LU83850A1 - Nouveaux derives aminoalcoyl heterocycliques,leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Nouveaux derives aminoalcoyl heterocycliques,leur procede de preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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LU83850A1
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Philippe Dostert
Gerard Moinet
Guy Bourgery
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Delalande Sa
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Description

i
La présente invention concerne de nouveaux dérivés aminoalcoyl hétérocycliques et plus précisément de nouveaux dérivés des dihydro-3,4 naphtalène^ dihydro-3,4 isoquinoléine et dihydro-2,3 benzoxazépine [1-4] substitués en position 3 par une chaîne aminoalkyle, leur procédé de préparation et leur 5 emploi en thérapeutique.
Ces nouveaux dérivés répondent plus précisément à la formule générale :
R
2 i dans laquelle : - n = 1, 2 ou 3 ; 15 - A représente l’atome d’azote ou un groupe CH ; - X représente soit le groupe méthylène (CH2), soit le groupe méthylène oxy (CH2-0), A ne pouvant dans ce dernier cas représenter le groupe CH ; - R représente un noyau phényle ou ortho-fluorophényle lorsque A représente ! le groupe CH ; et soit un noyau phenyle substitue ou non par un atome 20 d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, soit un noyau pyridinique ou un groupe cyclohexyle, lorsque A représente l’atome d’azote ; - Ν'"_1 représente un groupe choisi parmi les suivants : amino, raéthylamino, 25 Ν,Ν-dialkylamino dont les groupes alkyle comportent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, (méthyl-4) pipéra-zino ; *C^1 ne pouvant toutefois prendre la valeur amino ou méthylamino quand X 2 représente le groupe méthylèneoxy (CH20) ou lorsque l’ensemble (A, X, n) prend la valeur (N, CH2> 1) ; et 30 - R^ représente soit un atome d’hydrogène dans le cas où A représente le groupe CH, soit un atome d'hydrogène, un atome d’halogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou deux groupes méthoxy dans le cas où A représente un atome d’azote.
î Parmi les composés selon l’invention, on.peut notamment citer comme par- ^ ticulièrement intéressants, ceux pour lesquels R représente les noyaux phényle et ortho-fluorophényle et -N__“l représente le groupe -NU”* „,,3.
r2 ch3
La présente invention vise également les sels d'addition d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I).
2 B ' En outre, la présente invention concerne les procédés de préparation des composés de formule (I), procédés exposés ci-après : A/ Les composés (I) pour lesquels A représente le groupe CH sont obtenus : •5 ' , ' - soit par condensation du dérivé lithié du bromobenzène, de préférence en milieu éthéré, avec les composés de formule : 0
Riv rVï (ii> '
10 /N-(CH2)n/iss^^X
R21 ^R11 dans laquelle n = 1, 2 ou 3 et -Ν;Γ „ représente un groupe N, N-dial- R21 kylamino dont les groupes alkyle comportent chacun de 1 à 4 atomes de 15 carbone, ou un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou (méthyl-4) pipérazino, cette condensation étant éventuellement suivie d'une déshydratation, de préférence par un acide minéral en milieu alcoolique, lorsque les composés hydroxylés intermédiaires formés ne sont pas spontanément déshydratés au cours de la réaction, ce qui conduit aux 2q composés de formule (I) pour lesquels A représente le groupe CH et R = phényle ; - soit par condensation des amines de formule : H - NT (III) 25 yAz ^^22 où N R a la même signification que dans (I) à l'exception 22 du groupe amino, respectivement sur les mésylates des composés de formule : 3Ô Jv ^ rT^l (iï)
* HO-(CH-) ΛΑ J
2 nr ^ — où n = 1, 2 ou 3 et R' représente un groupe phényle ou ortho-fluorophé--35 nyle, ou par condensation du phtalimide sur ces mimes mésylates suivie de l'hydrazinolyse des intermédiaires obtenus, lesdits mésylates résultant de l'action du chlorure de mésyle, de préférence en présence de triéthylamine et en milieu chlorure de méthylène, sur les composés (IV), ce qui conduit aux composés de formule (I) pour lesquels A représente 3 , le groupe CH et R = phényle ou o-Fphényle.
Les composés (II) sont pour leur part obtenus par oxydation, de préférence par le bioxyde de manganèse (MnO^) et en‘milieu chloroformique, des composés de formule :
5 OH
v iVii m io y» dans laquelle,n et ont les memes significations que dans (II).
R21
Les composés (V) sont obtenus par réduction de préférence par ï l'hydrure double de lithium et d’aluminium, en milieu T.H.F. des composés de formule : 15 9 B,i\ rVi (vi) ' 20 dans laquelle m = 0, 1 ou 2 et N a les mêmes significations que dans (V).
*2.
Les composés de formule (VI) sont quant à eux obtenus par réaction dite de "B0ISS0NNAS" des amines de formule : 25 yRn H1l (vu) *21 1 1 Λ où NT a les mêmes significations que dans (VI), respectivement sur les ^>21 30' acides de formule : , 0 [ j' j] (VIII) H00C-(CH ) 35 2 m dans laquelle m = 0, 1 ou 2.
Les composés (IV) sont quant à eux obtenus par condensation des dérivés lithiés du bromcbenzène ou du bromo-1 fluoro-2 benzène, de préférence 0 _ 4 = en milieu T.H.F., avec les composés de formule f “s T3 rVïi u) *5 CH ---si-°-(CH2)nAVvX^y «3 d3 dans laquelle n = 1, 2 ou 3-
Les composés (IX) sont obtenus par action du chlorure de tertiobutyl-diméthylsilyle en présence d'imidazole et en milieu diméthylformamide sur les 10 composes de formule : 0 : \\\ (X) H0-(CH_) A/V d n ^ 15 dans laquelle n s 1, 2 ou 3.
Les composés (X) sont obtenus par une synthèse en quatre stades à partir des composés de formule ( VIII) et qui consiste 1) à traiter les f 20 composés (VIII) par l’éthanol chlorhydrique en milieu benzènique et éthano-lique 2) à condenser sur le céto-ester ainsi obtenu l’éthane dithiol, en présence d’étherate de trifluorure de bore en milieu chlorure de méthylène 3) à réduire le groupe ester du composé ainsi obtenu en groupe hydroxyméthyle par l'hydrure double de lithium et d'aluminium en milieu T.H.F. et enfin 25 4) à déprotéger la fonction cétone par traitement par l'iodure de méthyle en milieu méthanol aqueux.
B/ Les composés de formule (I) pour lesquels A représente l’atome d'azote et X représente le groupe méthylène (CH ) ou méthylèneoxy (CH 0), à l'exception de ceux pour lesquels -N^_1 représente le groupe amino ou t sx^ 30 méthylamino, sont obtenus selon un procédé qui consiste à cycliser, de préférence en présence d'oxychlorure de phosphore et dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène par exemple, les composés de formule :
R
35 V I Ht—S (xl) >-(®2)n^x>^ R21 dans laquelle NR^r^ représente un groupe Ν,Ν-dialkylamino dont chacun des groupes alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, pyrrolidino, pipéridino, t 5 morpholino ou (méthyl-4) pipérazino, η, X, R et R^ ayant les mêmes significations que dans la formule (I) quand A y représente l'atome d'azote.
Les composés de formule (XI), nouveaux, pour lesquels le couple (η, X) prend la valeur (1, CH2>, sont obtenus par réduction, de préférence 5 par l’hydrure double de lithium et d’aluminium et en milieu tétrahydrofuran- c nique, des composés de formule :
* R
R ΝΙί^Ό (XII)
10 R- I
^ i dans laquelle R, -N;^ et R^ ont les mêmes significations que dans la - formule (XI). ^21
Les composés de formule (XII), nouveaux, sont obtenus par réaction 15 dite de "BOISSONNAS" des amines de formule (VII), respectivement avec les acides de formule :
R
Λ NH ο /Τ-Λ b A A (XIII) 20 HOOC/ACH^V^Av^jj dans laquelle R et R^ ont les mêmes significations que dans la formule (XII).
Les composés de formule (XI), nouveaux, pour lesquels le couple 25 (η, X) prend la valeur (2, cy, (3, cy, (1, cy), (2, cy) ou (3, Cy) sont obtenus par action des chlorures d'acide de formule : R - C0C1 (XIV) dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I) quand A y sreprésente un atome d'azote, respectivement sur les composés de formule : Γ /3)
ÏJ-(CH o)/\x/\=>-R3 R ^ 2 n J
Λ dans laquelle η, X, -ΪΓ et R^ ont les mêmes significations que dans la for- mule (XI), le couple (η, X) ne pouvant toutefois prendre la valeur (1,.Cft ). Cette réaction s'effectue de préférence en milieu tétrahydrofurannique et en 6 tétrahydrofurannique et en présence de triéthylamine.
Les composés de formule (XV) pour lesquels n prend la valeur 2 sont obtenus par réduction, de préférence par l'hydrure de lithium et d*aluminium, - des composés de formule : 5 - V T* /H> (xvi) ^Ns^CH^Vx /\=ir^R .. io
dans laquellè X, -1Γ et ont les mêmes signification que dans la formule (XV). V J
Les composés de formule (XVI) sont obtenus par réduction, de préférence par le borohydrure de sodium dans l’acide acétique, des composés de for- mule : ib V S T2 f\ mm * *21^ 20 R1S.
dans laquelle X, et R^ ont les mêmes significations que dans la formule (XVI). R21
Les composés de formule (XVII) sont obtenus par condensation,de préférence en autoclave et en milieu éthanolique, de l’ammoniac avec les 25 composés de formule : 8,\ΛΛχ/0-«3 (ΜΚΙ> ‘ RrTT^ 30 R.. 21 - dans laquelle X, efc Rg ont les m®mes significations que dans la formule (XVII).
Les composés de formule (XVIII) sont obtenus par hydrolyse acide, 5 de préférence en milieu acétonique, des composés de formule : * R1K 7 dans laquelle X, et R^ ont les mêmes significations que dans la formule (XVIII). R-^^
Les composés de formule (XV) pour lesquels n = 3, sont obtenus par réduction, de préférence par l’hydrure de lithium et d'aluminium, des composés c J de formule :
0H
v ï Æ\ (xx) ^N-(CH.)q^\X / 10 R 21 ^^R11 dans laquelle X, et R^ ont les mêmes significations que dans la formule (XV).
Les composés de formule (XX) sont obtenus par action de ühydroxy-lamine sur les composés de formule :
Rii\ X A~b (XXI)
Jj-(CH2)^ \ X /\z=^R
v R 21 2° 11 dans laquelle X, et ont les mêmes significations que dans la formule (XX). R21
Les composés de formule (XXI) sont obtenus par hydrolyse acide, de préférence en milieu acétonique, des composés de formule : 25 /—\ r-, R1k ^ (XXII) ^N-(CH2)^Sx/\==?Sl E2^ 30 dans laquelle X, et R^ ont les mêmes significations que dans la * formule (XXI). R^ ώ Les composés de formule (XXII) sont obtenus par réduction, de pré férence par l'hydrure de lithium et d’aluminium, des composés de formule : 35 / V -.
r” i A (xixa) ^iî^ns(ch2)^nx /\=Sr3 *** · » ο 8 " >^Ί1 λ / dans laquelle X, et Rg ont les mêmes significations que dans la formule (XXII). K21
Les composés de formules (XIX) et (XIXa) sont obtenus par réaction dite de "BOISSONNAS" des amines de formule (VII) respectivement avec les r acides de formule : (XXIII) HOOC-(CHL) /^X ' '-’S*R0 2 p 3 10 ' dans laquelle p prend la valeur 1 ou 2, X et R^ ayant les mêmes significations que dans la formule (XIX) ou (XIXa).
Les composés de formule (XXIII) sont obtenus par saponification des „„ esters de formule : 15 /-\ v/ fT\ (XXIV)
EtOCO-(CH_)/\x / 2 p a3 i 20 dans laquelle X, p et R^ ont les mêmes significations que dans la formule (XXIII).
Les esters de formule (XXIV) sont quant à eux obtenus par réaction de l’éthylène glycol en présence d’acide paratoluène sulfonique, sur les 25 céto-esters de formule :
Et0 CO-(CH 2)p-CO-X (XXV) R3 » dans laquelle X, p et R^ ont les mêmes significations que dans la formule 30 (XXIV).
Les composés de formule (XV) nouveaux, pour lesquels le couple * (η, X) prend la valeur (1, CHg-O) sont obtenus par hydrogénolyse, de préfé rence en présence de palladium sur charbon, des composés de formule : 35 I J.
B,v -Un» Ν,-cv Λ=Αβ3 R21 v«11 9 dans laquelle et R^ ont les mêmes significations que dans la formule (XV). R21
Les composés de formule (XXVI) sont obtenus par action en milieu éthanolique des amines de formule (VII) respectivement sur les composés de formule : - Cl _ ’
Cxx®.., 10 dans laquelle R0 a les mêmes significations que dans la formule (XXVI).
Les composés de formule (XXVII) sont obtenus par action du chlorure de thionyle, de préférence en milieu chlorure de méthylène, sur les composés de formule : 15
/V OH
-®,, f 20 dans laquelle R^ a les mêmes significations que dans la formule (XXVII).
C/ Les composés de formule (I) pour lesquels A représente l'atome d'azote, X représente le groupe méthylène, n prend la valeur 2 ou 3 et N^_r1 représente un groupe amino sont obtenus par un procédé qui consiste **2 25 en une hydrazinolyse des composés de formule :
R
r^vA iH—R3 (xxix) ICSXV 2 q 30 0 5 dans laquelle q prend la valeur 2 ou 3, R et R^ ayant les mêmes significations que dans la formule (I) quand Ayreprésente l'atome d'azote, les composés de formule (XXIX) étant obtenus par condensation du phtalimide avec les composés de formule : R · 35 _*3 <m)
MsO-(CH ) * ^ H - 10 dans laquelle q, R et R^ ont les mêmes significations que dans la formule (XXIX) .
D/ Les composés de formule (I) pour lesquels A représente l'atome- k_i d'azote, X représente le groupe méthylène, n prend la valeur 2 ou 3 et représente un groupe méthylamino, un groupe Ν,Ν-dialkylamino dont les groupes^ ·-. alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe pyrrolidino, pipéridino, .morpholino ou (méthyl-4) pipérazino, sont obtenus en condensant les composés de formule (XXX) respectivement avec la méthylamine ou les amines de formule (VII).
10
Les composés de formule (XXX) sont obtenus par action du chlorure de mésyle sur les composés de formule :
R
-R (XXXI) 15 H0-(CH2)<X>^- dans laquelle q, R et ont les mêmes significations, que dans la formule (XXX) .
i 20 Les composés de formule (XXXI) sont obtenus par action du carbonate de sodium en milieu méthanolique sur les composés de formule :
R
-n. (XXXII) 25 CH 3C00- ( CH 2 ) 5 dans laquelle q, R et R^ ont les mêmes significations que dans la formule (XXXI) .
* Les composés de formule (XXXII) sont obtenus par cyclisation par 30 l’oxychlorure de phosphore des composes de formule :
R
| i -JJ_R (XXXIII) CH-COO-(CH-) 3 3 2 q “35 dans laquelle q, R et R^. ont les mêmes significations que dans la formule (XXXII) .
11
Les composés de formule (XXXIII) sont obtenus par acétylation des composés de formule : R
A
NH 0 _ 1 (XXXIV) dans laquelle q, R et R^ ont les mêmeq significations que dans la formule (XXXIII).
10
Enfin, les composés de formule (XXXIV) sont obtenus par réduction, de préférence par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, des composés
R
de formule : « NHÖ 15 EtOCO- ( ch2 (XXXV) dans laquelle p prend la valeur 1 ou 2, R et R^ ayant les mêmes significations h que dans la formule (XXXIV).
20 E/ Les composés (IV) pour lesquels n prend la valeur 3» peuvent également être obtenus par réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium en milieu T.H.F. des composés de formule : R' 25 Y y' || (xxxvi)
Et 0 CO ( CH 2 ) dans laquelle R' a les mêmes significations que dans (IV).
30 Les composés (XXXVI) sont obtenus par action de l'éthanol chlorhy- , drique, en milieu éthanolique sur les composés de formule : R' J l| (XXXVII)
“35 N2C-(CH2)^\A^A
dans laquelle R* a les mêmes significations que dans (XXXVI).
Les composés (XXXVII) sont obtenus par une synthèse en deux stades . 12 qui consiste à faire réagir le chlorure de mésylè, en présence de triéthylamine sur le composé (IV) pour lequel n prend la valeur 2 en solution dans le chlorure de méthylène, puis à traiter le composé intermédiaire ainsi obtenu par le cyanure de sodium en solution dans le diméthylsulfoxyde.
5 Les sels des composés de formule (I) seront obtenus de manière classique, par exemple par action de l'acide en solution dans un solvant approprié, sur les composés (I) eux aussi en solution dans un solvant approprié .
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour 10 illustrer l'invention.
Exemple 1 : Oxalate de diméthylaminométhyl-3 phënyl-I dihydro-3,^. naphtalêne (I) Numéro de code : 1 15 1er stade ï Diméthylaminocarbonyl-3 tétralone-1 (VI) A une solution refroidie à 0° C de 9,5 g d*acide (tltrahydro-I,2,3,4, one-4 naphtaline)-2yl carboxylique (Vin)et de 7,6 ml de triéthylamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 5,7 ml de chloroformiate d'éthyle. Puis après j 30 minutes à 0“ C, on ajoute lentement 23 g de diraêthyl amine et on laisse reve- 20 nir à température ambiante. Puis on évapore le T.H.F., reprend le résidu dans l'eau, extrait au chloroforme, lave avec une solution diluée de soude (I N), à l'eau, puis avec une solution diluée d'acide chlorhydrique (1 N), sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi 7,1 g (65 %) du produit attendu, sous la forme d'une huile que l'on cristallise dans l'éther 25 isopropylique. Point de fusion : 190° C.
2ëme stade : Diméthylaminomithyl-3 hydroxy-l tétrahydro-I *2,3,4 naphtalëne (V)
On laisse agiter à température ambiante pendant 24 heures une suspen-v sion de 2 g du composé de formule (VI) obtenu au stade précédent et de 0,76 g 30 d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 200 ml de T.H.F. Puis ‘on hydro lyse à l'aide de sulfate de sodium humide, filtre et évapore le solvant. On obtient une huile jspectre RMN (CDCl^ î £ ppm = 7,25, m, 4 protons aromatiques ; 4,8,m, proton en ^de -OH ; 3,8,m, 3 protons -OH et deux protons en 2 et 4 ; «
H
( 13 ' 2,2,m, Il protons et tro*s Protons ef 2,3 et 4-J qui est utilises brute dans le stade suivant. ^ 3ërae_stade : Chlorhydrate de dLrnéthylaminometliyl-3 tëtralone-I (II).
On laisse agiter pendant deux heures ä température ambiante un 5 mélange de 9,4 g du composé de formule (V) obtenu au stade précédent et de 110 g de bioxyde de manganèse (MnOg) dans 600 ml de chloroforme. Puis oa filtre, évapore le filtrat et purifie le produit brut obtenu sur unecolonne d’alumine.
. Par élution avec le mélange éther de pétrole (80 %) * Acétate d'éthyle (20 %) , . on obtient 6,4 g (rendement 69 %) d’un produit que l'on dissout dans l’alcool 10 isopropylique. On ajoute alors de l’éthanol chlorhydrique et filtre le précipité obtenu qui possède les caractéristiques suivantes ί ^ . Point de fusion S 144° C
= . Poids moléculaire ï 239,74 . Formule brute ï C^HjgClKO - 15 . Analyse élémentaire î
C H N
Calculé (%) 65,12 7,57 5,-84 20 Trouvé (2) 65,24 7}87 .6,05:. · 4ème stade : Dimethylaminométhyl-S phényl-l hydroxy-3. t Strahydro-I, 2,3,4 naphtalëne A une solution de 3 g de lithium dans 10 ml d’éther, on ajoute lente"· ζ 5 ment 23 ml de broraobengène dans 100 ml d’éther. Puis on ajoute 11 g du composé de formule (II) (sous forme de base) obtenu au stade précédent dans 15 ml de toluène. On évapore l’éther et laisse la solution toluènique au reflux pendant 8 heures. Puis on évaporé le solvant et chromatographie le résidu sur une v colonne d’alumine. Par élution avec le mélange éther de pétrole (80 %) · acétate 2Q d’éthyle (20 %) on obtient 4 g du produit attendu qui se présente sous la forme ’ d’une huile.
- Reniement : 26 % . Spectre R>!5? (CDC1«) = 7,3»m, 9 nrotons· aromatiques ; 2,3 a 3,8. m, (ippm) .
6 protons 0H et protons en 2,3 et 4 ; 2,3,m, 25 8 protons en o{ de l’amine.
5ëme stade : Oxalate de diraéthylaminométhyl—3 phényl 1 dihydra~-3,4 naphtalëne (I)
Numéro de code : 1
On laisse agiter à température ambiante pendant 20 heures une solu- b .
. 14 . ti'on de 5,5 g du composé obtenu au stade précédent dans 50 ml d'éthanol et 50 ml d'alcool chlorhydrique^ 4 N. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, basifie à l'aide de soude auqueuse 1 N, extrait au chlorure de méthylène,lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, 5 évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétone et ajoute une solution acétonique d’acide oxalique. On obtient ainsi 3,2 g du composé attendu.
. Rendement : 64 % . Point de fusion : 100° C . Poids moléculaire : 353,40
10 . Formule brute : CjglL^O^N
. Analyse élémentaire î ( ’ . _—______ .
C H N
15 Calcule (%) 71,37 6,56 3*96
Trouvé (%) 71,44 6,55 3,82
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants,, on obtient le composé de formule (I) de numéro de code 2 figurant dans le tableau l « 2q I ci-après. ..
Exemple 2 : Chlorhydrate de chloro-5 diméthylaminoéthyI-3 phényl-1 dihydro-3,4 isoquinoléine (I)
Numéro de code : 18
On porte à 100° C pendant 12 heures, une suspension de 32 g de diméthylamino-1 benzamido-3 orthochlorophényl-4 butane , numéro de .code 57^ dans 350 ml d'oxychlorure de phosphore. Puis on évapore le solvant^ reprend le résidu dans l'eau, basifie ä l'aide de soude aqueuse concentrée, extrait au chlorure de méthylène, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le produit obtenu sur une colonne d'alumine (êlution par le chlorure de méthylène).
2q On dissout ensuite le produit obtenu dans l’éther, ajoute de l'éthanol chlorhy-, drique et filtre le précipité formé.
• . Rendement : 57 % . Point de fusion ; 200° C . Poids moléculaire : 385,76 35 . Formule brute : c j 9H23C13N2 + H2° .Analyse élémentaire :
I C H N
Calculé (Z) 58,78 6,05 7,21
Trouvé (%)__58,68_6,04 7,30 w 15
Par le même procédé, mais â partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code 6 à 14, 17, 19, 22 â 45, 86 à 88, 94 à 100 et 102 à 108 figurant dans le tableau I.
Exemple 3 : N-benzoyl o( (Ν,Ν-diméthylaminométhyl) phenéthyl amine 5; [-(XI) = CH2 / n = lj
Numéro de code : 47 ' 1er stade : N-benzoyl 0( (N,N-dimëthylaminocarbony 1) phénétylamine (XII) A une solution de 26,5 g de N-benzoyl phënylalanine (XIII) dans 200 ml de T.H.P., on ajoute 11 g de triétbylamine, refroidit à 0° C et ajoute 11 g de 10 chloroformiate d'éthyle. Après 30 minutes à 0° C, on ajoute une solution de 4,5 g de dimëthylamine dans 50 ml de T.H.F. et on laisse 2 heures à température ^ ambiante. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 81 %. Point de fusion 15 150° C. · 2ëme stade : N-benzoylc^ (Ν,Ν-diméthylaminométhyl) phënétylamine (XI)
Numéro de code : 47
Une suspension de 12 g du composé de formule (ΧΠ) obtenu au stade ' 20 précédent dans 100 ml de T.H.F. est ajoutée lentement à une suspension de 2,2 g d'AlLiH^ dans 100 ml de T.H.F. Puis on porte au reflux pendant deux heures, hydrolyse à l’aide de sulfate de sodium mouillé, filtre et évapore le filtrat.
On isole ainsi le composé attendu.
. Rendement : 68 %
(^25 . Point de fusion : 110° C
. Poids moléculaire : 282,39 . Formule brute : cig^22^2^ . Analyse élémentaire :
30' C H N
f Calculé (%) 76,56 7,85 9,92 - Trouve (%) 76,26 8,02 10,03 2^ Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (XI) de numéros de code 48 à 55 et 109 à 115 figurant dans le tableau II ci-après.
Exemple 4 : Diméthylamino-1 benzamido-3 orthochlorophényl-4 butane ((Xi),
X = CH2, n - 2J
V
16
Numéro de code : 57 ./ 1er stade : Ν,Ν-diméthyl j(orthochlorophényl)-4 oxo-ßj butanamide [(xvin), X =; CH23 A une'solution de 80 g de Ν,Ν-diméthyl l(orthochlorobenzyl)-2 dioxo- 5 lanne-1,3j yl-2 acétamide (XIX) dans 1000 ml d’acétone, on ajoute lentement 35 ml d'acide chlorhydrique concentre. Puis on laisse agiter 12 heures, neutralise par du carbonate de sodium, filtre, évapore le filtrat,· dilue dans l'eau, extrait à 1'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 53 g du composé attendu.
10 . Rendement : 79 Z
. Spectre RMN (CDCl^) £ ppm - 7,25,m (protons benzënîques) £ ' · - 4,00,s, (0-CH^-CO-) = 3,6,s, (-CO-CHg-CQ-N^) « 2,9,5 C-*<^§3 > 15 ^ 2ëme stade : Ν,Ν-diméthyl (amino-3 orthochlorophényl-4> butène-2 .acétamide [(XVII), X = CHg]
On sature d’ammoniac 87,5 g du composé de formule (XVIII) obtenu au stade précédent dans 250 ml d'éthanol, et on porte le mélange à 80° C pendant F ^ 5 heures en autoclave. Puis on évapore le solvant, reprend le produit brut dans 20 le chlorure de méthylène, le lave à l'eau, le sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 87 g du composé attendu.
. Rendement : 98 % . Spectre de RMN (CDCl^) Xppm = 7,25,m (protons benzëniques) » 6,55,m, (-NH2) 25 . ' - 4,7,s ( > = 3,6,s (-CEL-j^^O—>
N
= 2,9,s, > 30 3ème_stade : Ν,Ν-diméthyl (amino-3 orthochIorophényl-4) butanamide ’ [(XVI), X = CH2] r On ajoute lentement 16 g de borohydrure de sodium dans 100 ml d'acide acétique. Puis on ajoute lentement une solution de 50 g du composé de formule (XVII) précédent dans 150 ml d'acide acétique et laisse 5 heures à température 35 ambiante. Puis on basifie à l'aide de soude concentrée (en refroidissant à l'aide de glace) et extrait au chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On isole ainsi 25 g du composé recherché.
. Rendement : 50 % . Spectre de RMN (CDGl^) c ppm “ 7,2,m, (protons benzèniques) * w '· 17 ' * . " 3,6,s (0-¾) « 2,9,8, (4^13) 3 = 2,85, ra ( ) *«*2 / 5„ = 2,45,m, (-CHg-CO-N^ ) * 1,7,s, (-NH2) 4ème stade : Ν,Ν-diméthyl (amino-3 orthochlorophênyl-4) butanamine [(XV ), X = CH2, n * îj Numéro de code r 90 10 A une suspension de 15,8 g d’AlLiH^ dans 300 ml de T.H.F., on ajoute 50 g du composé de formule (XVI) obtenu au stade précédent (en solution dans ζ· 200 al de T.H.F.)· On laisse 30 minutes à 0e C et on porte 3heures à 70e C.
Après hydrolyse â l’aide de sulfate de sodium humide, on ajoute de l’éther, filtre et évapore le filtrat. On isole ainsi 40 g du produit attendu.
15 . Rendement î 82 % . Spectre de RMN (CDCl^) £ ppm = 7,2,m, (protons benzèniques) - 2,2,s, ("<^h3) - 1,9,s, (-NH2) » 2,2,m (-CH0-CH-CH„-CH„-) 20 . 2 i ? ^ '2 Sème stade : 1)iméthylamino-1 -benzamido-3 orthochlorophênyl“4 butane C(XI), n = 2, X = CH2]
Numéro de code : 57 A une solution refroidit à 0e C de 53,2 g du composé de formule (XV) s obtenu au stade précédent dans 43 ml de triéthylamine et 500 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 30 ml de chlorure de benzoyle. On laisse 30 rnn à 0e C, puis 2 heures â température ambiante. Puis on évapore, reprend le résidu dans l’éther, le lave ä l’eau, évapore et reprend le résidu dans l’éthanol chlorhydrique et • l’éther, filtre le chlorhydrate obtenu et le recristallise dans l’alcool isopro- - pyliaue. On obtient ainsi le composé désiré avec un rendement de 50 % - Point de 30 fusion 130° C.
' Par les procédés décrits aux 4ème et 5ëme stades de l’exemple 4, on = obtient les composés de formule (XD I de numéros de code 56 à 85 et 116 à 120 figurant dans le tableau XI, ainsi que les composés de formule (XV) de numéros de * code 89 à 91, 121 et 122 figurant dans le tableau III.
Exemple 5 : Phénêtylamine 'X-(Ν,Ν-diméthylamino-3 propyl) jj(XV) , X = CH2> n = sj Numéro de code : 92 ;, 1er stade : Chlorhydrate de benzyl-2 £(N,N-dimëthylamino-3 propyl “îj -2 dioxolanne-lyS j(XXII),X s 18 ' ; A une suspension de 12,9 g de LiAlïï^ dans 300 ml de T.H.F.1, on ajoute lentement une solution de 45 g. de (benzyT-2) dioxolanne-1,3 yl-2j -3
p U «J
Ν,Ν-dimëthylpropanaraide l (XIXa), X = CH2 dans 200 ml de T.H.F. Puis on porte le mélange au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on hydrolyse à 5 ... l’aide de sulfate de sodium humide, dilue dans l’éther, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est dissous dans l’éther. On ajoute de l’acide chlorhydrique gazeux, filtre le produit obtenu et le recristallise dans l’alcool isopropyli-que.' . Rendement : 86 %
10 · Point de fusion : 194° C
2ëme stade : Chlorhydrate de N,N-dimëthylamino-5, phényl-1 penta-none-2 £(XXI), X = CH^j ( On laisse agiter pendant 12 heures une solution de.24,6 g du: composé de formule (XXH) obtenu au stade précédent dans un mélange de 250 ml d’acétone 15 et 30 ml d’acide chlorhydrique 1 N. Puis on neutralise â. l’aide de bicarbonate de potassium, filtre, évapore l'acétone, reprend le résidu dans l’eau, extrait à l'éther, ajoute de l'éthanol chlorhydrique, filtre le précipité formé et le recristallise dans l’alcool isopropylique.
. Rendement : 88 %
1 20 · Point de fusion : 130° C
. Poids moléculaire : 241,75 . Formule brute : C^^qCINO . Analyse élémentaire ï £ 5 . C H N . .
Calcule (%) 64,58 8,34 5,79
Trouvé (%) 64,62 8,51 5,74 1_ j I__ ^ tade : Oxima de la N,N-diméthylamino-5 phényl-1 pentanone—2 [(XX), X = ck2]
On laisse agiter 12 heures à température ambiante un mélange de 87 g r du composé de formule (XXI) obtenu au stade précédent sous forme de base, de 142 g de bicarbonate de sodium et de 117,8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans un mélange de500ml d'eau et 500 ml d’alcool. Puis on extrait au chlorure de 35 méthylène, lave à l’eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 90 % d’huile qui est utilisée brute dans le stade suivant : . Spectre de RMN (CDCl^) 5 ppm = 10,8,m (=N-OH> = 7,22,s, (protons benzëniques) * 19 * - = 3,52 et/3,78,s (-0 0¾) ">ru « 2,21, m, (CH2-CH2-NC_ch3) 4ëme stade : Phenëtylamineθ(-(N,N-diméthylamino-3 propyl^
' ' [(XV) , X = CH2, n = 3J
5 Numéro de code : 92 A une suspension de 21,5 g d'AlLiH^ dans 300 ml de T.H.F., on ajoute lentement une solution de 43,7 g du composé de formule, (XX) obtenu au stade précédent dans 200 ml de T.H.F. Puis on porte le mélange 8 heures a reflux, refroidit, hydrolyse à l’aide de sulfate de sodium humide,.filtre et évapore le 10 filtrat. On obtient 64 % de composé huileux qui est utilisé tel quel pour la synthèse du composé de formule (XI) correspondant.
Ç · , Spectre RMN (CDCl^) ippm = 7,2, m, (protons benzèniques) - 2,18,s (-<^3) entre 3,6 et 1,2,m, ^ Exemple 6 : Ν,Ν-dimëthyl |(orthochlorobenzyl)-2 dioxolanne-“1,3 yl~2j- acétamide [(XIX), X = CH^j 1er stade : [(orthochlorobenzyl)-2 dioxolanne-I,3 yl-2j -Z acétate d'éthyle |(XXIV), χ => CH2» p- l]
On porte au reflux pendant 12 heures, en éliminant l’eau formée, une Solution de 48 g d’orthochlorophényl~4 oxo-3 butanoate d’éthyle f(XXV) , X = ch2, p 53 1J et de 3 g d'acide paratoluène sulfonique dans 33,6 ml d'éthylène glycol et 600 ml de benzène. Puis on lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 57 g du composé désiré. s . Rendement : 100 % ‘25 C ·. - . Spectre de RMN (CDClg) è ppm =1 7,2, m (protons benzèniques) = 4,2,q (-COO'CIÿ » 3,3,s (0-CR2-) 1 30 = 2,6,s1 1 o>^C'^coo-)
. . L___J
- l,2,t,(-CH3) 2ëme stade : Acide j~(orthoehlorobenzyl)-2 dioxolanna-I, 3j yi-2 acétique C(XXIH),X = CH2> p = lj
On laisse agiter 12 heures à température ambiante un mélange de 110 g 35 du composé de formule (XXIV) obtenu au stade précédent et de 32 g de pastilles de soude dans 500 ml dréthanol et 500 ml d'eau. Puis on évapore les solvants, dilue dans l'eau et l'éther éthylique, décante la phase aqueuse et l'acidifie § l'aide d'acide oxalique. Puis on extrait à l'éther, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évaDore le filtrat. On obtient 79 g du comDOsë recherché.
m 20 » ' ι
r . Rendement : 80 Z
. Spectre de RMM (CDC13) 5ppm - 9,8,m,(-C00H) = 7,2,m, (protons benzèniquas) ÿ -'3,3,8 (0-CH2-) = 2,7,s, (-CHg-COOH)
3eme stade : Ν,Ν-dimethyl |(orthochlorobénzyl)-2 dloxolanne-l ,3 y 1-21-2 acêtamide [(XIX), X = ChJ
A une solution refroidie à 0° C de 96 g du composé de formule (XXIII) ^ obtenu au stade précédent dans 800 ml de T.H.F., on ajoute 57 ml de triëthylamine puis 43 ml de chloroformate d’éthyle. On laisse agiter 1 heure à 0° C, ^ puis on ajoute la diméthylamine gazeuse. Puis on évapore lé T-H.F., reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à la soude 1 N, puis à l’aide d’acide chlorhydrique 1 N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore ^ le filtrat. On obtient 96 g du composé recherche.
. Rendement : 90 Z
. Spectre de RMN (CDCl^) Sppra ** 7,3,m, (protons benzèniques) » 3,8,m, > 1 20 - 3,3,s (0-CHj-) * 3,0,s, (C0-N<^"3 ) * 2,8,s, (“Cj^-CO-N^
Exemple 7 : Dioxalate de diméthyl (amino-1 amino-2 phénoxy~3 propane [ (XV), X = CH2-0, n = lj .
^ 25 Numéro de code : 93 l_er stade : Dibenzylamino-1 chloro-2 phénoxy-3 propane (XXVII) A une solution de 675 g de dibenzylamino-1 phénoxy-3 propanol-2 (XXVIII) dans 800 ml de chlorure de méthylène, on ajoute lentement 296 ml de chlorure de - thionyle. Puis on porte la solution au reflux pendant 8 heures, évapore les 30 solvants sous vide, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave avec 1 une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l’eau, sèche sur sulfate : de magnésium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 700 g (Rendement :· 98 Z) du composé attendu cul est huileux et utilisé brut dans le stade suivant-- 2ème_stsde : Dimëthylamino-1 dibenzylamino-2 phénoxy-3 propane 35 (XXVI) .
On porte à reflux pendant 3 heures en autoclave, une solution de 776 g du composé de formule (XX7IÎ) obtenu au stade précédent et de 500 mi de diméthylamine dans 2500 ml d’éthanol. Puis on évapore le solvant et la diméthylamine en excès, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, le lave ä l’eau, • . ' . · ' .. . 21 ; · Φ · · ·_ ' * · sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le filtrat et distille lé résidu. . · · * i « Rendement : 93 %
• E0,05 ! 220° C
5 3ème stade : Dioxalate de diméthylamino-1 amino-2 phënoxy-3 propane f (XV), X » CH2-0* n » l| ' Numéro de code : 93
On hydrogénolysë, en autoclave, sous pression d'hydrogène et â une température de 40 à 50° C, une suspension de'200 g de dichlorhydrate du composé 10 de formule' (XXVI) précédent et de 50 g de palladium sur charbon à 10 % dans 500 ml d'éthanol. Après 3 heures de réaction, on filtre, évapore le filtrat, ^·· le reprend dans l'eau, basifie à l'aide de soude concentreè, extrait au chloro— - forme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans le inéthanol, ajoute une solution mëthanolique d'acide 15 oxalique et filtre le produit obtenu.
. Rendement : 92 % . . . r . Point de fusion : 163° C . Poids moléculaire : 374,34 . Formule brute : ^5^22^2^9 ~ jt Λ · 1 . 20 . Analyse élémentaire : ! C H N - I Calculé (%) 48,12 5,92 7,48 ( 25 j Trouvé (Z) 48,08 5,80 7,53
Exemple 8 : Dioxalate dKamino-2)êthyl-3 phényl-1 dihydro-3,4 isoquinolëine hydraté (I)
Numéro de code : 15 ......
2q : (phtalimido-2) éthyl-3 phényl-1 dihydro-3,4 isoquinoléine jiXXlX), q = 2)j
On porte à 75° C pendant 1 heure, puis S reflux pendant 2 heures, une " suspension de 10,6 g de phtalimide de potassium, de 15,1 g de mésylate de s 1'(hydroxy-2)ëthyl-3 phényl-1 dihydro-3,4 isoquinoléine (XXX) et de 2,9 g de gtj bromure de tri n-butyl hexadecyl phosphonium dans 100 ml de toluène. Puis on > lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle (80 %). - hexane (20 Z). On isole ainsi le produit désiré. ' ‘
. . Rendement : 71 Z
· ., · : · 22 · - : . Point de fusion : 127e C , • Poids moléculaire : 380,43 ’i . Formule brute : ^25^20^2¾ . Analyse élémentaire : 5 _ ' ' '........ -· __ ~' ' C H . . N.
Calcule (%) 78,92 5,30 ‘ 7,36
Trouvé (%) 79,13 5,56 7,26 10 . · . ' ' · . 2ëme stade : Dioxalate d'(amino-2)éthyl-3 phënyl-1 dihydro-3,4 C isoquinoléine hydraté (I) · - .
- *
Numéro de code : 15 • On porte ä reflux pendant 2 heures une solution de 10 g du composé (XXIX) précédent et de 3,3 ml d'hydrate d'hydrazine dans 150 ml d'alcool. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu-dans de l’eau et de l'acide acétique en ajustant le pH à 3, refroidit à 0e C et filtre. On acidifia à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, lave au chloruré de méthylène, basifie à l'aide de soude concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, [ filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, ajoute | Zv une solution d'acide oxalique dans l'acétate d'éthyle et filtre le précipité . formé.
. Rendement : 67 Z . Point de fusion : Γ56° C
£ 25 * Formule brute : ^jg®20^2^4 + ^ K2° . Analyse élémentaire : , -------..........-. . --- -------------------............ .............·,
j C H N
!—-—- •••t—......—--- ' ·.
' Calculé (%) 56,93 ;- 5,20 6,27 30 Trouve- (%) ! 56,83 | 5,03 : 6,21 . Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé (I) de numéro de code 20, figurant dans le tableau I.
Exemple 9 : Dichlorhydrate de(méthylamino-2) éthyl-3 phényl-1 dihydro-3,4 35 . · isoquinoléine (I)
Numéro de code : 16 . ,
On porte à 40° G pendant 12 heures, en autoclave, une solution de 100 ml de méthylamine et de 11,7 g de mésylate de 1*(hydroxy-2)ëthyl-3 phënyl-1 dihydro-3,4 isoquinoléine (XXX) dans 500 ml de benzène. Puis on lave â l'eau» ; ·- . . - ». t . - 23 - " .
» » · _ - # sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout, le.résidu dans -î’éther, ajoute de l’éthanol chlorhydrique et filtre le précipité formé.
. Rendement : 59 % . Point de fusion ï 145" C 5 · Poids· moléculaire : 337,25 . Formule brute : . Spectre de RMN : Cj3 (CDCl^) Sppm = 32,1 ,et 35 ) » 36 (-NH-CH3) « 49,4 (-CH2-en 4) 10 = 56,1 (-ÇH- en 3) » 166,6 (-C=N-) " ' .
- entre 138 et 120CCH et C aromatiques, ' Par le" même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé (I) de numéro de code 21 figurant dans le tableau I, .ainsi que ceux de numéros de code 17 a 19, 22 à 39, 86 et 102 à 108 figurant dans ce même tableau I.
1 Exemple 1Q ï Mésylate de 1*(hydroxy-2) éthyl-3 phênyl-1 dihydro-3,4 isoquino- 15 léine [( XXX ), q = 2j - 1er stade : N-(hydroxy-3 benzyl-1) propyl benzamide je XXXIV}* q = 2^
A une suspension de 6 g d’AlLiH^ dans 250 ml de T.H.F., on ajoute lentement une solution de 49 g d’ester éthylique de l’acide benzoylaiaino-3 f benzyl-3 propionique (XXXV) ‘ dans 250 ml de T.H.F. On laisse agiter 4 heures S
20 0° 0, puis on neutralise à l’aide de sulfate de sodium humide, dilue par de 1’ëtner, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l’acétate d’éthyle. On isole ainsi 38 g du produit désiré.
Rendement- : 90 %
. Point de fusion : 108° C
‘ 25 2ëtne stade : N-(acétÿloxy-3 benzyl-1) propylbenzamide jj(XXXÏII, q = 2] A une solution refroidie â 0° C de 38 g du composé de formule (XXXIV) obtenu au stade· précédent dans 400 ml de pyridine, on ajoute 50 ml d’anhydride acétique. Après 12 heures à température ambiante, on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave â l’eau, sèche sur sulfate de 30, sodium, filtre, évapore le filtrat et recristallise le résidu dans l’acide acétique. On isole 36 g du produit désiré.
. Rendement : 82 % i . Point de fusion : 120° C · ......
3ème_stade : (acityloxy-2)ethyl-3 phényl-1 dihydro-3,4 isoquinoleine 35 [(XXXII), q = 2]
On porte 30 minutes à 110° C une solution de 59 g du composé de formule (XXXIII) obtenu au stade précédent dans 500 ml d’oxychlorure de phosphore. Puis ori laisse 3 heures à 80° C. On évapore, reprend le résidu dans l’eau et de la glace, lave à l’éther, basifle à l’aide de soude concentrée, extrait au . 24 ♦ chlorure de méthylène, lave â l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine (êluant : éther). On obtient 22 g de composé huileux.
. Rendement : 40 % 5 . Spectre de RMN (CDCl^) Sppm s 7,4,m (9 protons benzèniques) - 4,45, t, (-CHg-OCO-) = 3,6,m, (H en 3) « 2,65,m, (CH^ en 4) - 2,1, m, (-CHg-CHg-OCO-ÇHg)
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on V- obtient : l'(acétyloxy-2) éthyl-3 méthoxy-7 phényl-1 dihydro-3,4 isoquinoléine [(XXXII), > q = 2] (huile)- Spectre de RMN (CDCl^) Sppm = 6,8 à 7,8, m (8 H aromatiques) ; 4,4, t (Œg-OCO) J 3,7, s (Œ O) ; 3,4 à 3,8, m (H en 3) ; 2,7, m (H en 4) ; 15 2,05, s (Ci^CO) ; 2, m (CHg) ; et
Hacétyloxy-2) éthyl-3 méthyl-7 phényl-1 dihydro-3,4 isoquinoléine [(XXXII), q = 2) (huile) Spectre de RMN (CDCl^) ^ppm = 7 à 8, m (8 H aromatiques) ; 4,4, t (CHgOCO) ; 3,6,m (H en 3) ; 2,65, m (H en 4) ; 2,3,s (ÇH^ ; 2,05,s (CH3C0) ; 2, m (¾).
i 20 4ème stade : Chlorhydrate de 1'(hydroxy-2)ëthyl-3 phényl-1 dihydro- 3,4 isoquinoléine £(XXXI), q = 2]
On laisse 12 heures à'température ambiante une suspension de 21,8 g du composé de formule (XXXH) obtenu au stade précédent et de 3 g de carbonate 25 de potassium dans 250 ml de mëthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat, diss.o.ut-l.e. résidu.dans Véther, ajoute de l'éthanol chlorhydrique et filtre le précipité obtenu. On obtient 16 g de produit.
. Rendement : 89 %
* · . Point de fusion : 200& C
30 . Poids moléculaire : 287,78 . Formule brute : C^H^gClNO . Analyse élémentaire :
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Calculé (%) 70,95 6,30 4,87
Trouvé (%) 70,75 6,35 4,63 ______L__ » Λ : 25
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient 1'(hydroxy-2) éthyl-3 méthoxy-7 phényl-1 dihydro-3,4 isoquinoléine [(XXXI), q = 2] (huile) ; Spectre de RMN (CDCl^) S ppm = 6,8 à 7,8fm (8 H aromatiques) ; 5,3,s (OH) ; 4,t (qy» ; 3,7,s (CH^O) ; 3,7, m (H en 3) ; 2,5 à 5 2,8 , m (H en 4) ; 2, m (CÜ) ; et l'(hydroxy-2) éthyl-3 méthyl-7 phényl-1 dihydro-3,4 isoquinoléine [(XXXI), q = 2] (huile) ; Spectre de RMN (CDCl^) à ppm = 7 à 7,6,m (8 H aromatiques) ; 3,92,t (CH20) ; 3,5, m (H en 3) ; 2,2,s (CH^) ; 2,5 à 2,8, m (H en 4) ; 1,95 m (¾).
.jq 5ëme stade : Mësylate de 1' (hydroxy-2)ëthy 1-3 phënyl-1 dihydro-3,4 isoquinoléine (XXX) ‘ A une solution refroidie à -10° C de 9 g du composé de .formule (XXXI) obtenu au stade précèdent et de 12,5 ml de triéthylamine dans 250 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 5,4 ml de chlorure de mësyle. Puis on laisse 30 minutes à température ambiante, puis lave à l’eau à l’aide d’une solution 1 K d'acide chlorhydrique, à l’eauyavec une solution de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient une huile qui cristallise ensuite.
i . · Rendement : 89 % ‘ .
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1 20 · Point de fusion : 94 C
Exemple 11 : maléate de (N,N-diméthylamino-2) éthyl-3 dihydro-3,4 orthofluoro- phényl-1 naphtalène (I)
Numéro de code : 101 25 --------- 1er_stade : (hydroxy-2) éthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène-one-1 C(X) ; n = 2]
On porte au reflux pendant 8 heures une solution de 28,3 g d'acide , (tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène one-1 yl-3)-2 acétique (VIII) dans 150 ml ^ d’éthanol, 30 ml d'éthanol chlorhydrique 7 N et 150 ml de benzène. Puis on » évapore les solvants, reprend le résidu dans l'éther, lave à l'eau, sèche sur „ sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 38 g (Rendement /v 100 %) d'ester éthylique de l'acide (tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène-one-1 yl-3)-2 acétique, ester dont le spectre de RMN (CDCl^) possède les caractéristiques suivantes : i ppm = 7,8 à 8,1, m (H aromatique en 8) ; 7,2 à 7,6, m (H aroma-35 tiques en 5,6 et 7) ; 4,15, q (COO-CH,,) ; 2,4 a 3,m (7 H : protons en 2,3,4 et CH2-C0-0-) ; î,25,t (CHq).
25,2 g de cet ester sont dissous dans 250 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 14,7 ml d'éthane dithiol et 5 ml d'éthérate de trifluorure • Λ · 26 de bore, on laisse 36 heures à température ambiante, puis on ajoute 350 ml de soude 1 N, décante la phase organique, la lave à l’eau, sèche sur sulfate de soude, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine. Par élution à l’aide du mélange cyclohexane (90 %)-acétate d'éthyle 5 (10 %), on obtient 26,8 g (Rendement : 83 %) d’[éthoxycarbonylméthyl-3 tétra hydro-1 ,2,3,4 yl-l]-2 dithiolane-1,3 Spectre de RMM (CDCl^) £ppm = 7,9 à 8,1,m (H aromatique en 8) ; 6,9 à 7,3,m (H aromatiques en 5,6 et 7) î 4,2,q (-COO-CH^) ; 3,4 à 3,6, m (fV8^); 2,4 à 2,8, m (protons en 2,3,4 et CH -C0-0) ; 1,35,t ch2-s/ 10 (CH^).
Ge composé est ajouté à une suspension refroidie à 0° C de 3,5 g d’hydrure double de lithium et d'aluminium dans 250 ml de T.H.F. On laisse à 0° C pendant 3 heures, puis on hydrolyse à l'aide de sulfate de soude humide, filtre et évapore le filtrat. On obtient 24 g (Rendement = 99 %) d'[hydroxy-2) 15 éthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 yl-1]-2 dithioiane-1,3 Spectre de RMM (CDCl^)
S ppm = 7,8 à 8, m (H aromatique en 8) ; 6,8 à 7,3, m (H aromatiques en 5,6 CH -S
et 7) ; 3,6, m ( | 2 \ } ; 1,4 à 3,m (protons en 2,3,4 et -ÇHg-CHg-OH). ch2-s^ L’alcool précédent est dissous dans une solution de 300 ml de métha-20 nol (à 5 % d’eau) et de 50 ml d'iodure de méthyle. On porte le mélange à reflux pendant 12 heures, puis on évapore les solvants, reprend le résidu dans l’éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution par le mélange chlorure de méthyle (89%) - méthanol (10 %) - ammoniaque (1 %), on ---:. *25' obtient; 13-,6 g (Rendement· = "79 "%) du composé attendu (huileux);
Spectre de RMM (CDCl^), Sppm = 7,8 à 8,2, m (H aromatique en 8) ; 7.2 à 7,6 m (H aromatiques en 5,6 et 7) ; 3,8, t (CH„-0H) ; 2.2 à 3, m (H en 2,3,4 et -OH) ; 1,6 à 1,9, m (-Œg^OH).
2ème stade : tertiobutyl diméthyl silyl éther de 1’(hydroxy-2) 30 ---------- éthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène-one-1 (IX) a
On laisse agiter à température ambiante pendant 12 heures un mélange de 4,5 g du composé (X) obtenu au stade précédent, de 4,03 g d’imidazole et de 4,3 g de chlorure de tertiobutyl diméthyl silyle. Puis on dilue par de l’eau, extrait à l’acétate d’éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore 35 , le filtrat, reprend le résidu dans l’ether et le lave a l’aide d’une solution à 5 % de sulfate acide de potassium,puis à l’aide d’une solution de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, on filtre et évapore le filtrat.
On obtient 7 g (Rendement = 97 %) du produit attendu (huileux) : * - * 27 3 Spectre de RMN (CDCl^ : $ ppm = 8,1,mf(1 H aromatique en 8); 7,35 à 7,6,m (H aromatiques en 5,6 et 7) ; 3,82, t (CH^-O-) ; 2,4 à 3,1, m (H en 2,3 et 4) ; 1,7, m (-Cff^N)-) ; 1,s ( . ÇH ) ; ~2 Si-Ui- CH0 0,2,s (CH-Si-CH3). ÎîÇ 3 '5 3ème stade : (hydroxy-2 éthyl)-3 dihydror3,4 orthofluorophényl-1 naphtalène (IV) A une solution refroidie à - 93° C de 11,7 ml d'une solution 2,4 M 10 de butyl lithium dans l'hexane dans 20 ml d'éther sous courant d'argon, on ajoute lentement 3,2 ml de bromo-1 fluoro-2 benzène. On laisse 30 minutes à - 93° C puis on ajoute en 11 minutes une solution de 3 g de composé (IX) obtenu au stade précédent dans 50 ml d'éther. Après 2 heures à - 80° C, on ajoute 10 ml d'éthanol chlorhydrique, évapore les solvants, reprend le résidu dans l'éther, 15 lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution par le mélange éther (70 %) - heptane (30 %), on obtient 1,3 g (Rendement = 50 %) du produit attendu (huileux) : i Spectre de RMN (CDCl^) : S ppm = 7,6 à 7,4, m (8 H aromatiques) ; 20 5,95, d ( βη 2) î 3,7, t (CH2-0H) ; 2,4 à 3, m (H en 3 et 4 et-OH) ; 1,7,m (-CH^^OH).
4ème stade : maléate de (N,N-diméthylamino-2) éthyl-3 dihydro-3,4 orthofluorophényl-1 naphtalène (I) 25 Numéro de code : 101 A une solution de 1,2 g de composé (IV) obtenu au stade précédent dans 30 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,65 ml de triéthylamine et 0,75 ml de chlorure de mésyle. On laisse 1 heure à température ambiante, puis on dilue par de l'eau, décante la phase organique, la lave à l'aide d'une solu-30 tion d'acide chlorhydrique 1 N, puis à l'eau, puis à l'aide d'une solution de bicarbonate de soude, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le produit brut obtenu (1,5 g ; rendement = 93 %) est dissous dans 33 ml d'une solution 1,9 M de diméthylamine dans le benzène, et on porte le mélange 17 heures à 40° C en autoclave. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le 35 chlorure de méthylène, le lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution par le mélange chlorure de méthylène (90 %) - méthanol (9,5 %) - ammoniaque (0,5 %), on obtient 0,61 g (Rendement = 50 %) d'un produit huileux que l'on dissout dans l'acétone. On ajoute une solution acétonique de 0,24 g 28 a ' d'acide maléique, dilue par de l’éther et filtre /le précipité obtenu, qui correspond au produit attendu (0,62 g)· . Point de fusion : 134° C . Poids moléculaire : 411,46 5 . Formule brute : C24H26FN04 . Analyse élémentaire :
C H N
1Q Calculé (%) 70,05 6,37 3,40
Trouvé (%) 70,15 6,74 3,47
Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé (I) de numéro de code 123 figurant dans le tableau I ^ ci-après.
Exemple 12 : (hydroxy-3 propyl)-3 dihydro-3,4 orthofluorophényl-1 naphtyle [(IV) ; n = 3] 1er_stade : (cyano-2 éthyl)-3 dihydro-3,4 orthofluorophényl-1 t- naphtyle (XXXVII) 20 A une solution de 17,2 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 dihydro-3,4 ortho fluorophényl-1 naphtyle [(IV) n = 2] obtenu selon l'exemple 11 précédent dans 200 ml de chlorure de méthylène, refroidie à -10° C, on ajoute 22,3 ml de triéthylamine puis 10 ml de chlorure de mésyle. On laisse à - 10° C, et lorsque la réaction est finie (contrôle par C.C.M,), on dilue par de l'eau, 25 lave avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, puis à l'eau, puis avec une solution diluée de bicarbonate de soude, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat. Le produit brut (22,2 g) est dissous dans 100 ml de DMS0 et on ajoute 25 g de cyanure de sodium. On laisse le mélange une nuit à température ambiante, puis dilue par de l'eau, 30 extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 18 g du produit attendu (huileux).
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Spectre IR (microcellule) bande CN à 2240 cm 2ème^stade : (éthoxycarbonyl-2 éthyl)-3 dihydro-3,4 orthofluoro- ; phényl-1 napthyle (XXXVI) 35
On porte au reflux pendant 36 heures une solution de 18 g du composé (XXXVII) précédent dans 200 ml d'éthanol chlorhydrique û/7 N et 200 ml d'éthanol. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'aide d'une solution de bicarbonate de soude, puis à l'eau, sèche sur * * 29 sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 15 g du composé attendu sous la forme d’une huile : _1
Spectre IR (microcellule) bande COOEt à 1730 cm Spectre de RMN (CDCl^) Sppm = 6,8 à 7,8, m (8 protons aromatiques) 5,92, d (H en 2) 4,1, q (-cqoch ) 1,22, t (-COO/\]H3) 2,2 à. 3,1, m (CHg-COO et H en 3 et 4) 1,8, m (CH2) 3ème_stade : (hydroxy-3 propyl)-3 dihydro-3,4 orthofluorophényl-1 naphtyle [(IV), n = 3] A une suspension de 1,7 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 50 ml de T.H.F., refroidie à 0° C, on ajoute en 5 mn une solution de 14,8 g de composé (XXXVI) précédent dans 100 ml de T.H.F. Puis après 1 heure, on hydrolyse à l'aide de sulfate de soude humide, dilue à l'aide d'éther, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice.
Par élution par le mélange heptane (60 %) - acétate d'éthyle (40 %), on ^ obtient 12,1 g du composé attendu .(huileux) :
Spectre de RMN (CDCl^ $ ppm = 6,7 à 7,8, m (8 H aromatiques) 6,d (H en 2) 3.6, m (CH2-0H) 2,42,s (-0H) 2,6 à 3,1, m (H en 3 et 4) 1.6, m (-Cïïg-CH,,-) 9
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Les composes de formule (X) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités dans le domaine du système nerveux central s notamment comme analgésiques et antidépresseurs. ' " jr L'activité analgésique, a été mise en évidence chez la souris (par 5 administration i.p. des composés de formule (I)) en utilisant le test de la phénylbenzoquinone selon le protocole décrit par E. SIEGMUND dans Proced. Soc. Exp. Biol, and Med., 95, 729, (1957).
L'activité antidépressive a été mise en évidence chez la souris par le test de l’antagonisme vis-â-vis du ptosis observé une heure après une injec-ΊΌ tion intraveineuse (2 mg/kg) de réserpine chez la souris selon le protocole décrit par C. GOURET et J. THOMAS dans J. Pharmacol. (Paris) (1973), 4, 401.
Pour illustrer l'invention, on a rassemblé dans le tableau IV ci-après les résultats obtenus dans ces deux tests et la toxicité aiguë (DL^q) de quelques composés de formule (I),
15 TABLEAU·IV
Numéro ... Λ Propriété Propriété de Toxicité DL 50 analgésique DE 50 antidépressive DE 50 code (mg/kg/i.p.) (mg/kg/i.p.) (mg/kg/i.p.) 20 1 62 6 10 2 110 7,3 1 6 41 5 3,5 7 170 6,2 10 8 35 2,3 1,1 9 52 3 4,3 10 60 4 2,8 25 h 37 3 0,8 12 50 5 15 13 65 3 - 14 135 15 , 15 67 1 10 0,9 16 65 10 8,2 17 65 6 1,5 oô 18 70 1 19 95 4 3,8 20 62 3,7 1,8 21 70 10 1,2 22. 70 6,2 0,6 23 55 22 24 61 8,4 2,1 25 60 3,8 3,7 35 26 65 7,6 5,4.
27 70 11 4,4 28 42 10 3 29 78 10 6,8
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* 63 TABLEAU IV (Suite)'
Numéro ητ ςη Propriété Propriété de n ? analgésique DE 50 antidépressive DE 50 code (mg/kg/i.p.) (»g/kg/i.p., (»«/kg/i.p.) * 31 50 5,6 1,8 32 67 6,6 6,6 33 70 8,8 2,7 3¾ 77 3,4 1 35 80 8 8 36 77 - 2,4 37 82 10 10 38 85 - 3,4 . 39 100 1,9 0,7 40 80 3 41 62 7,2 3,5 42 70 3,5 7 .43 65 10 3 44 130 9,8 10 45 160 16,5 12 86 94 10 4 87 100 - 30 94 140 22 95 45 10 97' 52 10 ' 98 125 30 - 99 130 30 100 140 30 9 101 93 4,3 0,4 103 70 - 3,8 104 62 4,3 105 165 12 30 106 145 12 108 90 7,6 12 L’écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l’emploi en thérapeutique des composés de formule (I). Ils seront utilisés comme analgé-* siques et comme antidépresseurs, et seront administrés : - par voie orale, sous forme de comprimés, dragées, gelules, etc...
s ä des doses pouvant aller jusqu’à 200 mg/jour en 3 ou 4 prises, " - par voie intraveineuse, sous forme d’ampoules injectables à des doses pouvant aller jusqu’à 60 mg/jour en 3 ou 4 prises, - par voie intramusculaire, sous forme d’ampoules injectables à des doses pouvant aller jusqu’à 90 mg/jour en 3 ou 4 prises, ou - sous forme de suppositoires à des doses pouvant aller jusqu’à 200 mg/jour en 3 ou 4 prises. . .

Claims (17)

1. Nouveaux dérivés arainoalkyl hétérocycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : R2 10 dans laquelle : J - n s 1, 2 ou 3 ; - A représente l'atome d'azote ou un groupe CH ; - X représente soit le groupe méthylène (CH^), soit le groupe méthylène oxy ^ (CHg-O), A ne pouvant dans ce dernier cas représenter le groupe CH ; - R représente un noyau phényle ou ortho-fluorophényle lorsque A représente le groupe CH ; et soit un noyau phényle substitué ou non par>un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, t un groupe alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, 20 soit un noyau pyridinique ou un groupe cyclohexyle, lorsque A représente l'atome d'azote. ; ' - représente un grôupe choisi parmi les suivants : amino, méthylamino, . R2 N,N~dialkylamino dont les groupes alkyle comportent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, (méthyl-4) pipéra-25 zino ; N___^1 ne pouvant toutefois prendre la valeur amino ou méthylamino quand X ^ représente le groupe méthylèneoxy (CH^O) ou lorsque l'ensemble (A, X, n) prend la valeur (N, CH^, 1) ; et - E^ représente soit un atome d'hydrogène dans le cas où A représente le groupe CH, soit un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou deux groupes méthoxy dans le cas où A représente un atome d'azote^ às- ainsi que leurs sels d’addition d’acide minéral ou organique. ·, 2. Dérivés et sels selon la revendication 1, caractérisés en ce que 35. représente le groupe CH, X représente le groupe CH2 et l'ensemble (RÎ^N, n, R) prend les valeurs : (¾. 1, c^), <®|>, 2, Cfc), 2, 0-1¾). <α£"' 3, - 3 3
3· Dérivés et sels selon la revendication 1, caractérisés en ce que 65' £ « · * " A représente un atome d'azote et X représente un groupe méthylène. il. Dérivés et sels selon la revendication 3, caractérisés en ce que g.___^ l'ensemble (^J___.N, n, R, R ) prend les significations suivantes : .5 <<S3· ' CeH5,H),(€H3-»Q» , ,, C6H5,H),<r^3, 1, O-KC^,, H), w 3 3 ' * (tCcH3’ 1’ °-Κ6Η4’7-01)’ (NCcH3' 1» C6H5’ 7“F)’ (ICcH3’ 1» C6H5’ 7"C1)' (ït^CH3’ 1’ C6H5* 7"CH3)> (NCch3» 1' C6H5» 7-CH30)» (îdcH3' 1.C6H5l6f7-diOCH3), (NH2, 2, C6H5, H), (NHCH3, 2, CgHg, H), ( 1£^3, H), 10 (ICch3’ 2» C6H5’ 5‘C1)’ (<S3· 2> C6H5» 7“C1)’ (NH2’ 2,0-SCgH^H), 3 pu 3 -pu (NHCH3, 2, 0-KgH^.H), (<gj3, 2, o-FCgH^H), (Η^3, 2, m-FCgH^ H), (IC^CH3> 2’ p_FC6H4’ H)’ (ïCâ3> 2' °-ck:6H4’ H)’ ^CH3’ 2> m-clc6H4» H)’ ou 3 __2. CH 3 JTVI (Ι£^3, 2, P-C1-C6H4, H), (Nr__CH3, 2, o-C^O-CgH^H), (N^3, 2^-01^-¾¾^). 15 (NCch3' 2’ P-CH3OC6H4’ H)’ (îCch3’ 2’ °"CH3C6H4' H)’ (îCch3’ 2j m"CH3C6H4’ H)’ .pn 3 ^.nrr 3 ρττ 3 (N^h3, 2, P-CH-C6H4, H), (<^3, 2' o”N0IC6H4’ H)’ (ICcH3» 2' P“NCWV H)> (N^CH3) 2’ °-Br“C6H4’ H)' (îCch3’ 2’ "θ’ H)’ (N^CH3’ 3j C6H5’ H)’ î (N—CH3’ 3’ °-FC6H4’ H)’ (<S3’ 2’ Ό’ H)’ (“!0,"CH3 ’ 1’ C6H5’ 5"C1)’ 20 (N^, 1, C6H5, 7-CH3), (iQ ^ 1, C6H5, 7-CH3), (-îQ> , 1, CgH^ 7-CH^, (N^o, 1, c6h5, 7-ch3), (n^n-ch3, 1, c6 h5> 7-ch3), (<^3, 2, c6h5, 7-ch3), (NCCcH3’ 2’ 0_CF3C6H4’ H)’ (ICicH3’ 2’ m“CF3C6H4’ H) (NC^h3’ 2’ C6H5,6,7-diOCH3), (0-®3> C6H5’ 5"C1)’ (îCN"™3’ 2’ C6H5» 7_0cH3^ > (ICS3> 2, , H), (C-3’ ^ C6H5,7-OCH3).
5. Dérivés et sels selon la revendication 1,caractérisés en ce que A représente un atome d'azote et X représente le groupe méthylène-oxy (-CH2Q).
6. Dérivés et sels selon la revendication 5, caractérisés en ce que R-. 3£> l'ensemble (D1J!rN, n, R, R_) prend les significations suivantes : 3 pU H _pu (<^3, 1> C6H5>H)’(N:Cch3’ Ί’ °-F'C6H4’ H)’ (N-CH3’ 1’ °-C1C6H4’ H)’ OC^h3, 1. m-Cl-C6H4, H), 0Ç^3, 1- P-CKgH^H), (N^®3, 2, C^, H), (<®3, 1, m-FC6H4, H), (N^3> 1, P-F-C^, H). • 35 3 3
7. Médicaments utilisés notamment comme analgésiques et antidépresseurs, caractérisés en ce qu’ils sont constitués par les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. Λ 66 c
8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, en association avec un support phärmaceutiquement acceptable.
9. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels, ^ 5 pour lesquels A représente le groupe CH et R le groupe phényle, caractérisé en * ce qu'il consiste à traiter les composés de formule : 0 S’V (H)
10 H21 fl dans laquelle n = 1, 2 ou 3, et N__,-,11 représente un groupe N.N-dialkylamino , . R21 dont les restes alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou (méthyl-4) pipérazino, par le dérivé lithié du broipobenzène, à éventuellement traiter le produit brut obtenu par 15 un acide minéral en milieu alcoolique, puis éventuellement à salifier les dérivés obtenus par addition d'un acide organique ou minéral.
10. Procédé de préparation des composés (I) et de leurs sels, pour lesquels A représente le groupe CH et R un groupe phényle ou orthofluorophényle t caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les composés de formule : 2° F H0-(CH ) j) (IV) 2 x/ dans laquelle n = 1, 2 ou 3 et R' représente un groupe phényle ou orthofluorophényle, par le chlorure de mésyle, de préférence en présence de triéthylamine ; 25 à condenser sur les mésylates ainsi obtenus, soit les amines de formule : HN^R12 (III) 22 dans laquelle NC^12 a les mêmes significations que dans (I) à l'exception *22 du groupe amino, soit le phtalimide, la condensation étant dans ce dernier 30 cas suivie d'une hydrazinolyse ; puis éventuellement à salifier les composés obtenus par addition d'un acide organique ou minéral.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs " sels, pour lesquels A représente l'atome d'azote et X représente le groupe méthylène (-CH^-) ou méthylèneoxy(-CH20-), à l'exception de ceux pour lesquels 35 -O représente un groupe amino ou méthylarcino, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser les composés de formule : * *' R 67
1 Tv^-B3 (XI) R21 5 dans laquelle NR R représente un groupe N,N-dialkylamino dont chacun * MC* des groupes alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, pyrrolidino, piperidino, morpholino ou (méthyl-4) pipérazino, η, X, R et R^ ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 quand A représente un atome d’azote, puis éventuellement à salifier les composés obtenus par addition d’un acide organi-10 que ou minéral.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la cyclisation est réalisée en présence d’oxychlorure de phosphore et dans un Λ solvant inerte. - 13. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs 15 sels, pour lesquels A représente l’atome d’azote, X représente le groupe méthy- lène, n prend la valeur 2 ou 3 et 1 représente un groupe amino, méthylamino "®2 ou N,N-dialkylamino dont les groupes alkyle comportent de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou (méthyl-4) pipérazino, caractérisé en ce qu’il consiste : j, 20. dans le cas où ÎL „1 représente le groupe amino, en une hydra- £ R zinolyse des composes de formule : i -R (XXIX) 25 1 dans laquelle q prend la valeur 2 ou 3, R et ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 quand A y représente un atome d’azote, puis éventuellement à salifier les composés obtenus, par addition d’un acide organique ou minéral ; et 30 R t . dans le cas où -N^R1 prend les autres significations, en une f condensation en autoclave de la methylamine ou des amines de * formule : 11 - H - (VII) j R21 ,35 R R dans laquelle HT" 11 a la même signification que ΝΓ^*_,1 dans la 7*21 ’°2 revendication 1 a l’exception du groupe amino, avec les composés de formule : 68 % R L i" τ—”3 <m) *5 MS0-(CH2)q>^^ '' % dans laquelle q = 2 ou 3 et R et ont les mêmes significations que dans la revendication 1 quand A y représente l’atome d'azote, puis éventuellement à salifier les composés obtenus, par addition 10 d'un acide organique ou minéral. j 14. A titre d’intermédiaires de synthèse, les composés de formule (XI) ? définie à la revendication 11 et les composés de formule (IV) définie à la J revendication 10.
15. A titre d’intermédiaires de synthèse, les composés de formules : Æ/Gl >-(CH j/Xx/N^^NU r ^ 2'n o 21 i 20 X X2 /f\ X s
25 OH v JL /Gl m , R21 3° * "ik. 1 /f~\ <m> ^-(CHz)J^Sx /\=y^R3 , et
35 R2, 69 * % *1 «· ί 0 0 f îj R., 4 21 dans lesquelles R^ N, η, X et R^ ont la même signification que dans la 10 revendication 11.
16. A titre d’intermédiaires de synthèse, les composés de formule : R ; F j"4L-. r3 cxxxi) 15 ho-(ch2)(îXn^^X j - I dans laquelle q = 2 ou 3, R et R^ ayant la même signification que dans la revendication 1 quand A y représente un atome d’azote.
17. A titre d’intermédiaire de synthèse, les composés de formule (IV) tels que définis dans la revendication 10. 1
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