観察される。
【００７９】本発明の化合物は同等の物質に対して感受
性が低いとして分類されるバクテリア、特に耐性スタフ
ィロコックス アウレウス、エシェリキア コリ、シュ
ードモナス アエルギノサ及びエンテロコックス ファ
エカリスに対する驚く程向上した活性も示す。
【００８０】本発明の化合物はバクテリア及びバクテリ
ア−様微生物に対して強力な活性を有するので、それら
はこれらの病原菌によって引き起こされる人間の医学及
び獣医学における局所的及び全身的感染の予防及び化学
療法に特に適している。
【００８１】本発明の化合物は典型的及び非典型的マイ
コバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）及びヘリコ
バクテル ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌ
ｏｒｉ）に対して、ならびにマイコプラズマ（ｍｙｃｏ
ｐｌａｓｍａｓ）及びリケッチア（ｒｉｃｋｅｔｔｓｉ
ａｓ）に対して特に活性である。
【００８２】さらに化合物は原虫感染症及びぎょう虫感
染症の防除に適している。
【００８３】本発明の化合物は製薬学的調剤の範囲内で
用いることができる。挙げることができる好ましい製薬
学的調剤は錠剤、コーティング錠、カプセル、丸薬、顆
粒剤、座薬、溶液、懸濁剤及び乳剤、パスタ剤、軟膏、
ゲル、クリーム、ローション、粉剤及びスプレーであ
る。
【００８４】最小阻止濃度（ＭＩＣ）はＩｓｏ−Ｓｅｎ
ｓｉｔｅｓｔ Ａｇａｒ（Ｏｘｏｉｄ）を用いた連続希
釈試験で決定した。各試験物質に関し、各回２倍の体積
に希釈することにより減少した濃度の活性化合物を含む
一連の寒天プレートを調整した。寒天プレートにＭｕｌ
ｔｉｐｏｉｎｔ Ｉｎｏｃｕｌａｔｏｒ（Ｄｅｎｌｅ
ｙ）を用いて接種した。接種の場合、あらかじめ各接種
点が約１０4コロニー形成粒子を含むような濃度に希釈
した病原菌の終夜培養物を用いた。接種した寒天プレー
トを３７℃でインキュベートし、微生物成長を約２０時
間後に決定した。ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）は裸眼で成長
が認められない場合の活性化合物の最低濃度を示す。
【００８５】表２はＥＰ ２８７ ９５１から既知の化
合物Ｋ（１−シクロプロピル−５−エチル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸）と比較した本発明の化合物のいくつかのＭＩＣ値を
示し、その値は５位にＣ2置換基を有する類似のキノロ
ンカルボン酸と比較した場合に、本発明の化合物がより
優れた活性を有することを示している。
【００８６】
【化３１】
【００８７】
【表５】
【００８８】表３は獣医学に特異的な微生物に対する本
発明の化合物のＭＩＣ値を挙げてある。この場合に示す
比較化合物はエンロフロキサシン（ＥＮＲＯ）であり、
これは獣医学において治療的に用いられる。
【００８９】
【表６】
【００９０】
【実施例】中間体の製造 実施例Ａ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニル−３−キノリン
カルボン酸エチル ─────────────────────────
────────── ５．９ｇの５−ブロモ−１−シクロプロピル−６，７，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチル、６．７ｇのトリブチルビ
ニル錫及び０．６９ｇのテトラキス（トリフェニルホス
フィン）−パラジウム（０）を６０ｍｌの無水トルエン
中で窒素雰囲気下において１０時間還流する。反応混合
物を−１８℃に冷却し、沈澱する固体を吸引濾過し、ト
ルエンで洗浄し、乾燥する。４．４６ｇの標題化合物が
得られる（理論値の８８％）。
【００９１】融点：１８８〜１８９℃。
【００９２】実施例Ｂ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニル−３−キノリン
カルボン酸 ─────────────────────────
────────── ３ｇの実施例Ａの生成物を４０ｍｌの氷酢酸、２ｍｌの
水及び０．６ｍｌの濃硫酸の混合物中で１．５時間還流
する。次いで反応混合物を４０ｍｌの水で処理し、室温
に冷却する。生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥す
る。２．０８ｇの標題化合物が得られる（理論値の７５
％）。
【００９３】融点：２１５〜２１６℃。
【００９４】実施例Ｃ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニ
ル−３−キノリンカルボン酸エチル ─────────────────────────
────────── ４．６ｇの５−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、４．５
ｇのトリブチルビニル錫及び０．４６ｇのテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を４０ｍ
ｌの無水トルエン中で窒素雰囲気下において１０時間還
流する。生成物を室温で吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥
する。２．７ｇの標題化合物が得られる（理論値の６６
％）。
【００９５】融点：１７４〜１７６℃。
【００９６】実施例Ｄ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニ
ル−３−キノリンカルボン酸 ─────────────────────────
────────── ２ｇの実施例Ｃの生成物を１５ｍｌの氷酢酸、１．５ｍ
ｌの水及び０．７ｍｌの濃硫酸の混合物中で２時間還流
する。生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。
１．３ｇの標題化合物が得られる（理論値の７１％）。
【００９７】融点：２０１〜２０２℃。
【００９８】実施例Ｅ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−５−トリメチルシリルエチニル−４−オ
キソ−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸エチル ─────────────────────────
────────── １．９５ｇの５−ブロモ−１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチル、２．７ｇのトリブチ
ルビニル錫−トリメチルシリル−アセチレン及び０．２
９ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）を２０ｍｌの無水トルエン中で窒素雰囲気下に
おいて４時間還流する。生成物を室温で吸引濾過し、固
体を少量のトルエンで洗浄し、乾燥する。１．６ｇの標
題化合物が得られる（理論値の７８％）。
【００９９】融点：２６７〜２６９℃。
【０１００】実施例Ｆ １−シクロプロピル−５−エチニル−６，７，８−トリ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニル
−３−キノリンカルボン酸エチル ─────────────────────────
────────── １ｇの実施例Ｅの生成物及び０．４５ｇのフッ化カリウ
ムを２０ｍｌのジメチルホルムアミド、１０ｍｌのクロ
ロホルム及び１ｍｌの水の混合物中で室温において１時
間撹拌する。クロロホルムを加えた後、有機相を分離
し、水と共に振ることにより抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮する。残留物を２０ｍｌのメタノール中
で短時間煮沸する。混合物が０℃に冷めたら、得られた
固体を吸引濾過し、乾燥する。０．６３ｇの標題化合物
が得られる（理論値の７７％）。
【０１０１】融点：１９０℃（分解）。
【０１０２】実施例Ｇ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−
トリメチルシリル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチル ─────────────────────────
────────── １．１ｇの５−ブロモ−１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチル、１．２ｇのトリブチルビニル錫−トリメチル
シリル−アセチレン及び０．１３５ｇのテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）を１０ｍｌの
無水トルエン中で３時間還流する。反応混合物をさらに
５ｍｌのトルエンで処理し、熱時に濾過する。生成物は
濾液から結晶化する。吸引濾過し、乾燥した後、０．６
３ｇの標題化合物が得られる（理論値の５６％）。
【０１０３】融点：２３１〜２３３℃。
【０１０４】活性化合物の製造 実施例１
【０１０５】
【化３２】
【０１０６】１．５５ｇ（５ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸を
１０ｍｌのアセトニトリル及び５ｍｌのジメチルホルム
アミドの混合物中で０．５５ｇ（５ミリモル）の１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び０．７５
ｇ（７．５ミリモル）のＮ−メチルピペラジンと共に１
時間還流する。混合物を濃縮し、残留物を水と共に撹拌
し、不溶の沈澱を吸引濾過し、水及びアセトニトリルで
洗浄し、高真空下で１００℃において乾燥する。
【０１０７】収量：１．０ｇ（理論値の５１％）の１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−５−ビニル−３−キノリンカルボン
酸。
【０１０８】融点：２４２〜２４５℃（分解を伴う）。
【０１０９】実施例２
【０１１０】
【化３３】
【０１１１】シス−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナンを用いて実施例１と同様に反応を行い、融点
が２１７〜２１９℃（分解を伴う）（グリコールモノメ
チルエーテルから）の１−シクロプロピル−７−（シス
−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸を得る。
【０１１２】実施例３
【０１１３】
【化３４】
【０１１４】０．９３ｇの１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸、０．５７ｇの
Ｓ，Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
及び０．３４ｇのＤＡＢＣＯを６ｍｌのアセトニトリル
及び３ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中で２時間
還流する。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を１０
ｍｌの水中で煮沸する。生成物を熱時に吸引濾過し、水
で洗浄し、乾燥する。０．７６ｇの１−シクロプロピル
−７−（Ｓ，Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］−８−ノニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−５−ビニル−３−キノリンカルボ
ン酸が得られる。
【０１１５】融点：１９５〜１９７℃（分解を伴う）。
【０１１６】実施例４
【０１１７】
【化３５】
【０１１８】０．９３ｇの１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸、０．５１ｇの
４−エチル−１，４−ピペラジン及び０．３４ｇのＤＡ
ＢＣＯを６ｍｌのアセトニトリル及び３ｍｌのジメチル
ホルムアミドの混合物中で２．５時間還流する。室温で
反応混合物を１５ｍｌの水で処理し、生成物を吸引濾過
し、水で洗浄し、乾燥する。０．７９ｇの１−シクロプ
ロピル−７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−
ビニル−３−キノリンカルボン酸が得られる。
【０１１９】融点：１９８〜２００℃。
【０１２０】実施例５
【０１２１】
【化３６】
【０１２２】Ａ）４ｍｌのアセトニトリル中の０．３９
ｇの３−アミノ−ピロリジンの溶液を４ｍｌのアセトニ
トリル中の０．７５ｇの３−ニトロベンズアルデヒドの
溶液で処理する。室温で１時間後、反応混合物を４ｍｌ
のジメチルホルムアミド中の１ｇのＤＡＢＣＯ及び０．
９３ｇの１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニル−３−
キノリンカルボン酸の溶液で処理する。還流下で１時間
後、反応混合物を０℃に冷却し、生成物を吸引濾過し、
乾燥する。１．３３ｇの１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−（３−ニト
ロ−ベンジリデンアミノ）−ピロリジン−１−イル）−
４−オキソ−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸が得
られる。
【０１２３】融点：１９３〜１９５℃（分解を伴う）。
【０１２４】Ｂ）製造案中のＡ）部の生成物１ｇを２２
ｍｌのメチレンクロリド及び３０ｍｌの塩酸水溶液の混
合物中で１．５時間還流する。生成物を０℃に冷却した
後、それを吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥
する。０．６６ｇの７−（３−アミノ−ピロリジン−１
−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニル−３−キノ
リンカルボン酸ヒドロクロリドが得られる。
【０１２５】融点：＞３００℃。
【０１２６】実施例６
【０１２７】
【化３７】
【０１２８】０．９３ｇの１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸、０．６２ｇの
４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒド
ロ−イソインドール及び０．３４ｇのＤＡＢＣＯを６ｍ
ｌのアセトニトリル及び３ｍｌのジメチルホルムアミド
の混合物中で１時間還流する。反応混合物を２０ｍｌの
水で処理し、生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥す
る。１ｇの７−（４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，
７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−５−ビニル−３−キノリンカルボン
酸が得られる。
【０１２９】融点：２２４〜２２７℃（分解を伴う）。
【０１３０】実施例７
【０１３１】
【化３８】
【０１３２】０．４６ｇの１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸、０．３４ｇの
４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキ
サヒドロ−イソインドール及び０．１８ｇのＤＡＢＣＯ
を３ｍｌのアセトニトリル及び１．５ｍｌのジメチルホ
ルムアミドの混合物中で２時間還流する。室温で反応混
合物を２０ｍｌの水で処理し、生成物を吸引濾過し、水
で洗浄し、乾燥する。０．５ｇの７−（４−メチルアミ
ノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソ
インドール−２−イル）−１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビ
ニル−３−キノリンカルボン酸が得られる。
【０１３３】融点：２０６〜２０８℃（分解を伴う）。
【０１３４】実施例８
【０１３５】
【化３９】
【０１３６】０．４６ｇの１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸、０．２９ｇの
４−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロー
ル及び０．１８ｇのＤＡＢＣＯを３ｍｌのアセトニトリ
ル及び１．５ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中で
２時間還流する。続いて反応混合物を濃縮し、残留物を
１０ｍｌの水で処理する。固体を吸引濾過し、水で洗浄
し、乾燥する。０．５ｇの１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（５−メチル−
ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イ
ル）−４−オキソ−５−ビニル−３−キノリンカルボン
酸が得られる。
【０１３７】融点：１５６〜１５７℃。
【０１３８】実施例９
【０１３９】
【化４０】
【０１４０】０．９３ｇの１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸、０．６９ｇの
デカヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリジン及び０．３
６ｇのＤＡＢＣＯを６ｍｌのアセトニトリル及び３ｍｌ
のジメチルホルムアミドの混合物中で２時間還流する。
室温で反応混合物を２０ｍｌの水で処理し、固体を吸引
濾過し、水で洗浄し、乾燥する。０．７ｇの１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７
−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロリジン−
２−イル）−４−オキソ−５−ビニル−３−キノリンカ
ルボン酸が得られる。
【０１４１】融点：１５４〜１５６℃。
【０１４２】実施例１０
【０１４３】
【化４１】
【０１４４】０．９３ｇの１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸、０．５ｇの２
−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン及び０．３６ｇのＤＡＢＣＯを６ｍｌのアセトニト
リル及び３ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中で２
時間還流する。室温で反応混合物を２ｍｌの水で処理
し、固体を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。０．９
ｇの１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−（２−メチル−２，５−ジアザビシク
ロ［２．２．１］−５−ヘプチル）−４−オキソ−５−
ビニル−３−キノリンカルボン酸が得られる。
【０１４５】融点：１９９〜２０１℃。
【０１４６】実施例１１
【０１４７】
【化４２】
【０１４８】ａ）０．４６ｇの１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸、０．５５
ｇのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（ヘキサヒドロ−
フロ［２，３−ｃ］ピロール−６ａ−メチル）−アミン
及び０．１８ｇのＤＡＢＣＯを３ｍｌのアセトニトリル
及び１．５ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中で２
時間還流する。冷却後、反応混合物を１０ｍｌの水で処
理し、固体を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。０．
６ｇの１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（６ａ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−アミノメチル−ヘキサヒドロ−フロ
［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−５−ビニル−３
−キノリンカルボン酸が得られる。
【０１４９】融点：１５２〜１５３℃（分解）。
【０１５０】ｂ）０．５３ｇのａ）部の固体を５０℃に
おいて５ｍｌの２０％塩酸水溶液に分けて加える。混合
物を室温で２時間撹拌した後、２ｍｌの濃塩酸水溶液も
加える。室温で２時間後、反応混合物をオイルポンプ真
空下で濃縮する。残留物を４ｍｌのエタノールと共に撹
拌し、吸引濾過し、乾燥する。０．３３ｇの７−（６ａ
−アミノメチル−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピ
ロール−５−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニル
−３−キノリンカルボン酸ヒドロクロリドが得られる。
【０１５１】融点：２４４〜２４７℃（分解）。
【０１５２】実施例１２
【０１５３】
【化４３】
【０１５４】Ａ）３８１ｍｇ（１ミリモル）の１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニル−
３−キノリンカルボン酸を２ｍｌのアセトニトリル及び
１ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中に懸濁し、懸
濁液を１１２ｍｇ（１ミリモル）の１，４−ジアザビシ
クロ［２．２．２］−オクタン及び１５０ｍｇ（１．２
ミリモル）のＳ．Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンで処理し、１時間還流する。混合物を濃
縮し、残留物を水と共に撹拌し、不溶の沈澱を吸引濾過
し、水で洗浄し、グリコールモノメチルエーテルから再
結晶する。
【０１５５】収量：２５０ｍｇ（理論値の５１％）の７
−（Ｓ，Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−
８−ノニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
５−ビニル−３−キノリンカルボン酸。
【０１５６】融点：２１２〜２１５℃（分解を伴う）。
【０１５７】Ｂ）１５０ｍｇ（０．３ミリモル）のＡ段
階のベタインを１５ｍｌの熱い半−濃縮（ｓｅｍｉ−ｃ
ｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）塩酸中に溶解する。溶液を濃
縮し、残留物をエタノールで処理し、ヒドロクロリドを
吸引濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥する。
【０１５８】収量：１０５ｍｇ（理論値の６７％）の７
−（Ｓ，Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−
８−ノニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
５−ビニル−３−キノリンカルボン酸ヒドロクロリド。
【０１５９】融点：２２４〜２２８℃（分解を伴う）。
【０１６０】ＦＡＢ質量スペクトル（正（ｐｏｓｉｔｉ
ｖｅ））：ｍ／ｅ ４８８［（Ｍ＋Ｈ）+］、４７０
［（４８８−Ｈ2Ｏ+）］、９７５［（２Ｍ＋Ｈ）+］。
【０１６１】実施例１３
【０１６２】
【化４４】
【０１６３】Ｎ−メチルピペラジンを用いて実施例１２
Ａと同様に反応を行い、融点が２１８〜２２０℃（分解
を伴う）の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−５−ビニル−３−
キノリンカルボン酸を得る。
【０１６４】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
【０１６５】１．式（Ｉ）
【０１６６】
【化４５】
【０１６７】［式中、Ｒ1は場合によりヒドロキシル、
ハロゲン又はＣ1−Ｃ3−アルコキシにより置換されてい
ることができる直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アル
キルを示すか、あるいは場合によりハロゲン又はＣ1−
Ｃ3−アルキルにより置換されていることができるＣ3−
Ｃ6−シクロアルキル、あるいはＣ2−Ｃ4−アルケニ
ル、さらにＣ1−Ｃ3−アルコキシ、アミノ、炭素数が１
〜３のモノアルキルアミノ、炭素数が２〜６のジアルキ
ルアミノ、あるいは場合によりハロゲンにより１〜３置
換されていることができるフェニルを示し、Ｒ2は水
素、炭素数が１〜４のアルキル、又は（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチル
を示し、ＸはＣＨ、Ｃ−ハロゲン、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣ
ＨＦ2、Ｃ−ＣＨ3又はＮの基を示し、Ｚは
【０１６８】
【化４６】
【０１６９】を示し、ここでＲ3は水素、Ｃ1−Ｃ3−ア
ルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ又はアルコキシ部分の炭
素数が１〜３のアルコキシメチルを示し、Ｒ4は水素又
はハロゲンを示し、Ｒ5は水素、場合によりハロゲン又
はヒドロキシルにより１〜３置換されていることができ
るＣ1−Ｃ6−アルキル、あるいはＣ2−Ｃ3−アルケニ
ル、炭素数が１〜３のアルコキシ、アルコキシ部分の炭
素数が１〜３のアルコキシメチル、ハロゲンあるいはト
リメチルシリルを示し、Ｙは
【０１７０】
【化４７】
【０１７１】を示し、ここでＲ6は水素、場合によりヒ
ドロキシル又はメトキシにより置換されていることがで
きる直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ある
いはシクロプロピル、炭素数が１〜４のオキソアルキル
又は炭素数が１〜３のアシルを示し、Ｒ7は水素、メチ
ル、フェニル、チエニル又はピリジルを示し、Ｒ8は水
素又はメチルを示し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ
10は水素又はメチルを示し、Ｒ11は水素、メチル又は
【０１７２】
【化４８】
【０１７３】を示し、Ｒ12は水素、メチル、アミノ、ア
ルキル部分の炭素数が１又は２であり且つ場合によりヒ
ドロキシルにより置換されていることができるアルキル
−又はジアルキルアミノ、あるいはアミノメチル、アミ
ノエチル、アルキル部分の炭素数が１又は２であり且つ
場合によりヒドロキシルにより置換されていることがで
きるアルキル−又はジアルキルアミノメチル、あるいは
１−イミダゾリルを示し、Ｒ13は水素、ヒドロキシル、
メトキシ、メチルチオ又はハロゲン、メチル、ヒドロキ
シメチルを示し、Ｒ14は水素又はメチルを示し、Ｒ15は
水素、メチル又はエチルを示し、Ｒ16は水素、メチル又
はエチルを示し、Ｒ17は水素、メチル又はエチルを示
し、Ｒ18はヒドロキシル、
【０１７４】
【化４９】
【０１７５】を示し、Ｒ19は水素、場合によりヒドロキ
シルにより置換されていることができるＣ1−Ｃ3−アル
キル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカ
ルボニル、あるいはＣ1−Ｃ3−アシルを示し、Ｒ20は水
素、ヒドロキル、
【０１７６】
【化５０】
【０１７７】ヒドロキシメチル又は
【０１７８】
【化５１】
【０１７９】を示し、ここでＲ21は水素又はメチルを示
し、ＡはＣＨ2、Ｏ又は直接結合を示し、ｎは１又は２
を示す］のキノロン−及びナフチリドン−カルボン酸誘
導体、ならびに製薬学的に許容し得るその水和物ならび
に酸付加塩及びアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、
銀塩及びグアニジニウム塩。
【０１８０】２．Ｒ1が場合によりヒドロキシル−又は
ハロゲン−置換Ｃ1−Ｃ2−アルキル、Ｃ3−Ｃ5−シクロ
アルキル、ビニル、アミノ、炭素数が１〜２のモノアル
キルアミノ、炭素数が２〜４のジアルキルアミノ又は場
合によりハロゲンにより１又は２置換されていることが
できるフェニルを示し、Ｒ2が水素、炭素数が１〜３の
アルキル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソール−４−イル）−メチルを示し、ＸがＣＨ、Ｃ
Ｆ、ＣＣｌ、ＣＯＣＨ3又はＮの基を示し、Ｚが
【０１８１】
【化５２】
【０１８２】を示し、ここでＲ3は水素、Ｃ1−Ｃ2−ア
ルキル、メトキシ又はメトキシメチルを示し、Ｒ4は水
素を示し、Ｒ5は水素、場合によりフッ素により１〜３
置換されていることができるＣ1−Ｃ4−アルキル、ある
いはＣ2−Ｃ3−アルケニル、メトキシ又はトリメチルシ
リルを示し、Ｙが
【０１８３】
【化５３】
【０１８４】を示し、ここでＲ6は水素、場合によりヒ
ドロキシルにより置換されていることができる直鎖状も
しくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル、あるいは炭素数が
１〜４のオキソアルキルを示し、Ｒ7は水素、メチル又
はフェニルを示し、Ｒ8は水素又はメチルを示し、Ｒ9は
水素又はメチルを示し、Ｒ11は水素、メチル又は−ＣＨ
2−ＮＨ2を示し、Ｒ12は水素、メチル、アミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノ
メチル又はエチルアミノメチルを示し、Ｒ13は水素、ヒ
ドロキシル、メトキシ、フッ素、メチル又はヒドロキシ
メチルを示し、Ｒ15は水素又はメチルを示し、Ｒ16は水
素又はメチルを示し、Ｒ17は水素又はメチルを示し、Ｒ
18は
【０１８５】
【化５４】
【０１８６】を示し、Ｒ19は水素、メチル又はエチルを
示し、Ｒ20は
【０１８７】
【化５５】
【０１８８】を示し、ここでＲ21は水素又はメチルを示
し、ＡがＣＨ2、Ｏ又は直接結合を示し、ｎが１又は２
を示す上記１項に記載のキノロン−及びナフチリドン−
カルボン酸誘導体。
【０１８９】３．Ｒ1がメチル、エチル、シクロプロピ
ル、フルオロシクロプロピル又は場合によりフッ素によ
り１又は２置換されていることができるフェニルを示
し、Ｒ2が水素、メチル又はエチルを示し、ＸがＣＨ、
ＣＦ又はＣＣｌの基を示し、Ｚが−ＣＨ≡ＣＨ2又は−
Ｃ≡Ｃ−Ｒ5を示し、ここでＲ5は水素又はトリメチルシ
リルを示し、Ｙが
【０１９０】
【化５６】
【０１９１】を示し、ここでＲ6は水素、場合によりヒ
ドロキシルにより置換されていることができるメチル又
はエチルを示し、Ｒ7は水素又はメチルを示し、Ｒ8は水
素又はメチルを示し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ
11は水素又は−ＣＨ2−ＮＨ2を示し、Ｒ12は水素、メチ
ル、アミノ、メチルアミノ、アミノメチル又はエチルア
ミノメチルを示し、Ｒ13は水素、ヒドロキシル又はメト
キシを示し、Ｒ15は水素又はメチルを示し、Ｒ16は水素
又はメチルを示し、Ｒ17は水素又はメチルを示し、Ｒ18
は
【０１９２】
【化５７】
【０１９３】を示し、Ｒ19は水素又はメチルを示し、Ｒ
20は
【０１９４】
【化５８】
【０１９５】を示し、ここでＲ21は水素又はメチルを示
し、ＡがＣＨ2、Ｏ又は直接結合を示し、ｎが１を示す
上記１項に記載のキノロン−及びナフチリドン−カルボ
ン酸誘導体。
【０１９６】４．式（ＩＩ）
【０１９７】
【化５９】
【０１９８】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＺは上記１項に
示す意味を有し、Ｂはハロゲン、特にフッ素又は塩素を
示す］のキノロン−及びナフチリドン−カルボン酸誘導
体。
【０１９９】５．式（ＩＩ）
【０２００】
【化６０】
【０２０１】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＺは上記１項に
示す意味を有し、Ｂはハロゲン、特にフッ素又は塩素を
示す］の化合物を式（ＩＩＩ） Ｙ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ｙは上記１項に示す意味を有する］の化合物
と、適宜場合に応じて酸掃去剤の存在下で反応させるこ
とを特徴とする、上記１項に記載のキノロン−及びナフ
チリドン−カルボン酸誘導体の製造法。
【０２０２】６．式（ＩＶ）
【０２０３】
【化６１】
【０２０４】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＹは上記１項に
示す意味を有し、Ｄはハロゲン、特に塩素、臭素又はヨ
ウ素、あるいはＯＳＯ2ＲFの基を示し、ここでＲFは炭
素数が１〜８のパーフルオロアルキル基を示す］の化合
物を式（Ｖ） Ｍ−Ｚ （Ｖ） ［式中、Ｚは上記１項に示す意味を有し、ＭはＳｎＲ’
3、ＺｎＸ’又はＢ（ＯＲ”）2を示し、ここでＲ’はＣ
1−Ｃ4−アルキルを示し、Ｒ”は水素又はＣ1−Ｃ4−ア
ルキルを示し、Ｘ’は臭素又は塩素を示す］の有機金属
ビニル又はアルキニル化合物と、遷移金属触媒の存在下
で反応させ、適宜場合に応じて存在する保護基を脱離す
ることを特徴とする上記１項に記載のキノロン−及びナ
フチリドン−カルボン酸誘導体の製造法。
【０２０５】７．式（ＶＩ）
【０２０６】
【化６２】
【０２０７】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｂ及びＤは上記１
〜５項に示す意味を有する］の化合物を式（Ｖ） Ｍ−Ｚ （Ｖ） ［式中、Ｍ及びＺは上記６項に示す意味を有する］の有
機金属ビニル又はアルキニル化合物と、遷移金属触媒の
存在下で反応させ、適宜場合に応じて存在する保護基を
脱離することを特徴とする上記４項に記載のキノロン−
及びナフチリドン−カルボン酸誘導体の製造法。
【０２０８】８．１−シクロプロピル−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニ
ル−３−キノリンカルボン酸及びそのエステル。
【０２０９】９．６，７，８−トリフルオロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸及び
そのエステル。
【０２１０】１０．１−シクロプロピル−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−トリメチルシリ
ルエチニル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び
そのエステル。
【０２１１】１１．１−シクロプロピル−５−エチニル
−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸及びそのエステル。
【０２１２】１２．１−シクロプロピル−７−（Ｓ，Ｓ
−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸。
【０２１３】１３．７−（３−アミノ−ピロリジン−１
−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニル−３−キノ
リンカルボン酸。
【０２１４】１４．人間及び獣医学の分野における疾患
の防除のための上記１〜３項に記載のキノロン−及びナ
フチリドン−カルボン酸誘導体。
【０２１５】１５．上記１〜３項に記載のキノロン−及
びナフチリドン−カルボン酸誘導体を含む薬剤。
【０２１６】１６．薬剤の製造における上記１〜３項に
記載のキノロン−及びナフチリドン−カルボン酸誘導体
の利用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ 7019−4Ｃ 487/08 7019−4Ｃ 487/14 7019−4Ｃ 487/18 7019−4Ｃ 491/048 7019−4Ｃ (72)発明者 クラウス−デイーター・ブレム ドイツ45661レツクリングハウゼン・エベ ルハルトシユトラーセ20 (72)発明者 ライナー・エンデルマン ドイツ42113ブツペルタール・インデンビ ルケン152アー (72)発明者 ミヒヤエル・シユテゲマン ドイツ51381レーフエルクーゼン・グルン デルミユーレンベーク29 (72)発明者 ハインツ−ゲオルク・ベツシユタイン ドイツ51377レーフエルクーゼン・シユラ イアーマツハーシユトラーセ13

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1は場合によりヒドロキシル、ハロゲン又は
    Ｃ1−Ｃ3−アルコキシにより置換されていることができ
    る直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アルキルを示す
    か、あるいは場合によりハロゲン又はＣ1−Ｃ3−アルキ
    ルにより置換されていることができるＣ3−Ｃ6−シクロ
    アルキル、あるいはＣ2−Ｃ4−アルケニル、さらにＣ1
    −Ｃ3−アルコキシ、アミノ、炭素数が１〜３のモノア
    ルキルアミノ、炭素数が２〜６のジアルキルアミノ、あ
    るいは場合によりハロゲンにより１〜３置換されている
    ことができるフェニルを示し、Ｒ2は水素、炭素数が１
    〜４のアルキル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，
    ３−ジオキソール−４−イル）−メチルを示し、ＸはＣ
    Ｈ、Ｃ−ハロゲン、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨＦ2、Ｃ−ＣＨ
    3又はＮの基を示し、Ｚは 【化２】 を示し、ここでＲ3は水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−
    Ｃ3−アルコキシ又はアルコキシ部分の炭素数が１〜３
    のアルコキシメチルを示し、Ｒ4は水素又はハロゲンを
    示し、Ｒ5は水素、場合によりハロゲン又はヒドロキシ
    ルにより１〜３置換されていることができるＣ1−Ｃ6−
    アルキル、あるいはＣ2−Ｃ3−アルケニル、炭素数が１
    〜３のアルコキシ、アルコキシ部分の炭素数が１〜３の
    アルコキシメチル、ハロゲンあるいはトリメチルシリル
    を示し、Ｙは 【化３】 を示し、ここでＲ6は水素、場合によりヒドロキシル又
    はメトキシにより置換されていることができる直鎖状も
    しくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アルキル、あるいはシクロプ
    ロピル、炭素数が１〜４のオキソアルキル又は炭素数が
    １〜３のアシルを示し、Ｒ7は水素、メチル、フェニ
    ル、チエニル又はピリジルを示し、Ｒ8は水素又はメチ
    ルを示し、Ｒ9は水素又はメチルを示し、Ｒ10は水素又
    はメチルを示し、Ｒ11は水素、メチル又は 【化４】 を示し、Ｒ12は水素、メチル、アミノ、アルキル部分の
    炭素数が１又は２であり且つ場合によりヒドロキシルに
    より置換されていることができるアルキル−又はジアル
    キルアミノ、あるいはアミノメチル、アミノエチル、ア
    ルキル部分の炭素数が１又は２であり且つ場合によりヒ
    ドロキシルにより置換されていることができるアルキル
    −又はジアルキルアミノメチル、あるいは１−イミダゾ
    リルを示し、Ｒ13は水素、ヒドロキシル、メトキシ、メ
    チルチオ又はハロゲン、メチル、ヒドロキシメチルを示
    し、Ｒ14は水素又はメチルを示し、Ｒ15は水素、メチル
    又はエチルを示し、Ｒ16は水素、メチル又はエチルを示
    し、Ｒ17は水素、メチル又はエチルを示し、Ｒ18はヒド
    ロキシル、 【化５】 を示し、Ｒ19は水素、場合によりヒドロキシルにより置
    換されていることができるＣ1−Ｃ3−アルキル、アルコ
    キシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル、あ
    るいはＣ1−Ｃ3−アシルを示し、Ｒ20は水素、ヒドロキ
    ル、 【化６】 ヒドロキシメチル又は 【化７】 を示し、ここでＲ21は水素又はメチルを示し、ＡはＣＨ
    2、Ｏ又は直接結合を示し、ｎは１又は２を示す］のキ
    ノロン−及びナフチリドン−カルボン酸誘導体、ならび
    に製薬学的に許容し得るその水和物ならびに酸付加塩及
    びアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩及びグア
    ニジニウム塩。
  2. 【請求項２】 式（ＩＩ） 【化８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＺは請求項１に示す意味を有
    し、Ｂはハロゲン、特にフッ素又は塩素を示す］の化合
    物を式（ＩＩＩ） Ｙ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ｙは請求項１に示す意味を有する］の化合物
    と、適宜場合に応じて酸掃去剤の存在下で反応させるこ
    とを特徴とする、請求項１に記載のキノロン−及びナフ
    チリドン−カルボン酸誘導体の製造法。
  3. 【請求項３】 式（ＩＶ） 【化９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＹは請求項１に示す意味を有
    し、Ｄはハロゲン、特に塩素、臭素又はヨウ素、あるい
    はＯＳＯ2ＲFの基を示し、ここでＲFは炭素数が１〜８
    のパーフルオロアルキル基を示す］の化合物を式（Ｖ） Ｍ−Ｚ （Ｖ） ［式中、Ｚは請求項１に示す意味を有し、ＭはＳｎＲ’
    3、ＺｎＸ’又はＢ（ＯＲ”）2を示し、ここでＲ’はＣ
    1−Ｃ4−アルキルを示し、Ｒ”は水素又はＣ1−Ｃ4−ア
    ルキルを示し、Ｘ’は臭素又は塩素を示す］の有機金属
    ビニル又はアルキニル化合物と、遷移金属触媒の存在下
    で反応させ、適宜場合に応じて存在する保護基を脱離す
    ることを特徴とする請求項１に記載のキノロン−及びナ
    フチリドン−カルボン酸誘導体の製造法。
  4. 【請求項４】 式（ＶＩ） 【化１０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｂ及びＤは請求項１〜２に示す
    意味を有する］の化合物を式（Ｖ） Ｍ−Ｚ （Ｖ） ［式中、Ｍ及びＺは請求項３に示す意味を有する］の有
    機金属ビニル又はアルキニル化合物と、遷移金属触媒の
    存在下で反応させ、適宜場合に応じて存在する保護基を
    脱離することを特徴とする請求項１に記載のキノロン−
    及びナフチリドン−カルボン酸誘導体の製造法。
  5. 【請求項５】 １−シクロプロピル−７−（Ｓ，Ｓ−
    ２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
    ル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
    キソ−５−ビニル−３−キノリンカルボン酸。
  6. 【請求項６】 ７−（３−アミノ−ピロリジン−１−イ
    ル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
    ４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニル−３−キノリン
    カルボン酸。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載のキノロン−及びナフチ
    リドン−カルボン酸誘導体を含む薬剤。
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