LT3612B - Therapeutic agents - Google Patents

Therapeutic agents Download PDF

Info

Publication number
LT3612B
LT3612B LTIP787A LTIP787A LT3612B LT 3612 B LT3612 B LT 3612B LT IP787 A LTIP787 A LT IP787A LT IP787 A LTIP787 A LT IP787A LT 3612 B LT3612 B LT 3612B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
formula
alkyl
group
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
LTIP787A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Martin Birch
Robert William Steele
Barbara Winifred Hitchin
John Paul Watts
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of LTIP787A publication Critical patent/LTIP787A/xx
Publication of LT3612B publication Critical patent/LT3612B/lt

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ir farmaciškai priimtinos jų druskos;
kur R50 yra vandenilis arba C1-4 alkilas, A51 yra deguonis, siera arba NR52 - formulės grupė; kur R52 yra vandenilis arba C1-4 alkilas; A50 atitinka i) mono arba biciklinis aromatinis žiedas, galintis turėti vieną ar daugiau azoto, deguonies arba sieros atomą, ii) cikloalkendiil grupė, iii) neciklinis tiltelis, turintis vieno, dviejų arba trijų atomų grandinę, esančią tarp cikiobutendiono grupės ir Χ50, aprašyta grandine - tai vieno arba dviejų anglies atomų grandinė arba grandinė, sudaryta iš vieno anglies atomo ir vieno arba daugiau azoto, deguonies arba sieros atomų arba iv) jungtis; Χ50 yra jungtis arba tarpinė grupė, sujungianti vieno ar dviejų atomų ilgio grandinę tarp A50 ir B50; B50 yra mono arba biciklinis aromatinis žiedas, galintis turėti vieną ar daugiau azoto, deguonies arba sieros atomą, r yra sveikas skaičius nuo 1 iki 6; o Het yra žiedinė sistema, galinti turėti vieną ar daugiau azoto, deguonies arba sieros atomą arba yra fosfonato, fosfinato ar amino darinys (kur A50, Χ50, B50 ir Het gali turėti pakaitus).
Junginiai turi angiotenzino II antagonisto aktyvumą ir yra naudojami kraujo indų sutrikimų, tokių kaip padidinto kraujo spaudimo, gydymui.
i
Šiame išradime aprašomi nauji terapiniai agentai, o taip pat iš dalies nauji pakeisti ciklobut-3-en-l,2dionai, jų gavimo būdai, farmacinės kompozicijos, ą kurių sudėtą jie įeina, ir jų terapinis aktyvumas, gydant kraujo indų susirgimus.
Angiotenzinas II yra reninangiotenzino sistemos pagrindinis mediatorius. Yra žinoma, kad angiotenzinas II yra vazokonstriktorius, kurio veikimas pasireiškia sąveika su specifiniais receptoriais, esančiais ant ląstelių membranų. Nesenai buvo pranešta apie keletą nepeptidinių junginių kaip apie angiotenzino II antagonistus, kaip apie naudingus antihipertenzinius agentus .
Šiame’išradime aprašomi junginiai, kuriiį formulė I
H£t i
(CHo)r i * fsc 0Ύ p ir farmaciškai priimtinos jų druskos, kur R50 yra vandenilis arba Cf_4 alkilas, A51 yra deguonis, siera arba -NR52- formulės grupė, kur R52 yra vandenilis arba Cf_4 alkilas; A50 atitinka i) mono arba biciklinis aromatinis žiedas, galintis turėti vieną ar daugiau azoto, deguonies arba sieros atomų, ii) cikloalkendiil grupė, iii) aciklinis tiltelis, turintis vieno, dviejų arba trijų atomų grandinę, esančią tarp ciklobutendio.no grupės ir X50, aprašyta grandinė - tai vieno arba dviejų anglies atomų grandinė arba grandinė sudaryta iš vieno anglies atomo ir vieno arba daugiau azoto, deguonies arba sieros atomų arba iv) jungtis; X50 yra jungtis arba jungianti grupė, sujungianti vieno ar dviejų atomų ilgio grandinę tarp A50 ir B50; Bs0 yra mono arba biciklinis aromatinis žiedas, galintis turėti vieną ar daugiau azoto, deguonies arba sieros atomų, r yra sveikas skaičius nuo 1 iki 6; o Het yra žiedinė sistema, galinti turėti vieną ar daugiau azoto, deguonies arba sieros atomų arba yra fosfonato, fosfinato ar amino darinys (kuriame A50, X50, B50 ir Het gali turėti pakaitus).
A50 grupę, geriausia yra pasirinkti iš grupių nuo (i) iki (xi), pateiktų anksčiau (kur kiekvienu atveju Z50 yra jungtis su X50, o kiti laisvi valentingumai yra sujungti su ciklobutendiono grupe).
(i), kurioje R70 ir R71 kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis, hidroksilas, alkilas (gali būti pakeistas halogenu, C3_8 cikloalkilu arba fenilu, C3.12 cikloalkilas arba fenilas (abu gali būti pakeisti halogenu), C1_6 alkilu arba Ο3_6 alkoksilu arba R70 ir R71 kartu sudaro 3 arba 7 narių karbociklą (kuris gali turėti vieną arba dvi Ο7_6 alkilo, 0Σ_6 alkoksilo, fenilo, hidroksilo arba halogeno grupes kaip pakaitus);
Ar, *81 *60 (ii) , *80 kurioje A6Ū yra azotas arba metinas; AS1 yra iminas, deguonis arba siera, o R80 ir R81 kiekvienas atskirai yra vandenilio, halogeno, fluoro, nitro, ciano, alkilo, c2-io (geriau C2_4) alkenilo, alkiltio, mono-, di- arba trihalogen-(C4.6 alkilo), hidroksialkilo, oksoalkilo, karboksilo arba esterifikuota karboksilo grupė, arba, kai R80 ir R81 yra prie gretimų anglies atomų, tai R80 ir R81 kartu gali sudaryti 1,3-butadienileną, tuo būdu sujungdami kondensuotą aromatinį žiedą;
(iii)
ARBA
kuriose R90-R9-i kiekvienas atskirai yra vandenilio, halogeno, fluoro, nitro, amino, C4_4 alkilamino, di (C4_4 alkil) amino, trif luormetilo, C4_4 alkilo, C4_4 alkoksilo arba -SO2NHR98 formulės grupė (kur Rss yra vandenilis, Cj_5 alkilas, arilas arba arilmetilas) ;
(iv) kurioje -A70-A71-A72-A73- yra
- NC (R100) c (R101) C (Rlū2) ~ '
- C (Rioo) NC (R101) C (Rl02) ~r
- C (Rioo) C (R101) NC (R102) ~ f
- C (Rioo) C (Rioi) C (R102) N-, -NC (R100) NC (R101)
- C (R100) NC (R101) N- ' r -NNC (R100) C (R101)-,
- C (R100) NNC (R101)- ' f -C (R100) C (R101) NN-,
- N C (Rioo) C (Rio! .) N -,
- C (Rioo) C (R101) c (0) N (R103)-
- C (Rioo) C (R101) N (R103) C (0)-,
- C (O) N <R103) C (R 100) C (R101) ~t
- N (R103) C (0) C (R 100) C (R101)-,
- C (O) N (R103) C (R100) N-, -C (R100) NC (O) N (R103)-,
- N (R103) C (O) NC (R100)-, -NC (R100) N (R103) C (O)-,
- C (O) N (R103) NC (R 100) - arba
- C(R100)NN (R103)C(O)-;
formulės grupė, kurioje Rioo_rio2 kiekvienas nepriklausomai yra vandenilio, halogeno, fluoro, nitro, amino, C3_4 alkilamino, di (C1_4 alkil) amino, trif luormetilo, Cx_4 alkilo, C1-4 alkoksilo arba SO2NHR104 formulės grupė (kurioje R104 yra vandenilio, Cx_6 alkilo, arilo, arilmetilo arba -CH2OC(O)CH3 formulės grupė) arba, kai du iš R100, R101 ir R102 yra prisijungė prie gretimų anglies atomų, jie gali susijungti, suformuodami fenilo arba naftilo žiedą; o R103 yra vandenilis, Οχ_4 alkilas, fenilas arba fenilmetilas (kuriuose fenilas arba fenilmetilas gali turėti vieną arba du pakaitus, pasirinktinai iš halogeno, fluoro, C1.4 alkilo, C3_4 alkoksilo, trifluormetilo, amino, Cx_4 alkilamino, di (C3_4 alkil) amino arba -CO2R104 formulės 'grupės (kurioje R104 yra apibrėžta anksčiau);
A8O0)AS3 a81~a82 kurioje -AS0-A81-A82-A83- yra “ Y50-C (Ruo) C (Rm) C (Ζ82)
- c (Rno) Y50 C (Rni) c (Z52)
- c (Rno) C (Rm) Y5o c (Z52) ~f
- z 50 c (R110) C (Z52) c (R111) -Λ
- c (Rlio) Y50 C (z52) c (R1U) - arba
- C (R310)C(Rm)C(Z52)Y50-, formulės grupė, kurioje Y50 yra deguonis, siera, sulfinilas arba sulfonilas; Rn0 ir R1U kiekvienas atskirai yra vandenilio, halogeno, fluoro, nitro, amino, formilo, Ci-4 alkilamino, di (Cx_4 alkil) amino, trifluormetilo, C1_7 alkilo, C^g alkoksilo, C3_7 cikloalkilo arba -SO2NHR112, -O(CH2)C O(CH2) dCH3, ~(CH2)d O(CH2)dCH3, -(CH2)N(R112)2, -CH(OR112) (Ci.7 alkilo), -CO2R112,
-CH=CHR112, -CH2CRu2=C(R112)2, - (CH2) eNHC (O) R112 -(Cx_4) alkilarilo arba -CH(R112)2 formulės grupė (kur R112 yra vandenilis, Cx_6 alkilas, arilmetilas arba arilas, c yra sveikas skaičius nuo 1 iki 3, d yra sveikas skaičius nuo 1 iki 5, o e yra O arba sveikas skaičius nuo 1 iki 2) arba, kai R110 ir Rin yra prisijungę prie gretimų anglies atomų, jie gali susijungti, suformuodami fenilo arba naftilo žiedą; ir kur Z52 reiškia anksčiau aprašytą kitą laisvą valentingumą;
R120~~ A90 r121 (Vi) kurioje A90 yra jungtis, deguonis, siera, sulfinilas arba sulfonilas, metilenas arba -NR122 - formulės grupė, kur (R122 yra vandenilis, Cx_6 alkilas, arilas, aril(C2_7) alkilkarbonilas, (C1_6) alkilkarbonilas, [ (C2_5)alkenil)metilenas, [ (C2_5) alkinil] metilenas arba arilmetilenas) ; o R120 ir R121 kiekvienas atskirai yra vandenilis, 0χ_6 alkilas (gali būti aril arba C2_7 cikloakil pakeistas) , arilas (galintis turėti iki 5 pakaitų pasirinktinai iš halogeno, fluoro, Cą.g alkilo, (C2_5 alkenil)metileno, (C2_5 alkinil)metileno, CTs alkoksilo, alkiltio, nitro, trifluormetilo, hidroksilo, nitro arba -CO2R123 formulės grupės (kur R123 yra vandenilis, Ο2_6 alkilas, arilas arba arilmetilenas) ) , arba aril(C1_2) alkilas (galintis turėti iki 5»pakaitų pasirinktinai iš halogeno, fluoro, Ο3_6 alkilo, (C2_5 alkenil)metileno, (C2-5 alkinil)metileno, (Τ5 alkoksi, alkiltio, nitro, trifluormetilo, hidroksilo arba -CO2R123 formulės grupės, (kur R123 yra aprašyta anksčiau) , arba C3_7 cikloalkilas .
Rm.
(vii) kurioje R130, Ri31 ir R132 kiekvienas atskirai yra vandenilio, halogeno, fluoro, azoto, amino, Cx_4 alkilamino, di (CL_4 alkil) amino, trifluormetilo, Ci_4 alkilo, Cx_4 aiLT 3612 B ί
koksilo arba -SO2NHR133 formulės grupė (kur R133 yra vandenilis, C1_5 alkilas, arilas arba arilmetilas);
z
R
ARBA \—( k
R141
100 (viii), 'Ί4 2 kurioje R140 yra vandenilis, alkilas, arilas (reiškiantis fenilą, kuris gali būti pakeistas halogenu, fluoru, alkilu, alkoksilu, alkiltio, hidroksilu, alkanoilu, nitro, amino, dialkilaminu, -trifluormetilu, C3_7 cikloalkilu arba arilalkilu; A100 yra azotas (kai punktyrinė linija reiškia jungti,) arba azotas, kaip pakaitą turintis atskirai pasirinktą grupę iš pateiktų R140 reikšmių skirto sąrašo (kai punktyrinė linija nėra jungtis) ; o R141 ir R142 kiekvienas atskirai yra vandenilio, halogeno, fluoro, nitro, amino, Ci_4 alkilamino, di (Cj_4 alkil)amino, trifluormetilo, Cx_4 alkilo, C3_4 alkoksilo arba -SO2NHR143 formulės grupė (kur vandenilis, Ο7_5 alkilas arba arilmetilenas);
R143 yra
r150 (ix) , kurioje R1S0 yra vandenilis, C7_6 alkilas arba Y60 formulės grupė, kurioje Y60 yra fenilas arba 1- ar 2LT 3612 B naftilas (kiekvienas gali būti metilas, metoksi, hidroksilo, bromo, chloro, fluoro, nitro, amino, dietilamino, metiltio ar sulfhidril pakeistas), Cx_6 alkil-Y60formulės grupė (kurioje Y60 yra aprašyta ankščiau) , Y61 formulės grupė (kurioje Y61 yra 5- ar 6-narių žiedas arba 8-, 9- arba 10-narių biciklinė sistema, turinti vieną ar daugiau heteroatomų pasirinktinai iš azoto, deguonies ir sieros (įskaitant, bet neapsiribojant, pirolą, imidazolą, tiofeną, furaną, piridiną, tiazolą, indolą, morfoliną ir izochinoliną)), kuri gali būti pakeista halogenų, fluoru, Cx_6 alkilu, Cx_6 alkoksilu arba hidroksilu; arba Cj-galkil-Y^- formulės grupė (kurioje Y61 yra aprašyta anksčiau) ;
*111 Z50 Ano (x), kurioje Am yra deguonis, siera iminas arba metilenas; jeigu Am yra deguonis, siera arba iminas, tada A110 yra -CR160R161- formulės grupė, o jeigu A1U yra metilenas, tai A110 yra arba azotas, arba -CR160Ri6i_ formulės grupė, kurioje R160 ir R161 kiekvienas atskirai yra vandenilis, Ci_iq alkilas, C3_10 alkenilas, C3_10 alkinilas, C3_8 cikloalkilas, C4_10 c'ikloalkilalkilas, C5_10 cikloalkilalkenilas, C5.10 cikloalkilalkinilas arba arilas, galintis turėti vieną arba du halogeno, Cx_4 alkilo arba Cx_4 alkoksilo pakaitus;
OH (CH2)b ‘50 ?50
-V (xi) , kurioje b yra 2, 3 arba 4; arba o
j'V·
N— Z (xii), '171 kurioje R171 yra vandenilis, halogenas, fluoras, alkilas arba Cx_4 alkoksilas; o R170 yra vandenilio, halogeno, fluoro, C4_4 alkil, C4_4 alkoksilo, nitro, C4_4 aciloksi, karboksi (gali būti esterifikuota), fenilo, furilo arba -NHSO2Me, -NHSO2CF3, -SO?NH2 arba -CONHR172 formulės grupė (kurioje R172 yra vandenilis, metilas arba benzilas).
Atitinkamai, kai X50 yra jungianti grupė, tai jis yra karbonilas, deguonis, siera, vinilenas, difluorvinilenas, monofluorvinilenas, etilenas, perfluoretilenas, oksimetilenas, tiometilenas arba -NR53-, -CONR54-,
-NR54CO-, -nhcr55r56-, -nr55so2-, -so2nr55-, CR55R56NH-,
-CH(OR57)~, -CH(OCOR58) arba -C (NR59) - formulės grupė (kurioje R53 yra vandenilis, C2_4 acilas, C4_6 alkilas, alilas, C3_6 cikloalkilas, fenilas arba benzilas, R54 yra vandenilis arba C4_4 alkilas, R55 yra vandenilis, Ci_5 alkilas, fenilas arba benzilas, R56 yra vandenilis arba C4_14 alkilas, R57 yra vandenilis, C^.g alkilas, Ο7_8 perfluoralkilas, C3_6 cikloalkilas, fenilas arba benzilas, R58 yra vandenilis, Ο4_6 alkilas, C3_6 cikloalkilas, fenilas arba benzilas, R59 yra -NR55R56, -OR56, NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHSO2 benzil arba -NHSO2 fenilo formulės grupė (kurioje R55 ir R56 yra aprašyti anksčiau) ;
B50 grupę geriausia pasirinkti iš anksčiau aprašytų xv xxii grupių (kur, kiekvienu atveju, Z51 yra jungtis su
X50, o kitas laisvas valentingumas yra sujungtas su -(CH2)R -Het grupe);
kurioje R180 yra vandenilis, halogenas (geriau bromas) , fluoras, Cx_6 alkilas, C2_6 alkenilas, C3_g fluoralkilas, C1_6 alkoksilas, formilas, karboksilas arba -COR183 formulės grupė (kur R183 reiškia C3_g alkilą, C2_6 alkenilą, alkoksilą arba -NR184R185 formulės grupę (kur
R184 ir R185 kiekvienas atskirai yra vandenilis arba alkilas, arba kartu sudaro prisotintą heterociklinį žiedą, turinti. 5 arba 6 žiedo narius ir galinti, turėti, žiede vieną deguonies atomą)); R181 ir R182 kiekvienas atskirai yra vandenilio, halogeno, fluoro, nitro, amino, C3_4 alkilamino, di (C3_4 alkil) amino, trif luormetilo, Cy_4 alkilo, C3_4 alkoksilo arba -SO2NHR191 formulės grupė (kurioje yra vandenilis, alkilas, arilas arba arilmetilas) ; o A120 yra deguonis, siera arba -NR186formulės grupė kurioje R186 yra vandenilis arba grupė pasirinkta iš C^.g alkilo, C3_6 alkenilo, Cj_6 alkoksilo arba -COR19? arba -SO2R188 formulės grupė [ kurioje R187 ir Ri88 kiekvienas yra Cj.g alkilas, C2_6 alkenilas, C^-g alkoksilas arba -NR189R190 formulės grupė (kurioje R189 ir R190, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, kiekvienas atskirai reiškia vandenilio atomą arba Ci_4 alkilo grupę, arba kartu suformuoja prisotintą heterociklinį žiedą, turintį 5 ar 6 žiedo narius ir galinti turėti žiede vieną deguonies atomą)]} ir kur anksčiau apraZ sytas laisvas valentingumas geriau, kai yra 5-j e žiedo padėtyje;
KjoO
(xvi) kurioje R200 ir R20i kiekvienas atskirai yra pasirenkami iš anksčiau pateikto R180 apibrėžti skirto sąrašo, o R202 ir R203 k iekvienas atskirai yra pasirenkami iš anksčiau pateikto R181 apibrėžti skirto sąrašo ir kur anksčiau aprašytas laisvas valentingumas geriau, kai yra 5-je žiedo padėtyje;
(xvii) kurioje R210, R2n ir R212 kiekvienas atskirai yra van25 denilio, halogeno, fluoro, nitro, CJ.g alkilo, Cj.g aciloksi, C3_6 cikloalkilo, C2_6 alkoksilo, hidroksi -C3_4 alilo, ^_4 alkiltio, Cx_4 alkilsulfinilo, C2_4 alkilsulfonilo, trifluormetilo, arilo, furilo arba
-NHSO2R213, -SO2NHR213 arba -NR213R214 formulės grupė, kurioje R213 ir R214 kiekvienas atskirai yra vandenilis, Ci.g alkilas, benzilas arba fenilas, arba kai R210 ir ^•211 yra prisijungę prie gretimų anglies atomų, tai jie kartu gali suformuoti aromatinį žiedą; o A130 yra karbonilo, metileno arba -CH (CO2 C3_4 alkil)-, -CH(CO2H)-,
-CH(CN)-, -CH (tetrazolil) - arba -CH (CONHSO2R2i5) - formulės grupė, kurioje R215 yra arilas, heteroarilas, C3_7 cikloalkilas arba C4_4 alkilas (galintis būti pakeistas arilo, heteroarilo, hidroksilo, sulfhidrilo, alkilo, Cj_4 alkoksilo, C4_4 alkiltio, metilo, halogeno, fluoro, nitro, karboksilo, karboksi (C4_4 alkilo), amino, di (C4_4 alkil) amino arba -PO3H arba -PO(OH) [ O- (Cą^ alkil)] grupe, ir kur anksčiau aprašytas laisvas valentingumas geriau, kai yra 5-je žiedo padėtyje;
140 (xviii) kurioje R22o ir R221 kiekvienas yra vandenilio, halogeno, fluoro, nitro, amino, C4.4 alkilamino, di (C4_4 alkil) amino, trif luormetilo, C4_4 alkilo, C3_4 alkoksilo arba -SO2NHR228 formulės grupė (kurioje R228 yra vandenilis, C3_5 alkilas, arilas arba arilmetilas); o A140-A141- yra -N=CR222-, -CR222=CR223- arba -CHR222-CHR223- formulės grupė;
kurioje R222 ir R223 kiekvienas atskirai yra vandenilis, halogenas, fluoras, alkilas, haiogenalkilas; C3_7 cikloalkilas arba arilalkilas (kur arilas yra fenilas, galintis būti pakeistas halogenu, fluoru, alkilu, alkoksilu, alkiltio, hidroksilu, alkanoilu, nitro, amino, trifluormetilu, alkilaminu arba dialkilaminu arba -COR224 formulės grupė (kurioje R224 yra vandenilis, C4_6 alkilas, C3_6 cikloalkilas arba -OR225 arba -NR226R227 formulės grupė, kur R225 yra deguonis, C4_6 alkilas, C3.6 cikloalkilas, arilas, arilalkilas arba 5-7 narių karbociklinis žiedas, kuris gali turėti kitą prie jo prijungtą 5-7 narių karbociklinį žiedą, o R226 ir R227 kiekvienas atskirai yra vandenilis, C4_4 alkilas, fenilas, benzilas, α-metilbenzilas arba kartu sudaro C3_4 ciklinę grupę, galinčią turėti žiede azotą ir/arba deguonį) ir kurioje anksčiau aprašytas laisvas valentingumas yra 5je žiedo padėtyje;
kurioje R230 ir R231 kiekvienas atskirai yra vandenilio, halogeno, fluoro, nitro, amino, C4_4 alkilamino, di (Cx_4 alkil)amino, trif lųormetilo, Cf_4 alkilo, Cj.4 alkoksilo arba -SO2NHR234 formulės grupė (kur R234 yra vandenilis, alkilas, arilas arba arilmetilas);
A15o ir A151 kiekvienas atskirai yra deguonis, siera arba -NR232- arba -CR232R233- formulės grupė, kurioje R232 ir R233 kiekvienas atskirai yra vandenilis, C4_6 alkilas, C3_6 cikloalkilas, fenilas arba benzilas ir kur anksčiau aprašytas laisvas valentingumas yra 5-je žiedo padėtyje;
(xx) kurioje -A160-A161- yra =C(R232)-N= arba =N-C(R232)= formulės grupė, ir kurioje R230z R23i ir R232 kiekvienas atskirai yra vandenilio, halogeno, fluoro, nitro, amino, C4_4 alkilo, Cf_4 alkilamino, di (C4_4 alkil) amino, Cf_4 alkoksilo, trif lųormetilo arba -SO2NHR233 formulės grupė (kurioje R233 yra vandenilis, Cf_5 alkilas, arilas arba arilmetilas);
kurioje R240 ~ R243 kiekvienas atskirai yra vandenilis, halogenas, fluoras, Cx_6 alkilas, Cx_6 perfluoralkilas, Cx_6 alkoksilas arba Cx_6 alkoksilalkil-as; arba
kurioje -A170=A171 - yra -C(R250)=N- arba -C (R251) =C (R252)formulės grupė, kurioje R250 yra vandenilis arba Cx_7 alkilas, o R251 ir R252 kiekvienas yra vandenilio, halogeno, fluoro, Cx_7 alkilo, Cx_7 alkoksilo, C2_7 alkeniloksilo, fenoksilo, benziloksilo, trifluormetilo arba -S(O)f-R253 formulės grupė (kurioje f yra O arba sveikas skaičius nuo 1 iki 2, o R253 yra vandenilis arba Cx_7 alkilas).
Geriau, kai r yra 1.
Het geriau yra viena bet kurios pateiktos formulės grupė, kurioje kiekvienu atveju simboliai yra tokie, kaip apibrėžta atitinkamoje patentinėje publikacijoje, nurodytoje skliausteliuose. Pateikti ir/arba specifiniai heterocikįai yra tokie, kaip nurodyta atitinkamoje patentinėje publikacijoje(jose):
(DE-A-3928177, EP-A-0392317; THOMAE)
(DE-A-4006692; SCHERING)
(DE-A-4031287, DE-A-4105324 ir EP-A-0468470; THOMAE) R\ (DE-A-4031601, DE-A-4105827 »( ir EP-A-0470543; THOMAE)
........n, (DE-A-4032522 ir DE-A-4034728; SCHERING) cn r~ σι σ
n o
I
I
CM ω
et
« 2
u u
M cz oi
O ω ω
M s s
• k
CM LT) o
m oo CO
r* co o
<y> o rd
σ\ o O
00 *3* «ęji
o O O
L 1 I <
I I I
CM CU cu
W ω w
<0
\O et cm o
rd r* o
o1 o
I
I cu w
ω z^< i
b>
i kO '•«X
M •H
UO rd
m oo
» - CO CM
ω 00 o
gC CM O
rd «—1 ---.
o .___ Lf) O H H
□2 Di Di 1 1 Z 2
H ω ω < < o O
>1 1 i cu CU
·*. < ω o D £>
M* CQ 0Q D £ Q Q
rd
00 •k • k <*.·». ·«.
rH CM CM co o r- r- rd
CM O CO 00 rd <Λ Γ- *3»
th uo LD uo ΟΟ rd CM 00
r* o CM rd 00 C0 O CO
iH 1 • CO CM uo uo o CM
rd < rd CM CM rd rd CO
i 1 01 M* « O Lf) Ch O
C ω 1 < i | 1 1 1 < < < 1 1 1 1
ω m ω ω 1 1 1 cu ui o 1 cu
Q -H Q Q ω D S
OC /
O
rl cd
tt
>1 O M w o H < JH O Ht w o 1
M 1 sC o oi CO 1—1 m M U
U M ffl M u ω s w • *.
,K • K .—s ·*,
oo • k. kO co r- r*
00 co ^r m χ—1
CO o CN CO
Csl LT) σ o
i—1 T—j i—1 <N CN
o o o O O
K—/ .
j ί ι i L < < < < <
I j ' ' 4.
1 Cm CM CM Π-ι cu
ω ω ω w M
>N
>1
U
M ω
o i
C
CQ
M
U
CN sr ro sr o
I m
ω
bi <
υ Q M u
ού ω o oi
ω m w
2 < u ω 2
H •H 2
•κ CN ,K kO ’φ
co Γ kO o σ
co o t r~ LO
σ m r-l 00 CN
o rU r-l CN r—(
r*H sr r—1
o o m O
1 I 1 o 1
I 1 < i I < < 1
Cm Oj 1 cu
W ω ω cu ω
— w **'
r*l
CC N
r-t r-
<
ω j
\o a:
o • <x
r-4 (EP-A-0434038; TAKEDA)
I ui ω
ω co
D §
i
UI ω
co co u>
§ σι ro o
rU
CO o
I ~ rf tu I d PU UI ω u —· o o ·κ ’S’ co o <CT t—i 05 CO Γ0 ro co
I OJ — rf I Cxj I rf rf Pu i UI w (2 a rf co
PU
D co
CQ rf
UI ·*.
ro
CM
CO uo kO o
i
I
Cl4 ω
c»:
o
Z/ c
v i
<
t£ <
ω Pų
rf L?
ca o ω
ω X
x rf CP
rf UI
H u o
•H ,K
i-H CM UO σι
r~4 kO CM σι
00 O O kO
UO kO UO σ>
O
co
o o σ> o
PU PU o PU
ω ω s ω
(EP-A-0459136; TAKEDA)
I
S K
H CO ω Λ
O M K e
M O o o
••h .K • k • k
CN Γ- o t—1
LD ΟΟ CM CN u
CN tn 00 <—H w
r^- o o Γ— at
co cn <7> cn o
M* vr b
o o O o
1 1 1 — l
fį >
1 1 o 1 O 1 S
04 cu oi CU M 04 <
w ω g w ω u DC
— O CU
ω dū u
i
<
iJ >4
1 O
Z M
Z ω
< o CQ
s 1 (fl U o
Ui < M O H
U 0Q D o:
Q M σ ω C
n: u cn s H
• K .K • χ. ,K • k
r— 00 00 M1 cn
o cn «3* r-H 00
CN co LD LO
r— tn rH r4 cn
LO r- CO 00 00
O o O O o
i i i i <c < < < <
I I I I I
cu cu cu CU cu
ω w ω ω ω
cc
(EP-A-0500297; FISONS)
(EP-A-0503162 ir EP-A-0485929; HOECHST)t
M Fd
CJ O
Hd M
• k ·< •k.
rd LO Uj Cs]
σ» LD < σι
r- CN UI m
rd LD u kO
i—1 M t> rd
LO LO | tn
O O UI o
1 ι ω 1
c <C ω <
1 i co
Oj Oj CM
w w o «
— & —'
M CO O 00 i—I LO O I
C
0j ω
•O ,j υz-’v\ ./> X) ~ v f \
ω
JI
u CJ &,
« <
ω ω w
s s ω
co LO
cn σ» «tr
00 LO KT
m r- co
o o o
lO m LO
O o O
a
CJ
r—J £ Ci
ω
m
u U <
Pi os z
ω ω c
S s H
.K •K
CM
00 O r*
UO r* 00
Γ o Γ—I
CN 00 oo
LD LT) tn
O o o
I I i < < < ι ι i
CM Cm 04
w W ω
04 04
a: os
fO
M o cd ω s ε ω λ u Pd ω >1 w
·«»
kO O co
o CM K kO
r- fl
m ε uo
m n O co
LO ID m
o o · o
j I X! l
rtl U C
I I W 1
fr Cm n
W ω o ω
— m
N - >
CsJ
ΟΊ
co w
r—1 Cn
o o
ω uo J2
co o <
< 1 co
<
< 1 *<
H co (Ti
ω Τ'-
»v kO
kO o
t—1 i—l
00 rH
r—1 Csl 05
CO co 1
uo uo <
o o 1
1 { o
< < 1 s
1 cu 04 M
ω co •H
H ω
re u
w tn o
m co uo o
i <C i
ru ω
<s td
H
2·..,<5
Ci M
r*
Cd *-<
a
M •H ta
O
Z
OJ o
rLO kO kO
OJ
I
I oi ta
OJ σι σ>
kO kO oj
I i
os ta cn
OJ cn in kO o
I c
ta ta ω
ta
D ω
ta ta »*>
ct
re
O <*>
et
(EP-A-0540209; UPJOHN);
σ>
o m
o <x>
<£>
CM
I
I &
In
Cn
U
D
I o
W
CO co c
s i
►q ω
ω ω
o 1—t LD O 00 kO CN I <<
l &,
Cm
LO o
co kO
CN
I
I &
Cm
CO oo kO o
co
CN
M1
I
I
CM •Ό co oo σ»
LO
CO
CN
I
I
CM >O
H S O Oj !D Q M ►4 os ω ω E-i 2 2 o Q H 2 2 D Q
• k * K •k ·*,
σι o kO
^r cn σ\ sr
m kO CO co
co r* r-l co
KT 00 σι σ>
o o o o
to 1 LO 1 to LO
I I 1 < | 1 1 1
cn ω ω 1 cn
P O D o
K o
κ
OT
O
H
O
E-i
CM
O m
rm (N 'T i
<
I
Oj
K
I
N
(CH2) c-NQ6-P- (Ar) -O-CQ4Q3
Z“«. ·
as &
υ o o
ei cu;
M w ω
S s s
♦ fc. • K •K
o kO uo
o cn
ro CM o
CM kO r-
kO kO r-
r“( cH 1—I
uo UO uo I
1 < i < I
1 co co co
p ro P
'«—·
cn
PQ
H
P o
ω rCT.
o r* rr—I m
ω p
«3 f!
ros
t /W --<> \\ x> r~ — 01 v>
.. W rw / 1
K~y ) C— O ω
\\
Γ t
ω l
VO
L·} «Η
00
ro
00
ro — 2
o <
uo u u
o c£ M
i w o cU
,į S oi ω
1 ω s
CU ·< s ii
P
> *. ·*· t—*
O 04 uo 04 ω
oo o co cn H
00 o co kO u
cm 04 t)
o o CM Q
<H 1 <—1 T—1 O
uo <3 UO uo ei
| 1 1 1 Pj
< cu < ii
t ω 1 1 ω
CO co co S
73 Ui P P o
'-'* -H ai
C»!
m o:
CQ
CQ
M p
o co r~ co ro uo <—I uo i <
i co
P (N d
m i xj oi— u- o:
I
CJ
X
Οχ: CL — χ — I x
I •rH
Oi
u oi
Ed •J
CTl o
CM m
σ\ r* m
co co σι i
C i
S ω
cn σι i
C i
§ <n i
i
S cn co
DC ω
I kO a
ω
Ϊ \o et
O
Ji \
z y
\ <v b;
K o
S
ei K cu
o m CQ
X M
H Γ5
Oi a
O cn
• k • k
00 uo
00 co
CN CN
CN co
00 o
rH CN
uo LD
I I < <
I I
cn cn
r> D
ω
Ph
ri: M
Ed O
W M
•s • K
co M*
UO O
L£> sr
00
o o
ΟΊ rH
00 cn
1 | 1 I
o o
s
(N
a: a:
w
Cd
ω H c
t-3 2 ω
cd O CU ω
Cd D <
ω Q τ—i k£>
·*. ♦ *b i—1
LT) Γ- LT) UO
r-1 r~- CO O
r- <T» 00 C\]
ΟΊ o *tT ΟΊ
i—1 o o 1 <
i—1 CM CM
σ> O σι 1
1 1 1 O
I < I S
o 1 o o u
s s •H
f'}
u w D i-i
H c
W H
H Ct
C H
00 H
rd O
co o
O m o
στ o
1 1 1
1 o §
s Cu
<£.
ω 0n
u υ tn
Oi Oi CQ
W ω C
S S J)
·*. »s • <
CN Γ- kD
kO ΟΟ kD
kD kD kO
O O ι—1
CN CN CN
CN CN CN
cn σ» στ
I I I <C <C ¢(
I I I
o o o
s s s
(WO-A-9222533; UPJOHN);
ω
CQ < ' O
d
Ui
K
2 2
U O
H H
04 Oi
w ω
σι co I--1 co
sr kO Ph r- H
o — rd O rH u
tn m co D oo D
o K O Q O Q
oo U co o co o
d o Ch Pi σι pi
t C 1 2 1 2
< C
1 rf? ι ω ι ω
o s o s S s
3; s s o s o
— >H — 2 — 2
w o H
2 2 2
2 CO O
M 2
ω D
CO H M Q •H
• K. »< •s.
oo o kO UO
co KT
o o O O
co Γ0 * «s?
o o o o
co co co co
o> σ> σο σ>
ι i ii < < < < ι i ii (W0-A-9304059; YAMANOUCHI)
<c
a.
Het atitinkamai yra heterocikline grupė, kuri sudaro uždarą organinę žiedinę sistemą, kurios žiedo sistema turi vieną ar daugiau deguonies, azoto arba sieros atomų. Het pirmiausiai sudaro stabilų monociklinį žiedą, turintį nuo 5- iki 7-narių arba prisotintą ar neprisotintą biciklinį heterociklinį žiedą, turintį nuo 7iki 10- narių, ir sudarytą iš anglies atomų ir iki penkių, geriau iki trijų, azoto, deguonies ir/arba sieros atomų (kur bet kuris azoto atomas gali būti ket10 virtinis), ir įskaitant bet kurią biciklinę grupę, kurioje bet kuris iš anksčiau apibrėžtų mono-heterociklinių žiedų yra sujungtas su benzeno žiedu, ir kur žiedas gali turėti pakaitus. Prie tokių heterociklinių grupių priskiriami (bet jais neapsiribojama): tienilas, furilas, piranilas, chromenilas, ksantenilas, pirolilas, 2H-pirolilas, imidazolilas, pirazolilas, piridilas, pirazinilas, pirimidinilas, piridazinilas, indolizinilas, izoindolilas, 3H-indolilas, indolilas, indazolilas, purinilas, chinolizinilas, chinolilas, ftala20 zinilas, naftiridinilas, chinoksalinilas, chinazolinilas, cinolinilas, pteridinilas, izotiazolilas, izoksazolilas, furazanilas, piperazinilas, pirolidinilas, oksazoli’i as, triazolilas bei tetrazolilas ir bet kurie jų izomerai, ir, kur leidžia kontekstas, dihidro, tet25 rahidro, bei jų mono-, di- ir tri- dariniai. Prie heterociklinių grupių šiame išradime taip pat priskiriami kondensuoti žiedai, paremti bet kokia kombinacija, sudaryta iš iki trijų anksčiau aptartų žiedų ir/arba benzeno arba naftaleno žeidų. Geriau, kai šie hete30 rociklai sudaryti benzimidazolo ir imidazopiridino pagrindu .
Grupės, kurių formulės i, ii, iii, iv, viii, ix, x, xi ir xii yra aprašytos a) (Bayer); b) EP-A-0480204 (Fujisawa); c) (Merck); d)EP-A-0512676 (Merck); e) EP-A-0512675 (Merck);
f) W0-A-9112001 (Merck); g) WO-A-9215577 (Searle);
V, VI, VII, EP-A-0513533 US-A-5124335
h) EP-A-0501269 (Sąuibb); i) W0-A-9206081 (Warner Lambert); j) US-A-5191086 (Sąuibb); k) DE-A-4006693 (Schering) ir 1) EP-A-0253310 (Du Pont) atitinkamai, ir geriau, kai šios grupės yra tokios, kaip aprašytos šiose publikacijose.
Grupės, kurių formulės xv, xvi, xvii, xviii, xix, xx, xxi ir
0514193,
0514197, (Glaxo);
(Merck) ;
(Squibb) (Merck) geriau, xxii yra aprašytos m) W0-A-9209600, EP-AEP-A-0514192, EP-A-043709, EP-A-0514198, EP-A-
EP-A-0514216, EP-A-0505954 ir EP-A-0514217
n) EP-A-0429257 (Glaxo); 0) EP-A-0517357
P) EP-A-0488532 (Squibb); q) US-A-5190942
; r) EP-A-0508393 (Searie); S) EP-A-0400974
ir t) EP-A-0528762 (Ciba Geigy) atitinkamai, ir
kai minėtos grupės yra tokios, kaip aprašytos šiose publikacijose.
Het geriau yra viena iš xxv, xxvi, xxvii arba xxviii formulės grupių, pavaizduota toliau:
b r, f
. FU-,:26i (XXV), kurioje R260 yra vandenilis arba alkilas, o R261, R262 ir R2£3 kiekvienas atskirai yra vandenilio, C1_4 alkilo, nitro, fluoro, chloro, bromo, ciano, formilo arba -sonr264 , -so2nr265r266 arba -COR267 formulės grupė (kurioje R264 , R265 ir R266 kiekvienas atskirai yra vandenilis arba alkilas, n yra 1 arba 2, o R267 yr3
C!_4 alkilo arba -OR268 arba -NR269R270 formulės grupė, kurioje R268z R269 ir R27o kiekvienas atskirai yra vandenilis arba C^g alkilas) ;
T---36
UIR28! (xxvi), kurioje R28o Yra vandenilis arba Cx_6 alkilas; R281 yra * vandenilis, chloras, fluorintas (geriau perfluorintas) Cx_2 alkilas (geriau trifluormertilas arba pentafluoretilas, arilas, Cx_4 alkilas, Cx_4 aikilsulf inilas, Cx_4 alkilsulfonilas, Cx_4 alkiltio, arilsulfinilas, arilsulfonilas, ariltio, arilmetilsulfinilas, arilmetilsul15 fonilas arba arilmetiltio (kur aril reiškia fenilą arba 1- ;arba 2-naftilą, kurių kiekvienas gali būti pakeistas Cr_4 alkilu, Cx_4 alkoksilu arba fluoru, chloru arba bromu, o R282 yra hidroksimetilas, formilas, karboksilas, C2_4 alkoksimetilas, C2-4 alkoksikarbonilas ar20 bakarboksimetilas;
R290
/291 pR292 (xxvii), kurioje R290 yra vandenilis arba Cx_6 alkilas, o R291 ir 30 ^292 abu kiekvienas atskirai yra vandenilis, Cx_4 alkilas arba fenilas (gali būti pakeistas Cx_4 alkilu, Cx_4 alkoksilu, fluoru, chloru arba bromu, arba R291 ir R292 kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prisijungę, sudaro C3_6 spirocikloalkilo žiedą; arba R30I
XN5>^-R300 IĮ Ί
I £lS0 (xxviii), kurioje A180 yra deguonis, siera ar -NR302 - formulės grupė, kurioje R302 yra Cx_6 alkilas, A181 yra azotas arba metinas, R300 yra vandenilis, Cx.4 alkilas, Cx_4 alkiltio arba aril Cx_4 alkilas (kur arilas reiškia fenilą, kuris gali būti pakeistas Cx_4 alkilu, Cx_4 alkoksilu, arba fluoru, chloru arba bromu, o R30I yra vandenilio, karboksilo, karbamoilo arba -C (O) NR303R304 formulės grupė (kurioje R303 ir R304 kiekvienas atskirai yra Cx_4 alkilas arba hidroksi- pakeistas Cx_4 alkilas, arba Cx_4 alkilas) .
Grupėse, kurių formulė xxv, R260 geriau yra etilas, R262 yra vandenilis, o R261 ir R263 abu yra metilai.
Grupėse, kurių formulė xxvi, R280 geriau yra butiias, o R281 yra chloras.
Grupėse, kurių formulė xxvii, R290 geriau yra butiias, o R291 ir R292 kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prisijungę, sudaro spirocikloheptano žiedą.
Grupėse, kurių formulė xxviii, A1S0 geriau yra -NBuformulės grupė, R300 yra vandenilis, o R301 yra karboksilo grupė.
Prioritetiniuose formulės I junginiuose A50 yra anksčiau pateiktos formulės (iii) grupė, X50 yra jungtis, B50 yra anksčiau pateiktos formulės (xxi) grupė, o Het heterociklinis žiedas, kaip buvo apibrėžta anksčiau.
T
Prioritetiniai formulės I junginiai yra formulės II junginiai
kurioje R130 yra vandenilis arba Cx_4 alkilas;
Ai9o yra deguonis, siera arba -NR319- formulės grupė, kurioje R319 yra vandenilis arba Cx_4 alkilas;
ir R314 kiekvienas atskirai yra vandeCx_4 alkoksilas, nitro, ciano, karboksilas, C2-4 alkoksikarbonilas, Cx_4 alkiltio, Cx_4 alkilsuifinilas, Cx_4 alkilsulfonilas, fenilas (gali būti pakeistas Cx_4 alkilu, Cx_4 alkoksilu, fluoru, chloru arba bromu, Cx_4 alkilsulfonilamino arba Cx_6 alkilaminosulfonilo grupė; R315 yra vandenilis arba Cx_4 alkilas; o R316, R31- ir R318 kiek311*
312* '313 nilis, fluoras, chloras, bromas, Cx_4 alkilas, ^x_4 vienas atskirai fluoro, chloro, — SO2NR321R322 arba yra vandenilio, 0χ_4 alkilo, nitro, bromo, ciano, formil arba -SO„Rq gx'32O*
-COR323 formulės grupė (kurioje R320* R321* R322 kiekvienas atskirai yra vandenilis arba Cx_4 alkilas, g yra 1 arba 2, o R323 yra Cx_4 alkilas arba -OR324 arba -NR325R326 formulės grupė, kurioje R324, R325 ir R326 kiekvienas atskirai yra vandenilis arba Cx_4 alkilas) ;
ir farmaciškai priimtinos jų druskos.
Ypatingai prioritetiniai formulės I junginiai yra vaizduoti formule III
III kurioje A19o, R310, R315, R316, R317 ir R318 kiekvienas kaip apibrėžta anksčiau;
ir farmaciškai priimtinos jų druskos.
Ypač prioritetiniai formulės I junginiai yra vaizduoti formule IV:
paIV, kurioje A190 ir R310 yra, kaip apibrėžta anksčiau;
ir farmaciškai priimtinos jų druskos.
Prioritetiniuose formulės II, III ir IV junginuose yra deguonis, o R310 yra vandenilis.
τ
Tolesni prioritetiniai formulės I junginiai yra pavaizduoti formule V
ir farmaciškai priimtinos jų druskos;
kurioje R330 yra C2.x0 alkilas, C3_x0 alkenilas arba (CH2)hC3.6 cikloalkilo arba - (CH2) h-fenilo grupės, kur h yra O arba sveikas skaičius nuo 1 iki 8 (galintis turėti iki trijų Cx_6 alkilo, nitro, ciano, halogeno, fluoro, Cx_3 perfluoralkilo, Cx_3 perfluoralkilsulfonilo, Cx_6 alkilsulfonilo, Cx_6 alkiltio, hidroksilo, Cx_6 alkoksilo arba — NR33.jP.335, —CO2R334 , —CONR334R335, — PO(OR334) 2,
-NR334CHO, -NR334O (Cx_6 alkil) arba -NR334COR336 formulės grupių pakaitus (kurioje R334 ir R335 kiekvienas atskirai yra vandenilis arba Cx_4 alkilas, o R336 yra Cx_3 perfluoralkilas);
A200 yra jungtis, siera arba deguonis; R33x yra vandenilio, halogeno, fluoro, formilo, nitro, Cx_3 perfluoralkilo, ciano, Cx_6 alkilo, fenilo, hidroksimetilo arba -CO2R338, -CONR338R339 arba -NR338R339 formulės grupė (kurioje R338 ir R339 kiekvienas atskirai yra vandenilis arba Cx_4 alkilas) ;
m yra O arba sveikas skaičius nuo 1 iki 4;
z
B60 yra 1,4-fenilenas, 1,4-naftilenas arba 2,5-piridilenas, kurie gali turėti vieną ar daugiau halogeno,
I fluoro, Cf_4 alkilo, nitro, hidroksilo, Cx_4 alkoksilo, Cf_4 alkilsulfonilo, Cx_3 perf iuoralkilo, nitrilo arba -SO2NiIR338, -NHSO2R338 arba -CONR338R33g formulės grupių pakaitus (kurioje R338 ir R33s kiekvienas yra, kaip apibrėžta anksčiau);
A201 yra deguonis, siera arba -NR337- formulės grupė (kurioje R337 yra vandenilis arba Cx.4 alkilas) ;
R333 yra vandenilis arba Cf_4 alkilas;
0 r332 Yra grupė, parenkama iš anksčiau pateiktų xxxxxxiii grupių:
R34O'X____^R341 <342 (XXX), nitro, Cj.,3 Cf_6 alkilkurioje R340 ir R341 kiekvienas atskirai yra vandenilis, Cf_6 alkilas, C3_6 cikloalkilas arba fenil-Y70-, bifenil-Y70-, naftil-Y70-, tienil-Y70-, furil-Y70-, piridil-Y70-, pirazolil-Y70-, imidazolil-Y70-, pirolil-Y70-, triazolil-Y70-, oksazolil-Y70-, izoksazolil-Y70-, tiazolil-Y70- arba tetrazolil-Y70- formulės grupė, kur kiekviena arilo arba heteroarilo grupė gali turėti hidroksilo, perf Iuoralkilo, Cx_3 perf luoralki lsulfonilo, tio, Cf.g alkilsulfonilo, Cx_6 alkilo, Cx_6 alkoksilo, halogeno, fluoro arba -NR343R344 , -CO2R343, -SO2NHR343, -SO3K, -CONR343R344 , -NR343CHO, -NR343CO (Cf_3 perfluoralkil) arba -NR343CO (Cj_6 alkil) formulės grupių pakaitus, kur R343 ir R344 kiekvienas atskirai yra vandenilis arba Cx_6 alkilas; Y70 yra jungtis, deguonis, siera arba Cx_6 alkilenas, galintis būti pakeistas fenilų arba benzilu (kur kiekviena fenilo arba benzilo grupė gali turėti halogeno, nitro, trif lųormetilo, Cx_6 alkilo, Οχ_6 alkokT šilo, ciano arba -CO2R345 formulės grupės pakaitus, kur R345 yra vandenilis arba Cx_4 alkilas) ; R342 yra
-Y71-COOR346 (kur R346 yra vandenilis, C4_6 alkilas arba
2-di (Cj-e alkil) -amino-2-oksoetilas) ; -Y71-CONR347R348 (kur R347 ir R348 kiekvienas atskirai yra vandenilis arba C7_6 alkilas), arba -Y71-tetrazol-5-ilas (kur Y71 yra jungtis, vinilenas, metilenoksimetilenas, metilenas (kiekvienas gali turėti kaip pakaitus C3_e alkilą, vieną arba dvi benzilo grupes, tienilmetilą, furilmetilą), arba -C (O) NHCHR349- formulės grupė (kur R349 yra vandenilis, Cx_6 alkilas, fenilas, benzilas, tienilmetilas arba furilmetilas));
^350 ^351 — (CH2) n —-N--į- R352 r353 (xxxi), kurioje R350 ir R351 kiekvienas atskirai yra vandenilis arba Ο4_6 alkilas; R352 yra vandenilis, Ci_8 alkilas arba tienil-Y80~, furil-Y80-, pirazolil-Y80-, imidazolil-YB0-, tiazolil-Y80-, piridil-Y80-, tetrazolil-Y80-, pirolil-Y80-, triazolil-Y80, oksazolil-Y80-, izoksazolil-Y80- arba fenil-Y80- formulės grupė (kur Y80 yra jungtis arba C3_6 alkilenas), kurioje kiekviena arilo arba heteroarilo grupė gali turėti Cx_6 alkilo, C4_6 alkoksilo, C4-4 perfluoralkilo, C7_6 alkiltio, C7_6 alkilsulfonilo, C3_4 perfluoralkilsulfonilo, halogeno, hidroksilo, nitro arba -nr354r355, -co2r354, -so2nhr354, -so3h, -conr354r355,
-NR354CHO, -NR354COR356 arba -NR354COC1_6 alkilo formulės grupių pakaitus (kur R354 ir R355 kiekvienas atskirai yra vandenilis arba C3_4 alkilas, o R356 yra C4_4 perfluoralkilas); R353 yra -CO2R358, -CONR358R357 arba tetrazol-5il formulės grupė (kurioje R357 ir R358 kiekvienas yra vandenilis arba C^g alkilas) ; o n yra O arba sveikas skaičius nuo 1 iki 5;
^3 60 — (CH2)n-N--------j—K?,;;2 tCH2 3 p-U36, (xxxii) kurioje R360 yra vandenilio, C4_6 alkilo, C3.6 alkenilo, alkilkarbonilo arba ~(CH2)0_3 fenilo formulės grupė;
R361 yra vandenilis, C4_6 alkilas, C3_6 alkenilas arba -(CH2)0-3 fenilas; R362 yra -CO2R364 , -CONHR364R365 formulės grupė (kur R364 ir R365 kiekvienas atskirai yra vandenilis arba C4_6 alkilas) arba tetrazol-5-ilas;
n ir p kiekvienas atskirai yra O arba sveikas skaičius nuo 1 iki 4; o
R363 yra fenilas, naftilas, tienilas, furilas, piridilas, pirimidilas, imidazolilas, tiazolilas, triazolilas, tetrazolilas, pirazolilas, pirolilas, oksazolilas arba izoksazolilas, kuriuose kiekviena arilo arba heteroarilo grupė gali būti pakeista C4_6 alkilu, Cj_6 alkoksilu, halogenu, fluoru, hidroksilu, nitro, Cx_4 perf luoralkilu, C4_6 alkilsulfonilu, C4_4 perfluoralkilsulfonilu, C1.6 alkiltio arba -NR366R367, -CO2R366,
-CONR366R
366^367,
-SO3H, -SO2NHR366, -NR366CHO; -NR36eCO (C4_4 perf luoralkilas) arba -NRCOC1G6 alkilas (kur R366 ir R367 kiekvienas atskirai yra vandenilis arba C4.6 alkilas);
(xxxiii) kurioje R370 yra -CO2R373, CONR373R374 arba tetrazol-5-il formulės grupė; A210 yra jungtis arba karbonilo grupė; R371 yra vandenilis, Cx_8 alkilas, C3_6 cikloalkilas, fenilas, fenil Cx_4 alkilenas arba bifenilas, arba bifenil Cx_3 alkilenas, kur kiekviena fenilo grupė gali turėti iki trijų pakaitų, pasirinktų iš Cx_6 alkilo, nitro, halogeno, fluoro, hidroksilo, Cx_6 alkilo arba NR375R376' -CO2R376 arba -CONR375R376 formulės grupių (kur
R375 ir R376 kiekvienas atskirai yra vandenilis arba Cx_4 alkilas); R372 yra vandenilis arba Cx_6 alkilas; R373 ir R374 kiekvienas atskirai yra vandenilis, Cx_4 alkilas arba -(CH2)O_4 fenilo formulės grupė; o n yra C arba sveikas skaičius nuo 1 iki 4.
Prioritetiniuose formulės V junginiuose B60 yra 1,4fenilenas, galintis turėti pakaitus, kaip apibrėžta anksčiau.
Prioritetiniai formulės V junginiai yra pavaizduoti formule VI:
VI R333~ α201 kurioje R330, A200, R331, R332, A201 ir R333 kiekvienas atskirai yra kaip apibrėžta anksčiau, o R400 ir R401 kiekvienas atskirai yra vandenilis, halogenas, fluoras,
Cx_4 alkilas, nitro, hidroksilas, Cx_4 alkoksilas, Cx_4 alkilsulfonilas, Cx_3 perfluoralkilas, nitrilas arba
-SO2NHR402, -NHSO2R402 arba -CONR402R403 formulės grupė (kurioje R402 ir R403 kiekvienas atskirai yra vandenilis arba Cx_4 alkilas) ; o kiti pakaitai yra kaip apibrėžta anksčiau.
Ten, kur nėra kitų nuorodų, anksčiau naudoti terminai alkilas, alkenilas ir alkinilas reiškia linijinius arba šakotus radikalus, turinčius nuo 1 iki 10 anglies atomų, geriau nuo 1 iki 6 anglies atomų, o dar geriau nuo 1 iki 4 anglies atomų.
Ten, kur nėra kitų nuorodų, anksčiau naudotas terminas arilas reiškia fenilą arba naftilą, galinčius turėti halogeno, fluoro, Cx_4 alkilo, Cx_4 alkoksi, nitro, trifluormetilo, Cx_4 alkiltio, hidroksi, amino, di (Cx_4 alkil) amino, karboksilo arba esterif ikuotą Cx_4 alkilu karboksilo grupes kaip pakaitus.
Ten, kur nėra kitų nuorodų, anksčiau naudotas terminas heteroarilas reiškia penkių arba šešių narių aromatini, žiedą, turinti, iki 3 deguonies, azoto ir/arba sieros atomų, ir galinti turėti hidroksilo, sulfhidrilo, Cx_4 alkilo, Cx_4 alkoksilo, trifluormetilo, halogeno, fluoro, nitro, karboksilo, esterif ikuotą Cx.4 alkilu karboksilo, amino, Cx_4 alkilamino arba di (Cx_4 alkil)amino pakaitus.
Savaime suprantama, kad grupė, turinti 3 ar daugiau anglies atomų grandinę, gali būti linijinė arba šakota, pavyzdžiui, propilas apima n-propilą ir izopropilą, o butilas - n-butilą, antrini,-butilą, izobutilą i.r tretini,-butilą Čia naudojamas terminas halogenas reiškia bromą, chlorą arba jodą.
T
Specifiniai šio išradimo junginiai yra šie:
3- [ 4' — (2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] -4-izopropoksiciklobut-3-en-l,2dionas;
3- [ 4’-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] -4-hidroksiciklobut-3-en-l,2-dionas;
3- amino-4-[ 4 ' - (2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-ii] ciklobut-3-en-l, 2-dionas;
3- [ 4 ' - (5, 7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3ilmetil)bifenil-2-ii]-4-izopropoksiciklobut-3-en-l,2dionas;
3- [ 4 ’ - (5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3ilmetil)bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-3-en-l,2dionas;
2-etil-3-[ 21-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-l-en-lil)bifenil-4-ilmetil] -5,7,N,N-tetrametil-3H-imidazo[ 4,5-b] piridin-6-sulfonamidas;
2- etil-3- [ 2 ’ - (2-hidroksi--3,4-dioksociklobut-l-en-lil)bifenil-4-ilmetil] -5,7,N,N-tetrametil-3H-imidazo[ 4,5-b] piridin-6-sulfonamidas;
3- [ 4 ' - (6-chloro-2etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo-[ 4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-ii] -4-hidroksiciklobut-3-en1,2-dionas;
2[ 4 ' - (2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo-[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] -3,4-dioksociklobut-l-en-l-iloksimef’ til pivalatas;
4-etil-l-[ 2'-(3,4-diokso~2-izopropoksiciklobut-l-en-lil)bifenil-4-ilmetil] -2-propil-lH-imidazol-5-karboksaldehidas;
4-eti1-1-[ 2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il) bifenil-4-ilmetil] -2-propil-lH-imidazol-5-karboksaldehidas;
3-dimetilamino-4-[ 4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] ciklobut-3-en-1,2dionas;
l-[ 2-[ 4 ' - (2-etii-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3ilmetil)bifenil-2-il]-3,4-dioksociklobut-l-en-l-iloksi] -etil pivalatas;
etil 4- [ N-butil-N-[ 2(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il) bifenil-4-ilmetil] amino] pirimidin-5-karboksilatas;
etil 4- [ N-butil-N-[ 2’-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobutl-en-l-il) bifenil-4-ilmetilamino] pirimidin-5karboksilatas;
4-[ N-butil-N-[ 2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-l-en-lil) -bi-fenil-4-ilmetilamino] pirimidin-5-karboksilinė rūgštis;
3-[ 4'-(2-butil-5-okso-2-imidazolin-4-spirociklopent-lilmetil)bifenil-2-ii]-4-izopropoksiciklobut-3-en-l,2dionas;
3-[ 4'-(2-butil-5-okso-2-imidazolin-4-spirociklopent-lilmetil)bifenil-2-il] -4-hidroksiciklobut-3-en-l,2-dionas;
T
2-butil-4-chlor-l-[ 2'-(2-izopropoksi-3, 4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil)] -lH-imidazol-5-karboksaldehidas;
2- butil-4-chlor-l-[ 2 ’ - (2-h.idroksi-3, 4-dioksociklobut-len-l-il)bifenil-4-ilmetii) ] -lH-imidazol-5-karboksaldehidas;
3- [ 4'-(2-butil-4-chlor-5-hidroksimetil-lH-imidazol-lilmetil)bifenil-2-il] -4-izopropoksiciklobut-3-en-l>2dionas;
metil 2-butil-4-chlor-l-[ 2'-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] -lH-imidazol-5karboksilatas;
metil 2-butil-4-chlor-l-[ 2'-{2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetii] -lH-imidazol-5-karboksilatas;
2-butil-4-chlor-l-[ 2’-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-len-1-il)bi f enil-4-ilmet ii] -lH-imidazol-5-karboksilinė rūgštis; ir (E)-2-benzil-3-[ 2-butil-4-chlor-l-[ 4-(2-hidroksi-3,4dioksociklobut-l-en-l-ilbenzil] -lH-imidazol-5-il] -propenoinė rūgštis;
ir, kur galima, farmaciškai priimtinos jų druskos ir/arba tirpalai, tokios kaip šarminių metalų druskos, geriau natrio druskos, ir hidrochloridai.
Šiame išradime taip pat pateikiami formulės I-VI junginiai, kuriuose Ay, A190 ir A201 kiekvienas yra modifikuotas deguonimi, kuriuose R50, R310 ir R333 yra kiekviena grupė, kurią galima būtų hidrolizuoti in vivo, jai paliekant formulės I-VI junginius, kuriuose R50, R310 ir
R333 yra vandenilis, tokios grupės, įskaitant formulės xxxv grupes —choco~r411 1 r4)0 (xxxv), kuriose R410 yra vandenilis arba C3_4 alkilas, o R411 yra Cx_4 alkilas arba C3_6 cikloalkilas; xxxvi formulės grupės
(χχχνί), kurioje R412 ir fyn kiekvienas atskirai yra vandenilis arba Cx_4 alkilas; ir xxxvii formulės grupės
(χχχνϋ) , kurioje R414 yra vandenilis arba Cx_4 alkilas.
Junginiai, turintys tokias grupes paprastai yra apibūdinami kaip pro-vaistai. Mokslininkams turėtų būti žinoma, kad šiuose pro-vaistuose gali būti naudojama daug kitų grupių, kurios yra pašalinamos in vivo. Šių grupių pavyzdžius ir jų įvedimo metodus galima rasti H. Bundgaard'o straipsnyje (Drugs of the Future (1991), 16, 443) ir knygose Design of Prodrugs (redaktorius H. Bundgaart, 1985 Elsevier Science Publishers BV, Biomedical Division) bei Pro-drugs as Novel Drug Delivery Systems (leidėjai T. Higuchi ir V. Stella, 1975, ACS Symposium Series 14, American Chemical Society, Wasbington DC) . Išskyrus tai, kas buvo išdėstyta kitaip, visos anksčiau pateiktos nuorodos apie formulės I-VI junginius, kur tai yra įmanoma, apima ir šiuos formulės I-VI junginių pro-vaistus.
Formulės I-VI junginiai su rūgštimis ir šarmais sudaro druskas. Toliau esančios nuorodos apie formulės I-VI junginius apima visas šias formulės I-VI junginių farmaciškai priimtinas druskas. Ypač tinkamos formulės I-VI junginių druskos yra, pavyzdžiui, šarminių metalų druskos (tokios kaip natrio ir kalio druskos), žemės šarminių metalų druskos, (tokios kaip magnio ir kalcio druskos), aliuminio ir amonio druskos, druskos su tinkančiomis organinėmis bazėmis, tokiomis kaip alkilaminai, N-metil-D-glutaminas ir druskos su amino rūgštimis, tokiomis kaip argininas ir lizinas. Taip pat tinkamos yra neorganinių rūgščių druskos, pavyzdžiui, hidrochloridai, hidrobromidai, sulfatai ir fosfatai bei organinių rūgščių druskos, pavyzdžiui maleatai ir fumaratai .
Mokslininkams turėtų būti žinoma, kad tam tikri formulės I-VI junginiai arba jų druskos turi vieną ar daugiau chiralinių centrų. Kai formulės I-VI junginys turi vieną chiralinį centrą, jis gali egzistuoti dviejose enantiomerinėse formose, kurios gali būti gaunamos atskirai mokslininkams žinomais metodais. Šie metodai paprastai apima diastereoizomerinių druskų arba kompleksų atskyrimą performavimųsi, jie gali būti atskirti, pavyzdžiui, kristalizacija; susidarant diastereomeriniams dariniams, kurie gali būti atskirti, pavyzdžiui, kristalizacija, dujų-skysčių arba skysčių chromatografija; selektyviniu vieno enantiomero išskyrimu, reaguojant su specifiniu enentiomerui reagentu, pavyzdžiui fermentine oksidacija arba redukcija; arba dujų-skysčių ar skysčių chromatografija chiralinėje aplinkoje, pavyzdžiui ant chiralinio pagrindo arba, esant chiraliniam tirpikliui. Pasirinktinai, specifiniai enantiomerai gali būti susintetinti asimetrinės sintezės būdu, naudojant optiškai aktyvius reagentus, substratus, katalizatorius arba tirpiklius arba paverčiant vieną enantiomerą kitu asimetrinės transformacijos būdu. Šiam išradimui priskiriami visi formulės I-VI enantiomerai ir jų mišiniai. Kai formulės I-VI junginys, turi daugiau negu vieną chiralinį centrą, jis gali egzistuoti diastereoizomerinių formų pavidalu. Diastereoizomerai gali būti atskiriami mokslininkams žinomais metodais, pavyzdžiui chromatografija arba kristalizacija. Šiam išradimui priskiriami visi formulės I-VI junginių diastereoizomerai ir jų mišiniai. Suprantama, kad ten, kur aktyvi fazė yra transformuojama, naudojant anksčiau aprašytas atskyrimo procedūras, tolesnis žingsnis yra reikalingas tam, kad paversti produktą aktyvia faze.
Tam tikri formulės I-VI junginiai arba jų druskos gali turėti daugiau negu vieną kristalinę formą, ir šis išradimas apima visas kristalines formas ir jų mišinius.
Tam tikri formulės I-VI junginiai gali turėti cviterjonų formą, ir šis išradimas apima cviterjonų formas ir jų mišinius.
Tam tikri formulės I-VI junginiai arba jų druskos taip pat gali egzistuoti solvatų pavidalu, pavyzdžiui, hidτ ratų, ir šis išradimas apima visus solvatus ir jų mišinius .
Šiame išradime taip pat yra pateikiamos farmacinės kompozicijos, į kurias įeina formulės I-VI junginiai arba jų druskos kartu su farmaciškai priimtinu skiedikliu arba nešikliu. Specifiniai junginiai, kurie gali būti įtraukti į šiam išradimui priskiriamas kompozicijas yra anksčiau aprašyti nauji junginiai.
Anksčiau naudotas terminas aktyvus junginys reiškia formulės I-VI junginį, dar geriau formulės II. Naudojant terapeutiškai, aktyvus junginys gali būti vartojamas peroraliai, rektaliai, parenteraliai arba lokaliai, geriau oraliai. Tuo būdu, šio išradimo farmacinės kompozicijos gali būti bet kokios žinomos farmacinių kompozicijų formos oraliniam, rektaliniam, parenteraliniam arba vietiniam vartojimui. Kompozicijos gali būti ruošiamos mokslininkams žinomais būdais taip, kad būtų galima kontroliuoti šio išradimo junginių įvedimą. Farmaciškai priimtini nešikliai, tinkantys naudoti šiose kompozicijose, yra gerai žinomi farmacijoje. Išradimui priskiriamose kompozicijose atitinkamai yra 0.190 svorio % aktyvaus junginio. Išradimui priskiriamos kompozicijos paprastai yra ruošiamos vienetinių dozių pavidalu.
Kompozicijos oraliniam vartojimui yra prioritetinės išradimui priskiriamos kompozicijos ir jos yra įprasto šiam vartojimui pavidalo, pavyzdžiui, tabletės, kapsulės, sirupai ir vandeninės arba aliejinės suspensijos. Užpildai, naudojami ruošiant šias farmacines kompozicijas, yra žinomi farmacijoje.
Tabletės gali būti ruošiamos, maišant aktyvų junginį su inertiniu skiedikliu, tokiu kaip laktoze arba kalcio fosfatu, esant skaidantiesiems agentams, pavyzdžiui, magnio stearatui, ir ruošiant iš mišinio tabletes žinomais metodais. Jeigu norima, šios tabletės gali būti padengtos enterotirpiais apvalkalais žinomais metodais, pavyzdžiui, naudojant celiuliozės acetato ftalalatą. Paprastai kapsulės, pavyzdžiui kietos arba minkštos želatina kapsulės, turinčios aktyvų junginį su pridėtais užpildais arba be jų, gali būti ruošiamos įprastais būdais ir, jeigu norima, padengiamos enterotirpiais apvalkalais žinomu būdu. Enterotirpiais apvalkalais padengtos šio išradimo kompozicijos gali būti pranašesnės, priklausomai nuo aktyvaus junginio prigimties. Tabletės ir kapsulės kiekviena atitinkamai gali turėti 1-500 mg aktyvaus junginio. Prie kitų kompozicijų, skirtų oraliniam vartojimui priskiriamos, pavyzdžiui, vandeninės suspensijos, į kurias įeina formulės I-VI junginys vandeninėje terpėje, esant netoksiškam suspenduojančiam agentui, tokiam kaip natrio karboksimetilceliuliozei, ir aliejinės suspensijos, į kurias įeina šiam išradimui priskiriamas junginys tinkamame daržovių aliejuje, pavyzdžiui, arachisų aliejuje.
Šiam išradimui priskiriamos kompozicijos, skirtos rektaliniam vartojimui yra žinomų šiam vartojimui skirtų farmacinių formų, pavyzdžiui, žvakutės su semisintetiniais gliceridais arba polietilen glikolio pagrindu.
Šiam išradimui priskiriamos kompozicijos, skirtos parenteraliniam vartojimui yra žinomų šiam vartojimui skirtų farmacinių formų, pavyzdžiui, sterilios suspensijos vandeninėje arba aliejinėje terpėje a.rba sterilūs tirpalai tinkamame tirpiklyje.
Kompozicijos vietiniam vartojimui gali būti sudarytos iš surišančios medžiagos, kurioje aktyvus junginys disperguo j amas taip, kad jis galėtų kontaktuoti su oda tam, kad formulės I-VI junginys veiktų transdermaliai.
i
Aktyvus junginys gali būti disperguoj amas pasirinktinai kremo arba tepalo pagrindu.
Kai kuriose technologijose būtų pravartu naudoti šiam išradimui priskiriamus junginius labai smulkių dalelių pavidalu, pavyzdžiui, gaunamų energingai malant skysčius.
Šiam išradimui priskiriamose kompozicijose aktyvus junginys, jeigu norima, gali būti asocijuotas su kitais panašiais farmakologiškai aktyviais ingredientais, pavyzdžiui, β-adrenoceptoriaus antagonistu, tokiu kaip atenololis, propranolis, oksoprenololis, nadololis arba timololis ir/arba diuretiku, tokiu kaip bendrofluazidas, etakrino rūgštis arba frusemidas ir/arba angiotenzino konvertinio baltymo inhibitoriumi, tokiu kaip kaptoprilas arba enalaprilas ir/arba vazodilatoriais, tokiais kaip hidralazino hidrochloridas, flosechinonas, natrio nitroprusidas, gliceriltrinitratas arba molzidominas ir/arba kalio kanaliniais aktyvatoriais, tokiais kaip lemakalinas arba pinacidilas, ir/arba aadrenoceptoriaus antagonistu, tokiu kaip prazozinas arba labetalolis, ir/arba kitais hipotenzyvais, tokiais kaip chloridinas, diazoksidas, α-metildopa arba ketanserinas, ir/arba pozityviais inotropais, tokiais kaip milrinonas, digitalis arba dobutaminas, inhibitoriais, tokiais kaip zaprinastas, cifiniais bradikardiniais agentais, tokiais kaip alinidinas arba falipamilas, endotelino antagonistas ir/arba endotelino konvertinio baltymo inhibitorius, ir/arba renino inhibitorius, ir/arba trombolitinis agentas, toks kaip streptokinazė.
ir/arba PDE ir/arba speTerapinis formulės I-VI junginių aktyvumas buvo pademonstruotas tiriant su standartiniais laboratoriniais gyvūnais. Šiam testui priskiriamas, pavyzdžiui, peroralinis junginių vartojimas savaimingai hipertenziškoms žiurkėms. Tuo būdu, formulės I-VI junginius galima naudoti hipertenzinių žinduolių kraujo spaudimui sumažinti. Nežiūrint į tikslų suvartoto aktyvaus junginio kiekį, jo vartojimas priklauso nuo daugelio faktorių, pavyzdžiui nuo paciento amžiaus, nuo buvusios medicininės istorijos sąlygų griežtumo ir jo vartojimo ribas turi teisingai nustatyti prirašantis gydytojas. Žinduoliams, įskaitant žmones, vartojimui per plonąsias žarnas tinkanti dozė paprastai yra 0.01-25 mg/kg/į dieną ribose, labiau įprasta 0.2-10 mg/kg/į dieną, duodant vienkartine arba suskaidytomis dozėmis. Parenteraliniam vartojimui tinkanti dozė paprastai yra 0.001-2.5 mg/kg/į dieną ribose, labiau įprasta 0.005I mg/kg/į dieną, duodant vienkartine arba suskaidytomis dozėmis arba esant nepertraukiamam įvedimui. Prioritetinis yra peroralinis vartojimas.
Formulės I-VI junginiai ir jų druskos yra angiotenzino
II antagonistai, todėl yra naudojami, gydant žinduolių, įskaitant žmones, hipertenziją. Formulės I-VI junginiai taip pat yra nurgdomi, kaip tinkantys ūmaus ir chroniško nuolatinio širdies nepakankamumo, glaukomos, pirminio ir antrinio hiperaldosteronizmo, pirminės ir antrinės plaučių hipertenzijos, cor pulmonale, inkstų nepakankamumo, inkstų vazohipertenzijos, anginos, migrenos, kairiosios ventrikuliarinės disfunkcijos, periferinių kraujo indų susirgimų (pvz., Raynaud’o ligos), sklerodermos, diabetinės nefropatijos gydymui ir koronarinio nepakankamumo po miokardo infarkto profilaktikai .
Atitinkamai, toliau šiame išradime pateikiamas bet kurių formulės I-VI junginių naudojimas minėtų susirgimų gydymui ir bet kurių formulės I-VI junginių naudojimas, gaminant medikamentus minėtų susirgimų gydymui .
T
Dabar bus aprašomi formulės I-VI junginių gavimo būdai.
Šie būdai sudaro tolimesnį šio išradimo aspektą.
Formulės I junginiai, kuriuose R5Ū yra Cx_4 alkilas, A51 yra deguonis, o r yra 1, gali būti gaunami, reaguojant formulės X junginiui ch2l
kurioje f.· yra nueinanti grupė, tokia kaip halogenas (pvz., bromas); o R50 yra Cx_4 alkilas; su atitinkamu formulės Het-H junginiu, kur Het yra toks, kaip buvo apibrėžta anksčiau pateiktuose struktūrinių formulių sąrašuose; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau, esant bazei.
Formulės Het-H junginiai gali būti gaunami anksčiau pateiktose atitinkamose patentinėse publikacijose nurodytais būdais. Ypač, formulės Het-H junginiai, kuriuose Het yra xxv, xxvi ir xxvii formulės grupė, gali būti gaunami, kaip aprašyta EP-A-0400974 (Merck), WO-A9114679 (Sanofi) ir EP-A-0475206 (Abbott), atitinkamai.
Formulės Het-H junginiai, kur Het yra formulės xxvi grupė, gali būti gaunami Schunack [Arch. Pharmaz. (1974) Vol. 307, p 46] aprašytais būdais (junginiams, kuriuose R8 yra vandenilis), EP-A-0253310 (junginiams, kuriuose R8 yra chloras arba trifluormetilas), EP-A-0324337 (junginiams, kuriuose R8 yra pentafluoretilas) , W0-A-9200977 (junginiams, kuriuose R8 yra Cx_4 alkilas) ir EP-A-0465368 (junginiams, kuriuose R8 yra Cx_4 alkilsulf inilas, alkilsulfonilas, Cx_4 alkiltio, arilsulfinilas, arilsulfonilas, ariltio, arilmetilsulfinilas, arilmetilsulfonilas arba arilmetiltio grupė [ kur aril reiškia fenilą, galintį būti Cx_4 alkil, Cx_4 alkoksi arba fluoro, chloro arba bromo pakeistu] )
Formulės X junginiai, kuriuose L yra halogenas, pavyzdžiui, chloras arba bromas, gali būti gaunami, reaguojant formulės XI junginiui
su c’nlorinančiu agentu, pavyzdžiui benzitrietilamonio tetrachlorjodatu arba su brominančiu agentu, pavyzdžiui, N-bromsukcinimidu; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
Formulės XI junginiai, kuriuose X50 yra jungtis, tokia kad A50 ir B50 yra tiesiogiai prisijungę per anglisanglis jungtį (pvz., kai A50 yra ii, iii, iv arba v formulės grupė, kaip nurodyta anksčiau, o B50 yra xv, xix, xx, xxi arba xxii formulės grupė) gali būti gaunami, reaguojant junginiui XII
XII,
58
kur Hal su formi yra įlės halogenas, atitinkamai XIII junginiu CH3 - b50 - q50 bromas arba jodas; XIII,
kurioje B50 yra xv, xix, xx, xxi arba xxii formulės
grupė, kaip nurodyta anksčiau; o Q50 reiškia žinomą
sujungiančią aromatinius žiedus grupę, tokią kaip boro rūgšties grupė, kurios formulė -B(OH)2 arba boro rūgšties darinys, kurio formulė -B(OAlk)2 (kur Alk yra Cx_4 alkilo grupė) arba trialkilalavo grupė, kurios formulė -Sn(Alk)3 (kur Alk yra Cx_4 alkil grupė); inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau reaguojant, esant bazei, tokiai kaip natrio karbonatas; atitinkamai, esant metalo katalizatoriui, tokiam kaip paladžio(O) arba nikelio(O) katalizatoriui, arba tuo pačiu būdu reaguojant formulės XII ir XIII junginiams, modifikuojant juos taip, kad pakaitai Q50 ir Hal yra sukeičiami vietomis.
Formulės XIII junginiai, kuriuose B50 yra xv, xix, xx, xxi arba xxii formulės grupė, kaip nurodyta anksčiau, yra arba žinomi iš patentinių publikacijų, pažymėtų raidėmis (m) ir nuo (q) iki (t), kaip nurodyta anksčiau, arba yra lengvai gaunami iš ten aprašytų junginių gerai mokslui žinomais metodais (pavyzdžiui Dorinimo reakcijos metu, modifikuojant formulės XIII junginį taip, kad Q50 yra litis arba MgHal formulės grupė (kur Hal yra halogenas) reaguojant su trialkilboratu (tokiu kaip triizopropilboratas, nuo -100° iki 0°C temperatūroje) inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje (tokiame kaip tetrahidrofuranas) . Norint formulės XIII junginyje gauti -B(OH)2 formulės pakaitą, galima atlikti hidrolizę, esant rūgščiai (tokiai kaip druskos rūgštis) .
Formulės XII junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės XIV junginiui
kurioje T yra trialkilalavo grupė, kurios formulė -Sn(Alk)3, kurioje Alk reiškia Cx_4 alkilo grupę (geriau butilo grupę); su formulės XV junginiu
Hal - A5C - I XV, kurioje Hal yra bromas arba jodas, geriau bromas; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje, geriau esant metalo katalizatoriui, tokiam kaip paladžio (O) arba nikelio(O) katalizatoriui.
Formulės XIV junginiai gali būti gaunami taip, kaip aprašė Liebeskind ir Fengl Journal of Organic Chemistry (1990) Vol. 55 pp 5359/5364.
Formulės XV junginiai yra arba žinomi iš anksčiau pateiktų patentinių publikacijų, pažymėtų raidėmis nuo (b) iki (e), arba yra nesunkiai gaunami iš ten aprašytų junginių, pavyzdžiui, atitinkamai anksčiau aprašytų halogeninimo reakcijų metu.
Formulės XI junginius taip pat galima gauti, reaguojant formulės XVI junginiui
CH3 - B50 - X50 - A50 - Met
XVI, kurioje Met yra litis arba MgX formulės grupė, kur X yra chloras, bromas arba jodas; su formulės XVII junginiu
XVII, kurioje Alk yra alkilas; ir po to veikiant acilinančiu agentu, pavyzdžiui, trifluoracto rūgšties anhidridu; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
Formulės XVII junginius galima įsigyti Aldrich Chemical Co. (Jungtinėje Karalystėje).
Formulės XVI junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės XVIII junginiui
CH3 - B50 - X50 - A50 - Hal XVIII, kurioje Hal yra halogenas, geriau bromas; su Cx_4 alkilo-ličio junginiu arba metaliniu magniu; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
Formulės XVIII junginiai, kur X50 yra tokia jungtis, kad A50 ir B50 yra prisijungę per jungtį anglis-anglis (pvz., A50 yra anksčiau pateikta formulės ii, iii, iv arba v grupė, o B50 yra formulės xv, xix, xx, xxi arba xxii grupė) gali būti gaunami, reaguojant anksčiau aprašytam formulės XIII junginiui su formulės XIX junginiu
Hal - A50 - I XIX, kurioje Hal yra halogenas arba jodas, o A50 yra anksčiau pateiktos formulės ii, iii, iv arba v grupė; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau esant bazei, tokiai kaip natrio karbonatas; geriau reaguojant, esant metalo katalizatoriui, tokiam kaip paladžio(O) arba nikelio(O) katalizatoriui; arba tuo pačiu būdu reaguojant formulės XII ir XIX junginiams, modifikuojant juos taip, kad pakaitai Q50 ir Hal yra sukeičiami vietomis.
Formulės XVIII junginiai, kur X50 yra tokia jungtis, kad A50 ir E50 yra prisijungę per anglis-anglis jungtį (pvz., kai A50 yra anksčiau pateiktos formulės ii, iii, iv arba v grupė, o B50 yra formulės xv, xix, xx, xxi arba xxii grupė) taip pat gali būti gaunami, reaguojant formulės XIII junginiui, kuriame Q50 yra -MgHal formulės grupė (kurioje Hal yra bromas arba chloras) su formulės XX junginiu
Hal - A50 - Hal XX, kurioje A50 yra anksčiau aprašyta formulės ii, iii, iv arba v grupė, o kiekvienas Hal atskirai yra chloras, bromas arba jodas; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau reaguojant, esant bazei, tokiai kaip natrio karbonatas; geriau esant metalo katalizatoriui, tokiam kaip paladžio (O) arba nikelio (0) katalizatoriui arba tuo pačiu būdu reaguojant formulės XIII ir XX junginiams, modifikuojant juos taip, kad pakaitai Q50 ir Hal juose yra sukeičiami vietomis.
Formulės XIX ir XX junginiai yra arba žinomi iš anksčiau pateiktų patentinių publikacijų, pažymėtų raidėmis (b)-(e), arba nesunkiai gaunami iš jose aprašytų j unginių.
ι
Formulės I junginiai, kurioje A50 yra deguonis, r yra 1 ir R50 yra Cx_4 alkilas, taip pat gali būti gaunami, reaguojant formulės XXI junginiui
Het - CH2 - B50 - X50 - Aso - I XXI su anksčiau pateiktu formulės XIV junginiu; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau, esant metalo katalizatoriui; pavyzdžiui paladžio (O) arba nikelio (O) katalizatoriui.
Formulės XXI junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės XXII junginiui
LCH2 - B50 - X50 - A50 - I XXII, kurioje L yra nueinanti grupė, geriau halogenas, (pvz., bromas arba chloras) su formulės Het-H junginiu, kaip buvo nurodyta anksčiau; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau, esant bazei.
Formulės XXI junginiai taip pat gali būti gaunami, reaguojant formulės XXII junginiui (arba atitinkamam junginiui, kuriame L yra aminas) su atitinkamos formulės Het grupės pirmtaku, ir po to generuojant Het liekaną in situ. Tinkami tam metodai yra aprašyti anksčiau nurodytose patentinėse publikacijose.
Formulės XXII junginiai, kuriuose L yra bromas arba chloras, gali būti gaunami, reaguojant formulės XXIII junginiui
CH3 - B50 - X50 - A50 - I XXIII f
su chlorinančiu agentu, pavyzdžiui, benziltrietilamonio tetrachlorjodatu, arba su brominančiu agentu, paLT 3612 B vyzdžiui, N-bromsukcinimidu; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
Anksčiau pateikti formulės XXIII junginiai, kuriuose X yra tokia jungtis, kad A50 ir B50 yra prisijungę per jungtį anglis-anglis (pvz., kai A50 yra anksčiau pateikta formulės ii, iii, iv arba v grupė, o B50 yra formulės xv, xix, xx, xxi arba xxii grupė) gali būti gaunami, reaguojant anksčiau pateiktam formulės XIII junginiui su anksčiau pateiktu formulės XIX junginiu; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau, reaguojant, esant bazei, tokiai kaip natrio karbonatas; geriau esant metalo katalizatoriui, tokiam kaip paladžio(O) arba nikelio(O) katalizatoriui, arba tuo pačiu būdu reaguojant formulės XIII ir XIX junginiams, modifikuojant juos taip, kad pakaitai Q50 ir Hal yra sukeičiami vietomis.
Suprantama, kad tada, kai formulės Het-H junginyje arba formulės Het grupėje yra lengvai reaguojantis pakaitas, toks kaip karboksilas, prieš vykdant tam tikras anksčiau aprašytas reakcijas, yra būtina užblokuoti šį pakaitą (pavyzdžiui, šiuo atveju, esterifikuojant karboksilo grupę). Po tokios reakcijos blokas gali būti nuimamas (pavyzdžiui, vykdant rūgštinę arba šarminę hidrolizę) tam, kad gauti laisvą pakaitą, jeigu reikalaujama .
Formulės I junginiai, kuriuose A50 yra anksčiau pateikta formulės vii grupė, R50 yra Cx_4 alkilas, X50 yra jungtis, r yra 1, o A51 yra deguonis, gali būti gaunami, reaguojant formulės XL junginiui ι
XL, kurioje L yra nueinanti grupė, tokia kaip halogenas, (pvz., bromas); o R50 yra Cį_4 alkilas; su atitinkamu formulės Het-H junginiu, kurioje Het yra toks, kaip apibrėžta anksčiau pateiktuose struktūrinių formulių sąrašuose; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje (tokiame kaip dimetilformamidas); geriau esant bazei, tokiai kaip natrio hidridas.
Formulės xt, junginiai, kuriuose R50 yra Ci_4 alkilas, o L yra halogenas, pavyzdžiui, chloras arba bromas, gali būti gaunami, reaguojant formulės XLI junginiui
P.
\V(.3'r132
XLI su chlorinančiu agentu, pavyzdžiui, benziltrietilamonio tetrachlorjodatu, arba su brominančiu agentu, pavyzdžiui, N-bromsukcinimidu; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
Formulės XLI junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės XLII junginiui
K130 \\ [_7/ r132
XLII su anksčiau pateiktu formulės XVII junginiu ir po to veikiant acilinančiu agentu, pavyzdžiui trifluoracto rūgšties anhidridu; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgių tirpiklyje.
Formulės XLII junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės XLIII junginiui
XLIII su Cj-Ą alkilličio reagentu (tokiu kaip butillitis); inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
Formulės XLIII junginiai yra žinomi iš WO-A-9215577 (Searie) .
Formulės I junginiai, kuriuose X50 yra ne jungtis, o jungianti grupė, kaip buvo aprašyta anksčiau, gali būti gaunami anksčiau aprašytų reakcijų keliu, modifikuojant atitinkamų alternatyvinių aromatinio arba alifatinio jungimosi reakcijų pagalba, kaip nurodyta FR-A-2669928 (Labs UPSA), EP-A-0323841 (Du Pont), EP-A-0475206 (Abbot),
EP-A-0449699 (Labs UPSA), US-A-5091390 (Du Pont), US-A4880804 (Du Pont) ir US-A-5043349 (Du Pont) ir ten esančiose nuorodose.
Formulės V junginiai, kuriuose A20X yra deguonis, o R333 yra Cx_4 alkilas, gali būti gaunami, reaguojant formulės L junginiui _ανΊΓΚ331 r330 *200 \ 'L.
N r332 L (CK?):n
I z B60~nai su anksčiau pateiktu formulės XIV junginiu (kurioje R50 yra R333) inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau esant metalo katalizatoriui, tokiam kaip paladžio (O) arba nikelio (O) katalizatoriui.
Formulės L junginiai, kuriuose R332 yra formulės xxx grupė, gali būti gaunami, dehidratuojant formulės LI junginį R330 *200 \ .OK R3i? n - e—<
<CH2lrn r?<5OR34X LI b60 —Kal pavyzdžiui, reakcijoje su seilinančiu agentu, tokiu kaip acto rūgšties anhidr.idas ir po to veikiant baze,
T tokia kaip diazobic.iklo[ 5.4.0] undec-7-enu inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
Formulės Ll junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės LII junginiui
LII su R34iCH2R342 formulės junginiu inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje, esant bazei, tokiai kaip ličio diizopropilamidui. Formulės R34]CH2R342 junginiai yra gerai žinomi mokslui (pvz., iš EP-A-0425211; Smithkline Beecham).
Formulės LII junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės Lili junginiui
Lili su formulės LIV junginiu
L(CH2)ra - B60 - Hal
LIV kurioje Hal yra bromas arba jodas, o L yra nueinanti grupė, tokia kaip bromas arba chloras; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau esant bazei, tokiai kaip kalio karbonatas. Šios reakcijos pasėkoje susidaro izomerinių produktų mišinys, kuriuos galima atskirti įprastais būdais, pavyzdžiui staigios chromatografijos kolonėlėje būdu.
Formulės Lili junginiai yra žinomi iš EP-A-0425211 (Smithkline Beecham) arba 'yra nesunkiai gaunami iš ten aprašytų junginių gerai žinomais mokslui būdais.
Formulės LIV junginiai yra gerai žinomi.
Formulės L junginiai, kur R332 yra formulės xxxi grupė, gali būti gaunami, reaguojant formulės LV junginiui
(CH2)m I 2
B60-Hal
LV, kurioje Hal yra bromas arba jodas su formulės LVI junginiu R350 H —N*?351 j~R352 r3S3
LVI inertiniame reakcijos sąlygų geriau esant katalizatoriui, sukcinimidas.
atžvilgiu tirpiklyje; tokiam kaip N-hidro69
Formulės LV junginiai gali būti gaunami, kaip aprašyta EP-A-0437103 (Smithkline Beecham).
Formulės LVI EP-A-0437103 junginiai gali būti gaunami, (Smithkline Beecham).
kaip aprašyta
Formulės L junginiai, kuriuose R332 yra formulės xxxii grupė, gali būti gaunami, reaguojant formulės LVII junginiui R330~A200
I (CH2)ro B60~Hal
LVII, kurioje Hal yra bromas arba chloras, o L yra nueinanti grupė, tokia kaip chloras; su formulės LVIII junginiu
363
LVIII inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje (tokiame kaip dimetilformamidas); geriau esant bazei, tokiai kaip trietilaminas.
Formulės LVIII junginiai gali būti gaunami, kaip aprašyta EP-A-0427463 (Smithkline Beecham).
Formulės LVII junginiai, kuriuose n yra didesnis negu 1, yra žinomi iš US-A-4340598 (Takeda) arba yra nesunkiai gaunami iš ten aprašytų junginių gerai žinomais mokslui metodais.
Formulės LVII junginiai, kuriuose L yra halogenas, o n yra 1, gali būti gaunami, reaguojant formulės LIX junginiui
LIX, kurioje Hal yra bromas arba chloras; su halogeninančiu agentu, tokiu kaip tionilo chloridas; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
Formulės LIX junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės LX junginiui r330 a2Cū
I (CK ! m I 2
LX su redukuojančiu agentu, tokiu kaip natrio borhidridas;
inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
T
Formulės LX junginiai gali būti gaunami, kaip aprašyta EP-A-0427463 (Smithkline Beecham).
Formulės L junginiai, kuriuose R332 yra formulės xxxiii grupė, kurioje R370 yra karboksilas, A210 yra karbonilas, o R372 Yra ci-6 alkilas, gali būti gaunami, hidrolizuojant formulės LXI junginį
LXI kurioje R372 yra Cx_6 alkilas, o R373 yra kaip apibrėžta anksčiau, bet ne vandenilis; pavyzdžiui su baze, tokia kaip vandeninis natrio karbonato tirpalas; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
Formulės LXI junginiai, kuriuose R372 yra C1_6 alkilas, gali būti gaunami, reaguojant atitinkamam junginiui, kuriame R372 yra vandenilis, su baze, tokia kaip natrio hidridas, po to veikiant Cx_6 alkilo halogenidu inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
Formulės LXI junginiai, kuriuose R372 yra vandenilis, gali būti gaunami, reaguojant anksčiau pateiktam formulės LVII junginiui, kuriame L yra chloras, su formulės LXII junginiu jGį73ccG>2-c··
Na
LXII kurioje R373 yra kaip apibrėžta anksčiau, bet ne vandenilis; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje (tokiame kaip dimetilformamidas).
Formulės LXII junginiai gali būti gaunami, kaip aprašyta W0-A-9200068 (Smithkline Beecham).
Formulės L junginiai, kuriuose R332 yra formulės xxxiii grupė, kurioje R370 yra -CO2R373 formulės grupė, A210 yra jungtis, o R371 ir R372 abu yra vandeniliai, gali būti gaunami, hidrolizuojant formulės LXIII junginį
Λ
Ph Ph (CH-Oro ! *
B6c-Hal
LXIII kurioje R373 yra kaip apibrėžta anksčiau, bet ne vandenilis, pavyzdžiui atliekant hidrolizę vandeniu praskiesta rūgštimi, tokia kaip druskos rūgštimi; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
Formulės LXIII junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės LVII junginiui, kuriame L yra chloras, su formulės LXIV junginiu
Ph /=N-ęH-co2-R27J Ph bi
LXIV kurioje R373 yra kaip apibrėžta anksčiau, bet ne vandenilis; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje (tokiame kaip tetrahidrofuranas).
Formulės LXIV junginiai gali būti gaunami, kaip aprašyta W0-A-9200068 (Smithkline Beecham).
Formulės II junginiai (pirmiausia šiam išradimui priskiriami junginiai) , kuriuose R310 yra alkilas, o
A190 yra deguonis, gali būti gaunami, reaguojant formulės LXX junginiui
kurioje L yra nueinanti grupė, tokia kaip halogenas, o R310 yra C3_4 alkilas; su atitinkamu formulės Het-H junginiu, kur Het yra formulės xxxviii grupė
(xxxviii) inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau esant bazei.
Formulės LXX junginiai, kuriuose L yra halogenas, pavyzdžiui, chloras arba bromas, gali būti gaunami, reaguojant formulės LXXI junginiui
R311
LXXI kurioje R310 yra Cx_4 alkilas; su halogeninančiu agentu, tokiu kaip chlorinantis agentas, pavyzdžiui, benziltrietilamonio tetrachlorjodatu, arba su brominančiu agentu, pavyzdžiui N-bromsukcinmidu, inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
Formulės LXXI junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės LXXII junginiui
LXXII kurioje Hal yra halogenas, geriau bromas arba jodas, o R310 Yra C1-4 alkilas; su formulės LXXIII junginiu
LXXIII, °50 kurioje Q50 reiškia boro rūgšties grupę, kurios formulė -B(OH)2 arba trialkilstanil grupę, kurios formulė -Sn (Alk) 3 (kur Alk reiškia Cx_4 alkilo grupę); inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau reaguojant, esant bazei, tokiai kaip natrio karbonatas; geriau esant metalo katalizatoriui, tokiam kaip paladžio (O) arba nikelio (O) katalizatoriui.
Formulės LXXIII junginiai yra gerai žinomi.
Formulės LXXII junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės LXXIV junginiui
LXXIV kurioje R310 yra Cx_4 alkilas, o T yra trialkilalavo grupė, kurios formulė -Sn(Alk)3, kurioje Alk reiškia C2_4 alkilo grupę (geriau butilo grupę); su formulės LXXV junginiu
LXXV kurioje Hal yra bromas arba jodas, geriau bromas, inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje, geriau esant metalo katalizatoriui, tokiam kaip paladžio (O) arba nikelio (O) katalizatoriui.
Formulės LXXIV junginiai gali būti gaunami, kaip aprašė Liebeskind ir Fengl, Journal of Organic Chemistry (1990) Vol. 55 pp 5359/5364.
Formulės LXXV junginiai yra gerai žinomi ir jų galima įsigyti Lancaster Synthesis Ltd arba Aldrich Chemical Co. (Jungtinė Karalystė).
Formulės LXXI junginiai taip pat gali būti gaunami, reaguojant formulės LXXVI junginiui
LXXVI, kurioje Met yra litis arba MgX formulės grupė, kur X yra chloras, bromas arba jodas; su formulės LXXVII junginiu n
n
Alko
LXXVII kurioje R310 yra C3_4 alkilas, o Alk yra Cx_4 alkilas; po to vykdant reakciją su acilinančiu agentu, pavyzdžiui
T su trifluoracto rūgšties anhidridų; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
Formulės LXXVII junginiai yra gerai žinomi ir jų galima 5 įsigyti Aldrich Chemical Co. (Jungtinė Karalystė).
gaunami, reaguojant
Formulės LXXVI junginiai gali būti formulės LXXVIII junginiui
CH,
U '312 Γ J
LXXVIII, K3?.I kurioje Hal yra halogenas, geriau killičio junginiu arba metaliniu bromas; su almagniu; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
Formulės LXXVIII junginiai yra aprašyti Gomberg ir Pernert (J. Am. Chem. Soc. (1926) Vol 48, p 1373) ir gali būti gaunami, kaip ten aprašyta.
Jie taip pat gali būti gaunami, reaguojant formulės
LXXIII junginiui, modifikuojant jį taip, kad Q50 yra MgHal formulės grupė (kur Hal yra chloras, bromas arba jodas) su 1,2-dijodbenzenu, 1,2-bromjodbenzenu, 1,2dibrombenzenu arba 1,2-bromchlorbenzenu (pakeistu atitinkamai R311 ir/arba R312 grupėmis) inertiniame reak35 cijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje, esant paladžio (O) arba nikelio (0) katalizatoriui.
Formulės LXXIII junginiai modifikuojant juos taip, kad Q50 yra MgHal formulės grupė, gali būti gaunami, reaguojant atitinkamiems junginiams, kuriuose Q5Ū yra chloras, bromas arba jodas, su metaliniu magniu; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
Formulės II junginiai, kuriuose A190 yra deguonis, o R310 yra žemesnysis alkilas, taip pat gali būti gaunami, reaguojant formulės LXXIX junginiui
LXXIX, kurioje Het yra anksčiau pateikta formulės xxxviii grupė; su anksčiau pateiktu formulės LXXIV junginiu inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje, geriau esant metalo katalizatoriui, pavyzdžiui paladžio (O) arba nikelio (O) katalizatoriui.
Formulės LXXIX junginiai gali būti gaunami, reaguojant formulės LXXX junginiui
LXXX,
T kurioje L yra nueinanti grupė, geriau halogenas {pvz. bromas arba chloras); su Het-H formulės junginiu (kur Het yra anksčiau pateikta formulės χχχνίϋ grupė) , inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgių tirpiklyje, geriau esant bazei.
Formulės LXXX junginiai, kuriuose L yra bromas arba chloras, gali būti gaunami, reaguojant formulės LXXX1 j unginiui
CH-,
LXXXI su chlorinančiu agentu, pavyzdžiui, benziltrietilamonio tetrachlorjodatu, arba su brominančiu agentu, pavyzdžiui, /Nybromsukcinimidu.
Formulės LXXXI junginiai yra žinomi iš Hammerschmidt ir Vogtle (Chem. Ber. (1979) Vol. 112 p 1785) ir gali būti gaunami, kaip ten aprašyta.
Formulės Het-H junginiai, kuriuose Het yra anksčiau aprašyta formulės χχχνίϋ grupė, kur R316, R317 ir R318 kiekvienas atskirai yra vandenilio, Cx_4 alkilo, nitro, fluoro, chloro, bromo, ciano arba formilo grupė, gali būti gaunami EP-A-0400974 (merck) aprašytais būdais.
Formulės Het-H junginiai, kuriuose Het yra anksčiau pateikta formulės χχχνίϋ grupė, kur R317 yra -SO2NR320R321 formulės grupė, gali būti gaunami, reaguojant atitinLT 3612 B kamam formulės Het-H junginiui, modifikuojant jį taip, kad R317 yra sulfonilo chlorido grupė; su HNR320R321 formulės aminu arba jo druska; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
Formulės Het-H junginiai, kuriuose Het yra formulės xxxviii grupė, modifikuojant juos taip, kad R317 yra sulfonilo chlorido grupė, gali būti gaunami, reaguojant atitinkamam Het-H formulės junginiui, kur R317 yra amino grupė; su diazotinančiu agentu, tokiu kaip šarminio metalo nitritas, atitinkamomis sąlygomis (pvz., esant koncentruotai druskos rūgščiai, žemesnėje negu 5°C temperatūroje); pridedant vario (I) jonų šaltinį (pvz., pridedant vario chlorido) ir sieros dioksidą inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgių tirpiklyje.
Formų lt-s Het-H junginiai, kuriuose Het yra formulės xxxviii grupė, kur R317 yra amino grupė, gali būti gaunami, redukuojant atitinkamą junginį, kur R317 yra nitro grupė, atitinkamu redukciniu agentu, pavyzdžiui, vandenilio. dujomis su katalizatoriumi, tokiu kaip metalinio paladžio katalizatorius.
Formulės I junginiai,modifikuojant juos taip, kad R50 yra anksčiau pateiktos formulės χχχν, xxxvi arba χχχνίί grupė (pvz., taip vadinami pro-vaistai) gali būti gaunami, reaguojant anksčiau pateikto formulės I junginio šarminio metalo druskai, kur A51 yra deguonis, o R50 yra vandenilis, su anksčiau pateiktais junginiais, kurių struktūrinės formulės yra χχχν, χχχνί arba χχχνίί, kur kiekvienoje atskirai pateiktoje struktūroje laisvas valentingumas yra sujungtas su halogenu, geriau chloru, inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje; geriau esant šarminio metalo jodidui, pavyzdžiui kalio jodidui.
T
Formulės I junginiai, kuriuose A51 yra deguonis, o R50 yra vandenilis, gali būti gaunami, hidrolizuojant formulės I jungini,, kuriame A51 yra deguonis, o R50 yra žemesnysis alkilas (gaunamas kaip buvo aprašyta anksčiau) , pavyzdžiui, kaitinant rūgštinėmis arba šarminėmis sąlygomis.
Be to, formulės I junginiai, kuriuose A51 yra deguonis, o R50 yra vandenilis, gali būti gaunami, nuimant blokus nuo formulės I junginių, kuriuose A51 yra deguonis, modifikuojant juos taip, kad R50 yra apsauginė grupė, pavyzdžiui:
1) aralkilo grupė, vykstant eterio skilimui, pavyzdžiui, naudojant bromo vandenilio rūgšti,, inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu skystyje;
2) aralkilo grupė (pavyzdžiui benzilas arba tritilas), pavyzdžiui, vykstant hidrogenolizei, pvz., su vandeniliu virš paladžio ant anglies; arba
3) trialkilsililo grupė (pavyzdžiui, t-butildimetilsililas) žinomais silicio šalinimo metodais, pavyzdžiui reaguojant su fluorido šaltiniu; pvz., tetrabutilamonio fluoridu).
Patyrusiems turėtų būti žinoma daug apsauginių grupių, kurios gali būti naudojamos. Šių apsauginių grupių pavyzdžius ir jų prijungimo bei pašalinimo metodus galima rasti T. W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 vadovėlyje Protective Groups in Organic Synthesis .
Taip pat turėtų būti žinoma, kad anksčiau aprašytos reakcijos su junginiais, kuriuose R50 yra alkilas, taip pat gali būti vykdomos, naudojant atitinkamus junginius, modifikuojant juos taip, kad R50 juose yra anksčiau aprašyta apsauginė grupė.
Dėl to, iš kitos pusės, šiame išradime pateikiami nauji tarpiniai formulės XC junginiai.
XC kurioje Z yra anksčiau aprašyto tipo apsauginė grupė.
Formulės I junginiai, kuriuose A51 yra siera arba -NR52formulės grupė, gali būti gaunami, reaguojant formulės XCI junginiui (CH2)r— Het ^50 o *50 a50
XCI kurioje Hal yra halogenas, geriau bromas arba chloras; atitinkamai su HSR50 arba HNR50R52 formulės junginiu (arba jo šarminių metalų druskomis) ; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje (tokiame kaip piridinas) . Kai A51 yra siera, po šios reakcijos vykdoma sąveika su stipria rūgštimi, tokia kaip koncentruota druskos rūgštis. Tam, kad gauti atitinkamą laisvą rūgštį, bet kokia susidaranti druska, jeigu norima, turi būti neutralizuojama.
Formulės I junginiai, kuriuose A51 yra siera arba -NR52formulės grupė, o R51 yra Cx_4 alkilas taip pat gali būti
I gaunami, reaguojant formulės XCI junginiui su vandenilio sulfidu arba atitinkamai su amoniaku, ir po to veikiant alkilinančiu agentu, jeigu reikia.
Formulės XCI junginiai taip pat gali būti gaunami, reaguojant formulės I junginio, druskai, geriau šarminio metalo druskai, kuriame A51 yra deguonis, o R50 yra vandenilis; su halogeninančiu agentu, geriau chlorinančiu agentu, tokiu kaip oksalilo chloridas; inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
Formulės I junginiai, kuriuose A61 yra -NR52-, kur R52 yra, kaip aprašyta anksčiau, taip pat gali būti gaunami vykdant formulės I junginio, kuriame A51 yra deguonis, o R50 yra Ο4_4 alkilas, sąveiką su HNR50R52 formulės junginiu arba jo šarminių metalų druskomis inertiniame reakcijos sąlygų atžvilgiu tirpiklyje.
Visi čia aprašyti nauji tarpiniai junginiai, turintys ciklobutendiono žiedą šiame išradime yra pagrindiniai mediatoriai ir sudaro papildomą išradimo aspektą.
Taip pat pateikiami nauji tarpiniai junginiai, atitinkantys anksčiau pateiktas formulės I struktūras (pvz., formulės II, III ir IV struktūras, modifikuojant jas taip, kad R310 yra apsauginė grupė, kaip aprašyta anksčiau).
Formulės I junginių druskos, kurios taip pat įeina į šį išradimą, gali būti gaunamos įprastais būdais, tokiais kaip, reaguojant laisvai rūgštinei arba laisvai bazinei formulės I junginio formai su vienu arba daugiau atitinkamos rūgšties arba bazės ekvivalentų.
Terapinis formulės I junginių aktyvumas buvo pademonstruotas šiais bandymais. Bandyme A junginių užsilaikymo ant antinksčio membranos angiotenzino II reT ceptoriaus trauka buvo nustatoma in vitro, o bandymuose B ir C antihipertenzinis junginių efektas buvo matuojamas in vivo. Toliau bandymai aprašomi smulkiau.
Bandymas A
1) Membranų paruošimas
Naujosios Zelandijos baltojo triušio patino antinksčio liaukos buvo homogenizuojamos ant ledo 20 mM vandeniniame natrio bikarbonato tirpale, turinčiame 50 μΜ PMSF (fenilmetansulfonil fluorido) (2 ml/g šlapio svorio), naudojant Polytron (prekės ženklas) homogenizatorių, 3x15 sekundžių, nureguliavus ties 8. Homogenatas buvo centrifuguoj amas prie 900 g 10 minučių, esant 4°C, o nuosėdos buvo paš’alintos. Supernatantas buvo centrifuguojamas dar kartą prie 30000 g 30 minučių, esant 4°C, o gautos nuosėdos buvo suspenduojamos tiriamajame buferyje (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, turinčiame lmM EDTA,
6.5 mM UgCl,, 125 mM NaCl, 50 μΜ PMSF, 5 pg/ml pepstatino ir 50 pg/'ml kiekvieno leupeptino, antipaino, aprotinino ir chimostatino) : 10 ml pradinio šlapio audinio gramui. Kaip krioprezervantas buvo pridedamas polietilengiikolis (galutinė koncentracija 30 %) , o membranos preparatas buvo padalintas į mėginius, laikomus prie -80°C tiek, kiek yra reikalinga. Baltymas buvo nustatomas modifikuotu Lowry metodu. (Markwell et ai, (1978) Anai. Biochem., 87:206-210).
2) Surišimo tyrimas
Triušio antinksčio membranų pavyzdžiai, turintys 10-30. μρ baltymo buvo inkubuojami su 0.05 nM [ I] -angiotenzinu II, esant arba nesant potencialiam angiotenzino II antagonistui, 1 ml poliamidiniuose mėgintuvėliuose 200 μΐ bendrame tiriamojo buferio tūryje. Po 60 minučių inkubavimo prie 25°C, reakcija buvo sustabdyta, priT dedant atšaldyto ledu tiriamojo buferio, o surištas ir laisvas radioaktyvumas buvo atskirtas per Skatron (prekės ženklas) receptorių surišimo filtrus, prieš tai sudrėkinus tiriamuoju buferiu, naudojant Skatron ląstelių pjovėją. Filtrai buvo praplaunami atšaldytu ledu fosfatu buferintu fiziologiniu tirpalu, išdžiovinami, o radioaktyvumas buvo nustatomas, naudojant gama skaitiklį. Nespecifinis surišimas, išmatuotas, esant 2 μΜ nežymėto angiotenzino II, buvo atimtas iš bendro surišimo tam, kad gauti specifinį surišimą. Radioligandų surišimo kreivės buvo tiriamos, naudojant EBDA ir LIGAND (Cambridge Bioscit). Surišimo traukos dydžiai buvo gauti netransformu· ų duomenų nelinijinės regresijos analizės būdu.
Čia pateiktuose pavyzdžiuose aprašytų junginių aktyvumai yra pateikti toliau esančios A lentelės 1 stulpelyje .
Bandymas B
Buvo naudojamas Aoki-Okamoto padermės savaime hipertenzinių žiurkių patelės, svorio intervalas 180-240 g. Prieš priimant tiriamą junginį, žiurkių grupės po keturias buvo laikomos alkanos per naktį. Kraujo spaudimas buvo nustatomas šiuo būdu. Žiurkės buvo patalpintos į dėžę, laikomą prie 38°C, o jų uodegos buvo išsikišusios pro dėžėje esančias skyles. Po 30 min kraujo spaudimas dėžėje buvo matuojamas, naudojant išsipučiantį rankogalį, patalpintą aplink uodegos pagrindą, o arterinės pulsacijos kontroliuojamos pneumatiniu pulso keitikliu. Spaudimas, didesnis negu tikėtinas kraujo spaudimas, buvo nukreipiamas į rankogalį, ir šis spaudimas pamažu buvo sumažinamas. Spaudimas rankogalyje, kuriam esant vėl atsirasdavo arterinės pulsacijos, buvo imamas kaip kraujo spaudimas. Žiurkės buvo išimtos iš dėžės, ir kiekvienai grupei oraliai buvo duodama nustatyta tiriamo junginio dozė tirpalo arba suspensijos 0.25 % vandeninėje karboksimetilceliuliozė je pavidalu. Priedo be matavimo prieš priimant dozę, kraujo spaudimas dar buvo išmatuotas prieš 1.5 ir 5.0 valandas po dozės priėmimo. Kraujo spaudimo sumažinimo laipsnis reikalingas tam, kad pasiekti reikšmingą p<0.01 lygi, sulyginamą su kontrole, buvo 9 % po kontrolinių pakitimų korekcijos tam tikrais laiko intervalais. Tuo būdu, šiame bandyme junginiai buvo laikomi aktyviais, jeigu po 9 % arba didesnės nei 9 % korekcijos, jie sukeldavo kraujo spaudimo sumažėjimą.
Ribinės antihipertenzinės formulės I junginių dozės buvo nustatomos tokiu būdu. Junginiai buvo testuojami iš pradžių skirtingais dozių lygiais, pavyzdžiui 90 mg/kg. Jeigu junginys buvo laikomas pakankamai aktyviu (po korekcijos duodantis kraujo spaudimo sumažėjimą, lygų arba didesnį nei 16 %) , jis buvo pertestuojamas, esant žemesniam dozės lygiui, pavyzdžiui 30 mg/kg. Testuojant, esant tolesniems žemiems dozės lygiams, buvo nustatoma ribinė antihipertenzinė dozė (dozė po korekcijos sukelianti kraujo spaudimo sumažėjimą tarp 9 % ir 16 %) . Neaktyvūs tam tikrame dozės lygyje junginiai, sukeliantys kraujo spaudimo sumažėjimą lygų arba didesnį nei 16 % po korekcijos, kitame aukštesniame dozės lygyje buvo priskirti prie turinčių ribinę antihipertenzinę dozę dviejų dozių lygių ribose.
Toliau pateikiamuose pavyzdžiuose aprašytų junginių aktyvumas yra nurodytas toliau, A lentelės 2 stulpelyje.
Bandymas C
Modifikacijos dingstimi buvo atliekama anksčiau pateikta bandymo B procedūra, prieš tai paveikiant žiurkes bendrofluazidu 10 mg/kg (perorališkai vartojamas diuretikas), tam, kad užtikrinti reninangiotenzino sisLT 3612 B temos aktyvavimą, 16 ir 2 valandas prieš priimant tiriamojo junginio dozę.
Toliau pateikiamuose pavyzdžiuose aprašytų junginių 5 aktyvumas yra nurodytas toliau esančios A lentelės 3 stulpelyje.
Šiam išradimui priskiriamų junginių antihipertenzinis aktyvumas taip pat gali būti demonstruojamas žiurkėse, kurių renin-angiotenzino sistema buvo aktyvuota chirurginio įsikišimo būdu.
A LENTELĖ
GALUTINIS 1 STULPELIS 2 STULPELIS 3 STULPELIS
PAVYZDŽIO (Ki bandyme A) (Ribinė antihiper- (Ribinė antihiper-
PRODUKTAS (x10'9M) tenzinė dozė bandyme B) (mg/kg) tenzinė dozė bandyme C) (mg/kg)
1 97.6 - 30
2 97.6 - 30
4 5 0.1 0.1
5 1.78 1 1
6 400 - -
8 3.19 10 <10
9 3.71 10 0.1
11 393 - -
12 13.3 - -
13 19 10 <10
15 13.5 - 3
16 1890 - -
17 21.5 - -
A LENTELĖ (tęsinys)
GALUTINIS 1 STULPELIS 2 STULPELIS 3 STULPELIS
PAVYZDŽIO (Ki bandyme A) (Ribinė antihiper- (Ribinė antihiper-
PRODUKTAS (x10‘9M) tenzinė dozė bandyme B) (mg/kg) tenzinė dozė bandyme C) (mg/kg)
20 81.7 3 1
22 3.68 - 30
24 31.1 - 3
28 27.7 - 10
29 13.7 >3 3
30 77.9 - <10
Išradimas yra iliustruojamas tolesniais neribojančiais pavyzdžiais, kuriuose sumaišytų tirpiklių kompozicijos yra pateikiamos pagal tūri,. Nauji junginiai buvo charakterizuojami vienu arba daugiau toliau pateikiamų būdų: elementine analize, branduolių magnetinio rezonanso ir infra-raudonąja spektroskopija.
Staigi chromatografija buvo atliekama pagal metodą, aprašyta Štili et ai., J. Org. Chem. (1978), Vol. 43, pp 2923-5.
Pavyzdys
a)
Mišinys, susidedantis iš 3- izopropoksi-4- tributilalavo cikiobut-3-en-l,2-diono (4.68 g; geriau kaip aprašyta Liebeskind ir Fengl, Journal of Organic Chemistry (1990), Vol. 55, pp 5359/5364), l-bromo-2jodbenzolo (3.54 g), sauso dimetilformamido (15 ml), tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(O) (0,606 g) ir vario jodido (0.196 g), buvo maišomas azoto atmosferoje kambario temperatūroje maždaug 2.5 valandas, o po to laikomas kambario temperatūroje 3 dienas. Buvo pridėta dietilo eterio (225 ml), ir gautas mišinys pirmiausia praplautas sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (225 ml), o po to - 10 % vandeniniu kalio fluorido tirpalu (3x225 ml) . Organinė fazė filtruojama pro silicio sluoksnį (5 cm diametras x 1 cm aukštis), o surinkta sausa liekana buvo plaunama dietilo eteriu (50 ml) . Gautas oranžinis filtratas ir išplovos buvo apjungti ir išgarinti. Gauta pusiau skysta ruda alyva, kuri buvo gryninama staigia chromatografija ant silikagelio būdu (užnešant dichlormetane, o plaunant 20 % dietilo eteriu petrolio eteryje (vir. t. 40-60°C) ) . Gautas tarpinis junginys - 3-(2-bromfenil)-4-izopropoksiciklobut-3-en1,2-dionas - geltona alyva (2.16 g).
b)
Anksčiau pateikto pavyzdžio 1 produktas (2.16 g) buvo ištirpintas toluene (170 ml) ir į tirpalą pridėta 4-metilbenzenboro rūgšties (1.94 g), tetrakis(trifenilfosf in) paladžio (O) (0.53 g), etanolio (8.3 ml) ir vandeninio natrio karbonato tirpalo (2M; 8.3 ml) . Gautas mišinys kaitinamas kolboje su rektifikacine kolonėle azoto atmosferoje 3.5 valandas. Gautas tamsus reakcijos mišinys buvo paliktas, kad atvėstų iki kambario temperatūros, o po to praplautas vandeniu (2X50 ml). Organinė fazė buvo džiovinama magnio sulfatu, o po to išgarinta. Gauta ruda alyva (3.37 g), kuri buvo gryninama staigia chromatografija ant silikagelio (plaunant dichlormetanu). Gauta geltona alyva (1.48 g), ši alyva buvo maišoma su petrolio eterio (vir. t. 40-60°C) : dietilo, eterio mišiniu, santykis 1:1. Gauta geltona suspensija. Tirpalas nufiltruotas, o gauta kieta liekana praplauta petrolio eteriu (vir. t. 40-60°C) ir išdžiovinta vakuume. Gautas tolesnis tarpinis junginys
3-izopropoksi-4-(4'-metilbifenil-2-il)ciklobut-3-en-l, 2dionas-blyškiai geltona kieta medžiaga (0.96 g; lyd. t. 120-130°C).
c)
3- Izopropoksi-4-(4'-metilbifenil-2-il)ciklobut-3~ en1.2- dionas (1.24 g; geriau kaip aprašyta pavyzdyje
1(b)), anglies tetrachloridas (40 ml) , perkristaiintas N-bromsukcinimidas (0.79 g) ir AIBN (azobis(izobutironitrilas)) (40 mg) kaitinami kolboje su rektifikacine kolonėle 4.5 valandas. Po to pridėta AIBN (23 mg) ir toliau kaitinama dar 4.5 valandas. Mišinys laikomas kambario temperatūroje maždaug 16 valandų, o po to staigiai atšaldomas vandeniu su ledu. Buvo atskirtas geltonas supernatantas. Gauta beveik balta kieta medžiaga praplaunama šaltu anglies tetrachloridu (apie 3 ml). Gautas geltonas supernatantas ir praplovimo vandenys buvo apjungti ir išgarinti. Gauta geltona derva džiovinama vakuume. Gautas tarpinis junginys
3-(4'-brommetilbifenil-2-ii)-4-izopropoksi-ciklobut-3en-1,2-dionas (1.74 g).
d)
2-Etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4.5-b] piridinas (0.66 g; gautas kaip aprašyta Mantio et all, J. Med. Chem. 34, (1991), pp 291°/2922 ir EP-A-0400974; Merck) ir bevandenis kalio karbonatas (1.02 g) buvo pridedami į 3(4'-brommetilbifenil-2-il)-4-izopropoksiciklobut3-en1.2- dioną (1.88 g geriau kaip aprašyta pavyzdyje 1 (c)) sausame dimetilformamide 910 ml) , o gautas mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje maždaug 16 valandų. Į gautą tamsų reakcijos mišinį buvo pridedama dar 2-etil5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4.5-b] piridino (0.33 g) ir jis buvo maišomas dar 24 valandas kambario temperatūroje. Gautas tamsus mišinys padalintas tarp etilo acetato (100 ml) ir vandens (50 ml) . Organinis sluoksnis atskirtas, praplautas vandeniu (50 ml) ir išdžiovintas magnio sulfatu. Gautas tirpalas buvo išgarintas. Gauta tamsi alyva, kuri buvo gryninama staigia chromatografija ant silikagelio (plaunant 1 % techniniu spiritu dichlormetane), pakartota chromatografija ant silikagelio (praplaunant etilo acetatu) ir dar kartą chromatografija ant silikagelio (praplaunant nuo 0 % iki 2 % metanolio dichlormetane). Buvo gautas aktyvus šiam išradimui priskiriamas junginys 3-[ 4'-2(etil-5,7-dimetil3H- imidazof 4.5-b] pirid-3- ilmetil)- bifenil-2-il] -4izopropoksiciklobut-3-en-l,2- dionas - geltonos, lėtai besilydančių prie 60°C arba žemesnėje temperatūroje, putos.
Pavyzdys
a)
Mišinys, susidedantis iš 1,2-dijodbenzeno (6.6 g) ir tetrakis(trifenilfosfin)paladžio (O) (0.34 g) kambario temperatūroje buvo maišomas AR toluene azoto atmosferoje. Buvo pridėtas vandeninis natrio korbonato (2 g) tirpalas (15 ml). Gautas oranžinis mišinys maišant kaitinamas kolboje su rėkti fikacine kolonėle, o po 40 minučių dalimis pridedama 4-metilbenzenboro rūgšties (1.36 g) tirpalas techniniame metilo spirite. Gautas mišinys kaitinamas kolboje su rektifikacine kolonėle dar 4 valandas, po to ataušintas iki kambario temperatūros. Buvo pridėta vandeninio vandenilio peroksido (30 %; 1 ml) , ir gautas mišinys 1 valandą maišomas kambario temperatūroje. Buvo pridėtas sotaus natrio chlorido tirpalas, ir atskirta organinė fazė. Vandeninė fazė esktrahuojama etilo acetatu (2X50 ml), o apjungtos organinės fazės plaunamos sotaus natrio chlorido tirpalu (1x70 ml), džiovinamos magnio sulfatu. Gauta oranžinė derva. Ši derva buvo sumaišyta su petrolio eteriu (vir. t. 40-60°C) (200 ml) . Gauta derva dalinai buvo gryninama staigia chromatografija ant silikagelio (plaunant petrolio eteriu (vir. t. 40-60°C): etil acetatu (4:1)) ir toliau gryninama staigia skysčių chromatografija silikagelio kolonėlėje (praplaunant petrolio eteriu (vir. t. 60-80°C) 200 ml/min). Gautas tarpinis junginys 2'-jod-4-metilbifenilas - bespalvė alyva (1.3 g).
b)
Anksčiau pateikto pavyzdžio 2 (a) produktas (1.23 g) ištirpintas anglies tetrachloride (30 ml). Buvo pridėta N-bromsukcinimido (0.82 g), o po to - AIBN (33 mg). Gautas mišinys kaitinamas kolboje su rektifikacine kolonėle 4.5 valandas, o po to maždaug 16 valandų laikomas kambario temperatūroje. Gautas ryškiai rožinis supernatanto tirpalas buvo atskirtas, o gauta kieta balta liekana sumaišyta su papildomu anglies tetrachlorido kiekiu (apie 3 ml). Supernatantas ir tolesni praplovimo vandenys buvo apjungti, o po to išgarinti. Gautas tolesnis tarpinis junginys 4-(brommetil)-2'jodbifenilas - ryškiai rožinė/raudona alyva (1.69 g).
c)
2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4.5-b] piridinas (0.731 g) ir bevandenis kalio karbonatas (1.15 g) 10 minučių buvo maišomi sausame dimetilformamide (10 ml) . Maždaug per 5 minutes dalimis buvo pridedamas pavyzdžio 2(b) produkto (1.65 g) tirpalas sausame dimetilformamide (10 ml) . Gauta suspensija buvo maišoma kambario temperatūroje maždaug 16 valandų, o po to padalinta tarp dietilo eterio (50 ml) ir vandens (50 ml) . Sluoksniai buvo atskirti, o vandeninė fazė dar ekstrahuojama dietilo eteriu (25 ml) . Apjungtos organinės fazės džiovinamos magnio sulfatu ir išgarintos. Gauta ruda alyva. Ši π
alyva gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (atplaunant eil acetatu), o po to džiovinant vakuume. Gautas tarpinis junginys 2-etil-3-(2'jodbifenil-4-ilmetil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4.5-b]piridinas - ruda alyva (1.07 g).
d)
Dalis pavyzdžio 2 (c) produkto (97 mg) ištirpinta sausame dimetilformamide (1 ml) . Buvo pridėta 3-izopropoksi-4-tributilalavo cikiobut-3-en-l,2-diono (91 mg), po to - tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(O) (20 mg), po to - vario jodido (8 mg) ir maišoma azoto atmosferoje 70 minučių. Po to papildomai pridėta tetrakis (trifenilfosfin) paladžio (O) (16 mg) ir vario jodido (9 mg) ir maišymas buvo tęsiamas kambario temperatūroje dar 50 minučių. Po to papildomai buvo pridėta 3-izopropoksi-4-tributilalavo-ciklobut-3-en-l,2-diono (41 mg), o maišymas tęsiamas dar maždaug 72 valandas. Po to tirpalas buvo kombinuotai apdorojamas (žr. f toliau).
e)
Pavyzdžio 2(c) produkto liekana (0.94 g) ištirpinta sausame dimetilformamide (4 ml), o gautas tirpalas maišomas _ kambario temperatūroje, azoto atmosferoje, kol buvo pridėta 3-izopropoksi-4-tributilalavo ciklobut-3en-1,2-diono (1.29 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladžio (O) (0,143 mg) ir vario jodido (40 mg). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 5.5 valandas. Tada buvo papildomai pridėta tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(O) (0.14 g) ir vario jodido (0.12 g). Buvo maišoma azoto atmosferoje dar 72 valandas, o gautas tirpalas buvo kombinuotai apdorojamas (žr. f toliau).
f)
Du raudonai rudi reakcijos tirpalai iš anksčiau pateiktų (d) ir (e) buvo apjungti, praskiesti dietilo eteriu (75 ml) ir praplauti sotaus vandeninio amonio chlorido tirpalu (50 ml), o po to - 10 % vandeniniu kalio fluorido tirpalu (3x30 ml). Gauta pilka kieta netirpstanti abiejose fazėse medžiaga. Organinė fazė buvo nufiltruota per diatomitinę žemę (komercinis pavadinimas Celite), atskiriant nedidelę vandeninę fazę. Organinė fazė išgarinta. Gauta oranžinė alyva, kuri dalinai buvo gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant metanoliu dichlormetane nuo 0 iki 4 % didėjančia tvarka). Tolesnis gryninimas buvo atliekamas chromatografija ant silikagelio (plaunant dietilo eteriu). Gautos pusiau skystos putos, kurios buvo suardytos ir išdžiovintos vakuume. Gautas aktyvus šiam išradimui priskiriamas junginys 3-[ 4 ' - (2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4.5-b] pirid-3-ilmetil)bi-fenii-2-il)-4-izopropoksiciklobut-3-en-l,2dionas geltona kieta medžiaga (0.42 g) iš esmės identiška pavyzdžio 1(d) produktui.
Pavyzdys
a)
Į l-brom-2-jodbenzeno (200 g) ir 4-metilbenzeno boro rūgšties (105 g) tirpalą toluene (1 1) pridėta natrio karbonato (164.8 g), techninio metilo spirito (165 ml), vandens (165 ml) ir galų gale - tetrakis (trifenilfosfin)paladžio(O) (40.8 g). Gautas mišinys buvo maišomas, kaitinant 95-100°C temperatūroje azoto atmosferoje valandų. Atšaldžius j d, iki kambario temperatūros, buvo pridėta vandens (1 1) , o gautas mišinys maišomas minučių. Organinis sluoksnis atskirtas ir išdžioLT 3612 vintas magnio sulfatu. Tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui ir gautas negrynas produktas.
Anksčiau aprašyta reakcija buvo kartojama x0.45 ribose, 5 o abiejų reakcijų neišgryninti produktai buvo apjungti ir 30 minučių maišomi heksane (1 1) . Netirpi medžiaga atskirta filtruojant, c tirpiklis buvo išgarintas, esant sumažintam slėgiui per frakcionavimo kolonėlę, ; pripildytą stiklinių spiralių. Gautas tarpinis junginys
2-brom-4'-metilbifenilas (241.7 g) bespalvės alyvos pavidalu (vir. t. 98-102°C prie 0.8 mmHg).
b)
Į 2-brom-4'-metiIbifenilo tirpalą (9.0 g; gautą kaip aprašyta pavyzdyje 3 (a) bei Gomberg ir Pernert, J. Am. Chem. Soc. (1926) Vol 48 p 1373) tetrahidrofurane (60 ml), esant -70°C temperatūrai azoto atmosferoje per 3 minutes dalimis buvo pridedamas butillitis (2.5M heksane,
15.3 ml) . Mišinys 10 minučių buvo maišomas -70°C temperatūroje, o po to per 1 minutę, esant -70°C, azoto atmosferoje buvo pridėtas 3,4-diizopropoksiciklobut-3en-l,2-diono (7.6 g) tirpalas tetrahidrofurane (100 ml) . Gautas tirpalas buvo maišomas dar 30 minučių -70°C temperatūroje, o po to veikiamas trifluoracto rūgšties anhidridu (6.4 ml), ir sočiu vandeniniu amonio chloridu (40 ml) . Gautam mišiniui buvo leista sušilti iki kambario temperatūros, tada jis buvo padalintas tarp dietilo eterio (300 ml) ir vandeninio natrio bikarbonato (5 %, 300 ml) . Vandeninis sluoksnis dar kartą buvo ekstrahuojamas dietilo eteriu (200 ml), o apjungti organiniai sluoksniai buvo plaunami druskos tirpalu, džiovinami magnio sulfatu ir išgarinti. Gauta geltona aliejinga kieta medžiaga, kuri buvo gryninama staigia skysčio chromatografijos ant silikagelio (plaunant etilo acetato nuo 10 % iki 20 % gradientu petrolio eteryje (vir. t. 60-80°C) ) . Gautas tarpinis junginys 3-izoproLT 3612 B poksi-4- (4'-metibifenil-2-il)ciklobut-3-en-l,2-dionas geltona kieta medžiaga, iš esmės identiška pavyzdžio 1 (b) produktui. Anksčiau pateiktas metodas yra aprašytas Reed et ai, Journal of Organic Chemistry (1988) Vol. 53, p 2477.
Suprantama, kad šis tarpinis junginys gali reaguoti kaip aprašyta, pavyzdžiui, pavyzdžiuose 1 (c) ir 1 (d), susidarant aktyviems šio išradimo junginiams, kaip antai pavyzdžio 1 aktyviam junginiui.
Pavyzdys
Galutiniai pavyzdžių 1 ir 2 produktai (0.35 g), ledinė acto rūgštis (7.5 ml) ir vanduo (7.5 ml) buvo 5 valandas kaitinami 95-100°C temperatūroje azoto atmosferoje. Gautas geltonas tirpalas buvo filtruojamas per vatą ir išgarintas. Gauta stikliška ruda alyva. Maišant šią alyvą su etilo acetatu (5 ml) , gauta geltona kieta medžiaga, kuri buvo džiovinama vakuume, 70°C. Gautas aktyvus šio išradimo junginys 3-[ 4'-(2-etil-5,7dimetil-3H-imidazo[ 4.5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] 4-hidroksiciklobut-3-en-l,2-dionas (0.23 g; lyd. t. 245-247°C).
Pavyzdys
3-[ 4 ’ - (2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] -4-hidroksiciklobut-3-en-l,2-dionas (1.3 g; geriau kaip aprašyta 4 pavyzdyje) buvo suspenduotas distiliuotame vandenyje (10 ml) ir, šaldant ledo vonioje, dalimis buvo pridėta vandeninio natrio hidroksido tirpalo (0.1M; 29 ml). Gautas mišinys išgarintas, esant sumažintam slėgiui (vonios temperatūra %C arba žemesnė) . Gauta ruda alyva, kuri sumaišyta su dietilo eteriu (50 ml) . Gauta geltona kieta medžiaga. Ši kieta medžiaga buvo surinkta ir išdžiovinta '7 vakuume, esant 60°C. Po to išdžiovinta medžiaga maišoma i su dietilo eteriu (100 ml) ir vėl džiovinama vakuume, esant 70°C. Gautas aktyvus šio išradimo junginys 3—[4’— (2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil) bifenil-2-il]-4-hidroksiciklobut-3-en-i,2-diono natrio druska (1.18 g). Jungynys lėtai lydosi prie 180°C arba žemesnėje temperatūroje.
Pavyzdys
3-[ 4 ' - (2-E t ii-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)-bifenil-2-il)-4-izcpropoksiciklobut-3-en-l, 2dionas (0.44 g; geriau kaip pavyzdyje 2) buvo maišomas sočiame amoniako etanoliniame tirpale (10 ml) 3 va15 landas kambario temperatūroje, o po to paliktas kambario temperatūroje dar 16 valandų. Tirpiklis išgarintas, o gauta liekana sumaišyta su dietilo eteriu. Gauta beveik balta kieta medžiaga, kuri džiovinama vakuume. Gautas aktyvus šio išradimo junginys 3-amino20 4-[ 4 ’ - (2-etil-5, 7-d.imetil-3H-imidazo-[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] ciklobut-3-en-l,2-dionas (0.25 g; lyd. t. 217°C).
Pavyzdys
Į maišomą azoto atmosferoje natrio hidrido suspensiją (0.15 g; 60 % mineraliniame aliejuje) sausame dimetilformamide (10 ml) per 15 minučių buvo pridedamas 5,7dimetil-2-propil-3H-imidazo-[ 4,5-b] piridinas (0.69 g) (geriau kaip aprašyta Mantio et ai, J. Med. Chem. 34, (1991), pp 2919/2922 ir EP-A-0400974; Merck) Maišymas buvo tęsiamas dar 30 minučių. Gautas tirpalas pridėtas į maišomą 3-(4'-brommetilbifenil-2-il)-4-izopropoksiciklobut-3-en-l,2-diono (1.46 g; geriau kaip aprašyta pavyzdyje 1 (c) tirpalą sausame dimetilformamide (10 ml), esant 0-5°C. Maišymas, esant 0-5°C, buvo tęsiamas Ϊ valandą. Gautas tamsus tirpalas buvo išpiltas į etilo acetatą (75 ml), o gautas mišinys plaunamas vandeniu (60 ml). Vandeninė fazė ekstrahuojama etilo acetatu (60 ml), o apjungtos organinės fazės plaunamos vandeniu (3x6 ml) ir džiovinamos magnio sulfatu. Tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana buvo gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant etilo acetatu/petrolio eteriu (vir. t. 4060°C) (4:1)). Gautas aktyvus šio išradimo junginys 3[ 4'-(5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo-[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)-bifenil-2-il] -4-izopropoksiciklobut-3-en-l,2-dionas - geltona derva (0.73 g).
Pavyzdys
Galutinio 7 pavyzdžio produkto tirpalas acto rūgšties (30 ml) ir vandens (17 ml) mišinyje (0.73 g) 95-100°C temperatūroje azoto atmosferoje maišomas 18 valandų. Tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana sumaišyta su etilo acetatu (20 ml) . Gautas šio išradimo aktyvus junginys 3-(4'-(5,7-dimetil-2-propil3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-il-metil)bifenil-2-il] -4-hidroksiciklobut-3-en-l,2-dionas- geltona kieta medžiaga (0.44 g; lyd. t. 240°C, skystėja nuo 210°C).
Pavyzdys
Galutinis 8 pavyzdžio produktas (0.40 g) ištirpintas vandeninio natrio hidrochlorido tirpalo (2.5M; 15 ml) ir techninio metilo spirito (15 ml) mišinyje, o gautas tirpalas ekstrahuojamas dichlormetanu (2x15 ml). Apjungti esktraktai išdžiovinti magnio sulfatu, o tirpiklis išgarintas. Gauta 3-(4(5,7-dimetil-2-propil3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-il-metil) -bifenil-2-il] -4-hidroksiciklobut-3-en-l,2-diono natrio druska (0.4 g; lyd. t. 182°C, su nežymiu skilimu) - aktyvus šio išradimo junginys.
TT
10' Pavyzdys
a)
Į maišomą rūkstančiąją sieros rūgštį (2.17 g) pridedamas 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] piridinas, o gautas tirpalas kaitinamas iki 80°C. Per 10 minučių dalimis pridedamas kalio nitratas (3.0 g), o gautas mišinys 10 minučių kaitinamas 95-100°C temperatūroje, atšaldytas, o po to išpiltas ant ledo (apie 25 g) . Mišinys neutralizuotas koncentruotu amoniako tirpalu, o po to ekstrahuojamas dichlormetanu (2X50 ml) . Apjungti ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, o po to tirpiklis išgarintas. Gautą liekaną perkristalinus iš etilo acetato (15 ml) , buvo gautas tarpinis junginys - 2-etil5, 7-dimetil-6-nitro-3H-imidazo[ 4,5-b] piridinas (1.01 g; lyd.· t. 146-149°C) .
10(a) pavyzdžio produkto (1.01 g) tirpalas techniniame metanolyje (75 ml) purtomas kambario temperatūroje vandenilio atmosferoje, esant paladžiui ant anglies (10 %; 120 mg) ir slėgiui, 7 valandas. Gautas mišinys filtruojamas per diatomitinę žemę (komercinis pavadinimas 'Celite')r o filtratas išgarintas. Gauta klampi blyškiai ruda alyva. Trinant šią alyvą dietilo eteryje (30 ml) , buvo gautas tarpinis junginys 6-amino-2-etil5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b]piridinas (0.88 g; lyd. t. 153-155°C).
c)
6~Amino-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] piridinas (1.89 g; geriau kaip 10(b)) pavyzdyje maišant ištirpintas koncentruotos druskos rūgšties (2.6 ml) ir vandens (2.6 ml) mišinyje, ir mišinys atšaldytas iki žemesnės, negu 5°C temperatūros. Palaikant žemesnę, neLT 3612 B
100 gu 5°C temperatūrą, dalimis pridedamas natrio nitrito (0.76 g) tirpalas vandenyje (2.2 ml). Gautas tirpalas (A).
Vario jodidas (0.26 g) ištirpintas sočiame sieros dioksido acto rūgštyje (10 ml) tirpale, o gautas tirpalas (B) atšaldytas iki 10°C. 1 maišomą atšaldytą tirpalą (B), esant 0-10°C, per 10 minučių porcijomis pridedamas tirpalas (A). Gautas mišinys maišomas 3.5 valandas, esant 10-15°C, pridedama ledo (100 g) , o po to ekstrahuojama dichlormetanu (3X50 ml) . Apjungti ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, o tirpiklis išgarintas. Gauta blyškiai geltona kieta medžiaga, kuri kambario temperatūroje dalimis pridedama į vandeniną dimetilamino tirpalą (30 %; 20 ml) . Tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana maišoma su vandeniu (5 ml) . Gautas tarpinis junginys 2-etil-5,7,N,N-tetrametil-3H-imidazo[ 4,5-b] piridin-6-sulfonamidas (0.21 g; lyd. t. 179-182°C).
d)
Į 10 (c) pavyzdžio produkto (0.19 g) tirpalą sausame dimetilformamide (2 ml) azoto atmosferoje pridedamas natrio hidridas (60 % dispersija mineraliniame aliejuje; 25 mg), o gautas mišinys maišomas 10 minučių. Gautas tirpalas, esant 0-5°C, sulašinamas i maišomą 3(4'-brommetil-bifenil-2-il)-4-izopropoksiciklobut-3-en1,2-diono (0.289 g; geriau kaip pavyzdyje l(c)) tirpalą sausame dimetilformamide (2 ml) .' Gautas mišinys 1.5 valandos maišomas kambario temperatūroje, išpiltas ą etilo acetatą (50 ml), o po to praplautas vandeniu (2x25 ml) . Po to plovimo vandenys ekstrahuojami etilo acetatu (40 ml). Apjungti organiniai tirpalai džiovinami magnio sulfatu, o tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui. Gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant etilo acetatu/petrolio eteriu (vir. t. 40-60°C) (4:1)). Gau-r
101 tas aktyvus šio išradimo junginys 2-etil-3-[ 2' - (2-izopropoksi-3,4-dioksiciklobut-l-en-l-il)bifenil-4- ilmetil] -5, 7, N,N- hetrametil-3H-imidazo[ 4, 5-b] piridin-6-sulfonamidas (0.2 lyd. t. 80°C, lėtai skylant).
Pavyzdys pavyzdžio galutinio produkto (0.19 g) tirpalas acto rūgšties (8.3 ml) ir vandens (3.7 ml) mišinyje 15 valandų kaitinamas, esant 95-100°C temperatūrai. Tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana sumaišyta su etilo acetatu (5 ml) . Gauta kieta medžiaga surinkta ir išdžiovinta vakuume, esant 70°C. Gautas aktyvus šio išradimo junginys 2-etil-3-[ 2'-(2izopropoksi-3, 4—dioksociklobut-l-en-l-il) bifenil-4-ilmetil] -5, 7, N,N- tetrametil-3H- imidazo[ 4,5-b] piridin-6sulfonamido mono-etil acetato solvatas (0.15 g; lyd. t. 195-197°C (skylant))..
a)
6-Amino-2-etil—5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] piridinas (0.85 g; geriau kaip pavyzdyje 10 (b)) maišant ištirpintas koncentruotos druskos rūgšties (1.15 ml) ir vandens (1.15 ml> mišinyje, o gautas tirpalas atšaldytas iki 0°C. Palaikant vidinę temperatūrą žemesnę, negu 5°C, dalimis pridedamas natrio nitrito (0.34 g) tirpalas vandenyje (1 mi). Gautas tirpalas, esant šiai temperatūrai maišomas 10 minučių, o po to pridėtas į maišomą vario chlorido (0.48 g) tirpalą koncentruotoje druskos rūgštyje (1.7 ehI), palaikant žemesnę, negu 10°C temperatūrą. Gautas mišinys, esant 70°C, maišomas 2 valandas, po to ataušintas iki kambario temperatūros. Nuosėdos surinktos ir praplautos vandeniu (5 ml) . Perkristalinus šias nuosėdas iš metanolio, buvo gauta antra anksčiau, identifikuoto tarpinio junginio porcija (70 mg).
102
b)
Į 12 (a) pavyzdžio produkto (0.28 g) suspensiją sausame dimetilformamide (4 ml) pridėta natrio hidrido (60 % dispersija mineraliniame aliejuje; 91 mg) , o gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje azoto atmosferoje 30 minučių. Gautas mišinys kambario temperatūroje dalimis pridėtas į 3-(4 ' brommetilbifenil-2-il)-4-izopropoksiciklobut-3-en-l,2-diono (0.548 g; geriau kaip aprašyta pavyzdyje 1(c)) tirpalą sausame dimetilformamide (5 ml). Gautas mišinys 5 valandas maišomas kambario temperatūroje, o po to išpiltas i, etilo acetatą (70 ml). Gautas mišinys plaunamas vandeniu (2x25 ml), o praplovimo vandenys ekstrahuojami etilo acetatu (20 ml). Apjungtos organinės fazės džiovinamos magnio sulfatu, o tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui. Gautas tarpinis junginys 3-[4’-<6-chloro-2-etil-5,7-dimetil3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil) bifenil-2-ii] -4-izopropoksiciklobut-3-en-l,2-dionas - klampi alyva (0.65 g).
c)
Pavyzdžio 12(b) produktas (0.65 g) 18 valandų kaitinamas acto rūgšties (7 ml) ir vandens (2.5 ml) mišinyje 95-100°C temperatūroje azoto atmosferoje. Tirpikliai išgarinti, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana sumaišyta su etilo acetatu (20 ml) . Susidarė derva. Į dervą pridėtas vandeninis natrio šarmo tirpalas (5 ml). Gauta suspensija parūgštinta koncentruota druskos rūgštimi. Gauta geltona kieta medžiaga, kuri surinkta ant filtro ir gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant etilo acetatu/techniniu metilo spiritu (7:3)). Gautas aktyvus šio išradimo junginys 3[ 4’ (6-chloro-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazoL 4,5-b]pirid3-ilmetil)bifenil-2-il] -4-hidroksiciklobut-3-en-l,2-diono hidrochloridas - geltona kieta medžiaga (70 mg; lyd. t. 205°C, skylant).
ΤΤΓ
103
Pavyzdys
Į maišomą 3-[ 4 ' - (2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] -4-hidroksiciklobut-3-en1,2-diono (4.21 g; geriau kaip pavyzdyje 4) suspensiją sausame N,N-dimetilacetamide (40 ml) kambario temperatūroje dalimis pridedamas chlormetilpivalatas (3.22 g). Į gautą mišiną pridėta kalio jodido (2.5 g) ir jis buvo maišomas kambario temperatūroje dar 2 dienas. Buvo pridėta dar chlormetilpivalato (3.7 g) ir maišoma dar 2 dienas. Gautas mišinys išpiltas i dietilo eterį (500 ml) . Gauta derva, kuri atskirta ir ištirpinta acetono (100 ml) ir etilo acetato (300 ml) mišinyje. Gautas tirpalas plaunamas sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (2x400 ml), po to - vandeniu (2x400 ml) ir džiovinamas magnio sulfatu. Tirpikliai išgarinti, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant etil acetatu) . Gautas aktyvus šio išradimo junginys 2—[4’ — (2— etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3- ilmetil)bifenil-2-il]-3,4-dioksociklobut-l-en-l-iloksimetil] pivalatas geltonų putų pavidalo (0.54 g) lėtai besilydanti prie 60-80°C medžiaga.
Pavyzdys
Į maišomą 4-etil-2-propil-llHimidazol-5-karboksaldehido (0.15 g; geriau kaip aprašyta W092/00977; Dupont) tirpalą sausame dimetilformamide (3 ml) pridedamas natrio hidridas (60 % dispersija mineraliniame aliejuje; 36 mg) ir maišoma dar 45 minutes. Tada gautas tirpalas pridedamas i maišomą 3-(4-brommetilbifenil-2-il)-4- izopropoksiciklobut-3-en-l,2-diono (0.35 g; geriau kaip pavyzdyje 1(c)) tirpalą sausame dimetilformamide (3 ml) . Pamaišius 1 valandą, pridėta 2-propanolio (0.1 ml). Gautas mišinys išpiltas į etilo acetatą (20 ml) , o po to praplautas vandeniu (15 ml) . Plovimo vandenys ekstLT 3612 B
104 rahuojami etilo acetatu (10 ml), o organinės fazės praplautos vandeniu (5x15 ml) ir išdžiovintos magnio sulfatu. Tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (atplaunant etilo acetatu/petrolio eteriu (vir. t. 60-80°C) (75:25)). Gautas aktyvus šio išradimo junginys 4-etil-l-[ 2’- (3,4-diokso-2-izopropoksiciklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] -2-propil-lH-imidazol-5-karboksaldehidas putų pavidalu (0.194 g).
Pavyzdys pavyzdžio produktas (0.19 g), acto rūgštis (2 ml) ir vanduo (2 ml) šildomi 95-100°C temperatūroje azoto atmosferoje apie 5 valandas, o po to palikti kambario temperatūroje dar apie 17 valandų. Tirpikliai išgarinti, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana sumaišyta su etilo acetatu (2x15 ml) ir išdžiovinta vakuume, esant 80°C. Gautas aktyvus šio išradimo junginys 4- etil-l-[ 2'-(2-hidroksi-3,4-di-oksociklobut-len-l-il)bifenil-4- ilmetil] -2- propil-lH-imidazol-5karboksaldehidas geltona kieta medžiaga (0.12 g; lyd. t. 241-245°C) .
Pavyzdys
Galutinis 5 pavyzdžio produktas (0.463 g; prieš naudojant išdžiovintas vakuume, kadangi tai yra higroskopiškas junginys) ištirpintas sausame dimetilformamide (3 ml). Gautas tirpalas pridedamas į chlormetilpivalato (0.19 g) tirpalą sausame dimetilformamide (3 ml). Gautas mišinys maišomas apie 17 valandų, o po to pridėta kalio jodido (21 mg) ir maišoma dar apie 3 dienas. Buvo pridėta dar chlormetilpivalato (98 mg) ir maišoma dar 4 dienas. Gautas tirpalas padalintas tarp vandens (25 ml) ir dietilo eterio (25 ml). Vandeninis sluoksnis atskirtas ir ekstrahuojamas dietilo eteriu (2x25 ml) .
T
105
Apjungti organiniai sluoksniai džiovinami magnio sulfatu, tirpiklis nudistiliuotas, o gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant etilo acetatu, o po to - etilo acetatu/techniniu metilo spiritu (9:1)). Frakcijos, kuriose buvo didesnis dviejų pagrindinių produktų kiekis, buvo apjungtos ir išgarintos, esant sumažintam slėgiui. Gauta liekana sumaišyta su dietilo eteriu (2 ml). Gauta kieta medžiaga surinkta ir praplauta dietilo eteriu (1 ml), o po to išdžiovinta. Gautas aktyvus šio išradimo junginys [ 4'-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo [ 4,5-fo] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] ciklobut-3-en-l, 2dionas - bespalvė kieta medžiaga (34 mg; lyd. t. 140142°C> .
Pavyzdys
Galutinis 4 pavyzdžio produktas (1.01 g; prieš naudojant išdžiovintas vakuume, kadangi tai yra higroskopiškas junginys) suspenduotas sausame N,N-dimetilacetamide (10 ml) . Maišant gautą suspensiją, pridedama 1-chloretilpivalato (0.9 g; geriau kaip aprašyta J. Med. Chem. (1978), Vol. 21, p 753), o po to - kalio jodido (0.77 g). Maišymas tęsiamas, esant kambario temperatūrai, dar apie 3 dienas. Gauta suspensija buvo praskiesta etilo acetatu (50 ml) ir praplauta natrio bikarbonato tirpalu (5 %; 50 ml) , o po to - vandeniu (4X50 ml) . Organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu, organiniai tirpikliai išgarinti, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant etilo acetatu) . Gautas aktyvus šio išradimo junginys l—[2—[4’ — (2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] -pirid-3- ilmetil) bifenil-2-il] -3,4-ciklobut-l- en-1- iloksi] etil pivalato 0.22 etilo acetato solvatas (0.55 g) geltonų putų pavidalo medžiaga, skystėjanti ir lėtai besilydanti, esant apie 80°C.
106
Pavyzdys
a)
4-Brommetil-2'-jodbifenilo (4.0 g;, geriau kaip 2 (b) ) pavyzdyje ir butilamino ( 40 mi) tirpalas sausame tetrahidrofurane (55 ml) 18 valandų maišomas kolboje su rektifikacine kolonėle kambario temperatūroje 45 minutes. Tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana ištirpinta dichlormetane 100 ml). Gautas tirpalas plaunamas vandeniniu kalio hidroksido tirpalu (IM; 2X50 ml), vandeniu (50 ml) , o po to - druskos rūgštimi (5M; 2X50 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu, o organinis tirpiklis išgarintas. Gauta liekana buvo gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant dichlormetanu/metanoliu (9:1)). Gautas tarpinis junginys N-(2'-jodbifenil-4-ilmetil)butilaminas (1.9 g; lyd. t. 134-136°C) .
b) ’
Į 18(a) pavyzdžio produkto (1.9 g) ir trietilamino (2.5 ml) tirpalą sausame tetrahidrofurane (10 ml) pridėtas etilo 4-chlorpirimidin-5-karboksilato (0.9 g; geriau kaip aprašyta Bredereck et ai., Chem. Ber. (1962), Vol, 95, p 803) tirpalas sausame tetrahidrofurane (2 ml), o gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje maždaug 1.5 valandą. Tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana ištirpinta dichlormetane (50 ml), praplauta sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x25 ml) ir po to džiovinama magnio sulfatu. Tirpiklis išgarintas, o gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (atplaunant etil acetatu) . Gautas tarpinis junginys 4-fN-butil-N(2'-jodbifenil-4-ilmetil)amino] pirimidin-5-karboksilatas - klampi alyva (1.5 g).
•ΗΓ
107
c)
3-Izopropoksi-4-tributilstanilciklobut-3-en-l,2-dionas (1.626 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladis (O) (0.348 g), vario jodidas (0.138 g) ir pavyzdžio 18(b) produktas
23.5 valandas kambario temperatūroje azoto atmosferoje maišomi sausame dimetilformamide (20 ml) . Praskiedus eteriu (100 ml) , mišinys plaunamas sočiu amonio chlorido tirpalu (2x25 ml), vandeniniu kalio fluorido tirpalu (10 %; 2x25 ml) ir vandeniu (2x25 ml). Organinė fazė džiovinama magnio sulfatu, o tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui. Gauta ruda kieta medžiaga. Ši kieta medžiaga gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant petrolio eteriu (vir. t. 40-60°C)/etilo acetatu (1:1). Gautas aktyvus šio išradimo junginys etil 4-[ N-butil-N-[ 2 ’ - (2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] amino] -pirimidin-5-karboksilatas - geltona alyva (0.77 g).
Pavyzdys (c) pavyzdžio produktas (0.67 g) šildomas 96-100°C temperatūroje acto rūgšties (30 ml) ir vandens (15 ml) mišinyje azoto atmosferoje 22 valandas. Gautas tirpalas atšaldytas ir nufiltruotas. Tirpikliai išgarinti, esant sumažintam slėgiui. Gautas aktyvus šio išradimo junginys etil 4-[ N- butil-N-[ 2 ' - (2-hidroksi-3, 4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] amino] -pirimidin-5karboksilatas - ruda kieta medžiaga (0.59 g; lyd. t. 95°C (skylant)).
Pavyzdys pavyzdžio galutinio produkto (0.59 g) tirpalas ir natrio hidroksidas (0.51 g) 7 valandas maišomi kambario temperatūroje metanolio (20 ml) ir vandens mišinyje
108 (6 ml) . Maišomas tirpalas paliktas kambario temperatūroje dar 18 valandų, o po to parūgštintas iki pH 2, pridedant koncentruotos druskos rūgšties. Gautas mišinys praskiestas vandeniu (20 ml) ir nufiltruotas. Gautas kietas produktas (400 mg) , kuris po to maišomas natrio hidroksido (0.5 g) ir vandens (10 ml) tirpale kambario temperatūroje 6 valandas, o gautas mišinys parūgštintas iki pH 2 koncentruota druskos rūgštimi. Gautos blyškiai rudos nuosėdos. Šios nuosėdos surinktos ir išdžiovintos. Gautas aktyvus šio išradimo junginys 4-[ N- butil-N-[ 2'-hidroksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il) bifenil-4-ilmetil] amino] -pirimidin-5-karboksilinės rūgšties 0.6 hidrochloridas (0.2 g; lyd. t. 172-175°C (skylant) ) .
Pavyzdys
Į maišomą 2-butil-2-imidazolin-4-spirociklopentan5(lH)-ono (3.9 g; geriau kaip aprašyta WO 91/14679; Sanofi) tirpalą sausame dimetilformamide (68.5 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje per 15 minučių pridedamas natrio hidridas (60 % dispersija mineraliniame aliejuje; 0.804 g). Maišymas buvo tęsiamas dar 45 minutes. Tada gautas tirpalas pridėtas į maišomą 3(4'-brommetilbifenil-2-il)-4-izopropoksiciklobut-3-en1,2-diono (11.17 g; geriau kaip aprašyta 1(c)) pavyzdyje tirpalą sausame dimetilformamide, ir maišymas buvo tęsiamas dar 2 valandas. Pridėta 2-propanolio (2.6 ml), o gautas mišinys išpiltas į etilo acetatą (450 ml) ir praplautas vandeniu (250 ml) . Vandeninis sluoksnis atskirtas ir ekstrahuojamas etilo acetatu (300 ml) . Apjungti organiniai sluoksniai praplauti druskos tirpalu (5x200 ml) ir išdžiovinti magnio sulfatu. Organinis tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant etilo acetatu/petrolio eteriu (vir. t. 60-80°C) (7:3)). Gautas akLT 3612 B
109 tyvus šio išradimo junginys 3-[ 4’-(2-butil-5-okso-2imidazolin-4-spirociklopent-l-ilmetil)bifenil-2-il] -4izopropoksiciklobut-3-en-l,2-dionas - geltona derva (3.6 g).
Pavyzdys pavyzdžio produkto (3.6 g) acto rūgšties (35.2 ml) ir vandens (35.2 ml) mišinys šildomas 95-100°C temperatūroje azoto atmosferoje maždaug 4,5 valandas. Tirpikliai išgarinti, esant sumažintam slėgiui. Gauta derva sumaišyta su etilo acetatu (2x90 ml) ir išdžiovinta vakuume, esant 60°C temperatūrai. Gautas aktyvus šio išradimo junginys 3-[4'-(2-butil-5-okso-2imidazolin-4-spirociklopent-l-ilmetil)bifenil—2—i1] -4hidroksiciklobut-3-en-l,2-dionas (1.91 g; lyd. t. 197199°C).
Pavyzdys
a)
Į maišomą 2-butil-4-chlor-lH-imidazol~5-karboksaldehido (geriau kaip aprašyta Drugs of the Future (1991), Vol. 16, p 305), bevandenio kalio karbonato (6.9 g) ir sauso dimetilformamido (100 ml) mišinį kambario temperatūroje pridedamas 4-(brommetil)-2'-jodbifenilo (9.23 g; geriau kaip aprašyta 2(b)) pavyzdyje tirpalas sausame dimetilformamide (50 ml). Buvo maišoma kambario temperatūroje dar 24 valandas. Po to pridėta vandens (200 ml), ir gautas mišinys ekstrahuojamas dietilo eteriu (500 ml, po to - 200 ml). Apjungti ekstraktai plaunami vandeniu (2x100 ml) ir džiovinami magnio sulfatu. Organinis tirpiklis išgarintas, o likusi oranžinė alyva gryninama plonasluoksnės chromatografijos ant silikagelio būdu (atplaunant 5 %, po to 30 % etilo acetatu petrolio eteryje (vir. t. 60-80°C) .
110
Gautas tarpinis junginys 2-butil-4-chlor-l-(2'-jodbifenil-4-ilmetil)-lH-imidazol-5-karboksaldehidas - geltona alyva (8.06 g).
b)
Į 23 (a) pavyzdžio (0.5 g) tirpalą sausame dimetilformamide (5 ml) buvo pridedama 3-izopropoksi-4-tributilalavo ciklobut-3-en-l,2-diono (0.67 g; geriau kaip aprašyta Liebeskind & Fengl, Journal of Organic Chemistry (1990), Vol. 55, pp 5359/5364)), tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(O) (0.145 g) ir vario jodido (48 mg) . Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje. azoto atmosferoje 24 valandas. Po to pridėta dietilo eterio (50 ml), ir gautas mišinys buvo plaunamas sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (35 ml), o po to - vandeniniu kalio fluorido tirpalu (10 %; 3x20 ml), ir organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu. Organiniai tirpikliai išgarinti vakuume, o likusi oranžinė/ruda alyva gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant 20 % etilo acetatu petrolio eteryje (vir. t. 60-80°C) . Gautas aktyvus šio išradimo junginys 2-butil-4-chlor-l-[ 2'-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil) ] -lH-imidazol-5karboksaldehidas - pusiau kieta geltona alyva (0.22 g).
Pavyzdys pavyzdžio galutinio produkto (0.20 g) tirpalas ledinės acto rūgšties (5 ml) ir vandens (5 ml) mišinyje
4.5 valandas šildomas 95-100°C temperatūroje. Po to pridėta dar ledinės acto rūgšties (2 ml) ir vandens (2 ml), ir šildoma dar 5 valandas. Gautas tirpalas ataušintas iki kambario temperatūros ir nufiltruotas. Tirpikliai išgarinti vakuume. Gautas aktyvus šio išradimo junginys 2-butil-4-chlor-l-[ 2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-ien-l-il)bifenil-4-ilmetil) ] -lH-imidazol-5-karboksaldeLT 3612 B
111 hidas - geltona kieta medžiaga, skystėjanti ir besilydanti, esant 50°C arba žemesnėje temperatūroje.
Pavyzdys
a)
Į 23 (a) pavyzdžio produkto (0.5 g) tirpalą metanolyje (5 ml) kambario temperatūroje pridedamas natrio borhidridas (39 mg), ir gautas tirpalas maišomas 1,5 valandos. Tirpiklis išgarintas vakuume, o i, gautą liekaną pridėta vandens (50 ml) . Gautas mišinys ekstrahuojamas etilo acetatu (2X50 ml) , o apjungti ekstraktai džiovinami magnio sulfatu. Tirpiklis išgarintas vakuume. Gautas tarpinis junginys 2-butil-4-chlor-5-hidroksimetil-l-[ 2'-jodbifenil-4-ilmetil]-IH-imidazolas - geltona alyva (0.33 g).
b)
Į anksčiau pateikto 25(a) pavyzdžio produkto (0.30 g) tirpalą sausame dimetilformamide (5 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama 3-izopropoksi-4tributilalavo ciklobut-3-en-l,2-diono (0.402 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(O) (86 mg) ir vario jodido (28 mg). Gautas mišinys maišomas 40 valandų. Po to pridėta dietilo eterio (50 ml), ir gautas mišinys plaunamas sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (30 ml), po to - vandeniniu kalio fluorido tirpalu (10 %; 2x20 ml). Organinis tirpalas džiovinamas magnio sulfatu, o tirpikliai išgarinami vakuume. Gauta liekana ištirpinta dietilo eteryje (10 ml), netirpi medžiaga atskirta nufiltruojant, o tirpiklis vėl išgarintas vakuume. Gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant etilo acetatu/petrolio eteriu (vir. t. 60-80°C) (1:1)). Gautas aktyvus šio išradimo junginys 3-[ 4'-(2-butil-4-chlor-5-hidroksimetil-lH-imiLT 3612 B
112 dazol-l-ilmetil)-bifeni1-2-il] -4-izopropoksiciklobut-3en-1,2-dionas - geltona alyva (80 mg).
Pavyzdys maišomą natrio hidrido (60 % dispersija mineraliniame aliejuje; 35 mg) suspensiją sausame dimetilformamide (2 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama metilo 2-butil-4-chlor-lH-imidazol-5-karboksilato, ir maišymas buvo tęsiamas dar 30 minučių. Po to pridėta 3- (4 ' -brommetilbifenil-2-il) -4-izopro-pok.siciklobut-3-en-l,2-diono (0.64 g; geriau kaip 1 (c)) pavyzdyje sausame dimetilformamide (3 ml) ir maišoma dar 24 valandas. Reakcijos mišinys padalintas tarp vandens (20 ml) ir dietilo eterio (20 ml) . Vandeninis sluoksnis atskirtas ir ekstrahuojamas dietilo eteriu (20 ml) . Apjungti eteriniai. tirpalai džiovinami magnio sulfatu, o tirpiklis išgarintas vakuume. Gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant 20 % etilo acetatu petrolio eteryje (vir. t. 4060°C) (1:1)). Gautas aktyvus šio išradimo junginys 2butil-4-chlor-l-[ 2'-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut1-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] -lH-imidazol-5-karboksilatas - geltona alyva (0.17 g).
Pavyzdys
a) natrio chlorito (1.02 g) ir natrio dihidrofosfato (1.02 g) tirpalą vandenyje (24 ml) kambario temperatūroje pridedamas 23(a) pavyzdžio produkto (0.5 g) tirpalas t-butanolyje, ir gautas mišinys energingai maišomas 40 valandų. Po to pridedama tiek natrio metabisulfito, kad išnyktų tirpalo geltona spalva. Tada pagrindinė tirpiklių dalis išgarinta vakuume. Į gautą liekaną pridėta vandens (75 ml) , o gautas mišinys
T
113 ekstrahuojamas dichlormetanu (2X50 ml) . Apjungti ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, o organinis tirpiklis buvo išgarintas vakuume. Sumaišius gautą liekaną su dietilo eteriu (5 ml), buvo gautas tarpinis junginys 2butil-4-chlor-l-(2'-jodbifenil-4-ilmetil)-lH-imidazol5-karboksilinė rūgštis - bespalvė kieta medžiaga (0.27 g; lyd. t. 175°C) .
b)
Į maišomą natrio hidrido (60 % dispersija mineraliniame aliejuje; 41 mg) suspensiją sausame dimetilformamide (5 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama metilo 2-butil-4-chlor-l-(2'-jodbifenil-4-iimetil)-l-imidazol-5-karboksilinės rūgšties (0.43 g; geriau kaip aprašyta 27(a)) pavyzdyje, ir maišymas tęsiamas dar 30 minučių. Po to pridėta jodmetano (0.06 ml), ir maišoma dar 2 valandas. Tada pridėta dietilo eterio (20 ml), ir gautas mišinys buvo plaunamas vandeniu (20 ml) . Plovimo vandenys ekstrahuojami dietilo eteriu (2x20 ml), o apjungtos organinės fazės išdžiovintos magnio sulfatu. Organinis tirpiklis išgarintas. Gautas kitas tarpinis junginys metil 2-butil-4-chlor-l-(2'jodbifenil-4-ilmetil)-lH-imidazol-5-karboksilatas - alyva (0.43 g) .
c)
Į 27(b) pavyzdžio produkto (0.42 g) tirpalą sausame dimetilformamide kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama 3- izopropoksi-4-tributilalavo ciklobut-3-en-l,2-diono (0.53 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(O) (0.12 g) ir vario jodido (38 mg).
Mišinys maišomas 18 valandų. Po to pridėta dietilo eterio (30 ml) , ir gautas mišinys plaunamas sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (20 ml), o po to - vandeniniu kalio fluorido tirpalu (10 %; 2x20 ml) . OrLT 3612 B
114 ganinė fazė džiovinama magnio sulfatu, o tirpiklis išgarintas vakuume. Gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant nuo 20 % iki 50 % etilo acetato gradientu petrolio etereteryje (vir. t. 40-60°C) . Gautas aktyvus šio išradimo junginys (iš esmės identiškas pavyzdžio 26 produktui) metil 2-butil-4-chlor-l-[ 2'-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] -lH-imidazol-5-karboksilatas - geltona alyva (0.1 g).
Pavyzdys
Metil 2-butil-4-chlor-l-[ 2'-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] -lH-imidazol-5-karboksilatas (0.26 g; geriau kaip aprašyta 27 (c)) pavyzdyje šildomas ledinės acto rūgšties (5 ml) ir vandens (5 ml) mišinyje 95-100°C temperatūroje 5 valandas. Tirpikliai išgarinti vakuume, o gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant nuo 10 % iki 30 % didėjančia tvarka techniniu metilo spiritu etilo acetate). Gautas aktyvus šio išradimo junginys metil 2-butil-4-chlor-l-[ 2’-(2-hidroksi3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] -lH-imidazol-5-karboksilatas - geltona alyva (0.1 g).
Pavyzdys
Į 28 pavyzdžio produkto (90 mg) tirpalą metanolyje (3 ml) kambario temperatūroje pridedamas vandeninis natrio hidroksido tirpalas (2M; 1 ml) . Gautas mišinys maišomas 2 valandas. Tirpiklis buvo išgarintas vakuume, ir į gautą liekaną pridėta vandens (2 ml) ir gautas tirpalas parūgštintas druskos rūgštimi (5M) iki pH 1. Gautos geltonos nuosėdos nufiltruotos, praplautos vandeniu ir išdžiovintos. Gautas aktyvus šio išradimo junginys 2-butil-4-chlor-l-[ 2'-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil] -lH-imidazol-5-karLT 3612 B
115 boksilinės rūgšties 0.4 hidrochloridas - blyškiai geltona kieta medžiaga (70 mg; lyd. t. 168°C) .
Pavyzdys
a)
2-Butil-4-chlor-lHyimidazol-5-karboksaldehido (4.0 g; geriau kaip aprašyta Drugs of the Future (1991), Vol. 16, p 305), kalio karbonato ir sauso dimetilformamido (50 ml) mišinys 15 minučių maišomas kambario temperatūroje. Į gautą mišinį pridėtas 4-jodbenzilbromidas (6.34 g), ir maišymas tęsiamas dar maždaug 17 valandų. Tada tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui prie 80°C. Į gautą liekaną pridėta vandens (200 ml) , ir po to ji ekstrahuojama dietilo eteriu (2x100 ml). Apjungti ekstraktai plaunami vandeniu (50 ml) ir džiovinami magnio sulfatu. Tirpiklis išgarintas. Gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant dichlormetanu/metanoliu (80:1)). Gautas tarpinis junginys 2-butil-4-chlor-(4-jodbenzil) lH-imidazol-5-karboksaldehidas - alyva (6.9 g).
b) maišomą ličio diizopropilamido tetrahidrofurano adukto (16.4 ml; 1.5M tirpalas cikloheksane) tirpalą sausame tetrahidrofurane (50 ml) , esant -70°C, azoto atmosferoje per 15 minučių pridedamas metil 3-fenilpropanoato (4.03 g) tirpalas sausame tetrahidrofurane (50 ml) . Maišymas prie -70°C tęsiamas maždaug 1 valandą. Tada per 15 minučių pridėtas 30(a) pavyzdžio produkto (6.6 g) tirpalas sausame tetrahidrofurane (50 ml) , ir gautas mišinys maišomas, esant -70°C, 4 valandas. Mišiniui buvo leista atšilti iki 0°C, ir jis išpiltas i sotų vandenini amonio chlorido tirpalą (250 ml) ir ekstrahuojamas etilo acetatu (3x150 ml) . Apjungti
116 ekstraktai plaunami druskos tirpalų (50 ml), džiovinami magnio sulfatu ir išgarinti iki sausumo, esant sumažintam slėgiui. Gauta liekana sumaišyta su petrolio eteriu (vir. t. 60-80°C; 2x100 ml) ir toliau gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant dichlormetanu/metanoliu (50:1)). Gautas tarpinis junginys metil 2-benzil-3-[ 2-butil-4-chlor-(4-jodbenzil)-lH-imidazol-5-il] -3-karboksipropenoatas (5.7 g; lyd. t. 155-159°C) - kietas diastereomerų mišinys.
c)
30(a) pavyzdžio produkto (5.7 g), acto rūgšties anhidrido (11 ml) ir 4-dimetilaminopiridino (0.5 g) tirpalas dichlormetane (250 ml) kambario temperatūroje maišomas apie 17 valandų, o po to praplautas sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x300 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu, o tirpiklis išgarintas. Gauta liekana ištirpinta sausame toluene (300 ml), ir pridėta
1,8-diazabiciklo[ 5.4.0] andek-7-eno (6 ml) . Gautas mišinys šildomas prie 95-100°C azoto atmosferoje maždaug 8 valandas, o po to atšaldytas. Tada tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant dichlormetanu/metanoliu (60:1)). Gautas tarpinis junginys (E)-metil 2-benzil-3-[ 2-butil-4-chlor-l(4-jodbenzil)-lH-imidazol-5-il] propenoatas - alyva (3.5 g).
d)
Mišinys, susidedantis iš 30(c)' pavyzdžio produkto (0.8 g), 3-izopropoksi-4-tributilalavo ciklobut-3-en-i,2-diono (0.9 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(O) (0.2 g), vario jodido (0.1 ’g) ir sauso dimetilformamido (5 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje maišomas maždaug 17 valandų. Tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana ištirpinta dietilo eteryje iii
117 (150 ml) . Gautas tirpalas plaunamas sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (50 ml) , po to - sočiu vandeniniu kalio fluorido tirpalu (2X50 ml) ir išdžiovintas magnio sulfatu. Tirpiklis išgarintas, o gauta liekana gryninama staigia skysčių chromatografija ant silikagelio (plaunant dichlormetanu/metanoliu (50:1)). Gautas tarpinis junginys (E)-metil 2-benzil-3-[ 2-butil4-chlor-l-[ 4-(2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-l-en-lil) benzil] -lH-imidazol-5-il] propenoatas - alyva (0.4 g).
(E)-metil 2-benzil-3-[ 2-butil-4-chlor-l-[ 4-(2.-izopropcksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)benzil] -lH-imidazol5-il]propenoato (1.2 g; geriau kaip aprašyta 30(d)) pavyzdyje ir vandeninės acto rūgšties (50 %; 20 ml) mišinys šildomas 95-100°C temperatūroje 6 valandas. Tirpikliai išgarinti, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana sumaišyta su dietilo eteriu (2x20 ml) . Gauta kieta medžiaga ištirpinta techniniame metilo spirite (20 ml). Po to pridėta vandeninio natrio hidroksido tirpalo (0.5M, 22 ml) , ir gautas mišinys 1 valandą maišomas kambario temperatūroje, o po to neutralizuotas druskos rūgštimi (5 M) . Tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui, o gauta liekana buvo ekstrahuojama vandeniniu natrio hidroksido tirpalu (IM; 60 ml) ir po to parūgštinta druskos rūgštimi (5M). Gautos nuosėdos buvo surinktos, praplautos vandeniu (2x10 ml) ir išdžiovintos. Gautas aktyvus šio išradimo junginys (E)metil 2-benzil-3-[ 2-butil-4-chlor-l-[ 4-(2-hidroksi-3,4dioksociklobut-l-en-l-il)benzil] -lH-imidazol-5-il] propenoinė rūgštis - kieta medžiaga (0.54 g; lyd. t. 155160°C).

Claims (9)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginys, kurio struktūrinė formulė II:
    arba jo farmaciškai tinkama druska:
    kur
    R310 yra vandenilis arba C1.4-alkilas;
    A190 yra deguonis, siera arba grupė, kurios formulė -NR319-, kurioje R319 yra vandenilis arba C1_4-alkilas;
    R311, R3i2< R3i3 ir R3i4 yra, nepri kl ausomai vienas nuo kito, vandenilis, fluoras, chloras, bromas, C1_4-alkilas, C1_4-alkoksigrupė, nitrogrupė, cianogrupė, karboksilas, C2_4-alkoksikarbonilas, C1_4-alkiltiogrupė, C1.4-alkilsulfinilogrupė, C1.4-alkįlsulfonilogrupė, fenilas (kuriame, kaip pakaitai, gali būti Cj.ų-alkilas, Cx_4-aikoksigrupė, fluoras, chloras arba bromas), C1_4-alkilsulfonilaminogrupė,arba C^-alkilaminosulfonilo grupė;
    R315 yra vandenilis arba C1_4-alkilas; ir fTT
    119
    R316, R3i7 ir R3i8, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, C1_4-alkilas, nitrogrupė, fluoras, chloras, bromas, cianogrupė, formilas arba grupė, kurios formulė -SOgR320, ~SO2NR321R322 arba -COR323 (kuriose R32o< R32i, R322, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis arba C1_4-alkilas, g yra 1 arba 2, o R323 yra C1.4-alkilas arba grupė, kurios formulė -OR324 arba -NR325R326, kuriose R324, R325 ir R326, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis arba C1_4-alkilas) .
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūrinė formulė yra III:
    kurioje A19O/ r310< r315z R316, R3m ir R3i8 yra tokie, kaip ir 1 punkte;
    arba šio junginio farmaciškai tinkama druska.
  3. 3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūrinė formulė yra IV:
    120
    Me
    Et
    N Me
    O \V_// A190 . R310 (IV) kurioje
    A190 ir R31o yra tokie, kaip ir 2 punkte;
    arba šio junginio farmaciškai tinkama druska.
  4. 4. Junginys pagal bet kuri iš nuo 1 iki 3 punktų, besiskiriantis tuo, kad jame A190 yra deguonis, o R310 yra vandenilis.
  5. 5. Junginys, pasirinktas iš:
    3-[ 4 ' - (2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)-bifenil-2-il] -4-izopropoksiciklobut-3-en-l,2diono;
    3-[ 4 ' - (2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)-bifenil-2-il] -4-hidroksiciklobut-3-en-l,2-diono;
    3-amino-4-[ 4 ' - (2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b]pirid-3-ilmetil)bifenil-2-il] ciklobut-3-en-l,2-diono;
    z
    3-[ 4 ' - (5, 7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3ilmetil)-bifenil-2-il] -4-izopropoksiciklobut-3-en-l,2diono;
    121
    3-[ 4'-(5, 7-dimetil~2-propil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3ilmetil)-bifenil-2-il] -4-hidroksiciklobut-3-en-l, 2diono;
    2-etil-3-[ 2-izopropoksi-3,4-dioksociklobut-l-en-il)bifenil-4-ilmetil] -5,7, N, N-tetrametil-3H-imidazo[ 4,5-b] piridin-6-sulfamido;
    2- etil-3-[ 2’-(2-hidroksi-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il)bifenil-4-ilmetil)-5,7,N,N-tetrametil-3H-imidazo[ 4,5-b] piridin-6-sulfamido;
    3- [ 4’-(6-chlor-2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-il-metil) bifenil-2-il] -4-hidroks.iciklobut-3-en1,2-diono;
    2- [ 4 ' - (2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)-bifenil-2-il]-3,4-dioksociklobut-l-en-l-il-oksimetilpivalato;
    3- dimetilamino-4-[ 4'- (2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3-ilmetil)bifenil-2-ii] ciklobut-3-en-l,2-diono;
    1—[ 2-[ 4’-(2-etil-5,7-dimeti l-3H-imidazo[ 4,5-b] pirid-3ilmetil)-bifenil-2-il] -3,4-dioksociklobut-l-en-l-iloksi]-etilpivalato;
    arba jų farmaciškai tinkamų druskų.
  6. 6. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina II, III arba IV formulės junginys pagal bet kurį iš ankstesnio punkto kartu su farmaciškai tinkamu nešikliu arba skiedikliu.
  7. 7. Junginys, kurio formulė II, III arba IV, pagal bet kurį iš nuo 1 iki 5 punktų, skirtas naudoti padidinto kraujospūdžio gydymui.
    122
  8. 8. Junginio, kurio formulė II, III arba IV, pagal bet kuri, iš nuo 1 iki 5 punktų, panaudojimas vaisto nuo padidinto kraujospūdžio gamybai.
  9. 9. Junginio, (II) , kurioje
    R310 yra vandenilis arba Ci_4-alkilas;
    A190 yra deguonis, siera arba grupė, kurios formulė -NR319-, kurioje R319 yra vandenilis arba C^-alkilas;
    R3n, R3i2z R313 it R314, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, fluoras, chloras, bromas, C1_4-alkilas, C1_4-alkoksigrupė, nitrogrupė, cianogrupė, karboksilas, C2-4-alkoksikarbonilas, C1_4-alkiitiogrupė, C1_4-alkilsulfinilo grupė, C1_4-alkilsulf onilo grupė, fenilas (kuriame, kaip pakaitai, gali būti C1_4-alkilas, C3_4-alkoksigrupė, fluoras, chloras arba bromas) , C1_4-alkilsulfonilaminogrupė arba C^-alkilaminosulfonilo grupė; R315 yra vandenilis arba C1.4-alkilas; ir
    R316, r317 ir R3i8z nepr i klau somai vienas nuo kito, yra vandenilis, C1_4-alkilas, nitrogrupė, fluoras, chloras,
    JI
    123 bromas, cianogrupė, formilas arba grupė, kurios formulė -SOgR320, _SO2NR321R322 arba -COR323 (kur R32q, R32i, R322< nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis arba C4_4alkilas, g yra 1 arba 2, o R323 yra C1_4-alkilas arba grupė, kurios formulė -OR324 arba -NR325R326, kur R324, R325 ir R326, nepriklausomai’ vienas nuo kito, yra vandenilis arba C1_4-alkilas) ;
    arba jo farmaciškai tinkamos druskos gavimo būdas, b esiskiriantis tuo, kad junginį, kurio formulė LXX:
    (LXX), kurioje L yra atskylanti grupė, veikia junginiu, kurio formulė Het-H (Het-H) atliekant reakciją tirpiklyje, kuris yra inertiškas reakcijos sąlygoms.
LTIP787A 1992-08-29 1993-07-13 Therapeutic agents LT3612B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929218449A GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-08-29 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP787A LTIP787A (en) 1994-11-25
LT3612B true LT3612B (en) 1995-12-27

Family

ID=10721194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP787A LT3612B (en) 1992-08-29 1993-07-13 Therapeutic agents

Country Status (2)

Country Link
GB (1) GB9218449D0 (lt)
LT (1) LT3612B (lt)

Citations (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0043709A2 (en) 1980-07-03 1982-01-13 Kiloking (Proprietary) Limited A vehicle and a control device for controlling the operation of a vehicle
EP0253310A2 (en) 1986-07-11 1988-01-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
EP0324227A1 (en) 1987-12-29 1989-07-19 Roncari, Raymond A. A composition of matter for increasing intracellular atp levels and physical performance levels and for increasing the rate of wound repair
EP0392317A2 (de) 1989-04-08 1990-10-17 Dr. Karl Thomae GmbH Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0399732A1 (en) 1989-05-23 1990-11-28 Zeneca Limited Benzimidazole derivatives
EP0401030A2 (en) 1989-06-01 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Angiotensin II antagonists
EP0400974A2 (en) 1989-05-30 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
WO1991000281A2 (en) 1989-06-30 1991-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fused-ring aryl substituted imidazoles
EP0427463A1 (en) 1989-11-06 1991-05-15 Smithkline Beecham Corporation Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
EP0429257A2 (en) 1989-11-17 1991-05-29 Glaxo Group Limited Indole derivatives
EP0437103A2 (en) 1989-12-29 1991-07-17 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles
WO1991012001A1 (en) 1990-02-13 1991-08-22 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5043349A (en) 1988-01-07 1991-08-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrrole angiotensin II antagonists
DE4006693A1 (de) 1990-03-01 1991-09-05 Schering Ag Neue benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE4006692A1 (de) 1990-03-03 1991-09-05 Teves Gmbh Alfred Bremsbacke mit loesbarer feder, insbesondere niederhaltefeder
EP0449699A2 (fr) 1990-03-19 1991-10-02 Laboratoires Upsa Dérivés de pyrazole antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant
WO1991014679A1 (fr) 1990-03-20 1991-10-03 Sanofi Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compostions pharmaceutiques en contenant
EP0465368A1 (fr) 1990-07-05 1992-01-08 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés soufrés de l'imidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1992000068A1 (en) 1990-06-28 1992-01-09 Smithkline Beecham Corporation Substituted histidines
WO1992000977A2 (en) 1990-07-13 1992-01-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company 4-alkylimidazole derivatives
EP0468470A1 (de) 1990-07-23 1992-01-29 Dr. Karl Thomae GmbH Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0470543A1 (de) 1990-08-10 1992-02-12 Dr. Karl Thomae GmbH Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung
US5091390A (en) 1990-09-20 1992-02-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of CNS disorders with 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo (4,5-)-pyridines and analogs
EP0475206A2 (en) 1990-09-10 1992-03-18 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
DE4031287A1 (de) 1990-07-23 1992-04-09 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0480204A1 (en) 1990-09-25 1992-04-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole derivatives, potent and selective antagonists of angiotensin II receptor
WO1992006081A1 (en) 1990-09-28 1992-04-16 Warner-Lambert Company Anilide derivatives with angiotensin ii antagonist properties
DE4032522A1 (de) 1990-10-11 1992-04-16 Schering Ag Neue thienoimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre phamazeutische verwendung
DE4031601A1 (de) 1990-08-10 1992-04-23 Thomae Gmbh Dr K Heterocyclische imidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0488532A1 (en) 1990-10-31 1992-06-03 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives
FR2669928A1 (fr) 1990-11-29 1992-06-05 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyrimidine antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
WO1992009600A1 (en) 1990-11-29 1992-06-11 Glaxo Group Limited Benzofuran and benzthiophene derivatives
US5124335A (en) 1991-01-30 1992-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists
DE4105827A1 (de) 1990-08-10 1992-08-27 Thomae Gmbh Dr K Heterocyclische imidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0501269A1 (en) 1991-02-26 1992-09-02 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. Imidazole and benzimidazole derivatives
EP0502314A1 (de) 1991-02-06 1992-09-09 Dr. Karl Thomae GmbH Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1992015577A1 (en) 1991-02-28 1992-09-17 G.D. Searle & Co. N-substituted (alpha-imidazolyl-toluyl) pyrrole angiotensin ii antagonists for treatment of circulatory disorders
EP0505954A1 (en) 1991-03-25 1992-09-30 Glaxo Group Limited N-Imidazolylmethyl benzofuran derivatives as inhibitors of angiotensin II activity
US5153197A (en) 1986-07-11 1992-10-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with angiotensin II blocking imidazoles
EP0508393A1 (en) 1991-04-05 1992-10-14 G.D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
EP0512675A1 (en) 1991-05-07 1992-11-11 Merck & Co. Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
EP0512676A1 (en) 1991-05-07 1992-11-11 Merck & Co. Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
EP0514192A1 (en) 1991-05-16 1992-11-19 Glaxo Group Limited Antihypertensive benzofuran derivatives, substituted by varied N-pyrimidinyl- or N-imidazolyl-methyl groups
EP0514198A1 (en) 1991-05-16 1992-11-19 Glaxo Group Limited 1H-Imidazol-1-yl-methyl benzofuran derivatives with the imidazolyl moiety being substituted by a cycloalkyl group
EP0514216A1 (en) 1991-05-16 1992-11-19 Glaxo Group Limited Antihypotensive benzofuran derivatives with N-linked 1H-imidazolyl-methyl-5-carboxamide substituents
EP0513533A2 (de) 1991-04-26 1992-11-19 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0514193A1 (en) 1991-05-16 1992-11-19 Glaxo Group Limited N-linked imidazolyl-methyl benzofuran derivatives with antihypotensive activity
EP0514217A1 (en) 1991-05-16 1992-11-19 Glaxo Group Limited Antihypertensive benzofuran derivatives carrying 4-pyrazolylmethyl substituents
EP0514197A1 (en) 1991-05-16 1992-11-19 Glaxo Group Limited Anti-hypertensive benzofuran derivatives substituted by N-imidazolyl-methyl groups which are condensed with optionally nitrogen containing, six-membered rings
EP0517357A1 (en) 1991-06-05 1992-12-09 Merck & Co. Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
DE4117121A1 (de) 1991-02-06 1992-12-17 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0528762A1 (de) 1991-08-15 1993-02-24 Ciba-Geigy Ag N-Acyl-N-Heterocyclyl- oder Naphthylalkyl-Aminosäuren als Angiotensin II Antagonisten
US5190942A (en) 1991-04-22 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives
US5191086A (en) 1991-03-19 1993-03-02 E.R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole and benzimidazole derivatives
DE4132632A1 (de) 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
KR100323841B1 (ko) 1996-11-25 2002-02-07 웰스 러셀 씨 연료 인젝터 니들 팁을 마무리하기 위한 공구 퀼 및 방법

Patent Citations (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0043709A2 (en) 1980-07-03 1982-01-13 Kiloking (Proprietary) Limited A vehicle and a control device for controlling the operation of a vehicle
EP0253310A2 (en) 1986-07-11 1988-01-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US5153197A (en) 1986-07-11 1992-10-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with angiotensin II blocking imidazoles
EP0324227A1 (en) 1987-12-29 1989-07-19 Roncari, Raymond A. A composition of matter for increasing intracellular atp levels and physical performance levels and for increasing the rate of wound repair
US5043349A (en) 1988-01-07 1991-08-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrrole angiotensin II antagonists
DE3928177A1 (de) 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0392317A2 (de) 1989-04-08 1990-10-17 Dr. Karl Thomae GmbH Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0399732A1 (en) 1989-05-23 1990-11-28 Zeneca Limited Benzimidazole derivatives
EP0400974A2 (en) 1989-05-30 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
EP0401030A2 (en) 1989-06-01 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Angiotensin II antagonists
WO1991000281A2 (en) 1989-06-30 1991-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fused-ring aryl substituted imidazoles
EP0427463A1 (en) 1989-11-06 1991-05-15 Smithkline Beecham Corporation Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
EP0429257A2 (en) 1989-11-17 1991-05-29 Glaxo Group Limited Indole derivatives
EP0437103A2 (en) 1989-12-29 1991-07-17 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles
WO1991012001A1 (en) 1990-02-13 1991-08-22 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
DE4006693A1 (de) 1990-03-01 1991-09-05 Schering Ag Neue benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE4006692A1 (de) 1990-03-03 1991-09-05 Teves Gmbh Alfred Bremsbacke mit loesbarer feder, insbesondere niederhaltefeder
EP0449699A2 (fr) 1990-03-19 1991-10-02 Laboratoires Upsa Dérivés de pyrazole antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant
WO1991014679A1 (fr) 1990-03-20 1991-10-03 Sanofi Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compostions pharmaceutiques en contenant
WO1992000068A1 (en) 1990-06-28 1992-01-09 Smithkline Beecham Corporation Substituted histidines
EP0465368A1 (fr) 1990-07-05 1992-01-08 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés soufrés de l'imidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1992000977A2 (en) 1990-07-13 1992-01-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company 4-alkylimidazole derivatives
DE4031287A1 (de) 1990-07-23 1992-04-09 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0468470A1 (de) 1990-07-23 1992-01-29 Dr. Karl Thomae GmbH Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0470543A1 (de) 1990-08-10 1992-02-12 Dr. Karl Thomae GmbH Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung
DE4105827A1 (de) 1990-08-10 1992-08-27 Thomae Gmbh Dr K Heterocyclische imidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4031601A1 (de) 1990-08-10 1992-04-23 Thomae Gmbh Dr K Heterocyclische imidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0475206A2 (en) 1990-09-10 1992-03-18 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
US5091390A (en) 1990-09-20 1992-02-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of CNS disorders with 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo (4,5-)-pyridines and analogs
EP0480204A1 (en) 1990-09-25 1992-04-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole derivatives, potent and selective antagonists of angiotensin II receptor
WO1992006081A1 (en) 1990-09-28 1992-04-16 Warner-Lambert Company Anilide derivatives with angiotensin ii antagonist properties
DE4032522A1 (de) 1990-10-11 1992-04-16 Schering Ag Neue thienoimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre phamazeutische verwendung
EP0488532A1 (en) 1990-10-31 1992-06-03 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives
FR2669928A1 (fr) 1990-11-29 1992-06-05 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyrimidine antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
WO1992009600A1 (en) 1990-11-29 1992-06-11 Glaxo Group Limited Benzofuran and benzthiophene derivatives
US5124335A (en) 1991-01-30 1992-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists
EP0502314A1 (de) 1991-02-06 1992-09-09 Dr. Karl Thomae GmbH Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4117121A1 (de) 1991-02-06 1992-12-17 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0501269A1 (en) 1991-02-26 1992-09-02 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. Imidazole and benzimidazole derivatives
WO1992015577A1 (en) 1991-02-28 1992-09-17 G.D. Searle & Co. N-substituted (alpha-imidazolyl-toluyl) pyrrole angiotensin ii antagonists for treatment of circulatory disorders
US5191086A (en) 1991-03-19 1993-03-02 E.R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole and benzimidazole derivatives
EP0505954A1 (en) 1991-03-25 1992-09-30 Glaxo Group Limited N-Imidazolylmethyl benzofuran derivatives as inhibitors of angiotensin II activity
EP0508393A1 (en) 1991-04-05 1992-10-14 G.D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5190942A (en) 1991-04-22 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives
EP0513533A2 (de) 1991-04-26 1992-11-19 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0512675A1 (en) 1991-05-07 1992-11-11 Merck & Co. Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
EP0512676A1 (en) 1991-05-07 1992-11-11 Merck & Co. Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
EP0514192A1 (en) 1991-05-16 1992-11-19 Glaxo Group Limited Antihypertensive benzofuran derivatives, substituted by varied N-pyrimidinyl- or N-imidazolyl-methyl groups
EP0514217A1 (en) 1991-05-16 1992-11-19 Glaxo Group Limited Antihypertensive benzofuran derivatives carrying 4-pyrazolylmethyl substituents
EP0514197A1 (en) 1991-05-16 1992-11-19 Glaxo Group Limited Anti-hypertensive benzofuran derivatives substituted by N-imidazolyl-methyl groups which are condensed with optionally nitrogen containing, six-membered rings
EP0514193A1 (en) 1991-05-16 1992-11-19 Glaxo Group Limited N-linked imidazolyl-methyl benzofuran derivatives with antihypotensive activity
EP0514216A1 (en) 1991-05-16 1992-11-19 Glaxo Group Limited Antihypotensive benzofuran derivatives with N-linked 1H-imidazolyl-methyl-5-carboxamide substituents
EP0514198A1 (en) 1991-05-16 1992-11-19 Glaxo Group Limited 1H-Imidazol-1-yl-methyl benzofuran derivatives with the imidazolyl moiety being substituted by a cycloalkyl group
EP0517357A1 (en) 1991-06-05 1992-12-09 Merck & Co. Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
EP0528762A1 (de) 1991-08-15 1993-02-24 Ciba-Geigy Ag N-Acyl-N-Heterocyclyl- oder Naphthylalkyl-Aminosäuren als Angiotensin II Antagonisten
DE4132632A1 (de) 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
KR100323841B1 (ko) 1996-11-25 2002-02-07 웰스 러셀 씨 연료 인젝터 니들 팁을 마무리하기 위한 공구 퀼 및 방법

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LANNY S. LIEBESKIND, RICHARD W. FENGL: "3-Stannylcyclobutenediones as nucleophilic cyclobutenedione equivalents. Synthesis of substituted cyclobutenediones and cyclobutenedione monoacetals and the beneficial effect of catalytic copper iodide on the Stille reaction", J. ORG. CHEM., 1990, pages 5359 - 5364
MARY ANN K. MARKWELL ET AL.: "A modification of the Lowry procedure to simplify protein determination in membrane and lipoprotein samples", ANALYTICAL BIOCHEMISTRY, 1978, pages 206 - 210, XP024819866, DOI: doi:10.1016/0003-2697(78)90586-9

Also Published As

Publication number Publication date
LTIP787A (en) 1994-11-25
GB9218449D0 (en) 1992-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2128648C1 (ru) Производные сульфонамида, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
JP3545461B2 (ja) 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
JP2923742B2 (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品
DK174104B1 (da) 1-Tetrazol-5-yl-1H-indol-carboxamidderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidde indeholdende forbindelserne
KR100200541B1 (ko) 벤즈이미다졸유도체,그의 제조방법 및 용도
AU673183B2 (en) Dioxcyclobutene derivatives as angiotensin II antagonists
CS9100906A2 (en) Substituted azoles, method of their production, preparations that contain these compounds and their application
HU195961B (en) Process for producing substituted 2-/1h/-quinolone derivatives
NO177265B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoler
KR20130122778A (ko) FAK/Pyk2 억제제인 2,4-디아미노-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3]피리미딘 유도체
HUT59673A (en) Process for producing substituted imidazoles and pharmaceutical compositions containing them
JPH01104038A (ja) アラルキルアミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物
AU2017317111A1 (en) Triazolopyrazinone derivative useful as a human PDE1 inhibitor
JP4007743B2 (ja) 血管新生阻害剤
RU2497811C2 (ru) Фенилимидазольные соединения
Nicolai et al. Synthesis and SAR studies of novel triazolopyrimidine derivatives as potent, orally active angiotensin II receptor antagonists
LT3612B (en) Therapeutic agents
CZ112198A3 (cs) Nové piperazinylalkylthiopyrimidinové deriváty, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a způsob přípravy nových sloučenin
EP0560330A2 (de) Substituierte Benzimidazolylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN106749220B (zh) 一种6’-取代苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用
EP4592302A1 (en) Small molecule compound having phosphorylated aryl structure, and use thereof
JPH06145150A (ja) イミダゾール誘導体
SI9300373A (sl) Substituirani ciklobut-3-en-1.2-dioni
CN106749319A (zh) 一种6’ ‑ 取代苯并咪唑 ‑ 5 ‑ 取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用
SK282473B6 (sk) Benzimidazolová zlúčenina a spôsob jej prípravy, stabilný kryštál, farmaceutický prípravok a medziprodukt

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19990713