KR950029256A - 술폰아미도 헤테로시클릭 트롬빈 억제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 일반식의 화합물, 그의 모든 입체 이성질체 및 염을 포함하는 술폰아미도 헤테로시클릭 트롬빈 억제제를 제공한다.

상기 식에서, G는 하기 식으로 나타내어지는 것이고;

식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이고; m은 0, 1, 2 또는 3이고; Y는 NH 또는 S이고, p는 0, 1 또는 2이고; Q는 단일 결합 또는이고; Asms아릴, 시클로알킬, 아미도알킬, 아릴알킬, 알케닐, 아릴, 알키닐, 알릴알콕시알킬 또는 아미노산 측쇄이고; R¹및 R²는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 케토, 티오케탈, 티오알킬, 티오아릴, 아미노 도는 알킬아미노이거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 결합된 탄소 원자들과 함께 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; R³은 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 퀴놀리닐 또는 테트라히드로 퀴놀리닐이고; R⁴는 구아니딘, 아미딘 또는 아미노메틸일 수 있고; A가 헤테로 원자를 함유하는 경우에는, R⁴는 아미디노이고; A가 헤테로 원자를 함유하지 않는 경우에는, R⁴는 상기 R⁴에 정의된 기 중 어느 하나일 수 있다.

Description

술폰아미도 헤테로시클릭 트롬빈 억제제

본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (14)

1. 하기 일반식의 화합물, 그의 모든 입체 이성질체 및 제약학적으로 허용되는 그의 염.

   상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; G는 시클릭 부분을 포함하는 아미도 잔기이고; R은 수소, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도알킬, 아릴알콕시알킬, 또는 보호 또는 비보호된 아미노산 측쇄이고; R¹및 R²는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 케토, 티오케탈, 티오알킬, 티오아릴, 아미노 또는 알킬아미노이거나; 또는 R¹및 R²는 그들이 결합된 탄소 원자들과 함께 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; R³은 알킬, 아릴아릴, 아릴, 헤테로아릴, 퀴놀리닐 또는 테트라히드로 퀴놀리닐이다.
2. 제1항에 있어서, G가 하기 식으로 나타내어지는 것인 화합물.

   상기 식에서, P은 0, 1 또는 2이고; Q는 단일 결합 또는이고; A는 아릴 또는 시클로알킬, 또는 고리 중의 탄소 원자수가 4내지 8인 하기식의 아자시클로알킬 고리 또는 고리 중의 탄소 원자수가 4내지 8인 하기식의 아자헤테로알킬 고리이고,

   식 중, X는 CH₂, O, S 또는 NH이고; q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 단, X가 CH₂인 경우, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, X가 O, S 또는 NH인 경우, q는 2, 3 또는 4이고; Y¹및 Y²는 독립적으로 H, 저급 알킬, 할로 또는 케토이고; R⁴는 구아니디노, 아미디노 또는 아미노메틸이고 , 단 A가 아릴 또는 시클로알킬인 경우, R⁴는 구아니디노, 아미디노 또는 아미노메틸이고, A가 아자시클로알킬 또는 아자헤테로알킬인 경우, R⁴는 아미디노이고; A가 아자헤테로알킬이면, X와 고리 내부 또는 고리 외부의 모든 질소 원자사이에 탄소 원자수가 2인 탄소 사슬이 적어도 하나 존재해야 한다.
3. 제2항에 있어서, A가 아릴 또는 시클로알킬이고, Q가 단일 결합이고, q가 0 또는 1인 화합물.
4. 제2항에 있어서, A가인 화합물.

   식 중, X, Y¹, Y², R⁴및 q는 제2항에 정의된 바와 같다.
5. 제4항에 있어서, X가 CH₂또는 NH이고, Y¹및 Y²가 각각 H인 화합물.
6. 제4항에 있어서,

   G가이고,

   X가 CH₂이고, q가 0또는 1이고, R¹및 R²가 각각 H이고, R³이 알킬, 아릴알킬 또는 아릴이고, n이 0 또는 1이고, R이 아랄킬 또는 히드록시알킬인 화합물.
7. 제1항에 있어서, N―〔〔1―(아미노이미노메틸)―4―피페리디닐〕메틸〕―1―〔N―(메틸술포닐)―D―페닐알라닐〕―L―프롤린아미드 또는 그의 염, N―〔〔1―(아미노이미노메틸)―3―피페리디닐〕메틸〕―1―〔N―(메틸술포닐)―D―페닐알라닐〕―L―프로린아미드 또는 그의 염, N―〔〔1―(아미노이미노메틸)―4―피페리디닐〕메틸〕―1―〔N―(페닐메틸)술포닐〕―D―알라닐〕―L―프롤린아미드 또는 그의 염 또는 그의 트리플루오로아세테이트염(1 : 1), N―〔〔1―(아미노이미노메틸)―4―피페리디닐〕메틸〕―1―〔N―〔2, 2, 2ㅡ트리플루오로에틸)슬프닐〕―D―페닐알라닐〕―L―플로린아미드 또는 그의 염 또는 그의 트리플루오로아세테이트(1 : 1) 염, N―〔〔1―(아미노이미노메틸)―4―피페리디닐〕메틸〕―1―〔N―〔(페닐메틸)술포닐〕―L―알리닐〕―L―포롤린아미드, 또는 그의 염 또는 그의 트리플루오로아세테이트(1 : 1) 염, N―〔〔1―(아미노이미노메틸)―4―피페리디닐〕메틸〕―1―〔N―(페닐메틸)술포닐]글리실]-L-포롤린아미드, 또는 그의 염 또는 그의 트리폴루오로아세테이트염(1 : 1) 염, N―〔〔1―(아미노이미노메틸)―4―피페리디닐〕메틸〕―1―〔N―(프로필술포닐)―D―페닐알라딜〕―L―프로린아미드 또는 그의 염, 그의 트리폴루오로아세테이트(1 : 1) 염, N―〔〔1―(아미노이미노메틸)―4―피페리디닐〕메틸〕―1―〔N―(프로필술포닐)-D-페닐알라딜〕―L―프롤린아미드, 또는 그의 염 또는 그의 트리폴루오로아세테이트염(1 : 1) 염, N―〔〔1―(아미노이미노메틸)―4―피페리디닐〕메틸〕―1―〔N―(페닐메틸)술포닐)―D―페닐-알라닐〕―L―프롤린아미드 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트(1 : 1) 염, 및 N―〔〔1―(아미노이미노메틸)―4―피페리디닐〕메틸〕―1―〔N―(페닐술포닐)-D-페닐알라닐〕―L― 프롤린아미드, 또는 그의 염 또는 그의 트리플루오로아세테이트(1 : 1) 염, 및 N-[[1-(아미노이미노메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1-[N-[(1-메틸에틸)술포닐]-D-페닐아라닐]-L-프롤린아미드. 또는 그의염 또는 그의 트리플루오로아세이트(2:3) 염으로 이루어지는 군으로부터 선택회는 화합물.
8. 하기 일반식의 화합물, 그의 모든 입체 이성질체 및 제약학적으로 허용되는 그의 염.

   상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; G는 하기 식의 아미도 잔기이고;

   식 중, m은 0, 1, 2 또는 3이고; Y는 NH 또는 S이고, R은 수소, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도알킬, 아릴알콕시알킬, 또는 보호 또는 비보호된 아미노산 측쇄이고; R¹및 R²는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 케토, 티오케탈, 티오알킬, 티오아릴, 아미노 또는 알킬아미노이거나; 또는 R¹및 R²는 그들이 결합된 탄소 원자들과 함께 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; R³은 아킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 퀴놀리닐 또는 테트라히드로 퀴놀리닐이고; 단,R³이 알킬인 경우, 이 알킬은 탄소 원자수가 3이상이다.
9. 제8항에 있어서, 하기 식의 화합물.

   식 중, n, m, Y, R, R¹, R²및 R³은 제8항에서 정의한 바와 같다.
10. 제9항에 있어서, n이 1이고, m이 2이고, R³이 2―나프틸, 탄소 원자수 3 이상의 저급 알킬 또는 벤질이고, R이 히드록시알킬 또는 아랄킬이고, R¹이 H 또는 알킬이고, R²가 H이고, Y가 ―NH―인 화합물.
11. 제9항에 있어서, 하기 식의 화합물.

    식 중, n, m, Y, R, R¹, R²및 R³은 제9항에서 정의한 바와 같다.
12. 제9항에 있어서,〔1(S), 2α, 4β〕ㅡN―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―1―〔3―히드록시―2―〔(2―나프탈레술포닐)아미노〕―1―옥소프로필〕―4―메틸―2―피페리딘카르복스아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트(1 : 1) 염, 〔1(S), 2α, 4β〕ㅡN―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸]―4―메틸―1―〔2―〔(2―나프탈레술포닐)아미노〕―1―옥소―3―(페닐메톡시)프로필〕―2―피페리딘카르복스아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트(1 : 1) 염, 〔2R―〔1(S^*), 2α, 4β〕ㅡN―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―1―〔3―히드록시―2―〔(2―나프탈레술포닐)아미노〕―1―옥소프로필〕―4―메틸―2―피페리딘카르복스아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트(1 : 1) 염, 〔2S―〔1(R), 2α, 4β〕ㅡN―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―1―〔3―히드록시―2―〔(2―나프탈레닐술포닐)아미노〕―1―옥소프로필〕―4―메틸―2―피페리딘카르복스아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트(1 : 1) 염, (2(S)―트랜스 )ㅡN―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―4―메틸―1―〔〔〔〔1, 2, 3, 4―테트라히드로―3―메틸―8―퀴놀리닐)술포닐〕아미노〕아세틸〕―2―피페리딘카르복스아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트(1 : 1) 염, 트랜스 ㅡN―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―4―(메틸티오)―1―〔〔 2―나프탈레닐술포닐〕아미노〕아세틸〕―L―프롤린아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트 염 수화물, N―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―1―〔N―(2―나프타레닐술포닐)―D―글루타미닐〕―L―프롤린아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트 염 수화물, N-[4-[아미노이미노메틸)아미노]부틸]-1- [N-(2-나프탈레닐솔포닐)-D-글루타미닐]-L-프롤틴아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세데이트염, 2R―〔1(S*), 2α, 4β〕ㅡN―〔3―〔(아미노이미노메틸)아미노〕프로필〕―1―〔4―히드록시―3―〔(2―나프탈레술포닐)아미노〕―1, 2―디옥소부틸〕―2―피페리딘카르복스아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트(1 : 1)염,N―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―1―〔N―(2―나프타레닐술포닐)―L―세릴〕―L―프롤린아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트 (1 : 1) 염,N―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―1―〔N―(2―나프타레닐술포닐)―L―세릴〕―L―프롤린아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트 (1 : 1) 염, (2R-트렌스)-N―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―4―메틸1-1[[(2나프탈레닐술포닐)아미노]아세틸]-2-피페리딘카르복수아미드, 또는 그의염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트 염 수화물, 〔2R―〔1(S), 2α, 4β〕ㅡN―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―1―〔3―히드록시―2―〔(2―나프탈레술포닐)아미노〕―1―옥소프로필〕―4―메틸―2―피페리딘카르복스아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트염 수화물, 〔1(S)〕ㅡN―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―1, 2, 3, 4―테트라히드로―2―〔3―히드록시―2―〔(2―나프탈레술포닐)아미노〕―1―옥소프로필〕―3―이소퀴놀린카르복스아미드, 이성질체 A, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트염 수화물, 〔1(S)〕ㅡN―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―1, 2, 3, 4―테트라히드로―2―〔3―히드록시―2―〔(2―나프탈레닐술포닐)아미노〕―1―옥소프로필〕―3―이소퀴놀린카르복스아미드, 이성질체 B, 또는 그의 염, 또는 그의 트리폴루오로아세테이트염 수화물, (4S)―N―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―4―히드록시―1―〔N―(2―나프탈레닐술포닐)―L―세릴〕―L'―프롤린아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트 (1 : 1) 염, (4S^*)― N―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―4―메톡시―1―〔N―(2―나프탈레닐술포닐)―L―세릴〕―L―프롤린아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리폴루오로아세테이트 (1 : 1) 염, N―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―1―〔N―(2―나프탈레닐술포닐)―L―페닐알라닐〕―L―프롤린아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리폴루오로아세테이트(1 : 1) 염, 〔2S―트랜스〕ㅡN―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―4―메틸―1―〔〔(2―나프탈레보술포닐)아미노〕아세틸―2―피페리딘카르복스아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트(1 : 1) 염, N―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―1―〔N―(2―나프타레닐술포닐)―L―글루타미닐〕―L―프롤린아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트 (1 : 1) 염,N―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―1―〔N―(2―나프탈레닐술포닐)―L―트레오닐〕―L―프롤린아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리폴루오로아세테이트 (1 : 1) 염, N―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―1―〔N―(2―나프탈레닐술포닐)―L―알로트레오닐〕―L―프롤린아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리폴루오로아세테이트 (1 : 1) 염, (S)―N-〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―4―(메틸티오)―1―〔N―(2―나프타레닐술포닐)글리실〕―L―프롤린아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리폴루오로아세테이트 (1 : 1) 염,(R)―N―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―4―(메틸티오)―1―〔N―(2―나프타레닐술포닐)글리실〕―L―프롤린아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트 (1 : 1) 염, N―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―1―〔〔(2―나프탈레닐술포닐)아미노〕아세틸〕―2―피페리딘카르복스아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트(1 : 1) 염, N―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―1―〔N―(2―나프타레닐술포닐)―D―트립토필〕―L―프롤린아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리폴루오로아세테이트 (1 : 1) 염, 〔2S―트랜스〕ㅡN―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―4―메틸―1―〔〔〔(3―메틸―8―퀴놀리닐)술포닐)아미노〕아세틸〕―2―피페리딘카르복스아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트염, N―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―1―〔〔(8―퀴놀리닐술포닐)아미노〕아세틸〕―2―피페리딘카르복스아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트 염, N―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―1―〔N―(2―나프탈레닐술포닐)―D―α―글루타밀〕―L―프롤린아미드, 또는 그의 염, 또는 그의 트리플루오로아세테이트 (1 : 1) 염, 및 N―〔4―〔(아미노이미노메틸)아미노〕부틸〕―1―〔N―(메틸―술포닐)―D―페닐알라닐〕―L―프롤린아미드, 또는 그의 염,또는 그의 트리플루오로아세테이트 (1 : 1) 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
13. 제1항에 정의된 화합물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 혈괴 형성 억제 또는 방지 방법.
14. 제1항 또는 제8항에 정의된 화합물을 사용하는 것으로 이루어지는, 혈괴 형성 억제 또는 방지하기 위한 술폰아미도 헤테로시클릭 화합물 또는 술폰아미도 헤테로시클릭 화합물을 함유하는 제약 조성물의 용도.

    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개되는 것임.