LU80422A1 - Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen praeparaten - Google Patents

Description

D. 5o.ll4 Λ Λ / ik ^AND-DUCHE DE LUXEMBOURG Brevet N».................Q Q A J' / du ....26.....oc tobr.e....l9.78 ____ Monsieur le Ministre

Titre délivré1 wvP§>j de l’Economie Nationale et des Classes Moyennes _ Service de la Propriété Industrielle

LUXEMBOURG

S <& ^emande de Brevet d’invention ; I. Requête ......La.....société...diter.....F.........HOFFÎiMÎN-LR ROCHE & CO. AKTIEIIGSSELL-.................(1) * ......SCHAFT-,.....à--4oo2·· B&LE·,......Suisse,.....xepréseùt§e-.pag-l4onsl.eur.....ûagi:iaes.......

......de-Kuyser.,......agissaiit.....ea...ç.ualité....d.e....riandat.air.e............................................................. <2) dépose........ cev.ing.t-six.....octob.r.e.....19.QO.....soixanfce.-dix.-to,it...............................@) à..........1-5·.............heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : .......SV^fahren„.z.ur..J£er.s.tellU2ig^;ca._pîiariaa^uti^cÊi®B..^r%araLtea"*„„ a) déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs) est (sont) : .......voir. · au. ....verso.....................................................................................................................................................................................................................(5)

2. la délégation de pouvoir, datée de.....b*6LS................................................. le 2.7-.....g3.p:csl.'iüC.S.....19 7 Q

3. la description en langue.......al’l^V'iyd.S..................................... de l’invention en deux exemplaires · 4..........Il............. .. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 2 &.. octobre 1S3.8............................................................................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demsnde(s) de (6) .........................br.3V.at........................................... déposée(s) en (7)........SUÎSSO........................................................................................

1e ....X2.....imi 19.78...........(Ιϊα. 5,15.5/73} 19 mal 1918...........(M *......54.6 6/7.3) (8) ............et. .le 7.....cepts:ribra....lS.7.8.__________(No........94o7/78).................................................................................................

au nom de la déponents......................................................................I—....................................................................................................... ^ élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................

........35.., .b ld ..... bayai......................................................................................................................................................................................................... ^ sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les an„„

.........-— - - M

susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à .......... 18........................ mois.

\...........J

IL Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Na«,

Je> et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle a Luxembourg, en date du : 2G cri:.:, r 1578

Pr. le Ministre à........15...............heures *\\ de l’Économie Nationale et-des Classes Moyôln s /Î :K --i M p.d. ; / A / O · r4: 1 r's Vl * /167 K U F- IJ /·<..

A 6S007 \ "cr <-. n " . ÿ· / / D. 5o.314

BEANSPRUCHUNG DER PRIORITÄT

i g‘c-î Patent/#^. - Anmeldung t » 1 ----—- IN: DER SCHWEIZ_ 'Vom:. 19. MAI 1978 V _ ...................—— -

Vom; 19, MAI 1978_

Vom; 7, SEPTEMBER 1978

j ; "ÖUAXID

PATENTANMELDUNG

in

Luxemburg

! Anmelder: F- HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT

i Betr.: "Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten" « 1 / ! j.

[

L

! i [ i i 4 t

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem.

Harnstoffdérivât der allgemeinen Formel R8 ' 5 in der R"*" Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder 2 niederes Alkoxy, R Wasserstoff, Halogen,

Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy und

Q

R Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl darstellt, 12 8 wobei R , R und R in meta- oder para-Stellur-g XO zum Rest R stehenj und worin ferner R eine Gruppe

Mn/1.9.78 / ' ^ - 2 - 4 der Formel P v

—NH—CO—NH—C COOR3 oäer _/ NH

ch3 y-—r4 (s) χ d5 * R (b) 3 darstellt, worin R niederes Alkyl, X Sauerstoff 4 5 oder Imino, R niederes Alkyl und R Wasser- 5 stoff oder niederes Alkyl darstellt, unter der

Voraussetzung, dass g (A) falls R Wasserstoff und R die Gruppe (b) mit 4 5 R und R = Methyl bedeutet, R'^ Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy und 2

Pq R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes

Alkoxy dar stellt; D1 . .

(B) falls R die Gruppe (b) und der Rest (/ )—

Fr\ ~j—/ R3 eine der Gruppen , c, p- -p- F3G FgC F3C C| C| 15 bedeutet, R^ Wasserstoff oder C -C. Alkvl darstellt-.

2 4

Der Ausdruck "niederes Alkyl" sowie der Ausdruck "niederes Alkoxy" beziehen sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise bis zu 4 20 Kv'hlenstcffatomen, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-3utyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl; Methoxy, Aethoxy, r.-Prc-roxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy. "Halogen" bedeutet alle vier Halogenatome, d.h.

ή ~'.uor, Chlor, Brom oder Jod.

/ t * - 3 - *· » Λ, 12 N „ Der Substituent R bzw. R steht vorzugsweise in 3- Ο oder 4-Stellung, der Substituent R bevorzugt in 5-Stellung.

Die neuen erfindungsgemässen Präparate sind antiandro-gen wirksam; sie können demnach als Arzneimittel Verwendung 5 finden7 insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer erhöhten androgenen Aktivität in Verbindung stehen, wie z.B. Akne, Seborrhoe, Hirsutismus und Prostata-adenom.

Bevorzugte antiandrogen wirksame Präparate enthalten eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe (b) dar-10 stellt, insbesondere eine solche mit X = Sauerstoff, d.h. ein Hydantoinderivat der Formel I. Bevorzugt sind ebenfalls solche antiandrogen wirksame Präparate mit einem Gehalt an Verbindungen 1 ? der Formel I, in der R Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Wasserstoff, *3 ft

Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Methyl, R Wasserstoff, 15 Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und R 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet.

Bevorzugt wegen ihrer antiandrogenen Wirkungen sind insbesondere: 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin; N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-2-carbamoyl]-2-20 methylalanin-methylester.

Ein Teil der erfindungsgemässen Präparate ist schistosomicid wirksam und kann demnach als Arzneimittel zur Verhütung und Therapie der Bilharziose Verwendung finden. Es sind dies diejenigen Präparate, welche 25 als Wirkstoff ein Harnstoffdérivât der Formel I enthalten, • 1 2 in der R Halogen, Trifluormethyl, oder Nitro, R Wasser- 4 5

Stoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R und R

g

Methyl und R° Wasserstoff darstellt.

Bevorzugte schistosomicid wirksame Präparate enthal-30 ten eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe (b) darstellt, insbesondere eine solche mit X = Sauerstoff, d.h.

/ ein Hydantoinderivat der Formel I. Bevorzugt sind ebenfalls /(/^ / ' » - "* ' · ' - 4 - solche schistamjmicid wirksame Präparate mit einem Gehalt an Verbindungen der Formel if in der R1 Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R2 Wasser-

η O

. Stoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Methyl, R° Wasserstoff und R 5,5-Diiuethyl-3-hydantoyl bedeutet.

5 Bevorzugt wegen ihrer schistosemiciden Wirkung sind insbesondere: 3-(4-F1uor-phenyl) - 5,5-dimethyl-hydantoin; 3- (3,4*-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin; 3-(4-Chlor-pnönyl) -5,5-dimethyl-hydantoin; N- [ (3-‘;'rif luormethyl-4-chlor-phenyl)-carbamoyl] -2- 10 me thyl-alaniï'.-methy lester.

Die er.' indur.gsgemässen Präparate können durch Verwendung von in der Pharmazie üblichen Herstellungsmethoden erhalten werden. Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff der Formel I mit einer, für die enterale oder parenterale Appli- 15 kation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägs'rmaterial, wie Gelatine, Milchzucker, Stärke,

Gummi arabicum, Mapr.esiumstearat, Talcum, pflanzliche Oele, Polyalkyleng’.ykole, Vaseline oder dergleichen vermischt.

Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, * 20 Dragées, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Vmulsirrsn vorliegen. Sie können Hilfsstoffe, wie Konservie rungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten, Auch andere therapeutisch wirksame Stoffe 25 können beige: ischc werden.

Zweckmh ssice pharmazeutische Dosierungsformen enthalten etwa lO-r-oo rcr einer Verbindung der Formel I.

Die Des. ierui'-f wird entsprechend den individuellen Erfordernissen cewählr. Zum Beispiel können diese Verbindungen 30 in Dosierung^vor. erva 0,1 mg/kg bis etwa 50 mg/kg pro Tag Ρ o. , verabreicht "erden.

/1 Als an: lanchvrsne Mittel verwendbare Dosieruncsformen

♦ V

- 5 - ft enthalten zweckmässig etwa 10-500 mg, vorzugsweise etwa 100 mg einer Verbindung der Formel I. Die Dosierung ist beispielsweise etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg pro Tag p · o., vorzugsweise etwa 1 mg/kg pro Tag p.o. Zweckmässiger-5 weise wird diese Dosis in Anpassung an den Zustand des Patienten etwa 3-8 Monate täglich verabreicht.

Als schistosomicide Mittel verwendbare Dosierungsformen enthalten zweckmässig etwa 100-500 mg, vorzugsweise etwa 250 mg einer Verbindung der Formel I. Die Dosierung 10 ist beispielsweise etwa 5 mg/kg bis etwa 50 mg/kg pro Tag p.o., vorzugsweise 25 mg/kg p.o. pro Tag. Diese Menge kann in einer einzelnen Dosierung oder in mehreren unterteilten Dosierungen verabreicht werden, je nach Bedürfnis des Patienten und Vorschrift des Fachmannes. Zweckmässigerweise 15 wird diese Dosis in Anpassung an den Zustand des Patienten an einem oder an mehreren aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.

Die antiandrogène Wirkung der erfindungsgemässen Präparate kann durch folgenden Versuch nachgewiesen 2o werden: «

Einer Gruppe von 5 männlichen, sterilisierten Ratten werden täglich während 7 Tagen jeweils 10 mg des zu untersuchenden Präparates pro kg zusammen mit 0,5 mg Testosteronpropionat pro kg s.c. verabreicht. 2 Kontrollgruppen zu je-25 weils 5 Ratten erhalten jeweils keine Behandlung bzw. nur Testosteronpropionat. Die Gewichtsabnahme der ventralen Prostata und der Samenblase gibt ein Mass für die antiandrogène Wirkung.

L

* * - 6 - * ι ... ----

Die nachstehende Tabelle I gibt über einige Versuchsergebnisse Aufschluss.

Tabelle I

Ventrale Samenblase

Verbindung Prostata mg mg

Kontrolle 17+2 25+2

Testosteronpropionat 140+11 88+5 3- (3,4-Dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin +

Testosteronpropionat 36+4 29+2

Kontrolle 14+1 24+2

Testosteronpropionat 121+13 100+9 N- [ (3-Trifluormethyl-4-chlor-phenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin- methylester + Testosterortpropionat 61+6 47+11 Αλ ! • * ! * . , - 7 -

Die schistosomicide Wirkung der erfindungsgemässen Präparate ergibt sich z.B. aus folgendem Versucht Mäuse werden subcutan mit 60 Cercarien von Schistosoma mansoni infiziert. 42 Tage nach der Infektion werden die 5 Tiere einmal bzw. (in einem weiteren Versuch) an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit den zu prüfenden Präparaten peroral behandelt. Pro Präparat und Dosierung (mg/kg) werden 5-10 Tiere eingesetzt. Als Kontrolle dienen 10 unbehandelte Tiere. Die Sektion erfolgt 6 Tage bzw. 2-3 Wochen nach Be-10 handlungsabschluss. Wurmpaare in Mesenterialvenen, Pfortader und Leber werden herauspräpariert und gezählt. Die prozentuale Verteilung der Wurmpaare in Mesenterialvenen, Pfortader und Leber wird berechnet und der Zustand der Würmer (lebend, tot) registriert. Die Präparatwirkung zeigt 15 sich in einem erhöhten Anteil der Würmer in den Gefässen ! der Leber und im Auftreten toter Würmer.

i ! Zur Auswertung vergleicht man den prozentualen Anteil i lebender und toter Wurmpaare in den Gefässen der Leber so- : wohl bei infizierten behandelten Tieren als auch bei infi- i ! 20 zierten aber unbehandelten Konfrontieren. Die Bestimmung der VD^q (Vermizide Dosis* 50%: Die Dosis, die 50% der

Wurmpaare abtötet) erfolgt nach der Probitmethode.

Einige Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefasst: * · ' - 8 -

Tabelle II

Verbindung VD50 , mg/kg p.o.

(5 mal dosiert) 3-(4-Fluor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin 69 N-[(3-Trifluormethyl-4-chlor-phenyl)-carbamoyl]-2~methylalanin-methylester 74 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin 58 3- (4-Chlor-phenyl) -5,5-dimethyl-hydantoin 77

Die toxische Wirkung an der Maus (Beobachtung nach 24 Stunden) wurde ebenfalls ermittelt und geht aus der nachstehenden Tabelle III hervor: 4 C- - 9 -

Tabelle III

Verbindung LD50 mg/kg p.o.

3-(4-Fluor-phenyl)-5,5-dimethyl- hydantoin 600-1200 N-[(3-Trifluormethyl-4-chlor-phenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester > 5000 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl- hydantoin 2500-5000 3-(4-Chlor-phenyl)-5,5-dimethyl- j hydantoin 1250-2500 j 3-(3-Trifluormethyl-phenyl)-5,5- dimethyl-hydantoin 625-1250

Einige der Harnstoffderivate der Formel I sind neue Verbindungen und sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Es handelt sich um die neuen Harnstoffderivate der allgemeinen Formel V V-Ra la r 2aA±/ | 5 R8a j 4 1 2a.

in der R Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder ( 2a i niederes Alkoxy, R Wasserstoff, Halogen, j

Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy und |

Qa | R Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl darsznlr j 10 wobei R , R und R in me ta- oder para-Stellur.r j a a t zum Rest R stehen} und worin ferner R eine Grurre $ der Formel . ^ [ t i t: ä.

- 10 - * Ο.

ÇH3

I 3 /^NH

—NH CO NH Ç -COOR oâer -N

ch3 V" R

'/a ca (a) R (ba)

3 Q

darstellt, worin R niederes Alkyl, X Sauerstoff oder Imino, R^3 niederes Alkyl und R8a Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, unter der 5 Voraussetzung, dass (A) falls R8a Wasserstoff und Ra die Gruppe(ba) mit R^a und R^a = Methyl bedeutet, 3 3 R Halogen, Trifluormethvl oder niederes Alkoxy und R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes 10 Alkoxy darstellt; r^/£ λ (B) falls Ra die Gruppe (ba) und der Rest i / Rßa eine der Gruppen -Q- "-Q- p>- ,_Q_ ,y~y

FjC F3C F3° Ci l bedeutet, 5a 15 R Wasserstoff oder C^-C.A Alkyl darstellt; (C) falls R die Gruppe (ba) jnit X = Sauerstoff bedeutet, der Rest π Rßa η eine der nachfolgenden Gruppen ist: ♦ * - η - f^cy a-çy F3C F3c p3c

r-ç^~ fhCV

Cl Cl

Wegen ihrer antiandrogenen und schistosomiciden Wirkung bevorzugt sind diejenigen der neuen Harn-Stoffderivate der Formel Ia, worin R eine Gruppe (b ) dar-5 stellt, insbesondere eine solche mit Xa= Sauerstoff, d.h. ein Hydantoinderivat der Formel ia.

i Wegen ihrer antiandrogenen Wirkung bevorzugt sind die neuen Harnstoffderivate der Formel Ia, in der la 2a R Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Wasserstoff, Chlor, *D Ο-j 10 Fluor oder Trifluormethyl -, R Methyl, R Wasserstoff,

Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und Ra 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet. Eine, wegen ihrer antiandrogenen Wirkung bevorzugte neue Verbindung der Formel Ia ist N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorpheny1)-carbamov1]-2-methylalanin-15 methvlester.

Schistosomicid wirksam sind diejenigen der neuen - la \ Harnstoffderivate der Formel I ,worin R Halogen, Trifluor- i . 2a ! methyl oder Nitro, R Wasserstoff, Halogen, Trif luormethyl oder Nitro, R^a und R“*a Methyl und R^a Wasserstoff dar stellt ) 20 Darunter sind diejenigen wegen ihrer schistosomiciden

Wirkung bevorzugt, worin R^a Chlor, Fluor oder Trifluor-! methyl, R2a Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, RJ Methyl, R WasserstoffUnd Ra 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl be-I deutet. Bevorzugte, schistosomicid wirksame neue Verbin- i ! - 25 düngen der Formel Ia sind N-[(3-Trifluormethyl-4-chlor- phenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester und 3-(4- ' u

TW

-Jm * * -%j - 12 -

Fluor-pheny1)-5,5-dimethy1-hydantoin.

Die neuen Harnstoffderivate der Formel Ia können erfindungsgomäss dadurch hergestellt werden, dass man a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in 5 der Ra die Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel X t „ r83 unter wasserfreien Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ch3

Xj5——COOR'3 Hl 10 ch3 * in denen R^a,R2a,R3a und R3 die obige Bedeutung haben und eines der Symbole und X2 Amino und das andere die Isocyanatgruppe -NCO darstellt, umsetzt, oder dass man 15 b) ' zur Herstellung einer Verbindung der Formel ia, in der Ra die Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel ois,-v CH3 -NH—CO—NH—C—CONR6R7 |y

r2^\ —|— / I

CH3 / R8 U _ V * ' - 13 - 13. 2â 83 in der R ,R und R die oben gegebene Bedeutung 6 7 haben, und R und R' beide niederes Alkyl darstellen, einer Alkoholyse unter Verwendung eines Alkohols der Formel 3 3 R OH, worin R die obige Bedeutung hat, unterwirft, oder 5 dass man i i ! c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel i'a, in j der Ra die Gruppe (ba) mit Xa= Sauerstoff bedeutet, eine j Verbindung der allgemeinen Formel i Ria;-, R43

I U x)-NH—CO—NH—C—COY V

R2aV , / I

[ R ^\=J r53 j R8a i 3_0 in der Rla,R2a,R4a,R5aund R8a die obige Bedeutung i haben und Y die Gruppe -OR8^ oder -NR8R^ darstellt, i g -j 3q

i worin R und R die obige Bedeutung haben und R

Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, cyclisiert, oder dass man § ^5 d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel ia, ir. der Ra die Gruppe (ba) mit Xa= Imino bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel V1 R8a in der R^^R^und R8adie obige Bedeutung haben, 2o unter wasserfreien Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

/L

„ J

- 14 -R4a h2n—ç—CN VI1 R53 in der a und 3die obige Bedeutung haben, umsetzt, oder dass man 1 e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in 5 der R die Gruppe (b ) mit X = Sauerstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel a>vt' " pj8a HN R53 ia 2a 8a 4a '53^.

__ in der. R /R /R /R und R die obige Bedeutung haben, 4 10 einer Hydrolyse unterwirft, oder dass man f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel ia, in der Ra die Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allge-, meinen Formel 1a Çh3 /A Vy_—_ÎNj^—'GO—NH—0 COOH {c .

' / I

R CH3 ; R03 13. 2 â 8 3 . 15 in der R ,R UQd R die oben gegebene Bedeutung haben, : mit niedere Alkylgruppen abgebenden Verbindungen verestert.

• * - 15 - oder dass man g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in la 2a der R und/ oder R Nitro darstellt, eine Verbindung der Formel 38a 5 g 3 3 in der R und r die oben gegebene Bedeutung haben und R10 und R20 die oben für Rlaund R2a gegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch mindestens eines der Symbole R^ und R2^ Wasserstoff darstellt, 10 nitriert.

Die neuen Ausgangsverbindungen der Formeln IV und V sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Nachstehend werden die verschiedenen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung 15 der neuen Harnstoffderivatê der Formel Ia näher erläutert.

Die erfindungsgemässe wasserfreie Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formeln II und III führt zu Verbin-düngen der Formel Ia,in der R die Gruppe (a) darstellt. Diese Additionsreaktion kann ohne Lösungsmittelzusatz, 20 d.h. mittels einer Schmelze, oder auch durch Erwärmung in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Aether, Dioxan, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Die Temperatur für die Umsetzung liegt vorzugsweise im Bereiche von etwa 0°-120°C. Beim Arbeiten 25 mit einer Schmelze ist darauf zu achten, dass höhere

Temperaturen bzw. längere Reaktionszeiten zur Cyclisation unter Bildung des entsprechenden Hydantoins führt (vgl. nachstehend). Die Reaktion soll deshalb rechtzeitig unterbrochen werden, was beispielsweise durch dünnschichtchro- /

/ /'S

- 16 -f matographische Kontrolle bewerkstelligt werden kann.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel IV kann durch Umsetzung einer substituierten Benzhydroxam-säure der allgemeinen Formel Η%ΤΛ

(Τ' \y_—CONHOH VIII

5 R2aXi/ R8a in der Rla , R2a und R8a die obige Beudeutung haben, mit einem Azirinderivat der allgemeinen Formel

/N\ rS

H3C- —Nv 7 IX

/ R

h3c^

6 V

in der R und R' die oben gegebene Bedeutung haben, 10 erfolgen. Die Reaktion gelingt in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Aether oder Dioxan, bei Zimmertemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B. auf 50°C.

Die erfindungsgemässe Alkoholyse der Ausgangsamide 15 der Formel IV erfolgt unter Zuhilfenahme eines niederen Alkanols, vorzugsweise Methanol oder Aethanol, und führt zu Carbonsäureestern der Formel Ia, worin Ra die Gruppe (a) darstellt. Vorzugsweise wird unter sauren, z.B. mineralsauren Bedingungen gearbeitet, beispielsweise in methano-20 lischer bzw. äthanolischer Salzsäure. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, sie kann jedoch erwünschtenfalls bis auf die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erhöht werden.

Die Herstellung der Ausganasamide bzw. -ester ner /! / - 17 - φ

Formel V Kann in Analogie zur Herstellung der Amide der Formel IV bzw. der Ester der Formel la aus den Verbindungen II und III erfolgen. Zur Herstellung einer Carbonsäure der ' Formel V kann man ein Amid der Formel V in einem inerten 5 organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Aethanol, losen und mit wässrigem Alkali, z.B. Natron- oder Kalilauge, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches behandeln. Die entsprechende Carbonsäure der Formel Ia wird in üblicher Weise lo durch Neutralisation des gebildeten Carbonsäuresalzes, beispielsweise mit einer Mineralsäure, erhalten.

Die erfindungsgemässe Cyclisation der Ausgangsamide bzw. -ester der Formel V führt zu Hydantoinderivaten der Formel Ia, und zwar solchen, worin Ra die Gruppe (ba) mit 15 Xa= Sauerstoff bedeutet. Diese Cyclisation erfolgt z.B.

unter den Bedingungen einer sauren Hydrolyse, vorzugsweise durch Behandeln mit einer wässrigen Mineralsäure, wie wässriger Salzsäure. Die saure Hydrolyse von Amiden der Formel V erfolgt vorteilhaft in einem inerten organischen — 20 Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, und bei etwa Raumtemperatur, wobei auch bei höheren Temperaturen, z.B. bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gearbeitet werden kann. Der Ringschluss von Estern der Formel V erfolgt bevorzugt mit einem mit Wasser mischbaren Lösungs-• 25 mittel, wie Aceton, Methyläthylketon, Tetrahydrofuran,

Dimethoxyäthan oder Dioxan. Ein bevorzugtes Cyclisierungs-mittel besteht aus 6-n wässriger Salzsäure und Aceton in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:1. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reak-30 tionsgemisches, wobei auch niedrigere Reaktionstemperaturen, z.B. bis Raumtemperatur, mit entsprechend längeren Reaktionszeiten angewendet werden können. Tiusgangsester der Formel V können ebenfalls durch Erwärmen ohne Lösungsmittel, d.h. mittels einer Schmelze, cyclisiert werden. Die Tempera-35 tur für diese Schmelzreaktion liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 100-200°C, insbesondere im Bereiche von etwa 120- „ Ί ίίΠ^Γ Nanh Ο Ί ri Ο Y* Ή Υ"Λ Γ O l T rr -f* ο ΤΊ incf îïVirnnn ί-f nrm T.T-S < λ r-v » * - 18 -

Cyclisierung durch Einsatz der für die Herstellung der Ausgangsester der Formel V verwendbaren Verbindungen der obigen Formeln II und III durchgeführt, wobei die Reaktion durch Wahl genügender Reaktionszeit bzw. Reaktionstempera-5 tur ohne Isolierung der intermediär gebildeten Ester der Formel V bis zum gewünschten Cyclisationsprodukt, d.h. Hydantoin der Formel Ia, läuft. Die Reaktion kann beispielsweise dünnschichtchromatographisch verfolgt werden.

Die erfindungsgemässe wasserfreie Umsetzung der Aus-10 gangsverbindungen der Formeln VI und VII führt zu Imino- imidazolidinonderivaten der Formel Ia, d.h. worin Ra die Gruppe (b ) mit X = Imino bedeutet. Die Reaktion kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie die oben beschriebene Cyclisation unter Verwendung von Ausgangsver-15 bindungen der Formeln II und III, d.h. mittels einer Schmelze. Es ist auch möglich, die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III mit einem ätherischen Lösungsmittel zu erhitzen, z.B. mit Dioxan oder Dimethoxyäthan.

Die erfindungsgemässe Hydrolyse der Imino-imi-20 dazolidinonderivate der Formel Ib führt zu entsprechenden Hydantoinen der Formel Ia,' d.h. worin Ra die Gruppe (b ) mit X = Sauerstoff bedeutet. Die Hydrolyse kann, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, durch Behandeln z.B. mit einer Mineralsäure, wie Salz-25 säure, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.

Die erfindungsgemässe Veresterung der Carbonsäure £ der Formel Ic führt zu Estern der Formel Ia, worin R die 30 Gruppe (a) darsteilt. Die Veresterung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einer niederalkano-lischen Mineralsäure, z.B. methanolischer Salzsäure, mit einem niederen Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid, und einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat in einem Lösungs-^ 35 mittel, wie Dimethylformamid, oder mit Diazomethan in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Aether, Tetrahydro furan oder Dioxan. Die Veresterungstemperatur liegt im all gemeinen im Bereiche von etwa 0-50°C.

- 19 -

Die erfindungsgemässe Nitrierung der Verbindungen 5 der Formel Id führt zu Nitroderivaten der Formel Ia, worin là 2 3. * R und/oder R Nitro darstellen. Zu diesem Zweck .wird die Verbindung der Formel Id in an sich bekannter Weise nitriert, z.B. durch Behandeln mit Salpetersäure, mit Salpetersäure und Schwefelsäure, mit Salpetersäure und 10 Eisessig oder Essigsäureanhydrid oder auch mit einem Alkalimetallnitrat und Schwefelsäure. Die Nitrierung wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur durchgeführt, beispielsweise bei etwa 0°C bis Raumtemperatur.

Diejenigen der Verbindungen der Formel I, welche 15 nicht unter Formel Ia fallen, werden in ganz analoger

Weise wie oben für die neuen Verbindungen der Formel Ia beschrieben hergestellt.

Die Verbindungen der Formel I sind zum Teil kristalline, feste Substanzen, die in niederen Alkanolen, wie 20 Methanol oder Aethanol, in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid und z.T. auch in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff, relativ gut löslich und in Aether, Benzol, und Wasser relativ schwerlöslich sind.

25 Die nachstehenden Beispiele illustrieren die Erfin- : düng. Die Temperaturen sind in °C angegeben.

i-

L

r • φ - 20 -

Beispiel 1

Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:

Wirkstoff der Formel I 100,0 mg 5 Milchzucker 40,0 mg -

Maisstärke 34,0 mg

Aethylcellulose 4,0 mg

Talcum 1,8 mg

Magnesiumstearat 0,2 mg 10 180,0 mg

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt und mit einer Lösung der Aethylcellulose in 16 ml Methylenchlorid granuliert. Das Granulat wird bei 40° getrocknet, mit dem Talcum und Magnesiumstearat ver-15 mischt und zu Tabletten gepresst.

Gewicht einer Tablette 180 mg

Wirkstoffgehalt einer Tablette 100 mg 'Beispiel 2

Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammen-20 Setzung:

Wirkstoff der Formel I 250,0 mg

Milchzucker 100,0 mg

Maisstärke 85,0 mg

Aethylcellulose 10,0 mg 25 Talcum · 4,5 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg 450,0 mg

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt und mit einer Lösung der Aethylcellulose 30 in 40 ml Methylenchlorid granuliert. Das Granulat wird bei f.

* - 21 - 40° getrocknet, mit dem Talcum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepresst.

Gewicht einer Tablette 450 mg

Wirkstoffgehalt einer Tablette 250 mg 5 Beispiel 3

Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung:

Wirkstoff der Formel I 100,0 mg

Milchzucker 62,0 mg

Maisstärke 12,0 mg 10 Talcum 6,0 mg 180.0 mg

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke homogen vermischt, durch eine Siebmaschine passiert und nach Untermischen des Talcums in Gelatinekapseln abge- 15 füllt

Kapselfüllgewicht 180 mg

Wirkstoffgehalt 100 mg *

Beispiel 4

Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung: 20 Wirkstoff der Formel I 250,0 mg

Milchzucker 155,0 mg

Maisstärke 30,0 mg

Talcum 15,0 mg 450.0 mg 25 Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Mais stärke homogen vermischt, durch eine Siebmaschine passiert und nach Untermischen des Talcums in Gelatinekapseln afcge-füllt.

Kapselfüllgewicht 450 mg 30 Wirkstoffgehalt 250 mg / * * - 22 -

Beispiel 5 23,5 g (83 mMol) 1-(4-Chlorphenyl)-3-[1-(dimethylcarbamoyl)-1-methyläthyl]-harnstof f werden in 1000 ml absolutem Methanol gelöst und mit 7,5 ml (83 mMol) methano-5 lischer Salzsäure zwei Tage bei Zimmertemperatur gerührt.

Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand nach Zugabe von 50 ml Wasser mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform-Hexan kristal-10 lisiert: man erhält N-[(4-Chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methyl-alanin-methylester, der bei 148-150° schmilzt.

Analyse:

Berechnet für ^--12^15^^2^3 (270,72) : C 53, 24, H 5,58, N 10,35, Cl 13,10% 15 Gefunden: C 53,40, H 5,69, N 10,30, Cl 13,19%

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-(4-Chlorphenyl) -3-[1-(dimethylcarbamoyl)-1-methyläthyl]-harnstoff kann wie folgt hergestellt werden: 43,7 g (0,255 Mol) p-Chlorbenzhydroxamsäure werden 20 in 1300 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und in einer Argonatmosphäre mit 33 ml (0,255 Mol) 3-Dimethylamino- 2,2-diraethyl-2H-azirin versetzt. Nach viertägigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und aus Tetrahydrofuran umkristallisiert. Man erhält 25 1-(4-Chlorphenyl)-3-[1-(dimethylcarbamoyl)-1-methyläthyl]- harnstoff vom Schmelzpunkt 216-218°.

Analyse:

Berechnet für C13H18C1N3°2: C 55,03, H 6,39, N 14,81, Cl 12,49% 30 Gefunden: C 55,07, H 6,53, N 14,74, Cl 12,67%

In der gleichen Weise erhält man 1-(4-Nitrophenyl)- 3-[1-(dimethvlcarbamoyl)-1-methvläthyl]-harnstoff, der bei - 23 - 215° (Zers.) schmilzt.

Beispiel 6

Eine Suspension von 33,8 g (115 mMol) l-(4-Nitro-phenyl)-3-[1-(dimethylcarbamoyl)-1-methyläthyl]-harnstoff 5 in 1000 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 300 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird zwei Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloro-10 formlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Aether umkristallisiert.

Man erhält 3-(4-Nitrophenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin, das bei 176-177° schmilzt.

Die gleiche Verbindung wird durch Nitrierung von 3-15 Phenyl-5,5-dimethylhydantoin (17/0 g) mit Natriumnitrat (7/1 g) und konzentrierter Schwefelsäure (160 ml) erhalten.

Beispiel 7 15/1 g (119 mMol) p-Chloranilin werden in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und 15 Minuten mit einer 20 Lösung von 17,0 g (119 mMol) 2-Isocyanato-2-methylpro-pionsäuremethylester in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Nach dreitägigem Kochen unter Rückflussbedingungen wird die Lösung zur Trockene eingedampft. Das verbleibende Produkt wird zweimal aus Methylenchlorid kristal-25 lisiert. Nach 6-stündigem Trocknen unter stark vermindertem Druck bei 40° erhält man N-[(4-chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester, der bei 147-148° schmilzt.

In der gleichen Weise können hergestellt werden: N-[(3-Chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methyl-30 ester (2 Tage unter Rückflussbedingungen); Smp. 135-136°.

- 24 - N—[(3,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester (2 Tage unter Rückflussbedingungen); Smp. 153-154°.

N-[(4-Bromphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methyl-5 ester (2 Tage unter Rückflussbedingungen); Smp. 143-145°.

N-[(4-Fluorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methyl-ester (1 Tag unter Rückflussbedingungen)} Smp. 132°.

Beispiel 8 9,75 g (50 mMol) 5-Amino-2~chlorbenzotrifluorid und IO 7,15 g (50 mMol) 2-Isocyanato-2-methylpropionsäure-methyl-ester werden bei 80° geschmolzen und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Das dabei auskristallisierte Produkt wird aus Isopropanol/Methylenchlorid umkristallisiert und 20 Stunden unter stark vermindertem Druck bei 50° getrock-15 net. Man erhält N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbamoyl] -2-methylalanin-methylester, der bei 141-142° schmilzt .

Analyse:

Berechnet für C^3H^4C1F3N'203 (338,71) : C 46,10, H 4,17, N 8,27% 20 Gefunden: C 46,17, H 4,14, N 8,26%

In der gleichen Weise erhält man: N-[(4-Chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methyl-ester (Schmelze 10 Minuten bei 140°); Smp. 148-150°.

N-[(4-Trifluormethylphenyl)-carbamoyl]-2-methyl-25 alanin-methylester (Schmelze 60 Minuten bei 120°); Smp.

156° (Sinterung) 220° (Zers.).

N-[(4-Jodphenyl)-carbamoyl]-2-methvlalanin-methyl-ester (Schmelze 30 Minuten bei 90?)\ Smp. 148-149°.

- 25 - * φ N-[(3-Nitro-4-chlorphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester (Schmelze 30 Minuten bei 100°); Smp. 142-143°.

N-[(3-Trifluormethylphenyl)-carbamoyl]-2-methylalanin-methylester (Schmelze 120 Minuten bei 130°).

5 Beispiel 9

Eine Lösung von 17/2 g (67/5 mMol) N-[(4-Fluorphenyl)-carbamoyl] -2-methylalanin-methylester in 150 ml 6-n wässriger Salzsäure und 50 ml Aceton werden 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt und anschliessend eingeengt. Das ausgefallene Pro-10 dukt wird zuerst bei 40°/15 Torr getrocknet und anschliessend aus Toluol umkristallisiert. Nach 20-stündigem Trocknen unter stark vermindertem Druck bei 50° erhält man 3-(4-Fluor-phenyl)-5/5-dimethylhydantoin vom Schmelzpunkt 166-167°.

In der gleichen Weise erhält man: 15 3-(4-Bromphenyl)-5,5-dimethylhydantoin} Smp. 172-173°.

3-(4-Trifluormethylphenyl)-5,5-dimethylhydantoin/

Smp. 175-176°.

3-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-5,5-dimethylhydantoin}

Smp. 165-166°.

20 3-(3,4-Dichlorphenyl)-5/5-dimethylhydantoin},

Smp 193-194°.

3-(4-Chlorphenyl)-5/5-dimethylhydantoin} Smp. 136-137°.

Beispiel lp 17,0 g (83 mMol) 3-Phenyl-5,5-dimethylhydantoin 25 werden in 160 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Bei 0° werden während 40 Minuten 7,07 g (83 mMol) Natriumnitrat eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 0° und anschliessend 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Ansatz wird auf Eis gegossen, mit Methylen-30 chlorid extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das ver- / . - 26 - bleibende Produkt aus Methylenchlorid/Petroläther kristallisiert. Man erhält nach 16-stündigem Trocknen unter stark vermindertem Druck 3-(4-Nitrophenyl)-5,5-dimethylhydantoin vom Schmelzpunkt 176-177°.

5 Analyse:

Berechnet für ερρΗρρΝ3°4 (249,23): C 53,01, H 4,45, N 16,86%

Gefunden C 53,08, H 4,38, N 16,82%.

Beispiel 11 10 Ein Gemisch von 2,91 g (20 mMol) 3-Chlor-4-fluoranilin und 3,01 g (21 mMol) 2-Isocyanato-propionsäureäthylester wird 9 1/2 Stunden bei 130-140° gehalten. Nach Kristallisation aus Chloroform/Methanol erhält man 3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-methyl-hydantoin vom Smp. 174-175,5°.

P5 Analyse:

Berechnet für C^QHgClFN202 (242,64): C 49,50, H 3,32, N 11,55, Cl 14,61%

Gefunden: C 49,49, H 3,18, N 11,51, Cl 14,82% » ' Beispiel 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

W

6,65 g (30 mMol) 4-Chlor-3-trifluormethylphenyl- 2 isocyanat und 4,4 g (30 mMol) 2-Amino-2-äthyl~buttersäure- 3 methylester werden 5 Minuten auf lOO° geheizt. Das Roh 4 produkt 2-(N-[(4-Chlor-3-trifluormethylphenvl)-carbamoyl]- 5 amino-2-äthyl-buttersäuremethylester) wird in 200 ml Aceton 6 und 200 ml 6N HCl auf dem Dampfbad 8 Stunden geheizt. Nach 7 dem Abkühlen wird mit Methylenchlorid extrahiert, der 8

Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach 9

Kristallisation aus Petroläther und aus Methylenchlorid/ 10

Hexan erhält man 3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-5,5- 11 diäthylhydantoin vom Schmelzpunkt 86-87°.

! - --27- ! ; . Analyse: J Berechnet für C]L4H;l4C1F3N202 (334/72): ! C 50,24, H 4,22, N 8,37% ! i 5 Gefunden: C 50,40, H 4,34, N 8,27% I “ '' ' !^\ *

Claims (20)

1. Pharmazeutisches Präparat gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Harnstoffderivat der allgemeinen Formel £>- ' R8 · 5 in der Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder 2 niederes Alkoxy, R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy und 0 R Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl darstellt, 12 8 wobei R , R und R in meta- oder para-Stellung 10 zum Rest R stehen; und worin ferner R eine Gruppe der Formel. ?Ha V I g —NH—CO—NH—Ç—COOR05 / 1 oder -\ ch3 . Y" (a) % R5 (b) 3 darstellt, worin R niederes Alkyl, X Sauerstoff 4 5 oder Imino, R niederes Alkyl und R Wasser- IS stoff oder niederes Alkyl darstellt, unter der Voraussetzung, dass g (A) falls R Wasserstoff und R die Gruppe (b) mit 4 5 R und R = Methyl bedeutet,

1. R Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy und R

20 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy darstellt; piy-y (B) falls R die Gruppe (b) und der Rest 'S— R^V±/ / R3 • 4 I - 29 - eim der Gruppen ’-p- ~p- p- -p- JH- f3c ?3c F3C Ci / ci bedeutet, R Vässerstoff oder C2~c% Alkyl darstellt. j ! 5 2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R"^ Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, 0 3 R~ Wassereioff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Methyl, i 3 IR Wassers-off, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und R 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet.

3. Fraparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 1 „ 2 dass R Hs-ogen, Trifluormethyl oder Nitro, R Wasserstoff, 4 5 Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R und R Methyl und O R Wasserstoff darstellt. Λ

4. Präparat nach Anspruch 3, dadurch 15 gekennzeichnet, dass R Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, n 3 R Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Q Methyl, R° Wasserstoff und R 5,5-Dimethyl-3-hvdantoyl bedeutet.

5. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin ent- 20 hält.

6. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbamoyl]- 2-methylalanin-methylester enthält.

7. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, 25 dass es 3-(4-Fluor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin enthält. / - 30 -

8. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es 3-(4-Chlor-pheny]}-5,5-dimethyl-hydantoin enthält.

9. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Harnstoff- 5 dérivât der allgemeinen Formel i R8 in der R"^ Halogen, Tr if luormethy 1, Nitro oder 2 niederes Alkoxy, R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy und 8

10. Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl darstellt, 12 8 wobei R , R und R in meta- oder para-Stellung zum Rest R stehen; und worin ferner R eine Gruppe der Formel: 1 ÇH3 0 —NH—CO—NH—C—C00R3 _/NH ch3 oaer —R4 (3) y d5 X R (b) i 3 15 darstellt, worin R niederes Alkyl, X Sauerstoff 4 5 oder Imino, R niederes Alkyl und R Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, unter der Voraussetzung, dass Q (A) falls R Wasserstoff und R die Gruppe (b) mit I 4 5 2o R und R = Methyl bedeutet, R·*" Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy 2 und R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy darstellt; i ! î: - » I. ! · · I * V - 31.- , - i (B) falls R die Gruppe (b) und der Rest (, Y— □Λ4-/ eine der Gruppen · r~~^ i 08 I R , -ÇY -p- p- ~p- ”-H- I j f3c f3c f3c Cl α j ! bedeutet, | 5 * R^ Wasserstoff oder ^-^yl darstellt, ! als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verab- j reichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in ! solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern ί . und/oder Excipientien vermischt. , i « 10: Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten Qèr allgemeinen Formel ‘. ^ ‘ 'ip- < » R8a J - 32 - in der R*a Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder 2 niederes Alkoxy, R a Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy und δ 3. R Wasserstoff, Halogen oder Trif luormethyl darstellt, 5 wobei R"*"3 ,R^a und R^a. in me ta- oder para-Stellung s zum Rest Ra stehen; upd worin ferner Ra eine Gruppe der Formel: O. ÇH3 V I /^nh ; —NH—CO—NH—C—COOR3 -N 4a . I oder -R Ί ch3 . tu 5a ! (a) - X R (ba) ! ! 3 3, darstellt, worin R niederes Alkyl, X Sauerstoff ^ 5 Î0 oder Imino, R133 niederes Alkyl und R Wasser stoff oder niederes^Alkyl darstellt, unter der Voraussetzung, dass Ra * a ί·, ä\ · . (A) falls R Wasserstoff und R die Gruppe (b ) mit : R^a und R“*a= Methyl bedeutet, la R Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxv und R^a Wasserstof f, Halogen, Trif luormethyl oder niederes * Alkoxv darstellt; ; Rv/^C (B) falls Ra die Gruppe (ba) und der Rest ; ^ ) eine der Gruppen : ΓΓ rbs -j3~ —Çy- Ç}~ Λ °Yy F-X F-C F3^ Ql / ** J CI bedeutet, 5a R Wasserstoff oder C_~C. Alkyl darstellt; - * 2 ^ ^ ίρ\ ί' T r» T) ΓΚ \ -τ-ο-ί +- V T\r*rt .01 vf- _ -33- der Hest ·, \ ^ / eine der nachfolgenden R2a\l/ RSa * Gruppen ist: ! l-p- ~Q-_ Çr . F3C F3C * F3C « ^y --(y '-O-.· Cl · Cl · 5 dadurch gekennzeichnet, dass inan a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel la/ i~ ίν-Radie Gruppe (a) darstel’lt, eine Verbindung der allgemein Formel R\// λ (Λ V—II R ' R8a l 10 unter wasserfreien Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel çh3 , Xg—Ç—COOR3. Hl H CH3 «f - 34 - in denen R^a,R2a ,R^a und R3 die obige Bedeutung haben und eines der Symbole X^ und Amino und das andere die Isocyanatgruppe -NCO darstellt, umsetzt, oder dass man 5b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel la, in der ; Ra die Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allgemeinen I Formel ! ! ! CH3 R^TA I 6 7 /Τ' \\-μη—CO—NH—C—CONFTR |V : A<UJ L3 R8a • TO p ‘ in der R a R a und R die oben gegebene Bedeutung r 10. haben und R° und R beide niederes Alkyl darstellen, einer Alkoholvse unter Verwendung eines Alkohols der Formel 1 3 R OH, worin R die obige Bedeutung hat, unterwirft, oder dass man * c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der 15 jRa die Gruppe (ba) mit xa = Sauerstoff bedeutet, eine Verbin-_ 'düng der allgemeinen Formel Λ-NH—CO—NH—€—COY V : · *7zKaJ {,sa R8a : in der R^a, R2 a, R^ ^R33 und R8a die obige Bedeutung j haben und Y die Gruppe -OR30 oder -NR6R7 darstellt, 20. worin R^ und die obige Bedeutung haben und R3*3 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, λ icyclisiert, oder dass man * - 35 - d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der R die Gruppe (b ) mit X = Imino bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel ; Vl R8a 3.S 2a ßa 5 in der Rx ,R und R die obige Bedeutung haben, unter wasserfreien Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R4a HZN—C—CN V11 RSa in der R4a und R5adie obige Bedeutung haben, IQ umsetztT” oder dass man ! « i e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der Ra öie Gruppe (ba) mit Xa= Sauerstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel : / lb R2a\±/ Vt~r R8a HN R53 15 in der R^ , R"^a,R^a,R^a und R^a die obige Bedeutung j haben, 1 einer Hydrolyse unterwirft, oder dass man f ^ ^ » φ _ 36 _ ί) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ja, in der Ra die Gruppe (a) darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel -la ch3 i /// '\-NH—-CO—NH—C- -COOH |ç > „3 Isa 3 . . . η 2 83 5 in der R a,R aund R a die oben gegebene Bedeutung haben, mit niedere Alkylgruppen abgebenden Verbindungen verestert, oder dass man g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel la, in 10 ' der R^3 und/oder R2a Nitro darstellt, eine Verbindung der Formel 5ζ>- - . - Ua 0 8 3 in der R. undR die oben gegebene Bedeutung haben· und „10 „20 ,. , j... _la „2a „ „ R f R die oben xiiic R vmâ R cjogcbonon Β^οεηΑιηηοεη 15 besitzen, wobei jedoch mindestens eines der Symbole R^ und R^ Wasserstoff darstellt, nitriert.

11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von Harnstoffderivaten der Formel ia, in der 1 2a 20. a Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R Wasserstoff, Chlor, 3 8 ; Fluor oder Trif luormethyl, R Methyl, R a VJasserstof f, Chlor, Fluor oder Trif luormethyl und Ra 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt. n » * - 37 - , 12.Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von ' 13 Harnstoffderivaten der Formel Ta, in der R Halogen, Tri- fluormethyl-oder Nitro, R2a 'WasserStoff, Halogen, Trifluor- 4a 5a „ „8a methyl oder Nitro, R undR 24ethyl ' und R -Wasserstoff 5 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend ! substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt. • 13Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von Harnstoffderivaten der Formel Ta, in der 1 3 2 gL R Chlor, Fluor oder Trif luormethyl, R Wasserstoff, Chlor, 3 8¾

10 Fluor oder Trif luormethyl, R Methyl, R Wasserstoff und R3 5,5-Dimethyl-3-hydantoyl bedeutet, dadurch gekennzeichne 'dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen ’ i - einsetzt.

14 Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von 15 N- i (3~Tr if luormethyl-4-chlorphenyl) - carbamoyl] ~2- methylalanin-methylester, dadurch gekennzeichnet, dass man er^sprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt. 15yerfahren nach /Anspruch .12 zur Herstellung von 3- (4-Fluor-phenyl)-5,5:Ldimethyl-hydantoin, dadurch gekenr.-20 zeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangs-, Verbindungen einsetzt. 1 · 16 fïarnstoffderivate der allgemeinen Formel R1 Rb-HH-CO-HH-C-COyb Va R51 51 in der R niederes Alkyl und R Wasserstoff 25 oder niederes Alkyl und die Gruppe -OR^ oder -NR^R^ darstellt, worin R^, R^ und R^ niederes Alkyl bedeuten, und vorin ferner T?3 eine der nachstehenden Gruppen ist; * . J - 38 - ~Q- O- ; / F3C " ^3C . F3C .,>> -O / , wobei a falls R*5 eine der ersten fünf Gruppen darstellt, R41 C2~C4 Alkyl und/oder R51VJasserstoff oder C„-C, Alkyl bedeutetj r—λ ^ 4 b // Yv 41 5. falls W die Gruppe F~H · > und r und beide Methyl darstellen, Vv r π ___ IY die Gruppe -KR R ist. «

17. Harnstoffderivate der allgemeinen Formel R 8 a ^ in der R^aHalogen, Trif luormethyl, Nitro oder 2 niederes Alkoxy, R a Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy und R8a Wasserstoff, Halogen oder Trif luormethyl darstellt, la 2 a. 8 a wobei R ,R und R in meta- oder para-Stellung a 3 zum Rest R stéhenj und worin ferner R eine Gruppe der Formeln - 39 - Γ3 V I 3 /^~ΝΗ —ΝΗ—C0—ΝΗ—Ç—COOR _/ I ofler Λ ,--R43 Ch3 Κ (a) ^ R ^ba) darstellt, worin R^ niederes Alkyl, Xa Sauerstoff oder Imino, R^ a niederes Alkyl und R~*3 Wasser-stoff oder niederes Alkyl darstellt., unter der 5 Voraussetzung, dass (A) falls R a Wasserstoff und R die Gruppe (b ) mit R4 a und R^a=:Methyl bedeutet, Î Rla Haiocen, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy und * j 2 :· R^a W asserstoff, Kalogen, Trifluormethyl oder niederes

10. Alkoxy darstelltj λ I (B) falls Ra die Gruppe (ba) und der Rest I eine der Gruppen R '— RBa 4 rp- -p- p- -Ο- Py '· f3c f3c " F3C ci / - · CI bedeutet, R^a Wasserstoff oder C--C. Tilkyl darstellt;

2. J 1 (C) falls Rö dieGruppe (ba) mit X = Sauerstoff bedeutet, der Rest R2^C I / eine der nachfolgenden Rßa fl ' Crnnnpri i cf· * I - 40 - -Q- -Ο- ’ Çf / P / F3C f3c f3c f^> f~o~. Cl Cl ^g. Harnstoffderivate nach Anspruch 17, ld dadurch gekennzeichnet, dass R chlor, Fluor oder Trifluor-2 methyl, R a VTasserstof f, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, 3 83

5 RJ Methyl, R : Wasserstoff,. Chlor, Fluor oder Trif luormethyl und Ra 5,5-Dimethy1-3-hydantoyl bedeutet. lg. Harnstoffderivate nach Anspruch 17 , dadurch gekennzeichnet, dass Rla Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, 7a . 4a R Wasserstoff,. Halogen, Trif luormethyl oder Nitro, R 10 und R53 Methyl und R8a Wasserstoff darstellt. f ~

20- Harnstoffderivate nach Anspruch 19, dadurch là gekennzeichnet, dass R Chlor, Fluor oder 2a Trif luormethyl, R Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trif luormethyl, R8 Methyl, R8a Wasserstoff.; und R& 5,5-Dimethy 1-3-hydan-15 toyl bedeutet. «

21. N-[(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbamoyl]-* 2-methylalanin-methylester. 22· 3-(4-Fluor-phenyl)-5,5-dimethyl-hydantoin. * * * vAKKM