LU601121B1 - Die Anwendung von β-roten Myrcen in Arzneimitteln zur Vorbeugung und Verbesserung von akuten Leberschäden - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung offenbart die Anwendung eines β-roten Myrcens bei der Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung einer akuten Leberschädigung. β-rotes Myrcen kann die LPS/D-GlaN-induzierte Leberstase, das Ödem und die Leberhistopathologie wirksam verbessern und die Serum-Leberschädigungsindizes, die Glutamat-Oxalessig-Transaminase und die Glutamat-Oxal-Transaminase wirksam reduzieren. Entzündungsfaktoren TNF-α, IL-6 und MCP-1 sowie die Verringerung der MDA-Werte im Lebergewebe und der Hepatozyten-Apoptose; darüber hinaus war die Verbindung β-Erythromycin in einer Dosis von 50 mg/kg dem klinischen Erstlinientherapeutikum N-Acetylcystein 300 mg/kg in seiner schützenden Wirkung gegen LPS/D-GlaN-induzierte akute Leberschäden bei Mäusen überlegen. Die vorliegende Erfindung zeigt, dass β-rotes Myrcen eine signifikante schützende Wirkung auf LPS/D-GalN-induzierte akute Leberschäden hat, was einen wichtigen Anwendungswert und eine breite Anwendungsperspektive für die Prävention und Behandlung von akuten Leberschäden in Kliniken hat und eine neue pharmazeutische Verwendung von β-rotem Myrcen, einem Sesquiterpenderivat, eröffnet.

Description

Die Anwendung von B -roten Myrcen in Arzneimitteln zur Vorbeugung und LU601121

Verbesserung von akuten Leberschäden

Technischer Bereich

Die vorliegende Erfindung gehört zum technischen Gebiet der Biomedizin und betrifft eine

Anwendung eines ß-roten Myrcens bei der Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder

Behandlung einer akuten Leberschädigung.

Technologie im Hintergrund

Unter akuter Leberschädigung (Acute Liver Injury, ALI) versteht man die Nekrose oder

Funktionsstörung von Leberzellen innerhalb eines kurzen Zeitraums, die durch eine Vielzahl von

Faktoren verursacht wird und sich in einer deutlichen Erhöhung der Leberfunktionsindizes (z. B.

ALT, AST, TBIL usw.) äußert. Zu den ursächlichen Faktoren gehören vor allem: (1) Medikamente und Toxine: Eine häufige Ursache ist die medikamenteninduzierte Leberschädigung (DILI), z. B. durch Überdosierung von Paracetamol, Antituberkulosemitteln, traditionellen chinesischen

Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln usw.; (2) Virushepatitis: Hepatitis-A-, -B- und -E-

Viren usw. können eine akute Leberschädigung auslösen; (3) Stoffwechselanomalien: alkoholische

Lebererkrankung und nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) usw; (4) Immunfaktoren:

Autoimmunhepatitis oder medikamenteninduzierte Immunreaktion. Etwa 99 % der Patienten mit akuter Leberschädigung erholen sich von selbst, und nur 1 % kann zu akutem Leberversagen (ALF) führen, das eine Sterblichkeitsrate von über 50 % hat. In den letzten Jahren hat die Inzidenz von

DILI und NAFLD-assoziierter ALI mit der Zunahme des Drogenmissbrauchs, insbesondere von pflanzlichen Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln, sowie von

Stoffwechselerkrankungen zugenommen. Die derzeitige Behandlung basiert auf einer unterstützenden Therapie, einschließlich des Absetzens verdächtiger Medikamente,

Ernährungsunterstützung und einer künstlichen Leber (z. B. Plasmaaustausch), aber es mangelt an spezifischen Medikamenten. Schwerstkranke Patienten benötigen eine Lebertransplantation, aber der Mangel an Spendern und die technischen Einschränkungen führen zu einer schlechten

Prognose.

Die Kombination von D-Galactosamin (D-GalN) und Lipopolysaccharid (LPS), die bei

Mäusen eine akute Leberverletzung hervorruft, ist ein häufig verwendetes Modell zur Simulation klinischer akuter Leberverletzungen. D-GalN kann den Uridylsäure-Stoffwechsel der Hepatozyten hemmen, was zu einer Verarmung an UTP führt, die RNA- und Proteinsynthese behindert und die

Apoptose der Hepatozyten auslöst. LPS aktiviert Kupffer-Zellen zur Freisetzung von

Entzündungsfaktoren wie Tumor-Nekrose-Faktor-o (TNF-a), Interleukin-6 (IL-6) und monozytochemotaktisches Protein-1 (MCP-1) und rekrutiert monozytäre Makrophagen und

Neutrophile zur Infiltration und Verstärkung der Entzündungsreaktion, wodurch die

Hepatozytennekrose verstärkt wird. Zu den pathologischen Merkmalen des Modells gehörten eine ausgedehnte Nekrose von Hepatozyten, die Infiltration von Entzündungszellen und eine deutliche

Erhöhung der Leberfunktionsindizes, die den pathologischen Prozess einer menschlichen viralen oder medikamentösen Leberschädigung nachahmten. Der pathologische Mechanismus dieses

Modells umfasst Stoffwechselstörungen und Entzündungsreaktionen, was in hohem Maße mit der

Pathogenese vieler klinischer ALIs übereinstimmt. In dieser Modellstudie wurde festgestellt, dass mehrere pflanzliche Monokomponenten wie Baicalein, Silymarın und Apigenin potenziell präventive und lindernde Wirkungen gegen akute Leberschäden haben.

B-Redmyrcen gehört zur Klasse der monozyklischen Sesquiterpene und ist eine bioaktive

Verbindung, die häufig in den ätherischen Ölen natürlicher Pflanzen vorkommt. Es hat ein ähnliches Aroma wie Sesamöl und kann daher als Aromastoff für Lebensmittel verwendet werdeh}601 121

Moderne pharmakologische Studien haben gezeigt, dass ß-Erythmyrcen eine gewisse wachstumshemmende Wirkung auf Brustkrebszellen hat und potenziell krebshemmend wirkt, während andere genaue pharmakologische Aktivitäten in der Literatur nur selten beschrieben wurden. Im Stand der Technik ist keine Anwendung von ß-Erythromycin zur Behandlung von

Krankheiten im Zusammenhang mit Leberschäden bekannt, geschweige denn eine Untersuchung von ß-Erythromycin bei akuten Leberschäden.

Daher ist die Entwicklung von Medikamenten mit präventiver und therapeutischer Wirkung eine dringende Aufgabe.

Inhalt der Erfindung

Zweck der vorliegenden Erfindung ist es, eine Anwendung eines ß-roten Myrcens bei der

Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung einer akuten Leberschädigung, insbesondere bei LPS/D-GlaN-induzierter akuter Leberschädigung mit guter lindernder Wirkung und extrem starker hepatoprotektiver Aktivität, bereitzustellen. f-Redmyrcen, ein natürliches

Sesquiterpen-Alken-Derivat, zeigt gute Aussichten für die Entwicklung und Verwendung bei der

Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung von akuten Leberschäden und unterstützt die Lösung des Mangels an spezifischen Arzneimitteln für die Behandlung von akutem

Leberversagen in der Klinik.

Die technischen Lösungen in der vorliegenden Erfindung angenommen werden:

In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Anwendung eines ß-roten

Myrcens bei der Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung einer akuten

Leberschädigung bereit.

Das besagte ß-rote Myrcen gehört zu den Sesquiterpenderivaten und hat die folgende

Strukturformel: or

Vorzugsweise handelt es sich bei dem Arzneimittel um ein Medikament, das die Serumspiegel von Alanin-Aminotransferase (ALT), Alanin-Aminotransferase (AST), TNF-a, IL-6 und MCP-1 senkt.

Vorzugsweise ist das Medikament ein Medikament, das die Apoptose von Hepatozyten hemmt.

Vorzugsweise handelt es sich bei dem Arzneimittel um ein Arzneimittel gegen LPS/D-GlaN- induziertes akutes Leberversagen oder langsames plus akutes Leberversagen in einer wirksamen

Mindestkonzentration von 30 mg/kg.

In einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel zur Vorbeugung und Behandlung von akutem Leberversagen zur Verfügung, wobei das Arzneimittel ß-rotes

Myrcen als aktiven Bestandteil enthält.

Vorzugsweise umfasst das Arzneimittel ferner andere pharmazeutische Wirkstoffe zur

Vorbeugung und Behandlung von akuten Leberschäden, d.h. das Arzneimittel hat ß- erythromyrisches Myrcen als einzelnen Wirkstoff oder als Wirkstoff in Kombination mit anderen pharmazeutischen Mitteln zur Vorbeugung und Behandlung von akuten Leberschäden.

In einem dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung bereit, wobei die pharmazeutische Formulierung das Arzneimittel zur Vorbeugung und

Behandlung von akuten Leberschäden und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger odbH601121

Hilfsstoff umfasst.

Vorzugsweise ist der pharmazeutisch annehmbare Träger oder Hilfsstoff ausgewählt aus einem oder mehreren von einem Verdünnungsmittel, einem Sprengmittel, einem

Ausfällungsinhibitor, einer FlieBhilfe, einem Bindemittel, einem Dispersionsmittel, einer

Suspensionshilfe, einem isotonischen Mittel, einem Verdickungsmittel, einem Emulgator, einem

Konservierungsmittel, einem Stabilisierungsmittel, einem Hydratisierungsmittel, einem

Ionenaustauscher, einem geschmackskorrigierenden Mittel oder einem Antioxidans.

Vorzugsweise umfasst die Darreichungsform der pharmazeutischen Zubereitung Kapseln,

Tabletten, Injektionen, Granulat, Emulsionen, Cremes, Pflaster, Pillen, Sirup und dergleichen, ist aber nicht darauf beschränkt.

Im Vergleich zum Stand der Technik besteht die vorteilhafte Wirkung der vorliegenden

Erfindung hauptsächlich darin, dass die vorliegende Erfindung eine Anwendung eines ß-roten

Myrcens bei der Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung einer akuten

Leberschädigung vorsieht, insbesondere die Anwendung von ß-rotem Myrcen bei der Vorbeugung und Behandlung von akuten Leberschäden, die durch die Kombination von LPS/D-GlaN bei

Mäusen hervorgerufen werden. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass B-rotes Myrcen die

LPS/D-GlaN-induzierte hepatische Stase, das Ödem und die hepatische Histopathie wirksam verbessern und die Serum-Leberverletzungsindizes der Alanin-Aminotransferase (ALT) und der

Alanin-Aminotransferase (AST) sowie die Entzündungsfaktoren TNF-a, IL-6 und MCP-1 wirksam senken kann und gleichzeitig die Apoptose der Hepatozyten reduziert; Darüber hinaus war die Verbindung ß-Erythromycen in einer Dosis von 50 mg/kg dem klinischen

Erstlinientherapeutikum N-Acetylcystein 300 mg/kg beim Schutz vor LPS/D-GalN-induzierten akuten Leberschäden bei Mäusen überlegen.

Die vorliegende Erfindung, B-rotes Myrcen, hat eine signifikante schützende Wirkung auf

LPS/D-GlaN-induzierte akute Leberverletzungen, was einen wichtigen Anwendungswert und eine breite Anwendungsperspektive für die Prävention und Behandlung von akuten Leberverletzungen in der Klinik hat und eine neue medizinische Verwendung von ß-rotem Myrcen, einem

Sesquiterpenderivat, eröffnet.

Beschreibung der beigefügten Zeichnungen

Bild 1: Serumspiegel von ALT und AST in verschiedenen Gruppen von Mäusen mit akuter

Leberschädigung durch LPS/D-GalN; im Vergleich zur Normalgruppe, ###, p<0,01; im Vergleich zur Modellgruppe, **, p<0,01.

Bild 2: Serumspiegel der Entzündungsfaktoren TNF-a, IL-6 und MCP-1 in verschiedenen

Gruppen von LPS/D-GalN-Mäusen mit akuter Leberschädigung; verglichen mit der normalen

Gruppe, ###, p<0,01; verglichen mit der Modellgruppe, **, p<0,01; verglichen zwischen den beiden Gruppen, &&, p<0,01.

Bild 3: Leberindizes verschiedener Gruppen von LPS/D-GalN-Mäusen mit akuter

Leberschädigung (n=8); verglichen mit der Kontrollgruppe, ##, p<0,01; verglichen mit der

Modellgruppe, **p<0,01.

Bild 4: MDA-Spiegel im Lebergewebe verschiedener Gruppen von Mäusen mit akuter

LPS/D-GalN-Leberschädigung; im Vergleich zur normalen Gruppe, ##, p<0,01; im Vergleich zur

Modellgruppe, **, p<0,01; im Vergleich zwischen zwei Gruppen, &, p<0,05.

Bild 5: HE-Färbung des Lebergewebes verschiedener Gruppen von Mäusen mit akuter

Leberverletzung durch LPS/D-GalN.

Bild 6: Mikroskopische Aufnahmen der Tunel-Färbung des Lebergewebes verschiedenk}601121

Gruppen von Mäusen mit akuter LPS/D-GalN-Leberschädigung.

Detaillierte Beschreibung

Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden im Zusammenhang mit bestimmten

Ausführungsformen näher beschrieben, der Schutzbereich der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht darauf beschränkt:

Männliche C57BL/6-Mäuse, die in den Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, mit einem Gewicht von 18-22 g, wurden vom Tierzentrum der Zhejiang-

Universität für traditionelle chinesische Medizin erworben.

Medikamente und Reagenzien: ß-rotes Myrcen wurde von Shanghai New Platinum Chemical

Technology Co. Ltd. gekauft, Chargennummer: EALAFH; Tween-80 wurde von Wuxi Yatai

United Chemical Co. Ltd. gekauft, Chargennummer: 2020-01-01; Lipopolysaccharid (LPS) wurde von Sigma Aldrich (Shanghai) Trading Co. Ltd. gekauft, Chargennummer: 0000135218; D-

Galactosamin-Hydrochlorid (D-GlaN) wurde von Shanghai McLean Biochemical Science and

Technology Co. erworben. Das einstufige TUNEL-Kit für den In-situ-Apoptose-Nachweis wurde von Elabscience erworben, Chargennummer: SHNHLC9S4P; BD™ Cytometric Bead Array (CBA)

Mouse Inflammation Kit wurde von BD gekauft, Chargennummer: 1351786; N-Acetylcystein wurde von Biyun Tian gekauft, Chargennummer: 030619190321; alle anderen Reagenzien waren analytisch rein. ALT-, AST- und MDA-Kits wurden vom Nanjing Jianjian Bioengineering Institute gekauft.

Instrumente: Paraffineinbettungsgerät für biologische Gewebe (Thermo Fisher Scientific); automatischer Gewebehomogenisator MagNA Lyser (ROCHE, Deutschland); multifunktionaler

Enzym-Labeller (Perkin Elmer); Rotationsschneider (Lecia); orthostatisches Mikroskop (Motic).

Ausführungsform 1: Schützende Wirkung von ß-rotem Myrcen auf LPS/D-GlaN-induzierte akute Leberschäden bei C57BL/6-Mäusen 1. Gruppierung der Mäuse für die Verabreichung des Medikaments:

Vierzig männliche C57BL/6-Mäuse wurden nach dem Zufallsprinzip in fünf Gruppen zu je acht Mäusen eingeteilt, nämlich in die Kontrollgruppe, die Modellgruppe, die Gruppe mit positivem Wirkstoff, die Gruppe mit B-rotem Myrcen in niedriger Dosis und die Gruppe mit ß- rotem Myrcen in hoher Dosis.

In der Kontroll- bzw. Modellgruppe wurden 8,0 ml/kg Lösungsmittel (PBS-Lösung mit 1

Volumenprozent Tween 80) intraperitoneal injiziert; in der Positivarzneimittelgruppe wurden 300 mg/kg N-Acetylcystein (NAC) (aufgelöst mit dem oben genannten Lösungsmittel) intraperitoneal injiziert; und in der ß-Erythrocyrrhizen-Gruppe wurden 30 mg/kg ß-Erythrocyrrhizen in niedriger

Dosis (aufgelöst mit dem oben genannten Lösungsmittel) intraperitoneal injiziert; Der P-

Rotmyrcen-Hochdosisgruppe wurden intraperitoneal 50 mg/kg (aufgelöst in dem oben genannten

Lösungsmittel) injiziert. Die Mäuse wurden an drei aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich intraperitoneal injiziert, und 1 Stunde nach der letzten Injektion wurde der Kontrollgruppe 8 ml/kg

PBS intraperitoneal injiziert, und der Rest der Gruppe wurde intraperitoneal mit LPS (40 ug/kg

Lösungsmittel PBS) und D-GlaN (400 mg/kg Lösungsmittel PBS) zur Modellierung injiziert;

Mäuse wurden 6 Stunden nach der Modellierung betäubt, Blut wurde aus der Bauchaorta entnommen, und das Blut wurde bei 4 °C und 3500 U/min für 10 min nach der Gerinnung zentrifugiert; der Überstand wurde eingefroren und bei -80 °C für den Nachweis der Indizes im

Serum gelagert; die Leber wurde seziert und gewogen, und ein Teil des Gewebes wurde mit 4%

Formaldehyd fixiert, und der Rest des Gewebes wurde in flüssigem Stickstoff eingefroren und eingefroren und bei -80 °C für den Nachweis der Indizes im Lebergewebe gelagert. LU601121 2. Die Bestimmung der ALT- und AST-Werte im Serum:

Die ALT- und AST-Werte im Serum der Mäuse in jeder Gruppe wurden gemäß den

Anweisungen der ALT- und AST-Kits gemessen. ß-Redmyrcen reduzierte signifikant die 5 Leberschädigungsindizes im Serum: ALT und AST, die Leberschädigungsindizes im Serum, waren nach der LPS/D-GlaN-Modellierung signifikant erhöht und erreichten das 43,401- bzw. 7,193- fache der Kontrollgruppe, was darauf hindeutet, dass das Lebergewebe der Mäuse nach der

Modellierung schwer geschädigt war; Ebenso konnten alle Dosierungsgruppen effektiv die ALT- und AST-Werte senken, insbesondere der ALT-Wert in der ß-Erythromyrinsäuremyrcen-

Hochdosisgruppe war nur 2,470-mal so hoch wie der der Kontrollgruppe, was signifikant niedriger war als der der positiven Medikamentengruppe (7,028-mal so hoch wie der der Kontrollgruppe); und der AST-Wert in der B-Erythromyrinsäuremyrcen-Hochdosisgruppe war vergleichbar mit dem der positiven Medikamentengruppe; die oben genannten Ergebnisse zeigten, dass P-

Erythromyrinsäuremyrcen eine gute hepatoprotektive Aktivität hatte. 3. Bestimmung der TNF-a-, IL-6- und MCP-1-Spiegel im Serum:

Die Serumspiegel der Entzündungsfaktoren TNF-a, IL-6 und MCP-1 wurden gemäß den

Anweisungen des BD™ Cytometric Bead Array (CBA) Mouse Inflammation Kit gemessen. Die

Ergebnisse sind in Bild 2 dargestellt. B-Red Myrcen reduzierte signifikant die Serumspiegel der

Entzündungsfaktoren: Eine übermäßige Entzündungsreaktion ist eine der wichtigsten Ursachen für eine akute Leberverletzung. Was die Konzentrationen der Entzündungsfaktoren im Serum betrifft, so waren die Serumkonzentrationen von TNF-a, IL-6 und MCP-1 in der Modellgruppe signifikant hoher als in der Kontrollgruppe, und zwar um das 3,339-fache, 224,885-fache bzw. 54,229-fache; mit der Erhöhung der Dosis von P-Erythromyrinsäuremyrrhen wurden die

Konzentrationen jedes Faktors im Serum signifikant gesenkt, und insbesondere war die

Konzentration von TNF-a in der Gruppe mit der höchsten Dosis von B-Erythromyrinsäuremyrrhen fast mit der in der Kontrollgruppe vergleichbar; Darüber hinaus waren die TNF-a-, IL-6- und

MCP-1-Werte in der hochdosierten P-Erythromyren-Myrrhen-Gruppe ebenfalls signifikant niedriger als in der Gruppe mit den positiven Wirkstoffen, was auf eine gute entziindungshemmende Wirkung hinweist. 4. Die Bestimmung des Leberindexes:

Der Leberindex (Lebergewicht mg/Mauskorpergewicht g) wurde durch Wiegen des

Korpergewichts und des Lebergewichts der Mäuse berechnet. Die Ergebnisse sind in Bild 3 dargestellt. P-Redmyrcen reduzierte effektiv den Leberindex: Der Leberindex erreichte (60,169+6,784) mg/g Körpergewicht nach der LPS/D-GlaN-Modellierung, was signifikant erhöht war im Vergleich zu dem der Kontrollgruppe (46,013+3,452) mg/g Körpergewicht, was darauf hindeutet, dass die Modellgruppe eine schwere Lebergewebeschädigung und Extravasation von

Gewebeflüssigkeiten hatte, was zu einem Lebergewebeôdem und einer Gewichtszunahme führte;

Der Leberindex hingegen wurde in allen verabreichten Gruppen wirksam reduziert, was darauf hindeutet, dass B-rotes Myrcen die LPS/D-GlaN-induzierte akute Leberschädigung besser lindern kann. 5. Bestimmung der MDA im Lebergewebe:

Die Lebergewebeproben jeder Gruppe wurden gewogen, mit vorgekiihlter PBS-Lôsung im

Volumenverhältnis 1:9 versetzt, homogenisiert und in einem = automatischen

Gewebehomogenisator bei 6000 U/min für 30 s verarbeitet, und das Homogenat wurde bei 2500

U/min für 10 min zentrifugiert, und der Überstand wurde entnommen; der MDA-Gehalt des

Lebergewebes wurde gemäß den Anweisungen des MDA-Kits bestimmt, und die Ergebnisse sirt©01 121 in Bild 4 dargestellt. Der MDA-Gehalt des Lebergewebes in der Modellgruppe war signifikant erhöht auf (5,785+0,804) nmol/mg Protein, was 5,8-mal höher war als in der Kontrollgruppe (1,018#0,371) nmol/mg Protein, was darauf hindeutet, dass die Lipidperoxidation der

Lebergewebszellen ernster war, Die Behandlung mit B-Redmyrcen konnte dosisabhängig den

MDA-Spiegel im Lebergewebe senken, insbesondere den MDA-Spiegel in der Hochdosisgruppe von 50 mg/kg (1,318+0,424) nmol/mg Protein, der signifikant niedriger war als der in der positiven

Medikamentengruppe (2,283+0,456) nmol/mg Protein, und zeigte eine signifikante hepatoprotektive Aktivität. 6. HE-Färbung des Lebergewebes:

Zur vergleichenden Analyse der Leberschädigung wurden routinemäßige Paraffinschnitte von Lebergewebeproben aus jeder Gruppe für die HE-Färbung entnommen und mit einem orthogonalen Mikroskop fotografiert; die Ergebnisse der HE-Schnitte sind in Bild 5 dargestellt.

Die Leberhepatozyten der Kontrollmäuse waren klar umrissen und wiesen eine normale

Morphologie und Struktur auf, während die Modellhepatozyten faltig waren, mit vergrößerten interstitiellen Räumen, Auflösung der Leberstränge und großen Mengen diffuser Blutungen;

Sowohl die ß-Erythromycin- als auch die NAC-Behandlung führten zu einer signifikanten

Verbesserung der hepatischen Gewebeblutung und der entzündlichen Infiltration, aber eine geringe

Menge an lokaler Erythrozytenextravasation und -aggregation war in den Behandlungsgruppen mit ß-Erythromycin 30 mg/kg und NAC 300 mg/kg immer noch zu sehen, während die ß-

Erythromycin-Gruppe mit 50 mg/kg fast mit der Kontrollgruppe vergleichbar war; Es ist zu erkennen, dass die Wirkung der hochdosierten Behandlungsgruppe mit ß-Erythrocybenmyrcen signifikant besser war als die des positiven Medikaments NAC, was darauf hindeutet, dass ß-

Erythrocybenmyrcen die hepatische Histopathologie signifikant verbessert. 7. Apoptose-TUNEL-Färbung des Lebergewebes:

Gemäß der Gebrauchsanweisung des Kits wurde das einstufige TUNEL-Kit für die In-situ-

Apoptose-Detektion von Elabscience für die Apoptose-Färbung jedes Lebergewebeschnitts verwendet, und schließlich wurde der Schnitt durch Abtropfen des Versiegelungsmittels, das

DAPI-Kernfarbstoff enthält, versiegelt, und es wurden Fluoreszenzmikroskop-Fotos gemacht, um die Ergebnisse aufzuzeichnen und zu analysieren, die in Bild 6 dargestellt sind. Wie aus den

Ergebnissen von Bild 6 ersichtlich ist, führte die LPS/D-GlaN-Behandlung zu einer großen Anzahl von Hepatozyten-Apoptose, und die Behandlung mit einer niedrigen und hohen Dosis von ß-

Erythromyrinsäure-Myrcen reduzierte die Apoptose der Hepatozyten signifikant mit einer Dosis-

Korrelation, insbesondere die Hochdosis-Gruppe war im Wesentlichen vergleichbar mit der

Kontrollgruppe, die signifikant besser war als die positive Medikamentengruppe, was darauf hindeutet, dass ß-Erythromyrinsäure-Myrcen die Hepatozyten-Apoptose signifikant reduzieren konnte. 8. Schlussfolgerung. ß-rotes Myrcen verbesserte wirksam die LPS/D-GalN-induzierte hepatische Stase, das Ödem und die hepatischen Gewebeläsionen und verringerte wirksam die Serum-Leberverletzungsindizes der Alanin-Aminotransferase (ALT), der Azelainsäure-Transaminase (AST), der

Entzündungsfaktoren TNF-alpha, IL-6 und MCP-1 und verringerte auch die MDA-Werte des

Lebergewebes und die Apoptose der Hepatozyten; Darüber hinaus war die Verbindung ß-rotes

Myrcen in einer Dosis von 50 mg/kg dem klinischen Erstlinientherapeutikum N-Acetylcystein 300 mg/kg beim Schutz vor LPS/D-GalN-induzierter akuter Leberschädigung bei Mäusen überlegen.

ß-rotes Myrcen der vorliegenden Erfindung zeigte signifikante Schutzwirkungen gegen LPS/B4601121

GlaN-induzierte akute Leberschädigung.

Claims (9)

Ansprüche LU601121

1. Eine Anwendung eines ß-roten Myrcens bei der Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung einer akuten Leberschädigung.

2. Die Anwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel ein Arzneimittel ist, das die Serumspiegel von Ghrelin, Ghrelin, TNF-a, IL-6 und MCP-1 reduziert.

3. Die Anwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel ein Arzneimittel ist, das die Apoptose von Hepatozyten hemmt.

4. Die Anwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein Medikament zur Verhinderung von LPS/D-GlaN-induziertem akutem Leberversagen oder langsam additivem akutem Leberversagen ist.

5. Fin Medikament gegen akute Leberschäden, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel B-rotes Myrcen als Wirkstoff gemäß Anspruch 1 enthält.

6. Das Medikament nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel ferner andere pharmazeutisch wirksame Bestandteile zur Bekämpfung akuter Leberschäden umfasst.

7. Ein pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zubereitung das Arzneimittel gegen akute Leberschädigung nach Anspruch 5 oder 6 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff umfasst.

8. Das pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch annehmbare Träger oder Hilfsstoff ausgewählt ist aus einem oder mehreren von einem Verdünnungsmittel, einem Sprengmittel, einem Ausfällungsinhibitor, einem fließunterstützenden Mittel, einem Bindemittel, einem Dispersionsmittel, einer Suspendierhilfe, einem Isotonisierungsmittel, einem Verdickungsmittel, einem Emulgator, einem Konservierungsmittel, einem Stabilisierungsmittel, einem Hydratisierungsmittel, einem lonenaustauscher, einem orthodentischen Mittel oder einem Antioxidationsmittel.

9. Das pharmazeutische Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform des pharmazeutischen Präparats Kapseln, Tabletten, Injektionen, Granulat, Emulsionen, Cremes, Pflaster, Tabletten, Sirup umfasst, aber nicht darauf beschränkt ist.