KR930021651A - 3-위치가 친핵성 래디칼로 치환된 α-L-갈락투론 산을 함유하는 반-합성 글리코스아미노글리칸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 헤파린 또는 헤파란 구조를 갖는 글리코스아미노글리칸의 삭카라이드 단위 중 하나를, 보다 특별하게는 α-L-이두로닉-2-O-황산을 전체적 또는 부분적으로 구조적 수정을 겪게하여 3-위치가 친핵성 래디칼로 치환된 α-L-갈락투론 산으로 전환시켜 신규한 반-합성 글리코스아미노글리칸을 합성하는 것에 관한 것이다.
다음 일반식 Ⅳ의 신규한 반-합성 글리코스아미노글리칸은 경구용으로 흡수될수도 있고 출혈의 위험을 수반하지 않으며 항-응고 활성을 감소시켜주는 양호한 항-혈전 활성을 갖는다.

Description

3-위치가 친핵성 래디칼로 치환된 α-L-갈락투론 산을 함유하는 반-합성 글리코스아미노글리칸
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (10)

  1. 다음의 Ⅳ의 신규한 반-합성 글리코스아미노글리칸.
    (위식에서 p+q=m이며, p는 0이외의 수이고, m 및 n은 1-100사의 값인 모든 수이며, R은 수소 또는 설페이트 (SO3)잔기이고, -Z(R2)R1은 친핵성 래디칼을 나타낸다).
  2. 제1항에 있어서, Z는 산소, 황 또는 질소를 나타내고, R1는 직쇄 또는 측쇄(C1-12)알킬 래디칼, 아민 래디칼, 방향족 래디칼, 디아조 래디칼 또는 히드록실 래디칼을 나타내며 치환되거나 또는 치환되지 않았으며, R2는 생략 또는 수소, 직쇄 또는 측쇄(C1-6) 알킬 래디칼, 또는 R1과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 신규한 반-합성 글리코스아미노글리칸.
  3. 제2항에 있어서, R1의 치환체는 할로겐화물, 아민 래디칼, 방향족 래디칼, 카복실 래디칼, 구아니딘 래디칼, 니트로 래디칼, 히드록실 래디칼, 술폰 래디칼, 설퍼 래디칼, 티올 래디칼, 또는 우레이드 래디칼로부터 선택되며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 것을 특징으로 하는 신규한 반-합성 그릴코스 아미노글리칸.
  4. 제1 또는 2항중 어느 한항에 있어서, -Z(R2)R1래디칼은 1차 또는 2차 아민, 2차 헤테르 시클릭 아민, 아미노알코올, 아미노티올, 아미노산, 아미노에스테르, 펩티드, 알코올, 페놀, 머캅탄, 디틸올, 티오페놀, 히드록실아민, 히드라진, 히드라자이드 및 소디움 아자이드로부터 유도되는 것을 특징으로 하는 신규한 반-합성 글리코스아미노글리칸.
  5. 제4항에 있어서, -Z(R2)R1래디칼은 글리신, 글리실글리신, L-시스테인, 아세틸-L-시스테인, L-시스테인 에틸 에스테르, 2-아미노티오 페놀, 1,3-프로판디티올, 시스테아민, 소디움 아자이드, 2-아미노에틸비설페이트, 타우린, 티오글리콘산,-알라닌 에틸에스테르, L-시스틴, 히드록실아민, 글리실타우린, 시스테닐타우린, 글리실시스테인, 글리실페닐아라닌, 글리실티로신, 2-아미노에탄올, 2-아미노 에탄올을 갖는 글리신 아미드, 아르기닐리신, 아르기닌, 리신, 아세트산을 갖는 2-아미노에탄올 에스테르, 살리실 산, 메타오닌, 클리실프롤린,-아미노부티르산, 리실 프롤릴 아르기닌, 트레오닐 리실프롤린, 트레오닐리신, 프로릴 아르기닌, 리실프롤린, 콜린, 4-(3-아미노프로필)-2-히드록시벤조산 및 4-(2-아미노에틸)-2-히드록시벤조산으로부터 유도되는 것을 특징으로 하는 신규한 반-합성 글리코스아미노 글리칸.
  6. 다음 일반식 Ⅳ,
    의 반-합성 글리코스아미노글리칸을 합성하는 방법으로서, 이 방법은 공고된 유럽 특허 제EP 0347588호 명세서에 기술된 제조방법에 따라 얻어진 일반식 Ⅲ,
    의2,3 에폭시글로닉 구조를 갖는 반-합성 글리코스아미노글리칸을, 35℃-95℃의 온도에서 30분-24시간동안 교반하에 경우에 따라서는 불활성 기체의 분위기하에서, 친핵성 시약내에 존재하는 임의의 산(acid)기를 염화시키거나 또는 산성의 물질을 가질수도 있는 임의의 염으로부터 동일한 친핵성 시약을 방출시키기에 충분한, 그리고 사용된 염기에 대하여 반응혼합물이 0.01-5N이 되도록 과량의 알칼리성을 방술하기에 충분한 무기 또는 유기 염기 및 용매의 존재하에, 래디칼이 일반식 Ⅱ
    에 포함되는 친핵성 시약과 반응시키는 공정과, 반응 용매의 물 이외의 것인 경우에는 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 묽은 염산 수용액을 첨가하여 수용애그이 pH를 중성으로 만든 다음, 경우에 따라서는 과량의 친핵성 시약을 제거하기 위해 물과 혼화되지 않는 용매로 추출하거나 또는 여과하며, 경우에 따라서는 이 수용액을 수돗물과 증류수에서 투석시킨 다음 이 수용액을 동결 건조시키거나 적당한 용매를 가하여 침전시킴에 의해서 생성물을 분리시키는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 반-합성 글리코스아미노글리칸의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 친핵성 시약의 량은 에폭시기를 포함하는 일반식Ⅲ의 반-합성 글리코스아미노글리칸의 다이머(dimer)단위에 대하여 1-200몰당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 용매는 물, 및 디메틸 아세트아미드, 디메틸포롬아미드, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 물과 이들의 혼합물로 부터 선택된 극성 용매로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 사용된 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 트리에틸아민으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제6항에 있어서, 일반식 Ⅲ의 2,3에폭시글로닉 구조를 갖는 반-합성 글리코스아미노 글리칸을, 경우에 따라서는 불활성 기체의 분위기 하에 에폭시기를 포함하는 일반식Ⅲ의 글리코스아미노글리칸의 다이머 단위에 대하여 친핵성 시약 10-100몰 당량 및 이 친핵성 시약내에 존재하는 임의의 산 기를 염화시키거나 산성의 물질과 함께 가능한 염으로부터 친핵성 시약을 방출시키기에 충분한, 그리고 사용된 염기에 대하여 반응 혼합물이 0.01-5N이 되도록 과량의 알칼리성을 방출시키기에 충분한 량의 수산화 나트륨이 함유된 용액에 교반하면서 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 50-70℃에서 2-6시간 동안 정치시켜준 후, 이 반응 혼합물의 pH가 염산 수용액을 사용하여 중화시켜주고, 경우에 따라서는 물에 혼합되지 않은 용매로 추출하거나 여과시켜서 과량의 친핵성 시약을 제거시켜주고, 경우에 따라서는 6-24시간 동안 수돗물 및 증류수를 사용하여 이 반응 용액을 투석시켜 준 다음, 이 용액을 동격 건조 시키거나 또는 적당한 용매를 첨가함에 의하여 생성물을 분리해내는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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