KR940009524B1 - 경피 수송용 약제의 배출조절식 투여장치 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

경피 수송용 약제의 배출조절식 투여장치

제 1 도는 단일 약제의 저장기 및 지효성막을 설명한다.

제 2 도는 제 1 도의 장치에서, 속도조절층과 접착층을 추가로 포함하는 것이다.

제 3 도는 세개의 지효성막을 가지는 다중 약제장치를 설명한다.

제 4 도는 막내에 쳄버가 형성되어 약제가 분리되어 있는 다중-약제 장치를 설명한다.

제 5 도는 단부가 밀봉되지 않은 장치를 설명한다.

제 6 도는 두개의 막내에 두가지 약제가 있으면서 단부가 밀봉되지 않은 장치를 설명한다.

제 7 도는 제 11, 12 및 13 도에서 설명된 시험결과를 유발하는데 사용된 장치형태를 설명한다.

제 8 도 내지 제 10 도는 표시된 장치에 대한 배출속도 대 시간의 이론적 도면으로서 ;

제 8 도는 제 3 도의 장치와 관련되고 ;

제 9 도는 제 4 도의 장치와 관련되고 ;

제 10 도는 제 6 도의 장치와 관련되고 ;

제 11 도 내지 제 13 도는 제 7 도에 따라 구성된 장치로부터의 약제 배출을 위한 실제의 배출속도 커브이다.

제 11 도는 폴리비닐알코올 지효성막을 가지는 장치를 나타내고 ;

제 12 도는 폴리비닐피롤리돈 지효성막을 가지는 장치를 나타내고 ;

제 13 도는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 지효성막을 가지는 장치를 나타낸다.

* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명

100 : 경피식장치 102 : 받침지지층

104 : 약제기질 106 : 지효성막

108 : 율조절막 110 : 적층

본 발명은 확산식 약물투여장치, 보다 특별히는 투여위치에 부착한 후에 예정된 시간 간격에서 약물을 배출하는 장치에 관한 것이다.

확산식 약물투여장치를 설명하는 예는 Zaffaroni에게 허여된 미국특허 제3,598,122호, 제3,948,262호 그리고 Campbell등에게 허여된 미국특허 제4,379,454호에 나타나 있으며, 이들은 모두 여기서 참조물로 제시한다. 이러한 장치에서 약물이나 다른 활성약제는 약물 저장기로부터 장치의 약제 배출표면을 통하여 장치가 도포된 생물학적 환경으로 확산에 의해서 배출된다. 이러한 장치는 많은 약제의 투여에서 성능을 잘 발휘하지만, 투여부위에 장치를 부착한 후에 상당 기간동안에 치료효과를 지속시켜야 하는 약물요법이 요구되는 약제를 투여하는데 적합치 못하다. 그 이유는 투여시에 약제가 통과하여 배출되는 표면의 약물의 양과 인체내에서 치료효능을 일으키는 양과 비교는 중요하기 때문이다. 저장기 물질내에 약제의 포화농도 이상으로 약제를 포함하는 약제 저장기를 이용하는 이러한 장치에서, 약제는 배출표면에 형성하는 물질속의 포화농도의 약물이 존재한다. 포화농도는 열역학 활성도가 1과 같게 된다(단위 활성도). 선행기술의 확산식 장치를 사용할때는 약제는 인체속으로 즉시 확산될 수 있고 정상 상태의 확산식 투여에 소요되는 농도경사가 배출표면으로부터 인체속으로의 약제의 흡수에 의해서 형성되기 때문에 배출표면에서의 약제의 농도는 급히 하강한다. 몇몇 경우에는 초기의 배출속도가 부적합하게 너무 높아서 약제투여의 이러한 초기 "폭발(burst)"를 감소시키는 방법이 Backer등에게 허여된 미국특허 제3,923,939호에 기술되어 있다. 심지어 이 특허에서 조차도 확산식 실시예의 약제 배출표면이 약제가 분산되는 물질속의 약제의 포화농도로 된 약제를 포함하고 상기한 방법으로 즉시 배출된다.

비-확산식 장치도 설치했을때 생물학적 환경에 약물을 즉시 제공하지 않는 것으로 알려져 있으며, 이러한 장치는 깨뜨릴 수 있는 미세 캡슐속에 물질을 포함하든가 또는 자체-조절식 피부점착물이 있는 유체 흡입펌프에 관하여 1986년 4월 17일 출원되어 계류중인 Theeluwes등의 미국특허출원 제06/853262호에 기술된 유체흡입펌프를 포함한다. 확산식 투여장치가 선행기술에서 공지되기는 하였지만 이러한 능력을 보유하지는 않는다.

지효성을 제공하는것 이외에는 다중-약물 체계에서 소요될 수도 있는 상이한 약제를 연속적으로 투여하기 위한 필요성이 상존한다.

현재에는 복합적 투여목적을 충족시키기 위한 경구식 약형태를 처방한다. 이 방법은 환자의 협조와 훈련을 고도로 필요로 하고 종종 부적절한 결과를 초래한다. 삽입식 이식형태의 또는 경피를 통한 확산식 투여장치는 환자에게 향상된 적응성을 제공하고 투약을 보장하지만, 여러가지 이유로 인하여 예정된 기간에 단일장치로서 동일한 또는 상이한 약물의 투여량을 변화시키면서 복합투여하는데 적응치 않고 있다.

본 발명의 장치는 피부에 도포한 후 어떤 소요의 가간동안 치료효과를 예정대로 지속시켜 개시하는 것을 제공하는데 특별히 유용하다. 이와 같이 한 장치를 제거할 수 있고 약물투여 기간 경과후에 다시 새로운 장치를 부착할 수 있다.

하나의 확산식 장치에 상이한 약제를 조합시키는 것과 관련되는 문제점을 전하려는 시도가 Schmelkes에게 허여된 미국특허 제2,381,621호에 개시되어 있으며, 여기서는 다중의 약물을 포함하는 수분병변에 대한 붕대제(dressing)와 관련된다. 이 약물은 사용전에 비투과성물질의 분리층에 분산하고 병변에 도포 즉시, 붕대제가 급속히 수분을 흡수함으로서 분리층이 약물의 투과를 허용하고 약물이 병변에 신속히 투여되게 한다.

Schmelkes의 장치는 모두 도포 즉시 약물을 배출하기 시작하여 다중 약물의 후속적 투여가 되지 않고 실제로 동시에 투여되게 한다.

경피식 투여장치와 같은 연속 배출식 투여형태의 한가지 잇점은 한 장치를 떼어냄과 동시에 세장치를 도포할때의 환자의 추종성의 향상이 된다. 이 잇점은 장치를 때어내는 일과 도포를 동시에 아니할때나 치료효과의 개시가 각성의 바로전과 같이 불편할때에 필요케 되는 경우에는 소멸된다. 선행기술의 확산식 투여장치를 동시에 도포하고 떼어내는 식으로 사용하여 취침시간과 같은 도포시간에서 각성 직전까지 경피식 약물투여의 개시를 지연시키는 것은 불가능하다. 장시간의 지연후에 약물을 수송할 수 있는 다른 비-확산식 투여장치가 존재하지만 선행기술의 확산식 장치는 희망하는 치료속도로 약물의 수송을 신속하게 시작하는 응력을 보유치 않는다.

따라서 본 발명의 목적은 투여된 약제의 수송개시를 지연시키는 확산식 약제 투여장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 예정된 순차적인 투여형태로 다른 약제를 투여하는 확산식 투여장치를 제공하는 것이다.

또다른 목적은 장기간 저장시에 약물의 효능과 장치의 효율을 유지시켜 이 장치가 저장중에서 비활성이 되고 투여부위에 도포할때는 활성으로 되게 하는 것이다.

또다른 목적은 다수의 약물이 각각 별개상태로 유지되면서 사전 프로그램된대로 배출되게 한다.

본 발명의 또다른 목적은 약물을 투여하지 않고 기간뒤에 생물학적 환경속으로 치료약제를 계속적으로 배출하는 확산식 투여장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 도포후에 일정시간뒤에 소요의 속도로 약물을 배출하기 위하여 투여위치에 도포한 후 상태를 변화시키는 지효성막을 최소한 하나를 가지는 확산식 투여장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 어떤 형태로 투여할 수 있는 확산식의 경피식 투여장치를 제공하는 것이다.

상기한 관련 목적을 달성함에 있어서, 본 발명은 약물이나 다른 생물학적 활성제를 사전 프로그램된 방법으로 투여하는 확산식 의료장치를 제공한다. 여기서 사용한 용어로서, "약물(drug)" 및 약제(agent)"는 상호 교환식으로 사용되어 통상적으로 유익한 소요의 효과를 얻기 위하여 생체기관속으로 투여되는 어떤 치료학적 활성물질로서 광범위한 의미를 가진다. 광의 개념에서 확산식 투여장치는 장치가 도포될 생물학적 환경으로 약물을 수송하기 위해 장치내 약제의 배출면까지 확산되는 약제 저장기로 구성된다.

본 발명의 실시예에서는 소요의 치료효과를 가지는 속도로 약물의 투여가 지연개실될 수 있는 장치에서 약제가 통과하는 표면과 약제 저장기 사이에는 하나 이상의 지효성막이 배치된다. 이 지효성막은 불용성 약제는 없으며 첫번째 상태에서는 배출이 지연되는 약제에 대한 투과성이 낮고 두번째 상태에서는 투과성이 높게 되는 물질로서 형성될 수도 있다. 통상적으로 여기에 최소한 두개의 인자가 존재하고 바람직하게는 첫째와 둘째 상태 사이의 투과성에 최소한 한 차수의 양, 차이가 있는 것이다. 어떤 바람직한 실시예에서는 액체가 상태 변화를 자극한다.

본 발명의 실시예는 다른 확산식 투여장치와는 용이하게 구별될 수 있는 독특한 특징을 가진다. 통상적인 확산식 장치를 작동시키면, 약제 배출표면에서의 약제의 농도는 약제가 표면에서 인체로 흡수됨에 따라 감소된다. 그러나 본 발명의 실시예에 따르면, 약제 배출표면에서의 약제의 농도는 장치를 작동시킨 후에 실제로 증가한다. 이 현상은 지효성막의 역할에 의하여 장치의 배출표면에서의 약제의 초기농도를 장치의 의도한 정상-상태 약제 투여율로 조작되는 농도보다 실제로 그 이하가 되게 유지하기 때문이다. 숙지해야 할것은 이 특성을 상태변화를 일으키지 않는 지효성막으로 얻을 수 있다는 것이다. 상태변화를 일으키지 않은 지효성막을 사용하는 확산식 투여장치가 지효성 개시 투여장치에 대하여 Urquhart등에 의해 출원번호 제06/872,262호로서 동일날자로 된 계류중인 특허출원에 개시되어 있으며(이것은 여기에 참조물로서 삽입되어 있음), 이 장치는 또한 본 발명의 넓은 범위내에 든다.

본 발명의 실시예에서는 다른 확산식 투여장치와 구별될 수도 있는 또다른 특징은 약제 배출면에서의 약제의 농도나 부하와 관계를 갖는 것이다.

상기와 같이 어떤 실시예에서는 제 1 상태에서 지효성막이 지연될 약제에 대해 불투과성이 클 필요가 있다. 그러나 절대적으로 불투과성인 것은 아무것도 없다는 것이며 심지어 바람직한 실시예에서도 배출표면에 약제의 낮은 농도는 존재한다는 것이다. 상태변화를 일으키는 통상의 지효성막은 제 1 상태에서 약제에 대해 극히 낮은 용해도와 확산도를 나타낸다. 결과적으로 지효성막이 저장기와 평형상태에 도달할지라도, 단위의 열역학적 활성에 있다하여도, 배출표면에서의 약제의 실제농도는 매우 낮아서 치료학적 유효한 배출율을 유지할 수 없게 된다. 이와 같이 만일 지효성막이 장치의 약제 배출면이면, 이 표면에서의 약제의 소량이 도포시에 인체속으로 급히 흡수되어 막이 상태변화를 일으켜서 농도는 상기한 것과 같이 증가하게 될때까지 도달치 못하게 된다.

심지어 지효성 막과 인체 사이에 배치된 약제에 대해 높은 용해도를 가지는 접착제와 같은 다른층이 있는 경우에도 유사한 조건이 존재한다. 만일 이러한 장치가 평형상태에 도달하기에 충분한 시간동안 유지된다면(저장기내의 열역학적 활성도가 지효성막과 접착성막에서 동일한 경우), 접착성막의 약제의 농도는 지효성막에서 보다 실제로 더 높아질 것이다. 그러나, 만일 접착제의 두께가 작으면, 즉시 투여하기에 적합한 약제의 실제양도 똑같이 작다. 이러한 작은양은 위에서 기술한것 같이 급히 흡수되고 지효성막이 상태변화를 일으키거나 또는 높은 치료학적 유효율로 약제를 통과시킬때까지 가득 채워지지 않는다. 이 조건은 본 발명에 따라서 접착제층을 얇게 유지하고, 평형농도에 도달하는 시간과 관련하여 충분히 짧게된 제품보관 수명을 형성하여 접착제층에서의 농도가 낮게 유지되거나 또는 이들의 조합이 되게 함으로서 전달된다.

따라서 본 발명의 실시예의 약제 배출표면은 장치가 인체에 도포될때 약제가 실질적으로 없게 하는 것을 특징으로 한다. 여기서 사용하는 "약제가 실질적으로 없다"는 표현은 투여위치에 도포할때 약제가 없거나 치료학적으로 유효량의 약제를 형성하거나 유지하는데 불충분한 정도의 약제의 양을 포함하는 것을 의미한다.

본 발명의 한가지 실시예에 따라서 경피식 투여에 적합한 장치는 투여할 약제를 통과시키지 않는 받침층을 가진다. 약제는 받침층에 연이어진 저장기내에 포함된다. 이 약제는 용액일 수도 있고, 다른 화합물과의 조합된 상태, 현탁액상태 또는 분말형태일 수도 있다. 치효성막은 약제 저장기에 연속하게 배치된다. 현상태에서는 이 막은 약제에 대해 불투과성이고 그리하여 약제가 장치로부터 확산할 수 없다. 또다른 상태에서는 이 막은 약제를 투과시켜서 소요의 율로 약제의 확산을 허용한다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따라서 지효성막은 피부면과 같은 차단부위의 투여위치에서 용이하게 이용될 수 있도록 수분에 의해서 활성화한다. 또는 이 막은 도포직전에 액체를 포함하는 용기속에 담가서 수분을 보충할 수도 있다. 물은 막이 친수성 고분자인 경우에는 활성화 액체로서 작용한다. 에탄올과 같은 다른 액체도 특정막의 투과성을 변화시킬 수 있다.

적절한 막용 고분자는 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 친수성이거나 반친수성의 고분자가 된다. 막 고분자가 가소제로 구성된 경우에는 받침층과 막을 열봉합할 수도 있다. 또한 층을 폴리이소부틸렌 공중합체 또는 실리콘 접착제와 같은 접착제로 결합될 수도 있다.

본 발명의 또다른 실시예에 따라서, 활성화막은 쳄버를 형성하여 이 쳄버는 각 성분을 활성화시킬때까지 분리시킨다. 한 실시예에서 배합금기성 약제는 막의 장벽에 의해서 상호작용이 차단된다. 또한 약제는 서로 노출되어 활성화될때까지 쳄버속에 저장된다. 또다른 실시예에서는 상이한 시간에 배출될 약제는 별도의 비-공각 쳄버속에 보관된다.

본 발명의 또다른 특징에 의하면, 친수성막은 폴리에틸렌과 같은 열봉합 재질로 적층이 되어서 받침층과 적층이 열봉합되어 약제 저장기를 감싼다.

본 발명의 또다른 실시예에 따르면, 처음 장치가 설치된 때에는 생물학적 환경에 약물을 나타내지 않다가 지연된 후에 확산에 의해서 약물을 배출하는 장치를 제공한다.

본 발명의 다른 특색은 도면과 관련하여 여러가지 설명용 실시예를 고려하면 분명해지는 도면중 제 1 도 내지 제 7 도는 본 발명에 따른 장치의 단면도이다.

도면을 참조하면, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 경피식 투여장치를 나타내는 장치를 설명한 것이다. 그러나 본 발명의 일반적인 투여장치에 사용할 수 있지만 비-경피식 투여의 경우에는 접착제 및 받침층과 같은 몇몇 성분은 제거하여야만 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 경피식 투여장치는 불투과성 받침부재, 약제 저장기 및 지효성막을 포함할 수도 있으며 지효성막은 첫째 상태에서는 약제에 대해 불투과성이 되고 둘째 상태에서는 약제에 대해 투과성이 된다. 이 지효성막은 피부에 대한 약제의 확산을 방지하고 수분존재하에서는 물을 흡수하여 팽윤하여 약제가 투과되게 하는 고분자일 수도 있다.

제 1 도에 표시된 경피식장치(100)는 불투과성 받침지지층(102), 약제기질(104), 지효성막(106)을 포함한다. 접착성 반창고나 벨트, 버클 또는 탄력성 밴드(표시안됨)로 착용자의 피부에 접촉시켰을때, 막(106)은 상태의 변화를 일으켜서 약제에 대한 막(106)의 투과성과 약제의 농도 모두가 증가하기 시작한다.

받침지지층(102)은 약제에 대해 비-투과성이다. 적절한 재질로는 금속을 입힌 폴리에스테르필름, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌을 포함한다. 약제기질(104)에는 수송기내에 용해되거나 분산된 형태의 약물이 포함되어 있고 이 약물은 피부로 투과되게 된다. 약제기질(104)에서는 안정화제, 농후제, 투과증진제 또는 본 기술분야에 공지된 기타 첨가제등이 포함될 수도 있다.

지효성막(106)은 바람직하게는 불용성 약제가 본질적으로 없으며, 예를 들어서 차거나 건조한 것 같은 첫번째 상태에서는 약제에 불투과성이고, 습하거나 더운곳과 같은 두번째 상태에서는 약제에 투과성인 재질로서 구성된다. 물에 노출시킬때 투과성으로 되는 유리형태의 친수성 고분자가 바람직한데 그 이유는 상태변화를 일으킬 수 있는 충분한 물이 피부로부터 정상적으로 얻어지기 때문이다.

실시예에서는 폴리비닐알코올(PVA), 폴리아크릴아미드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 히드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)를 포함한다. 알부민, 젤라틴 및 셀룰로오스도 또한 사용할 수도 있다. 또한 비-수용액의 약제에 의해서 활성화되는 지효성막도 제공될 수가 있다. 활성화는 에탄올, 물 또는 인산완충염용액과 같은 액체에 장치를 침장시키거나 또는 장치내에 단리된 배출가능 액체를 제공함으로서 이루어진다. 지효성막을 비-투과성으로부터 투과성 상태를 조절전환시키는 다른 메카니즘도 본 발명의 범위내에 든다.

제 2 도에 표시된 장치(100A)는 지효성막(106)과 연결배치된 속도조절막(108)을 가진다. 속도조절막(108)은 장치로부터의 약제의 배출율, 장치속으로의 활성화 유체의 흡수율 또는 이들의 두가지 모두를 조절할 수도 있다. 만일 막(108)이 약제의 배출율을 조절하면 지효성막(106)이나 막(108)은 약제기질(104)에 인접하여 위치할 수도 있다. 만일 막이 장치속으로의 물의 흡수율을 조절하여 막이 상태변화를 일으키는데 소요되는 시간을 조절하면 이것은 표시된것 같이 위치되어야 한다. 속도조절막(108)은 투여장치속으로 및 그것으로부터 약제나 유체의 속도를 조절하는 기술분야에 공지된 투과성, 반투과성 또는 미세다공성 재질로 구성될 수도 있다.

적층(110)은 접착제층이며, 한 실시예에 따라서 필요시 신속한 치료효과를 위하여 피부에 약물을 포화될 수 있을 정도의 양을 포함한다. 통상적으로는 접착제로서 실리콘 화합물을 사용하지만, 소요의 강도와 피부적응성을 가지는 많은 물질이 공지되어 있다. 접착성 겹층 또는 수단도 접착성 적층(110)의 대신으로 또는 이와 겸용으로 피부에 장치를 유지시키는 용도로 사용할 수 있다.

제 3 도에서 또다른 장치(100B)는 지효성막(106), a 및 b에 의해서 분리된 다수의 약제층(104), a, b, c를 가진다. 약제층(104), a, b 및 c의 이 약제는 같을 수도 있거나 또는 다를 수도 있으며, 또한 한 층은 다른 두층과 상이한 약제를 포함할 수도 있다. 막(106a)는 약제층(104a)에서의 약제의 혼합을 방지하고 한편 막(106b)은 (104b)와 (104c)의 약제를 분리한다. 또한 이 막은 소요의 임시적 투여형태에 따라서 같거나 상이한 두께를 가지며, 표시된것 같이 막(106b)은 막(106a)보다 더 두껍다. 속도조절막(108)은 저장기내의 약제의 후속적인 배출을 제공하는 지효성막(106)의 활성화를 지연시키기 위해 장치내(100B)로 물의 흡수율을 조절할 수도 있다.

작동시, 물은 피부표면이나 다른 공급원으로부터 주로 삼투나 확산에 의해서 중간층(110), 속도조절막(108)을 통과하여 장치(100, 100A, 100B)속으로 유주하며, 또 이런 경우에는 그 다음에 지효성막(106)으로 유주한다. 물과 접촉되면, 지효성막(106)은 약제에 대해 점진적으로 투과성을 나타낸다. 저장기(104c)속의 약제는 속도조절층(108)을 통하고 다음에 접착제(110)를 통하여 확산하여 피부표면까지 간다. 물이 막(108)에 의해 형성된 속도로 지효성막(106b 및 106a)를 통과할때, 104b와 104a 각각에서 배출되는 약제에 대해 투과성을 나타내게 된다. 각 저장기속의 약제의 배출율이 정상상태의 농도가 될때까지 증가하기 때문에, 접착제(110)속의 이 약제의 농도 또한 증가한다. 아래에서 나타내는 시험결과와 같이 지효성막은 두께가 증가함에 따라 수화시간이 더 오래 필요하게 된다. 따라서, 지효성막(106a)은 만일 같은 재질이 사용된다면 지효성막(106b)보다 더 빨리 활성화된다.

제 4 도에서 볼 수 있듯이, 장치(100c)는 지효성막(106d)로 형성된 다수의 약제쳄버(104d, e 및 f)를 가지며, 이 경우 쳄버(104d, e 및 f)는 공각이 된다. 분활부위(106c)는 쳄버(104d, 104e)를 분리하고 액체를 지효성막(106f)의 부위로 안내하는 역할을 하고 지효성막(106f)은 약제쳄버(106f)의 밑에 놓인다. 이 하위 지효성막 부위의 활성화는 연결부위(106e)에의 두께에 의해서 부분적으로 조절될 수가 있다. 작동시, 약제는 쳄버(104d, 104e)로부터 동시에 배출되고, 한편 쳄버(104f)의 약제는 후자의 시간에서 실질적인 양으로 배출된다. 제 4 도에 표시된것 같이, 약제는 심지어 어떤 약제가 동시에 배출된다 하더라도 장치가 활성화될때까지 모두가 분리된 상태로 유지된다. 또한 제 4 도는 장치를 피부와 제거가능한 배출라이너(114)가 접착하는 약제 투과성 접착제층(112)을 나타내며, 이는 대표적으로는 실리콘화한 종이로 되어 있다.

제 5 도와 제 6 도는 본 발명에 따라 단부가 밀봉되지 않은 적층으로 된 장치(100D, 100E)를 설명한다. 약제 저장기 적층(104f, g 및 h)는 투과증대제 및 안정제 이외에도 장치의 경계넘어도 약제기질의 흐름을 방지하기 위한 유동학적 변경제, 점성도 증대제 또는 요변성제/겔화제를 포함한다. 지효성막(106e, f 및 g)는 건조시에는 고형으로 유리와 같은 유성을 가지므로 유도성을 가지지 않는다. 습기를 받거나 습윤되면 이 지효성막은 유동성을 나타내게 된다.

제 5 도의 장치는 도포후 상당기간동안 치료효과의 개시를 지연시키는데 적합하다. 제 6 도의 장치는 두가지 약제를 차례로 투여할 수 있으며, 같은 약제가 저장기(104g 및 h)에 포함될 수 있고, 치료개시가 일정기간 지연되도록 약제 주입을 예정시간만큼 중단시킬 수 있는 모양을 하고 있다. 같은 날이나 또는 하루걸러 새장치의 도포와 다쓴 장치의 제거를 동시에 함으로서 환자에 대해 고도의 만족감을 줄 수 있도록 약제투여 방식이 복합적 반복형태가 된다.

이와 같이 만일 니트로글리세린이 제 5 도 및 제 6 도의 실시예에서 투여되는 약물이라면, 환자에게 주기적으로 글리세린 세척을 시켜 연속적인 투여와 관련되는 약물에 대한 내성의 증가를 감소시킨다. 이 실시예에서 제 5 도의 장치는 24시간용 장치일 수가 있고 제 6 도의 장치는 48시간용 장치일 수가 있다. 이 지효성막은 통상적으로 4-12시간정도의 세척기간을 가진다.

제 8, 9 및 10 도는 제 3, 4 및 6 도에 표시된 실시예에 대한 이론적 배출속도 대 시간커브를 각각 설명한다. 제 8 도에서 저장기(104c)에 포함된 약제가 먼저 배출되고 연속적으로 저장기(104b)와 104a의 약제가 배출된다. 속도조절막(108)은 친수성 지효성막을 사용할 경우 물과 같은 활성화 액체의 유입을 조절하며, 지효성막(106, 106b, 및 106a)가 차례로 활성화되게 한다.

제 9 도에서 장치(100c)의 배출형태를 설명한다. 제 9a 도 및 제 9b도는 각각 기질(104e 및 104d)로부터의 약제의 동시 배출을 명확하게 설명한다. 기질(104f)로부터의 약제의 나중에 배출되고 상이한 배출속도를 유지한다.

제 10 도는 장치(100E)으로 얻는 세척효과를 설명하며 여기서 막(108)은 장치속으로의 물의 흡수율과 장치로부터의 약제의 배출율을 조절한다. 여기서 표시된 시간의 삭제부분(101)의 막(108)에 의해 형성된 약제 배출속도가 일정한 부분을 나타낸다. 막(108)은 막(106f)이 저장기(104h)속에 있는 약제가 고갈된 후에야 약제에 대해 투과성을 나타내도록 하기 위해 물의 흡수율을 조절한다. 이로써 혈액의 약물양이 커브(101)에서부터 감소하기 시작하여 저장기(104g)에 효과량이 도달할때까지 커브(104h)와 같은 방식으로 감소된다.

본 발명을 이와 같이 일반적으로 설명한 후, 본 발명의 아래의 특정 실시예를 제공한다.

[실시예 1-3]

본 발명의 실시예에서 35℃ 물통에 피부의 물수송 성질이 있는 것으로 보이는 1.5mil Hytrel막을 통하여 제 7 도에 표시된 형태의 니트로글리세린 투여장치에서 배출속도를 측정하였다. 받침층(7a)는 색칠한 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 알루미늄 및 아세트산에틸렌비닐의 조성물 적층으로 형성한다. 약제 저장지(7b)는 니트로글리세린과 유당(1 : 9)와 실리콘 유체와 콜로이드성 실리콘 산화물(9.3 : 0.7)을 포함한다. 배출속도 조절막(7c)는 두께가 2.0mil이고, 속도조절제로서 9% 아세트산비닐의 에틸렌 아세트산비닐 공중합체(EVA)로 구성된다. 층(7e)는 지효성막이고, 도면에서 그래프로 나타낸 것 같은 두께로 된 폴리비닐알코올(제 11 도), 폴리비닐피롤리돈(제 12 도) 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(제 13 도)로 구성된다. 층(7f)는 추가된 접착층이다. 제 12, 13 및 14 도의 기준 커브는 1.5mil Hytrel필름을 통하여 제 7 도에서 층(7e 및 7f)가 없는 Ciba-Geigy사에서 공급하는 Transderm-Nitro

니트로글리세린 투여장치의 35℃에서의 물통속으로의 이론적인 배출속도를 나타낸 것이다.

제 11, 12 및 14 도에서 분명한 것은 지효성막을 가지는 장치는 기준속도와 비교할때 도포할 부위의 피부에서 장치에 물의 이용속도를 조절할 수 있는 것으로 보이는 Hytrel막이 물에 노출시킬때 약제를 즉시 배출하지 않는다는 것이다. 이것은 니트로글리세린에 대해서 투과성이 높은 시험용으로 선택된 Hytrel막이 장치에서 물론 약제의 확산에 대해 저항성이 없으며 그리고 물에 노출될때 기준이 되는 표면(7d)에는 단위열역학적 활성도의 니트로글리세린이 포함되나 본 발명의 실시예에 따른 약제 배출면(7e)에는 약제가 포함되어 있지 않기 때문이다.

도면에서는 지효성막이 피부에서 활성화될 수 있을 정도의 수분이 장치에 공급될때까지 약제의 배출을 차단시키는 스위치로써 작용도 보여주고 있다.

생체조건에서 기준은 피부에 니트로글리세린을 즉시 나타내어 니트로글리세린 투여를 개시한다. 그러나 본 발명에 따른 장치는 모두 소요의 정상상태가 될때까지 약물투여가 지연됨을 보여준다.

상기한 것과 같이 지연기간중에 약제 배출표면중의 약제의 농도는 증가하고 반면에 기준에서는 감소한다.

폴리비닐알코올은 최장 지연형태를 나타내고, 반면에 폴리비닐피롤리돈은 지효성막의 두께와 비교하여 최단지연형태를 나타낸다. 또한 분명한 것은 배출 특성을 지효성막의 두께를 변화시켜 조절할 수 있다는 것이다. 두꺼운 지효성막은 얇은 지효성막 보다는 더 오래 지연시킨다.

제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 및 7 도에 따른 장치는 본 기술분야에 공지된 통상적인 작은 주머니 방법, 적층 또는 압출기술로서 제조할 수가 있다. 제 4 도의 장치 및 각각의 공각 쳄버를 포함하는 유사하게 생긴 장치도 또한 변화시킨 기술로 제조할 수 있다. 본 발명의 한가지 방법에 따라서 약물 스트립을 지효성막의 기질에 연속적으로 압출한다. 액체의 지효성막은 공각 스트립 사이의 간격을 채워서 약물 스트립 위로 피복한다. 이 지효성막 위에 추가의 층을 적층하고 압출한다. 이 제품을 접착하거나 열봉합하여 형태에 따라 전달한다. 또한 약물 기질의 별개 블록을 지효성막의 절단한 간격 사이에 가늠할 수도 있다.

본 발명에 따라서 많은 형태로 구성이 가능하여, 여기서 다양한 배출속도와 지연특성을 얻을 수가 있다. 또한 상이한 약제 또는 같은 약제의 상이한 농도를 예정시간 간격에서 배출하여 최소량의 약제로 고도의 치료효과를 얻을 수 있다. 더우기, 환자의 순응성에 의존치 않고, 환자의 생활양식에 지장이 없이 복합식 투여형태로 투여할 수도 있다. 한가지 실시예에 따라서, 쳄버(104d)는 보다 안정된 염형태의 약제를 포함하고, 쳅버(104e)는 pH 조절제를 포함한다. 분리기(106e)가 투과성이 되면, 염 및 염기성 혼합물이 형성되어 약제에 대해 광학적 투과성 특징을 제공한다. 쳄버(104e) 및 (104d)는 포함된 약제가 화학적으로 양립하지 못할 경우 특히 저장중에 하나가 둘 모두가 분해되는 경우에 대안으로서 유익하게 사용된다.

상기한 실시예에 따라서 하나의 단일도포에서 단일장치로부터 하나나 그 이상의 약제를 확산식으로 배출할 수 있도록 본 발명이 어떻게 이를 프로그래밍하거나 협동시키는 강력하고 유연한 수단을 제공하는가를 알 수 있게 한다. 의사는 식이요법을 계속할 수 있는 복합약제 투여를 처방할 수 있다. 환자는 약물을 취하기 위하여 그의 일상생활에 지장을 받을 필요가 없으며 또한 취할 의약의 형태와 시간과 관련하여 이를 잊거나 혼란이 될 수가 있다. 더우기, 약제의 양을 감소시킬 수가 있는데 이는 치료학적 섭생이 지효성막의 단독으로나 또는 통상적인 율조절막과 조합하여 보다 더 정밀하게 제한할 수가 있기 때문이다. 특별히 환자가 관용을 가질 수 있는 질산염과 같은 약제로서 약제세척을 함으로서 환자의 응낙을 유지하면서 약제 효율을 증가시킨다. 또한 생물학적 반감기를 제한하는 약제를 보다 작은 양으로 사용할 수도 있게 되므로, 본 발명에 따라서 약제의 예정량을 반복적으로 그리고 후속적으로 재주입하는 수단이 마련된다.

본 발명을 어떤 특정의 실시예를 관련시켜 기술하였지만, 이것으로 본 발명을 제한하는 것으로 추론할 수도 없다. 아래의 청구범위 만으로 한정된 본 발명의 범위에 이탈치 않고서도 본 기술분야에서의 통상의 지식을 가진자이면 많은 변경과 대체를 제시할 수 있다.

Claims (10)

1. 경피를 통하여 최소한 하나의 약제를 수송하기 위한 배출 조절식 장치에 있어서 ; 약제 저장기 ; 약제 저장기내에 있는 경피로 약제를 수송하는 약제배출면 ; 그리고 약제 저장기와 피부 사이에 배치된 약제배출 지연수단으로 구성되며, 이때 약제 배출 지연수단은 물에 의해 수화되는 친수성 고분자막으로 이루어지며, 약제 배출 지연막은 건조상태나 냉한 상태에서는 약제가 투과할 수 없는 비활성상태 제 1 상태가 되며, 수분 또는 열기로 인하여 약제가 투과할 수 있는 활성상태(제 2 상태)로 전환되며, 약제의 수송은 장치를 소요의 피부에 부착시킨 후 약제 배출 지연막이 땀 및 피부상의 제외분비물로 인한 제 1 상태에서 제 2 상태로 전환된 후에 개시되는 것을 특징으로 하는 경피식 약제수송을 위한 배출 조절식 장치.
2. 제 1 항에 있어서, 친수성 고분자막이 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴아미드, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히도록시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴산 및 히드록시에틸메타크릴레이트를 포함하는 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 장치.
3. 제 1 항에 있어서, 경피로 약제를 수송하는 약제 배출면이 있는 제 2 약제 저장기가 추가로 포함되며, 약제 배출 지연막은 제 1 과 제 2 약제 저장기의 약제 배출면 사이에 배치되어, 제 1 저장기내에 있는 약제는 제 2 저장기내에 있는 약제가 수송될때까지 배출이 지연되는 것을 특징으로 하는 장치.
4. 제 1 항에 있어서, 소요의 피부면과 제 2 약제 저장기 사이에 제 2 배출 지연막이 추가로 포함 배치되어 있으며, 제 2 배출 지연막은 건조상태나 냉한상태에서는 약제가 투과할 수 없는 비활성상태(제 1 상태)가 되며, 수분 또는 열기로 인하여 약제가 투과할 수 있는 활성상태(제 2 상태)로 전환되며, 약제의 수송은 제 2 배출 지연막이 장치가 소요의 피부에 부착된 후 땀 및 피부상의 체외분비물로 인한 제 1 상태에서 제 2 상태로 전환된 후에 개시되는 것을 특징으로 하는 장치.
5. 제 1 항에 있어서, 제 2 배출지연막은 친수성 고분자막으로 구성되며 이때 친수성 고분자막이 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시폴리메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴아미드, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴산 및 히드록시에틸메타크릴레이트를 포함하는 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는 장치.
6. 제 1 항에 있어서, 장치가 소요의 단부부위에 부착시킨 후, 약제배출 지연막이 수화되는 속도를 조절하기 위해 장치속으로의 활성화 유체의 흡수를 조절하는 속도조절막이 추가로 포함되며, 이 속도조절막은 공지의 투과성, 반(semi)투과성 또는 미세다공성 막으로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
7. 제 6 항에 있어서, 속도조절막은 제 2 배출지연막과 피부면 사이에 배치되는 것을 특징으로 하는 장치.
8. 제 1 항에 있어서, 약제가 니트로글리세린과 같은 질산염인 것을 특징으로 하는 장치.
9. 제 3 항에 있어서, 제 1 과 제 2 약제 저장기에 동일한 약제가 수용되는 것을 특징으로 하는 장치.
10. 제 3 항에 있어서, 제 1 과 제 2 약제 저장기에 서로 상이한 약제가 수용되는 것을 특징으로 하는 장치.

Images