KR930001414B1

KR930001414B1 - 아졸 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염

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Publication number: KR930001414B1
Application number: KR1019900009626A
Authority: KR
Inventors: 키요아키 카타노; 타마코 토모모토; 히로코 오지노; 나오키 야마자키티; 후미야 히라노; 야스카츠 유다; 후키오 콘노; 모토히로 니시오; 토모야 마치나미; 세이지 시바하라; 타카시 츠르오카; 시게하루 이노우에
Original assignee: 메이지 세이카 가부시키가이샤; 사사이 아키라
Priority date: 1986-06-29
Filing date: 1990-06-28
Publication date: 1993-02-27
Also published as: DE69018324T2; CA2020006A1; ATE120744T1; DE69018324D1; EP0405976B1; US5141946A; JPH03218377A; DK0405976T3; US5079255A; GR3015703T3; JP2679745B2; KR910000725A; EP0405976A1; ES2073530T3

Abstract

내용 없음.

Description

아졸 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염

본 발명은 아졸 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 항궤양 활성을 갖는 아졸 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 유효성분으로부터 적어도 한 개의 아졸 유도체를 함유하는 항궤양 조성물에 관한 것이다.

항궤양 조성물로서 위산분비의 억제와 위점막 보호에 모두 효과적인 제제가 요구되어 왔는데, 위산 분비를 억제시키는 제제로서 시멘티딘으로 대표되는 전형적인 히스타민 H₂-수용길항제가 알려져 있었으나, 이들은 위점막 보호에는 효과적이지 못하였다. 그 이유는 중추신경계에 대한 부작용으로 인해 궤양을 치료하거나 예방하는데 있어서, 이들의 작용이 저하되었기 때문이다. 오메프라졸(Omeprazole)로 대표되는 [H⁺-K⁺]ATPase 억제제는 위산 분비를 억제시키는데는 매우 효과적이지만 염산 결핍증을 유발하는 것으로 알려져 있을 뿐아니라 이들이 산에 불안정하기 때문에 위산에 의해 쉽게 분해된다는 단점도 있다. 따라서 위산 분비의 억제와 위점막 보호에 대해 모두 균형있게 효과를 나타낼 뿐아니라 여러 가지 궤양에 대한 효능, 저독성, 및 산에 대해서도 안정한 항궤양제의 개발이 필요하게 되었다.

이에 본 발명자들은 벤조티아졸과 벤즈이미다졸 유도체가 항궤양 활성을 가진다는 사실을 발견(예를 들면, 일본특허출원 제293689/88호)하여 연구를 거듭한 결과, 어떤 아졸 유도체가 실험적으로 유도해본 여러 가지 궤양에 대해 매우 효능적이며, 위산 분비억제에 대한 강한 효과와 위점막을 보호하는데 상승적인 효과를 나타낸다는 사실을 알게 되어 본 발명에 이르게 되었다.

이에, 본 발명의 목적은 위산의 분비억제와 위점막을 보호하게 되는 양면 효과가 있고 궤양의 예방이나 치료 효능을 가지며 저독성과 산에 대해 안정성을 갖는 아졸유도체와 이를 함유하는 항궤양 조성물을 제공하는데 있다.

이하, 본 발명은 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것이다.

상기 식에서, A, B, C, D는 각각 -CH= 또는 -N=이며, 이들중 적어도 하나는 -N=이고, X는 -NH-, -O- 또는 -S-이며, Y는 -(CH₂)_p- (여기서, P는 0 내지 4의 정수), -C(CH₃)₂-, -CH₂CH=CH-, -CH₂CO-, -CF₂-, 또는 -CH₂COCH₂-이고, R¹의 수소원자, 임의적으로 치환될 수 있는 탄소수가 1 내지 4인 알킬기, 할로겐원자 또는 임의적으로 치환될 수 있는 탄소수가 1 내지 4 까지의 알콕시기이며, R²는 수소원자, 수산화기, 임의적으로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화된 탄소수가 1 내지 6인 알킬기, 임의적으로 치환될 수 있는 탄소수가 1 내지 6인 알콕시기, 카르복실기, 임의적으로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화된 탄소수가 1 내지 12인 알콜시카르보닐기, 시클로알콕시카르보닐기, 임의적으로 축합 및/또는 치환될 수 있으며, 적어도 하나의 질소원자와 임의적으로 질소 및/또는 산소를 하나 또는 그 이상 포함하는 포화 또는 불포화된 5 또는 6원환 헤테로시클로기, -NR³N⁴, -OCOR³또는 -NHCONHR³(여기서, R³와 R⁴는 수소원자, 임의적으로 치환될 수 있는 탄소수가 1 내지 6인 알킬기 또는 시클로알키기이며 서로 같거나 다를 수 있다.)이고, m과 n은 각각 0 내지 2의 정수이다.

상기 구조식 (I)의 화합물은 위산분비를 억제하고 위점막을 보호하는 효과가 있어 궤양을 치료하는데 유용하다.

또한, 본 발명은 상기 구조식(I)의 화합물들과 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물로 이루어진 약제학적 조성물인 것이다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 화합물들은 상기 구조식(I)로 표시되어지는데, 상기 구조식(I)의 화합물에서 A, B, C, D는 각각 -CH= 또는 -N=이되 이들 중 적어도 하나는 -N=이며, 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 기로는 A, B, C, D중의 하나 또는 둘이 -N=인 것으로, 만일, 두 개가 -N=이라면 A와 D, B와 C 또는 B와 D인 것인 바람직하다.

상기 구조식(I)의 화합물에서 X는 NH, 산소 또는 황원자이므로 상기 구조식(I)의 화합물은 기본 골격 또는 구조로서 피리딘 또는 아진 고리, 예를 들면 티아졸로피리딘, 티아졸로피리다진, 옥사졸로피리딘 또는 이미다조피리딘 등이 아졸 고리로 축합된 구조를 갖는다. 상기 구조식(I)에서 Y는 -(CH₂)P-(P 는 0 내지 4의 정수), -C(CH₃)₂-, -CH₂CH=CH-, -CH₂CO-, CF₂또는 -CH₂CHCO₂이다. 상기 구조식(I)에서 R¹은 수소원자; 치환된 또는 치환되지 않은 탄소수가 1 내지 4인 알킬기, 예를들면 에틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리틀루오로에틸, 메톡시메틸과 에톡시에틸; 염소와 브롬과 같은 할로겐원자; 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시와 2,2,2-트리플루오로에톡시와 같은 치환 또는 치환되지 않은 탄소수가 1 내지 4인 알콕시이다. 여기서, 상기 구조식(I)의 화합물의 기기 R¹이 B위치에서 염소원자이거나 C위치에 트리플루오로메틸기가 있는 것이 바람직하다.

한편, 상기 구조식(I)의 화합물에서 R²는 (a)수소원자, (b)수산화기, (c)치환될 수 있는 포화 또는 불포화된 탄소수가 1 내지 6인 알킬기, (d)치환될 수 있는 탄소수가 1 내지 6인 알콕시기, (e)카르복실기, (f)치환될 수 있는 포화 또는 불포화된 탄소수가 1 내지 12인 알콕시카르보닐기, (g)시클로알콕시카르보닐기, (h)축합 및/또는 치환될 수 있는 적어도 하나의 질소원자와 임의적으로 하나 또는 그 이상의 질소 및/또는 산소원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5 또는 6원환헤테로시클로기, (i)-CONR³R⁴(여기서, R³와 R⁴는 각각 수소원자, 치환될 수 있는 탄소수가 1 내지 6인 알킬기 또는 시클로알킬기이며 서로 같거나 다를 수 있다.), (j)-NR³R⁴(여기서 R³와 R⁴는 각각 상기와 같다.), (k)-OCOR³(여기서 R³은상기와 같다.), (l)-NHCONHR³(여기서 R³은상기와 같다.)이다.

상기의 (c)에서 포화 또는 불포화된 탄소수가 1 내지 6인 알킬기로는 예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 비닐, 2-메틸-1-프로페닐과 3-메틸-2-부테닐과 같은 직쇄 또는 측쇄의 알킬기 등을 들 수 있다.

상기의 (d)에서 알킬기의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기의 탄소수가 1 내지 6인 알콕시기는 예를들면, 메톡시, 에톡기, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, n-텐톡시, 이소펜톡시와 헥실옥시등을 들 수 있다.

또, 알킬의 일부가 직쇄 또는 측쇄의 알킬기인 탄소수 1 내지 12인 상기 (f)의 포화 또는 불포화된 알콕시카르보닐기로는 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐, 이소펜톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 옥톡시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 1-프로펜일옥시카르보닐, 1-부텐일옥시카르보닐, 크로틸옥시카르보닐, 제라닐옥시카르보닐과 6,7-에폭시제라닐옥시카르보닐 등을 들 수 있다.

상기의 (g)에서 시콜로알콕시카르보닐기로는 예를들면, 시클로펜틸옥시카르보닐과 시클로헥실옥시카르보닐 등을 들 수 있다.

상기의 (h)에서 헤테로시클로기는 포화 또는 불포화될 수 있고, 치환체에 의해 치환될 수 있으며 다른 고리와 축합될 수 있는 적어도 하나의 질소원자와 임의적으로 하나 또는 그 이상의 질소 및/또는 산소원자를 함유하는 5 또는 6원환으로서, 예를들면 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-(1-메틸)피롤리디닐, 3-(1-메틸)피롤리디닐, 2-(1-에틸)피롤리디닐, 3-(1-에틸)피롤리디닐, 1-피페라지닐, 1-(4-메틸)피페라디닐, 1-피페리지닐, 2-(1-메틸)피페리디닐, 3-(1-메틸)피페리디닐, 4-(1-메틸)피페리디닐, 2,6-디메틸-1-피페리디닐, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-옥사졸리디논-5-일, 모르폴리닐, 1-메틸테트라졸-5-일, 1-시클로헥실테트라졸-5-일, 1,3-디옥소이소인돌-2-일과 4-메틸이미다졸-5-일 등을 들 수 있다.

그리고 (i) -CONR³R⁴, (j)-NR³R⁴, (k)-OCOR³와 (l)-NHCONHR³에서 R³와 R⁴는 각각 수소원자, 탄소수가 1 내지 6인 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 2,2,2-트리플루오로에틸과 같은 알킬기 또는 시클로헥실, 시클로펜틸기 같은 시클로알킬기이다.

상기 구조식(I)의 화합물은 이들의 골격에서 발견할 수 있는 티아졸이나 피리딘 고리부분의 염기도와 치환체의 산도 등에 따라 염 형태로 존재할 수도 있다. 염의 사용에 있어서는 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직한데, 상기 구조식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능염으로 염산, 브롬화수소, 아세테이트, 숙신산, 젖산과 같은 산성염; 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 트리에틸렌아민과 에탄올 아민같은 적당한 염기로 된 염기성 염; 리신, 아르기닌과 아스파르틱산과 같은 적당한 아미노산으로 된 아미노산염 등을 들 수 있다.

상기 구조식(I)의 화합물은 비대칭탄소나 황원자를 가지며 구조식(I) 화합물의 모든 광학적 기하학적 이성질체도 본 발명에 포함되어진다.

한편, 본 발명에 따른 상기 구조식(I)의 화합물은 먼저 피리딘이나 아진고리가 아졸고리로 축합되어진 골격에 황원자나 설피닐 또는 설포닐기를 함유하는 치환체와 임의적으로 피리딘 또는 아진고리에 포함되어 있는 치환제를 가지는 특성이 있다. 본 발명에 따른 화합물(I)은 상기 기본골격의 형성과 치환체의 삽입 및 형성에 의한 합리적이고 적절한 어떤 방법으로 합성시킬 수 있다.

상기 구조식(I)의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 다음과 같은 일반적인 방법으로 제조할 수 있다.

(1) n=0인 상기 구조식(I)의 화합물은 다음 (A), (B)중 한 방법으로 제조할 수 있다.

첫 번째 일반적인 방법(A)로서, n=인 상기 구조식(I)의 화합물은 다음 구조식(II)의 화합물과 다음 구조식(III)의 화합물을 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 금속수소화물(즉, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등)의 존재하에서 -30 내지 150℃ 바람직하기로는 10 내지 100℃에서 30분 내지 24시간 동안 N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 물 또는 에탄올과 같은 불활성 용매속에서 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, A, B, C, D, X, R¹와 m은 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 식에서 Y와 R²는 상기에서 정의한 바와 같으며, Z는 할로겐 원자와 토실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 메실옥시기이다.

또 다른 일반적인 과정(B)로서, n=0인 상기 구조식(I)의 화합물은 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 금속수소화물(즉, 수소화나트륨, 수소화 칼륨 등)의 존재하에 -30 내지 150℃ 바람직하기로는 10 내지 100℃에서 30분 내지 24시간 동안 N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 물 또는 에탄올과 같은 불활성 용매속에서 다음 구조식(IV)의 화합물과 다음 구조식(V)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, A, B, C, D, X, 및 R¹과 m은 상기에서 정의한 바와 같으며, Ha는 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐원자이다.

상기 식에서, Y와 R²는 상기에서 정의한 바와 같다.

(2) n=1인 상기 구조식(I)의 화합물은 불활성 용매하에서 상기에서 얻어진 n=0인 구조식(I)의 화합물과 산화제를 1대 1.2의 당량비로 반응시켜 얻을 수 있다 산화반응에서 산화제의 양을 2 내지 3당량으로 증가시키게 되면 n=2인 상기 수조식(I)을 가지는 설폰 화합물을 얻을 수 있다.

이와 같은 산화반응에서 사용된 산화제로는 과산화수소, 메타클로로퍼벤조산, t-부틸히드로퍼옥시드, N-브로모숙신이미드, 이산화망간 등이 포함될 수 있다. 그리고, 용매는 물, 초산 염화메틸렌 같은 할로겐화 알킬, 아세톤 등과 같은 케톤 등을 포함한 일반적인 것들이 사용될 수 있다. 바람직하기로는, 산화반응은 초산에서 텅스텐산나트륨 존재하에 과산화수소를 사용하거나 염화메틸렌하에 메타클로로포벤조산을 사용하여 실시하는 것이 좋다.

(3)상기 구조식(II)의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르, 디옥산 등과 같은 불활성 용매에서 임의적으로는 염기(수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨, 탄산칼륨, 트리메틸아민, 디이소프로피아민 등)의 존재하에 다음 구조식(VI)의 화합물과 카본디설파이드, 티오포스겐, 메톡시크산토제닉산칼륨 등을 반응시켜서 얻을 수 있다.

상기 식에서, A, B, C, D와 R¹은 상기에서 정의한 바와 같으며, M은 할로겐 원자나 SH기이다.

여기서, 상기 구조식(Ⅳ)화합물 제법의 한예는 이미 알려져 있다(예를들면, 일본특공개 제114988/87).

위산 분비를 억제하고 위점막을 보호하는 양면효과를 갖는 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 궤양을 예방하거나 치료하는데 유용하며, 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물이나 그의 염은 가공되지 않은 상태로 투여할 수도 있으나 바람직하기로는 유효성분을 약제학적 제형으로 하는 것이 좋다. 그리고, 상기 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제와 혼합시킬 수 있고, 경구 또는 비경구투여를 위해 제형화시킬 수도 있다. 상기 화합물을 성인에게 경구투여하기 위한 적절한 복용량은 하루에 50 내지 500㎎이며, 주사에 의한 비경구 투여용 제형은 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 수용성(水溶性)염을 0.5 내지 10중량% 농도로 물에 녹인 수용액 상태로 할 수 있다. 성인에게 주사로 투여하기에 적절한 복용량은 하루에 0.5 내지 10㎎이다.

이하 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같으며, 본 발명은 다음 실시예에 국한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

[2-[(n-부톡시카르보닐메틸)티오]티아졸로-[5,4-b]피리딘]

2-머캡토티아졸로[5,4-b]-피리딘 24g을 N,N-디메틸포름아미드 300㎖에 녹이고, 여기에 탄산칼륨 43.3g과 클로로아세트산 n-부틸에스테르 23.65g을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다.

이어서, 상기 용액에 에틸아세테이트 700㎖를 첨가하고 물로 3회 세척하여, 황산마네슘으로 탈수시킨후 건조하고 증류하여 용매를 제거시켜서 상기 표제화합물을 39.9g(99%)을 얻었다.

¹HNMR(CDCl₃) δ : 0.89(3H, t), 1.36(2H, m), 1.63(2H, m), 4.17(2H, s), 4.19(2H, t), 7.35(1H, dd), 8.04(1H, d), 8.45(1H, d) .

n=0인 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다. 이렇게 하여 얻어진 화합물들은 실시예 2 내지 76 과 같다.

[실시예 2]

[2-[(에톡시카로보닐메틸)티오]티아졸로[4, 5-c]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.31(3H, t), 4.21(2H, s), 4.27(2H, ABq), 7.73(1H, d), 8.45(1H, dd), 9.13(1H, s) .

[실시예 3]

[2-[(2-디-이소프로필아미노에틸)티오]티아졸로[4,5-C]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.06(12H, d), 2.88(2H, t), 3.07(2H, m), 3.42(2H, t), 7.70(1H, dd), 8.42(1H,d), 9.09 (1H, d)

[실시예 4]

[2-[(에톡시카로보닐케틸)티오]-6트리플루오러메틸티아졸로[4, 5-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.31(3H, t), 4.25(2H, q), 4.33(2H, s), 8.37(1H, s), 8.89(1H, s) .

[실시예 5]

2-[(2-디-이소프로필아미노)에틸]-6-트리플루오로메틸티아졸로[4, 5-b]피리딘

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.07(12H, d), 2.91(2H, t), 3.08(2H, m), 3.57(2H, t), 8.31(1H, s), 3.42(2H, t), 8.83(1H, s)

[실시예 6]

[2-[(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)티오]티아졸로[4,5-c]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.54-1.66(1H, m), 1.68-1.88(3H), 1.98-2.08(1H, m), 2.11-2.30(3H, m), 2.34(3H, s), 3.08(1H,dt), 3.42(1H, dq)×2, 7.71(1H, d), 8.44(1H, d), 9.12(1H, s)

[실시예 7]

[2-[(메톡시카르보닐메틸)티오]티아졸로[5,4-d]피리미딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.31(3H, t), 4.20(2H, s), 4.28(2H, q), 9.01(1H, s), 9.10(1H, s).

[실시예 8]

[2-[(2-옥소프로필)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 2.42(3H, s), 4.25(2H, s), 7.35(1H, q), 8.03(1H, d), 8.45(1H, d).

[실시예 9]

[2-[(크로틸옥시카르보닐메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.70(3H, d), 4.20(2H, s), 4.61(2H, d), 5.59(1H, m), 5.81(1H, m), 7.35(1H, q), 8.03(1H, d), 8.44(1H, d).

[실시예 10]

[2-[(제라닐옥시카르보닐메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.7(6H), 2.05(4H, m), 4.19(2H, s), 4.70(2H, d), 5.04(1H, m), 5.35(1H, m), 7.33(1H, q), 8.03(1H, d), 8.44(1H, d).

[실시예 11]

[2-[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에틸티오]6-트리플루오로메틸티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.11(12H, s), 1.44(4H, m), 1.55(2H, m), 2.91(2H, m), 3.40(2H, m), 8.32(1H, s), 8.85(1H, s).

[실시예 12]

[2-[(디-이소프로필아미노카르보닐메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.30(6H, d), 1.42(6H, d), 3.52-3.56(1H, m), 4.07-4.15(1H, m), 4.44(2H, t), 7.36(H, dd), 8.05(1H, d), 8.45(1H, d).

[실시예 13]

[2-[(2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.10(12, s), 1.42-1.55(4H, m), 1.55(1H, m), 1.67(1H, m), 2.88(2H, m), 3.27(2H, m), 7.33(1H, dd), 8.01(1H, d), 8.43(1H, d).

[실시예 14]

[2-[(2-에톡시카르보닐에틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.28(3H, t), 2.92(2H, t), 3.63(2H, t), 4.20(2H, q), 7.38(1H, dd), 8.08(1H, d), 8.45(1H, d).

[실시예 15]

[2-카르복시메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 4.28(2H, s), 7.54(1H, dd), 8.22(1H, d), 8.50(1H, d).

EI(m/z) : 221(M^-1)

[실시예 16]

[2-[(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.21(3H, t), 1.78(6H, s), 4.21(2H, ABq), 7.36(1H, dd), 8.08(1H, dd), 8.48(1H, dd).

[실시예 17]

[2-[(알릴옥시카르보닐메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 4.22(2H, s), 4.69(2H, d), 5.26(1H, d), 5.37(1H, d), 5.92(1H, m), 7.36(H, dd), 8.05(1H, d), 8.46(1H, d).

[실시예 18]

[2-[(이소프로폭시카르보닐메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

EI(m/z) : 268(M⁺)

1HNMR(CDCl3) δ : 1.27(6H, d), 1.43(2H, s), 5.10(1H, m), 7.35(1H, dd), 8.03(1H, ), 8.45(1H, d).

[실시예 19]

[2-[(t-부톡시카르보닐메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.47(9H, s), 4.08(2H, s), 7.35(1H, dd), 8.03(1H, d), 8.45(1H, d).

EI(m/z) : 282(M⁺)

[실시예 20]

[2-[(3-에톡시카르보닐-2-옥소프로필)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.29(3H, t), 3.76(2H, s), 4.23(2H, ABq), 4.33(2H, s), 7.36(1H, dd), 8.03(1H, dd), 8.46(1H, brd).

[실시예 21]

[2-[(메톡시카르보닐메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 3.80(3H, s), 4.20(2H, s), 7.36(1H, dd), 8.45(1H, d).

EI(m/z) : 240(M⁺)

[실시예 22]

[2-[(2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에틸티오]-1H-이미다조[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.16(12H, s), 1.65(6H, s), 3.05(2H, t), 3.22(2H, t), 7.15(1H, dd), 7.87(1H, d), 8.30(1H, d).

EI(m/z) : 319(M⁺)

[실시예 23]

[2-[(에톡시카르보닐메틸)티오]티아졸로[5,4-c]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.30(3H, t), 4.21(2H, q), 4.36(2H, q), 7.72(1H, d), 8.57(1H, d), 9.04(1H, s).

[실시예 24]

[2-[(2-에톡시카르보닐-2-옥소에틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(DMSO-d₆)δ : 1.09(3H, t), 4.05(2H, m), 4.19(2H, q), 7.52(1H, dd), 8.19(1H, d), 8.50(1H, d).

[실시예 25]

[2-[(카바모일메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(DMSO-d₆)δ : 4.18(2H, s), 7.37(1H, brs), 7.53(1H, dd), 7.79(1H, brs), 8.20(1H, dd), 8.50(1H, dd).

[실시예 26]

[2-[(에톡시카르보닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리다진]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.32(3H, t), 4.25(2H, s), 4.28(2H, ABq), 9.60(1H, s), 9.63(1H, s).

[실시예 27]

[2-[(n-프로폭시카르보닐메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 0.94(3H, t), 1.68(2H, m6), 4.15(2H, t), 4.18(2H, s), 7.36(1H, dd), 8.04(1H, d).

EI(m/z) : 268(M⁺)

[실시예 28]

[4-클로로-2-[(에톡시카르보닐메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리다진]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.33(3H, t), 4.27(2H, s), 4.30(2H, ABq), 9.52(1H, s).

[실시예 29]

[2-[(4-(1-시클로헥실테트라졸-5-일)부틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.25-2.10(14H, m), 2.90(2H, t), 3.45(2H, t), 4.10(1H, m), 7.36(1H, dd), 8.04(1H, dd), 8.45(1H, dd).

[실시예 30]

[2-[(4-(1-메틸테트라졸-5-일)부틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.95-2.10(4H, m), 2.92(2H, m), 3.44(2H, t), 4.00(3H, s), 7.36(1H, dd), 8.05(1H, dd), 8.45(1H, dd).

[실시예 31]

[2-[(이소부톡시카르보닐메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 0.92(6H, d), 1.96(1H, m7), 3.97(2H, d), 4.19(2H, s), 7.35(1H, dd), 8.04(1H, d), 8.45(1H, d).

EI(m/z) : 282(M⁺)

[실시예 32]

2-[(n-부틸카르보닐메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 0.82(3H, t), 1.26(2H, m₆), 1.44(2H, m₅), 3.27(2H, m₄), 3.99(2H, s), 7.08(1H, s), 7.40(1H, dd), 8.06(1H, d), 8.49(1H, d).

EI(m/z) : 281(M⁺)

[실시예 33]

[2-메틸티오티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 2.80(3H, s), 7.35(1H, dd), 8.06(1H, d), 8.44(1H, d).

EI(m/z) : 182(M⁺)

[실시예 34]

[2-[(에톡시카르보닐메틸)티오]티아졸로[4,5-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.30(3H, t), 4.25(2H, q), 4.33(2H, s), 7.25(1H, dd), 8.12(1H, dd), 8.62(1H, dd).

[실시예 35]

[2-[(2-디-이소프로필아미노에틸)티오]티아졸로[4,5-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.04(12H, brs), 2.90(2H, brs), 3.03(2H, brs), 3.52(2H, brs), 7.20(1H, dd), 8.07(1H, d), 8.60(1H, dd).

[실시예 36]

[2-[(에톡시카르보닐메틸)티오]티아졸로[4,5-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.30(3H, t), 4.25(2H, q), 4.31(2H, s), 8.39(1H, d), 8.56(1H, brs).

[실시예 37]

[2-[(3-에톡시카르보닐-2-프로페닐(티오)티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.28(3H, t), 4.14(2H, dd), 4.19(2H, q), 6.12(1H, dt), 7.06(1H, dt), 7.37(1H, dd), 8.07(1H, dd), 8.46(1H, dd).

[실시예 38]

[2-[(에톡시카르보닐)디플루오로메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.31(3H, t), 4.37(2H, q), 7.47(1H, dd), 8.29(1H, dd), 8.63(1H, dd) .

[실시예 39]

[2-[(2-히드록시에틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 3.56(2H, t), 4.06(2H, brt), 7.36(1H, dd), 8.04(1H, dd), 8.46(1H, dd).

[실시예 40]

[2-[(2-아세톡시에틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 2.08(3H, s), 3.64(2H, t), 4.46(2H, t), 7.36(1H, dd), 8.06(1H, dd), 8.45(1H, dd).

[실시예 41]

[2-[(2-(1,3-디옥소-이소인돌-2-일)에틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 3.72(2H, t), 4.21(2H, t), 7.30(1H, dd), 7.69(2H, dd), 7.83(2H, dd), 7.97(1H, dd), 8.41(1H, dd).

[실시예 42]

[2-[(이소펜톡시카르보닐메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 0.89(6H, d), 1.54(2H, q), 1.64(1H, m), 4.18(2H, s), 4.22(2H, t), 7.36(1H, dd), 8.04(1H, d), 8.45(1H, d).

EI(m/z) : 296(M)

[실시예 43]

[2-[(n-옥틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 0.88(3H, t), 1.27-1.36(8H, m), 1.48(2H, m⁵), 1.83(2H, m⁵), 3.36(2H, t), 7.34(1H, dd), 8.04(1H, d), 8.43(1H, d).

EI(m/z) : 280(M)

[실시예 44]

[2-(이소펜틸티오)티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 0.98(6H, d), 1.69-1.82(3H, m⁹), 3.37(2H, t), 7.34(1H, dd), 8.05(1H, d), 8.43(1H, d).

EI(m/z) : 238(M)

[실시예 45]

[2-[(n-옥톡시카르보닐메틸)티오]티아졸로[5, 4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 0.87(3H, t), 1.22-1.28(10H, m), 1.63(2H, t), 4.17(2H, s), 4.17(2H, t), 7.36(1H, dd), 8.04(1H, d), 8.45(1H, d).

EI(m/z) : 338(M)

[실시예 46]

[2-[(시클로펜톡시카르보닐메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.60(2H, m), 1.71(4H, m), 1.75(2H, m), 4.10(2H, s), 5.25(1H, m), 7.36(1H, dd), 8.03(1H, d), 8.45(1H, d).

EI(m/z) : 294(M)

[실시예 47]

[2-[(2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에틸)티오]옥사로졸-[4,5-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.11(12H, s), 1.43(4H, t), 1.51-1.54(2H, m), 2.92(2H, m7), 3.27(2H, m⁷), 7.17(1H, dd), 7.68(1H, d), 8.46(1H, d) .

EI(m/z) : 319(M^-1)⁺

[실시예 48]

[2-[(2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에틸)티오]옥사졸로-[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.10(12H, s), 1.43(4H, t), 1.53-1.57(2H, m), 2.88(2H, m7), 3.23(2H, m⁷), 7.25(1H, dd), 7.85(1H, d), 8.20(1H, d) .

EI(m/z) : 320(M)⁺

[실시예 49]

[2-[(메톡시카르보닐메틸)티오]옥사졸로-[4,5-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.31(3H, t), 4.20(2H, s), 4.26(2H, q), 7.20(1H, dd), 8.47(1H, d).

EI(m/z) : 238(M)+

[실시예 50]

[2-[(에톡시카르보닐메틸)티오]옥사로졸-[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.30(3H, t), 4.12(2H, s), 4.27(2H, q), 7.28(1H, dd), 7.88(1H, d), 8.23(1H, d).

EI(m/z) : 238(M)⁺

[실시예 51]

[2-[(2-디-이소프로필아미노에틸)티오]옥사졸로[4, 5-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.07(12H, d), 2.90(2H, t), 3.07(2H, m), 3.43(2H, t), 7.16(1H, dd), 7.67(1H, d), 8.45(1H, d).

EI(m/z) : 280(M)+

[실시예 52]

[2-[(2-디-이소프로필아미노에틸)티오]옥사졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.05(12H, d), 2.88(2H, t), 3.06(2H, m⁷), 3.37(2H, t), 7.26(1H, dd), 7.84(1H, d), 8.19(1H, d).

EI(m/z) : 280(M+)

[실시예 53]

[2-[(N-시클로헥실카바모일메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.08-1.86(10H), 3.78(1H, m), 3.96(2H, s), 7.40(1H, dd), 8.06(1H, dd), 8.49(1H, dd).

EI(m/z) : 307(M)⁺

[실시예 54]

[2-[(N-메틸카바모일메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 2.84(3H, d), 4.02(2H, s), 7.00(1H, brs), 7.40(1H, dd), 8.09(1H, dd), 8.49(1H, dd).

EI(m/z) : 239(M)⁺

[실시예 55]

[2-[(1-시크로헥실테트라졸-5-일)메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.25-2.15(10H), 4.55(1H, m), 4.95(2H, s), 7.41(1H, dd), 8.07(1H, dd), 8.50(1H, dd).

EI(m/z) : 333(M)⁺

[실시예 56]

[2-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 4.24(3H, s), 4.91(2H, s), 7.40(1H, dd), 8.06(1H, dd), 8.50(1H, dd) .

EI(m/z) : 264(M)⁺

[실시예 57]

[2-[(2-에톡시에틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.23(3H, t), 3.56-3.62(4H, m), 3.82(2H, t), 7.35(1H, dd), 8.06(1H, d), 8.46(1H, d).

EI(m/z) : 240(M)⁺

[실시예 58]

[6-클로로-2-[(2-에톡시에틸)티오]티아졸로[5, 4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.22(3H, t), 3.52-3.61(4H, m), 3.08(2H, t), 8.03(1H, d), 8.40(1H, d).

EI(m/z) : 274(M)⁺

[실시예 59]

[2-[(2-에톡시에틸)티오]티아졸로[4,5-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.22(3H, t), 3.58(2H, q), 3.62(2H, t), 3.82(2H, t), 7.72(1H, dd), 8.44(1H, d), 9.11(1H, s).

EI(m/z) : 240(M)⁺

[실시예 60]

[2-[(2-에톡시에틸)티오]1H-이미다조[4,5-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.28(3H, t), 3.53(2H, t), 3.65(2H, q), 3.89(2H, t), 7.18(1H, dd), 7.92(1H, d), 8.30(1H, d).

EI(m/z) : 223(M)⁺

[실시예 61]

[2-[(2(피리딘-2-일)-에틸티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 3.32(2H, t), 3.81(2H, t), 3.81(2H, t), 7.16(1H, q), 7.22(1H, d), 7.34(1H, d), 7.62(1H, m), 8.06(1H, q), 8.44(1H, q), 8.58(1H, d) .

EI(m/z) : 273(M)⁺

[실시예 62]

[2-[(2-옥사졸리딘-5-일)-메틸티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 3.54(1H, dd), 3.64(1H, dd), 3.84(1H, t), 3.88(1H, dd), 5.11(1H, m), 7.38(1H, dd), 8.06(1H, d), 8.47(1H, d).

EI(m/z) : 267(M)⁺

[실시예 63]

[2-[(3-메틸-2-부텐일)티오]티아졸로[5, 4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.78(6H, d), 4.02(2H, d), 5.41(1H, m), 7.35(1H, dd), 8.05(1H, d), 8.44(1H, d).

EI(m/z) : 236(M)⁺

[실시예 64]

[2-[(에톡시카르보닐메틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.30(3H, t), 4.18(2H, s), 4.26(2H, q), 7.36(1H, dd), 8.05(1H, d), 8.45(1H, d).

EI(m/z) : 254(M)⁺

[실시예 65]

[2-[(2-모르폴리노에틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 2.55(4H, t), 2.81(2H, t), 3.55(2H, t), 3.72(4H, t), 7.35(1H, dd), 8.03(1H, d), 8.44(1H, d).

EI(m/z) : 281(M)⁺

[실시예 66]

[2-[(2-모르폴리노에틸)티오]티아졸로[4,5-c]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 2.53(4H, t), 2.82(2H, t), 3.59(2H, t), 3.72(4H, t), 7.72(1H, d), 8.43(1H, d), 9.12(1H, s).

EI(m/z) : 281(M)⁺

[실시예 67]

[2-[(2-N,N-디에틸아미노에틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.08(4H, t), 2.63(4H, q), 2.89(2H, t), 3.47(2H, t), 7.34(1H, dd), 8.03(1H, d), 8.43(1H, d).

EI(m/z) : 267(M)⁺

[실시예 68]

[6-클로로-2-[(2-모르폴리노에틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 2.56(4H, t), 2.82(2H, t), 3.53(2H, t), 3.71(4H, t), 8.00(1H, d), 8.39(1H, d).

EI(m/z) : 315(M)⁺

[실시예 69]

[2-[(2-모르폴리노에틸)티오]이미다조피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 2.62(4H, t), 2.90(2H, t), 3.43(2H, t), 3.81(4H, t), 7.17(1H, dd), 7.90(1H, d), 8.30(1H, d).

EI(m/z) : 264(M)⁺

[실시예 70]

[2-[(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.55-1.64(1H, m), 1.67-1.87(4H, m), 1.97-2.06(1H, m), 2.10-2.27(2H, m), 2.33(3H, d), 3.07(1H, t), 3.26-3.33(1H, m), 3.42-3.49(1H, m), 7.33(1H, dd), 8.03(1H, d), 8.42(1H, d).

EI(m/z) : 279(M)⁺

[실시예 71]

[2-[(2-우리도에틸)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 3.39-3.46(4H, m), 5.54(2H, s), 6.30(1H, s), 7.52(1H, dd), 8.21(1H, d), 8.49(1H, d).

EI(m/z) : 254(M)⁺

[실시예 72]

[2-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸티오]피리딘[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.09(1H, m), 1.56-1.66(1H, m), 1.68-1.77(1H, m), 1.83(1H, t), 1.89-1.98(2H, m), 2.06-2.16(1H, m), 2.27(3H, d), 2.75(1H, d), 2.96(1H, d), 3.33(2H, dd), 7.34(1H, dd), 8.04(1H, d), 8.43(1H, d).

EI(m/z) : 279(M)⁺

[실시예 73]

[2-[(1-메틸피페리딘-4-일)티오]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.89(2H, m), 2.23-2.27(4H, m), 2.30(3H, s), 2.27-2.80(2H, m), 3.98-4.01(1H, m), 7.35(1H, dd), 8.06(1H, d), 8.44(1H, d).

EI(m/z) : 265(M)⁺

[실시예 74]

[2-[(2-디-이소프로필아미노에틸)티오]티아졸로[5, 4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.04(6H, d), 1.06(6H, d), 2.88(2H, t), 3.06(2H, m), 3.38(2H, t), 7.34(1H, dd), 8.02(1H, d), 8.43(1H, d).

EI(m/z) : 295(M)⁺

[실시예 75]

[2-[(3-(1-메틸피페라진-4-일)프로필)티오]티아졸로[5, 4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 2.02(2H, q), 2.29(3H, s), 2.50-2.53(8H, m), 2.51(2H, t), 3.41(2H, t), 7.35(1H, dd), 8.03(1H, d), 8.44(1H, d).

EI(m/z) : 308(M)⁺

[실시예 76]

[2-[(2-디-n-부틸아미노에틸)티오]티아졸로[5, 4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 0.93(6H, t), 1.30-1.39(4H, m), 1.47(4H, m), 2.53(4H, m), 2.90(2H, m), 3.50(2H, m), 7.34(1H, dd), 8.02(1H, d), 8.43(1H, d).

EI(m/z) : 323(M)⁺

[실시예 77]

[2-[(에톡시카르보닐메틸)티오메틸]티아졸로[5,4-b]피리딘]

2-클로로메틸-티아졸로[5,4-b]피리딘(1.37g, 7.43mmol)과 트리에틸아민(827㎎, 8.17mmol)을 염화메틸렌(10㎖)에 녹이고 냉각수조에서 교반하면서 에틸티오글리콜레이트(981㎎, 8.17mmol)을 한방울씩 적가한다. 적가가 끝나면 반응액을 실온에서 냉각하여 5시간 동안 교반하고 이 반응액을 클로로포름(200㎖)으로 희석시킨다음 포화된 함수(鹹水)용액 100㎖로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매제거를 위해 감압 증류하였다. 잔여물은 헥산-에틸아세테이트(2 : 1)를 용매로 하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일상인 표제 화합물 1.7g(85%)을 얻었다.

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.27(3H, t), 3.35(2H, s), 4.18(2H, q), 4.26(2H, s), 7.43(1H, dd), 8.22(1H, dd), 8.57(1H, d).

[실시예 78]

[2-[2-디-이소프로필아미노에틸)티오메틸]티아졸로[5, 4-b]피리딘]

상기 표제 화합물은 실시예 77과 같은 방법으로 합성하였다.

¹HNMR(CDCl₃)δ : 0.96(12H, d), 2.40-2.70(4H, m), 2.95(2H, m), 4.14(2H, s), 7.41(1H, dd), 8.17(1H, dd), 8.56(1H, dd).

[실시예 79]

[2-[(n-부톡시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

실시예 1에서 얻어진 화합물 18.5g을 염화 메틸렌 50㎖에 녹여 -10℃로 냉각하였다. 상기 용액에 m-클로로과벤조산(순도 70%) 16.2g을 첨가하고 이 온도에서 40분 동안 젓는다. 상기 용액에 에틸아세테이트 600㎖를 첨가하고 티오황산 나트륨의 수용액으로 한번, 탄산수소나트륨으로 세번, 물로 한번 세척하여 황산 마그네슘으로 건조한 후 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 잔여물은 실리카 겔 컬럼크로마토그라피로 n-헥산-에틸아세테이트(5 : 3 내지 3 : 1)를 사용하여 추출, 정제한 결과 표제 화합물 13.4g을 얻었다.

¹HNMR(CDCl₃)δ : 0.88(3H, t), 1.32(2H, m), 1.60(2H, m), 4.14(1H, d), 4.21(2H, t), 4.26(1H, d), 7.55(1H, dd), 8.32(1H, d), 8.70(1H, d).

n=1인 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 실시예 79와 같은 방법으로 합성하였으며 얻어진 상기 화합물들은 실시예 80 내지 128과 같다.

[실시예 80]

[2-[(에톡시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[4,5-c]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.27(3H, t), 4.15(1H, d), 4.27(1H, d), 4.27(2H, ABq), 7.99(1H, d), 8.66(1H, d), 9.40(1H, s).

[실시예 81]

[2-[(에톡시카르보닐메틸)설피닐]-6-트리플루오로메틸-티아졸로[4, 5-c]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.29(3H, t), 4.18(1H, d), 4.28(1H, q), 4.37(1H, d), 8.71(1H, s), 9.09(1H, s).

[실시예 82]

[2-[(에톡시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-d]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.28(3H, t), 4.17(1H, d), 4.27(1H, q), 4.28(1H, d), 9.23(1H, s), 9.41(1H, s).

[실시예 83]

2-[(2-옥소프로필)설피닐]티아졸로[5, 4-b]피리딘

¹HNMR(CDCl₃)δ : 2.39(3H, s), 4.22(1H, d), 4.36(1H, d), 7.55(1H, dd), 8.31(1H, d), 8.70(1H, d).

[실시예 84]

[2-[(크로틸옥시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5, 4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.69(3H, d), 4.13(1H, d), 4.25(1H, d), 4.61(2H, d), 5.52(1H, m), 5.78(1H, m), 7.53(1H, dd), 8.32(1H, d), 8.71(1H, d).

[실시예 85]

[2-[((6,7-에폭시)제라닐옥시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로-[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.23(3H, s), 1.30(3H, s), 1.62(3H, s), 1.63(2H, m), 2.12(2H, m), 2.69(1H, t), 4.12(1H, d), 4.26(1H, d), 4.73(2H, d), 5.34(1H, m), 7.54(1H, dd), 8.30(1H, d), 8.70(1H, d).

[실시예 86]

[2-[(디-이소프로필아미노카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.24(6H, d), 1.43(6H, t), 3.52-3.59(1H, m), 3.81-3.87(1H, m), 4.24(2H, t), 4.36(1H, d), 7.54(1H, dd), 8.33(1H, d), 8.68(1H, d).

[실시예 87]

[2-[(2-에톡시카르보닐에틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.24(3H, t), 2.63-2.71(1H, m), 2.96-3.04(1H, m), 3.42-3.49(1H, m), 3.64-3.71(1H, m), 4.13(2H, q), 7.55(1H, dd), 8.33(1H, d), 8.70(1H, d).

[실시예 88]

[2-[(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.30(3H, t), 1.48(3H, s), 1.72(3H, s), 4.28(1H, ABq)×2, 7.51(1H, dd), 8.29(1H, dd), 8.68(1H, dd).

[실시예 89]

[2-[(알릴옥시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 4.23(2H, ABq), 4.70(2H, d), 5.25(1H, dd), 5.32(1H, dd), 5.86(1H, m), 7.55(1H, dd), 8.33(1H, d), 8.71(1H, d).

[실시예 90]

[2-[(이소-프로폭시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.25(6H, d), 4.12(1H, d), 4.22(1H, d), 5.11(1H, m), 7.53(1H, dd), 8.32(1H, d), 8.70(1H, d).

EI (m/z) : 285 (M⁺)

[실시예 91]

[2-[t-부톡시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.46(9H, s), 4.06(1H, d), 4.17(1H, d), 7.54(1H, dd), 8.32(1H, d), 8.70(1H, d).

EI (m/z) : 299 (M⁺¹)

[실시예 92]

[2-[(3-에톡시카르보닐-2-옥소프로필)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.28(3H, t), 3.66(2H, ABq), 4.20(2H, ABq), 4.35(1H, d), 4.63(1H, d), 7.55(1H, dd), 8.33(1H, dd), 8.71(1H, d).

[실시예 93]

[2-[(메톡시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 3.81(3H, s), 4.15(1H, d), 4.26(1H, d), 7.55(1H, dd), 8.33(1H, d), 8.71(1H, d).

EI (m/z) : 256 (M⁺)

[실시예 94]

[2-[(에톡시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-c]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.27(3H, t), 4.15(1H, d), 4.22-4.3(3H, m), 7.97(1H, d), 8.76(1H, d), 9.38(1H, s).

[실시예 95]

[2-[(2-에톡시카르보닐-2-옥소에틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.42(3H, t), 4.40(1H, d), 4.42(1H, d), 4.46(2H, ABq), 7.50(1H, dd), 8.34(1H, dd), 8.34(1H, dd), 8.66(1H, d).

[실시예 96]

[2-[(에톡시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[4, 5-d]피리다진]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.31 and 1.32(3H, t), 4.20 and 4.22(2H, s), 4.27(1H, ABq)×2, 8.59 and 8.64(1H, d), 8.81 and 8.86(1H, brs).

[실시예 97]

[2-[(n-프로폭시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 0.91(3H, t), 1.65(2H, m₅), 4.14(1H, d), 4.17(2H, t), 4.26(1H, d), 7.54(1H, dd), 8.32(1H, d), 8.70(1H, d).

EI (m/z) : 285 (M⁺)

[실시예 98]

[4-클로로-2-[(에톡시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[4,5-d]피리다진]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.30(3H, t), 4.19-4.37(4H, m), 9.80(1H, s).

[실시예 99]

[2-[(4-(1-시클로헥실테트라졸-5-일)부틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.24-2.20(14H, m), 2.87(1H, m), 3.24-3.40(2H, m), 4.10(1H, m), 7.55(1H, dd), 8.32(1H, d), 8.70(1H, d).

[실시예 100]

[2-[(4-(1-메틸테트라졸-5-일)부틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 1.80-2.22(4H, m), 2.89(1H, t)×2, 3.24-3.41(2H, m), 4.00(3H, s), 7.55(1H, dd), 8.32(1H, dd), 8.70(1H, dd).

[실시예 101]

[2-[(이소부톡시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃)δ : 0.90(6H, t), 1.93(1H, m₇), 4.00(2H, m₇), 4.16(1H, d), 4.27(1H, d), 7.55(1H, dd), 8.32(1H, d), 8.71(1H, d).

EI (m/z) : 299 (M＋1)⁺

[실시예 102]

[2-[(n-부틸아미노카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 0.87(3H, t), 1.26-1.32(2H, m₁₂), 1.46(2H, m₅), 3.25(2H, m₅), 3.89(1H, d), 4.12(1H, d), 6.81(1H, s), 7.55(1H, dd), 8.34(1H, d), 8.69(1H, d).

EI (m/z) : 297 (M⁺)

[실시예 103]

[2-메틸설피닐티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 3.11(3H, s), 7.54(1H, dd), 8.32(1H, d), 8.70(1H, d).

EI (m/z) : 198 (M⁺)

[실시예 104]

[2-[(에톡시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.27(3H, t), 4.16(1H, d), 4.28(eH, q), 4.34(1H, d), 7.48(1H, dd), 8.42(1H, dd), 8.85(1H, dd).

[실시예 105]

[2-[(에톡시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[4,5-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.27(3H, t), 4.19(1H, d), 4.28(2H, q), 4.35(1H, d), 8.69(1H, d), 8.81(1H, d).

[실시예 106]

[2-[(에톡시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.32(3H, t), 3.77(1H, d), 4.03(1H, d), 4.28(2H, q), 4.60(1H, d), 4.77(1H, d), 7.47(1H, dd), 8.30(1H, dd), 8.63(1H, dd).

[실시예 107]

[2-[(3-에톡시카르보닐-2-프로펜일)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.26(3H, t), 4.01(1H, ddd), 4.17(2H, q, including 1H, unresolved), 6.07(1H, dt), 6.83(1H, quint), 7.55(1H, dd), 8.33(1H, dd), 8.71(1H, dd).

[실시예 108]

[2-[((에톡시카르보닐)디플루오로메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.34(3H, t), 4.40(2H, q), 7.46(1H, dd), 7.98(1H, dd), 8.33(1H, dd).

[실시예 109]

[2-[(2-히드록시에틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 3.57-3.77(2H, m), 4.89(1H, m), 5.07(1H, m), 7.31(1H, ddd), 7.88(1H, ddd), 8.37(1H, ddd).

[실시예 110]

[2-[(2-아세톡시에틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.89(3H, s), 3.50(1H, ddd), 3.60(1H, ddd), 4.58(1H, ddd), 4.63(1H, ddd), 7.54(1H, dd), 8.32(1H, dd), 8.70(1H, dd).

[실시예 111]

[2-[(2-(1, 3-디옥소-이소인돌-2-일)에틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 3.67(2H, m), 4.29(2H, m), 7.48(1H, dd), 7.70(2H, dd), 7.81(2J, dd), 8.21(1H, dd), 8.64(1H, dd).

[실시예 112]

[2-[(이소펜톡시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 0.90(6H, m), 1.50(1H, q), 1.63(1H, m⁷), 4.15(1H, d), 4.25(2H, t), 7.56(1H, dd), 8.33(1H, d), 8.72(1H, d).

EI (m/z) : 313 (M＋1)⁺

[실시예 113]

[2-[(n-옥틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 0.87(3H, t), 1.22-1.36(8H, m), 1.47(2H, m), 1.74(1H, m), 1.98(1H, m), 3.23(2H, m), 7.53(1H, dd), 8.31(1H, d), 8.68(1H, d).

EI (m/z) : 296(M＋1)⁺

[실시예 114]

[2-[이소펜틸설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 0.94(6H, t), 1.58(1H, m⁷), 1.73(1H, m⁷), 1.88(1H, m⁷), 3.15-3.32(2H, m¹²), 7.53(1H, dd), 8.32(1H, d), 8.70(1H, d).

EI (m/z) : 355(M＋1)⁺

[실시예 115]

[2-[(n-옥톡시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 0.88(3H, t), 1.27-1.54(10H, m), 1.60(2H, m), 4.13(1H, d), 4.19(2H, t), 4.25(1H, d), 7.55(1H, dd), 8.32(1H, d), 8.70(1H, d).

EI (m/z) : 355(M＋1)⁺

[실시예 116]

[2-[(시클로펜톡시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.54-1.73(6H, m), 1.80-1.90(2H, m), 4.11(1H, d), 4.22(1H, d), 7.53(1H, dd), 8.32(1H, d), 8.70(1H, d).

EI (m/z) : 310 (M)⁺

[실시예 117]

[2-[(N-시클로헥실카바모일메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.21-1.90(10H), 3.73(1H, m), 3.86(1H, d), 4.12(1H, d), 6.73(1H, d), 7.55(1H, dd), 8.34(1H, dd), 8.70(1H, dd).

EI (m/z) : 323 (M)⁺

[실시예 118]

[2-[(N-메틸카바모일메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 2.64(3H, d), 4.10(1H, d), 4.22(1H, d), 7.72(1H, dd), 8.30(1H, brs), 8.54(1H, d), 8.75(1H, brd).

EI (m/z) : 255 (M)⁺

[실시예 119]

[2-[(1-시클로헥실테트라졸-5-일)메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.20-2.15(10H), 4.57(1H, m), 5.03(1H, d), 5.50(1H, d), 7.74(1H, dd), 8.58(1H, brd), 8.76(1H, brd).

EI (m/z) : 348 (M)⁺

[실시예 120]

[2-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 4.18(3H, s), 4.90(1H, d), 5.30(1H, d), 7.63(1H, dd), 8.42(1H, dd), 8.71(1H, dd).

EI (m/z) : 280 (M)⁺

[실시예 121]

[2-[(3-에톡시메틸메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.05(3H, t), 3.37-3.44(2H, m), 3.44-3.57(2H, m), 3.88-4.00(2H, m), 7.53(1H, dd), 8.32(1H, d), 8.69(1H, d).

EI (m/z) : 256 (M)⁺

[실시예 122]

[6-클로로-2-[(2-에톡시메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.04(3H, t), 3.36-3.44(1H, m), 3.44-3.57(3H, m), 8.30(1H, s), 8.62(1H, s).

EI (m/z) : 290 (M)⁺

[실시예 123]

[2-[(2-에톡시메틸)설피닐]티아졸로[4,5-c]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.04(3H, t), 3.37-3.44(1H, m), 3.48(2H, q), 3.44-3.57(1H, m), 3.90-4.02(2H, m), 7.96(1H, dd), 8.63(1H, d), 9.38(1H, s).

EI (m/z) : 256 (M)⁺

[실시예 124]

[2-[(2-에톡시메틸메틸)설피닐]1H-이미다조[4,5-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.01(3H, t), 3.46(2H, q), 3.42-3.52(1H, m), 3.93-4.04(2H, m), 7.37(1H, dd), 8.14(1H, d), 8.75(1H, d).

EI (m/z) : 239 (M)⁺

[실시예 125]

[2-[2(피리딘-2-일)-에틸설피닐]티아졸로[4,5-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 3.22(1H, m), 3.45(1H, m), 3.68(1H, m), 3.81(1H, m), 7.12(1H, m), 7.20(1H, d), 7.51(1H, m), 7.58(1H, m), 8.30(1H, m), 8.48(1H, m), 8.67(1H, d).

EI (m/z) : 289 (M)⁺

[실시예 126]

[2-[(2-옥사졸리돈-5-일)메틸설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 3.50(1H, m), 3.63-3.91(3H, m), 5.19-5.26(1H, m), 7.66(1H, m), 8.47(1H, m), 8.70(1H, m).

EI (m/z) : 283 (M)⁺

[실시예 127]

[2-[(3-메틸-2-부텐일)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.62(3H, s), 1.78(3H, s), 3.89(1H, dd), 4.04(1H, dd), 5.26(1H, m), 7.54(1H, dd), 8.33(1H, d), 8.69(1H, d).

EI (m/z) : 252 (M)⁺

[실시예 128]

[2-[(에톡시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.26(3H, t), 4.14(1H, d), 4.24(1H, d), 4.27(2H, q), 7.55(1H, dd), 8.32(1H, d), 8.71(1H, d).

EI (m/z) : 270 (M)⁺

[실시예 129]

[2-[{2-(2,2,6,6-테트라메틸페페리딘-1-일)에틸}설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

실시예 13에서 얻어진 화합물 3.6g을 7㎖초산에 녹이고 35% 과산화수소 용액 1.07㎖와 텅스텐산 나트륨 50㎎을 상기 용액에 첨가하고 얼음이나 물로 냉각시키면서 8시간 동안 교반하였다. 탄산 수소나트륨 수용액으로 pH를 7로 조절하고 에틸아세테이트 300㎖로 추출하였다. 분리된 에틸아세테이트 층은 티오황산나트륨의 수용액으로 한번, 함수 용액으로 한번 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 용매제거를 위해 증류하였다. 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 n-헥산-에틸아세테이트(1 : 1 내지 1 : 2)를 사용하여 추출, 정제한 결과 표제 화합물 2g을 얻었다.

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.02(12H), 1.36-1.40(4H, m), 1.48-1.53(1H, m), 1.62(1H, m), 2.81-2.89(1H, m), 3.16-3.26(1H, m), 3.28-3.34(2H, m), 7.52(1H, dd), 8.30(1H, d), 8.30(1H, d).

n=1인 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 실시예 129에서와 같은 방법으로 합성하였고, n=2인 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 35% 과산화수소 용액이 1.5 내지 2.0당량 사용된 것을 제외하고는 실시예 129와 같은 방법으로 합성하였다. 얻어진 화합물들은 실시예 130 내지 152와 같다.

[실시예 130]

[2-[(2-디-이소프로필아미노메틸)설피닐]티아졸로[4,5-]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.03(6H, d), 1.10(6H, d), 2.92-3.00(1H, m), 3.11(2H, m), 3.14-3.23(2H, m), 3.36-3.44(1H, m), 7.96(1H, d), 8.62(1H, d), 9.36(1H, s).

[실시예 131]

[2-[(2-디-이소프로필아미노)메틸]설피닐-6-트리플루오로메틸티아졸로-[4,5-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.03(3H, s), 1.04(3H, s), 1.10(3H, s), 1.11(3H, s), 3.01(1H, m), 3.05-3.25(4H, m), 3.50(1H, m), 8.68(1H, s), 9.05(1H, s).

[실시예 132]

[2[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸설피닐]티아졸로[4,5-c]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.15-1.8(5H), 1.96-2.24(3H), 2.27 and 2.30(3H, s), 2.98-3.43(3H, m), 7.96(1H, dd), 8.63(1H, d), 9.38(1H, s).

[실시예 133]

[2-[{2-(2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘-1-일)메틸}설피닐]-6-트리플루오로메틸티아졸로[4,5-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.02(6H, s), 1.03(6H, s), 2.40(4H, m), 2.51(2H, m), 2.84(1H, m), 3.24(1H, m), 3.35(1H, m), 3.42(1H, m), 8.70(1H, d), 9.80(1H, d).

[실시예 134]

[2-[{2-(2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘-1-일)메틸}설피닐]1H-이미다조[4,5-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.00(12H, d), 1.34-1.39(4H, m₃), 1.47-1.50(2H, m₃), 2.80-2.88(1H, m), 3.19-3.27(1H, m), 3.31-3.40(2H, m), 7.37(1H, dd), 8.14(1H, d), 8.74(1H, d).

EI(m/z) : 334(M⁺), 335(M^-1)

[실시예 135]

[2-[(카바모일메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 4.15(2H, ABq), 7.53(1H, brs), 7.70(1H, dd), 7.80(1H, brs), 8.52(1H, dd), 8.74(1H, dd).

[실시예 136]

[2-[(2-디-이소프로필아미노메틸)설피닐]티아졸로[4,5-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.03(6H, d), 1.10(6H, d), 2.98(1H, m), 3.01-3.30(4H, m), 3.51(1H, m), 7.43(1H, dd), 8.39(1H, dd), 8.81(1H, dd).

[실시예 137]

[2-[(2-디-이소프로필아미노메틸)설피닐)메틸]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl3) δ : 1.01(6H, d), 1.04(6H, d), 2.75-3.10(6H, m), 4.41(1H, d), 4.60(1H, d), 7.46(1H, dd).

[실시예 138]

[2-[(2-모르폴리노메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 2.47(4H, t), 2.84-3.00(1H, m), 3.32-3.54(3H, m), 7.54(1H, dd), 8.28(1H, d), 8.67(1H, d).

EI(m/z) : 297(M⁺)

[실시예 139]

[2-[(2-모르폴리노메틸)설포닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 2.35(4H, s), 2.93(2H, t), 3.17(4H, s), 3.74(2H, t), 7.61(1H, dd), 8.45(1H, dd), 8.80(1H, d).

EI(m/z) : 313(M⁺)

[실시예 140]

[2-[(2-모노폴리노메틸)설피닐]티아졸로[4,5-c]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 2.46(4H, t), 2.86-3.00(2H, m), 3.37-3.43(6H, m), 7.98(1H, d), 8.64(1H, d), 9.34(1H, s).

EI(m/z) : 297(M⁺)

[실시예 141]

[2-[(2-N,N-디에틸아미노메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.00(4H, t), 2.52-2.66(4H, m), 2.87-2.94(1H, m), 3.08-3.16(1H, m), 3.24-3.33(1H, m), 3.37-3.44(1H, m), 7.52(1H, dd), 8.28(1H, d), 8.66(1H, d).

EI(m/z) : 283(M⁺)

[실시예 142]

[6-클로로-2-[(2-모르폴리노메틸)설피닐]티아졸로[5,5-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 2.46(4H, t), 2.84-3.00(2H, m), 3.32-3.44(4H, m), 3.46-3.52(2H, m), 8.26(1H, d), 8.26(1H, d), 8.64(1H, d).

EI(m/z) : 331(M⁺)

[실시예 143]

[2-[(2-모르폴리노에틸)설피닐]이미다조[4,5-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 2.43(4H, t), 2.92(1H, m), 3.37(2H, m), 3.43-3.55(4H, m), 7.38(1H, dd), 8.13(1H, d), 8.76(1H, d).

EI(m/z) : 280(M⁺)

[실시예 144]

[2-[(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.42-1.55(1H, m), 1.61-1.77(3H, m), 1.88-1.98(1H, m), 1.98-2.07(1H, m), 2.19(1H, q), 2.30(3H, d), 3.03-3.07(1H, m), 3.13-3.21(1H, m), 3.25-3.29(1H, m), 3.32-3.41(1H, m), 7.53(1H, m), 8.31(1H, d), 8.69(1H, d).

EI(m/z) : 295(M⁺)

[실시예 145]

[2-[(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)설포닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.47(1H, m), 1.72(2H, m), 1.94(2H, m), 2.16(2H, m), 2.27(3H, s), 2.30-2.36(1H, m), 3.03(1H, m), 3.47(1H, m), 3.68(1H, m), 7.62(1H, dd), 8.47(1H, d), 8.79(1H, d).

EI(m/z) : 311(M⁺)

[실시예 146]

[2-[(2-우리도에틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 3.40-3.50(4H, m), 7.72(1H, dd), 8.52(1H, d), 8.52(1H, d), 8.73(1H, d).

EI(m/z) : 302(M⁺)

[실시예 147]

[2-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.16-1.33(1H, m), 1.58-1.61(2H, m), 1.75(2H, m), 1.83-1.93(2H, m), 2.25(3H, d), 2.36-2.48(1H, m), 2.65(1H, m), 2.93-2.83(1H, dd), 3.12-3.19(2H, m), 7.53(1H, dd), 8.32(1H, d), 8.68(1H, d).

EI(m/z) : 295(M⁺)

[실시예 148]

[2-[(1-메틸피페리딘-4-일)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.84-2.15(6H, m), 2.27(3H, d), 2.95-2.98(2H, m), 3.07-3.13(1H, m), 7.53(1H, dd), 8.33(1H, d), 8.68(1H, d).

EI(m/z) : 281(M⁺)

[실시예 149]

[2-[(2-디-이소프로필아미노에틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.03(6H, d), 1.08(6H, d), 2.93-2.98(1H, m), 3.04-3.14(2H, m), 3.16-3.23(2H, m), 3.32-3.40(1H, m), 7.52(1H, dd), 8.28(1H, d), 8.67(1H, d).

EI(m/z) : 311(M⁺)

[실시예 150]

[2-[(2-디-이소프로필아미노에틸)설포닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 0.95(12H, t), 2.96(2H, m), 3.07(2H, t), 3.63(2H, t), 7.62(1H, dd), 8.47(1H, d), 8.79(1H, d).

EI(m/z) : 327(M^-)

[실시예 151]

[2-[(3-(1-메틸피페라진-4-일)프로필)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 1.80-1.91(1H, m), 2.12-2.23(1H, m), 2.28(3H, s), 2.39-2.56(9H, m), 3.30(3H, m), 7.53(1H, dd), 8.31(1H, d), 8.68(1H, d).

EI(m/z) : 324(M⁺)

[실시예 152]

[2-[(2-디-n-부틸아미노에틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘]

¹HNMR(CDCl₃) δ : 0.89(6H, t), 1.27-1.35(4H, m), 1.35-1.43(4H, m), 2.43-2.50(4H, m), 2.85-2.91(1H, m), 3.11-3.18(1H, m), 3.24-3.27(1H, m), 3.38-3.45(1H, m), 7.52(1H, dd), 8.30(1H, d), 8.67(1H, d).

EI(m/z) : 339(M⁺)

[실시예 153]

[(티아졸로[5,4-b]피라딘-2-일)설피닐아세테이트 나트륨]

에탄올을 용매로 하여 상기 실시예 93의 화합물을 1N 수산화나트륨으로 가수분해하고 컬럼크로마토그래피(LH-20, Pharmacia Inc.)로 정제하여 표제화합물을 얻었다.

¹HNMR(CDCl₃) δ : 4.03(2H, d), 7.50(1H, dd), 8.10(1H, d), 8.41(1H, d).

[실시예 154(약제학적 조성물)]

(a) 경구용 정제 ㎎/정

실시예 79의 화합물 15

락토오스 49.2

전분 30

폴리비닐피롤리딘 6

미결정성 셀룰로스 18

교질성 실리카 1.2

스테아린산 마그네슘 0.6

총계 120

(b) 경구용 캅셀 ㎎/정

실시예 79의 화합물 25

락토오스 100

전분 13

TC-5 10

스테아란산 마그네슘 2

총계 150

[실시예 155(약제학적 데이타)]

1. 침수, 억제스트레스성 궤양 시험

18시간 동안 굶긴 수컷 위스터(Wister) 쥐들(11주)를 우리에 담아 20 내지 22℃의 물에 가슴정도 깊이가 되도록 침수하여 쥐들을 스트레스하에 6시간 동안 방치한 후 물에서 꺼내어 척추를 탈구시켜 죽였다. 위를 제거하여 5% 포르말린 수용액 50㎖로 침출하고 응고시키기 위해 30분 동안 같은 용액에 담가두었다. 응고된 시료를 위의 주만곡을 따라 절단하여 궤양발생부위는 주길이(㎜단위)를 따라 슬라이드 캘리퍼로 측정하였다. 쥐 한마리당 측정량의 총합은 궤양값이다. 0.5% 카르복시메틸셀룰로오즈(CMC)에 현탁된 시험용 상기 화합물을 쥐의 체중 1㎏당 5㎖(쥐의 체중 1㎏당 300㎎에 해당)를 스트레스를 부하하기 1시간 전에 쥐에게 1회 투여하였고, 대조군으로 사용되는 쥐들에게는 0.5% CMC만을 1회 5㎖/㎏ 투여하였다. 궤양의 억제속도는 다음 식에 따라 계산하였다.

상기 시험결과는 표1에 나타내었다.

2. 에탄올에 의해 유발된 궤양

48시간 동안 굶긴 수컷 동류(Donryu) 쥐들에게 100% 에탄올 50㎖/㎏을 경구 투여하여 24시간 동안 탈수시켰다. 한 시간 후, 위의 제거 및 처리를 위해 상기 시험에서와 같은 방법으로 쥐를 죽였다. 에탄올 투여 1시간전에 0.5% CMC에 현탁된 상기 화합물 5㎖/㎏을 (쥐의 체중 1㎏당 30㎎에 해당) 쥐에게 1회 경구 투여하였다. 0.5% CMC 만을 투여한 대조군에서는 거의 100%의 침식을 보인 반면, 상기 실시예 79의 화합물은 98%의 침식억제가 나타났다. 궤양에 대한 다른 화합물들의 시험효과는 상기한 바와 같은 방법으로 측정하였으며 그 결과는 표 2에 나타나 있다.

3. 독성

본 발명의 화합물인 실시예 79, 104와 133 화합물들로부터 확인된 바와 같이 쥐에 경구투여했을 때 치사량(LD₅₀값)이 1g/㎏까지의 저독성을 보였다.

[표 1]

[표 2]

Claims

다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 아졸 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.

상기식에서, A, B, C, D는 각각 -CH= 또는 -N=이며, 이들중 적어도 하나는 -N=이고, X는 -NH-, -O- 또는 -S-이며, Y는 -(CH₂)_p- (여기서, p는 0 내지 4의 정수), -C(CH₃)₂-, -CH₂CH=CH-, -CH₂CO-, -CF₂- 또는 -CH₂COCH₂-이고, R₂은 수소원자, 임의로 치환될 수 있는 탄소수가 1 내지 4인 알킬기, 할로겐, 원자 또는 임의로 치환될 수 있는 탄소수가 1 내지 4 까지의 알콕시기이며, R₂은 수소원자, 수산화기, 임의로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화된 탄소수가 1 내지 6인 알킬기, 임의로 치환될 수 있는 탄소수가 1 내지 6인 알콜시기, 임의로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화된 탄소수가 1 내지 12인 알콕시카르보닐기, 시클로알콕시카르보닐기, 임의로 축합 및/또는 치환될 수 있으며, 적어도 하나의 질소원자와 임의로 질소 및/또는 산소를 하나 또는 그 이상 포함하는 포화 또는 불포화된 5 또는 6원환 헤테로시클로기, -NR³R⁴, -OCOR³또는 -NHCONHR³(여기서, R³와 R⁴는 수소원자, 임의로 치환될 수 있는 탄소수가 1 내지 6인 알킬기 또는 시클로알킬기이며 서로 같거나 다를 수 있다)이고, m과 n은 각각 0 내지 2의 정수이다.
다음 구조식(I)로 표시되는 아졸 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적인 유효량과 약제학적으로 허용가능한 담체로 이루어진 궤양의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물.

상기 식에서, A,B,C,D는 각각 -CH= 또는 -N=이며, 이들중 적어도 하나는 -N=이고, X는 -NH-, -O-, 또는 -S-이며, Y는 -(CH₂)_p-(여기서, p는 0 내지 4의 정수), -C(CH₃)₂-, -CH₂CH=CH-, -CH₂CO-, CF₂- 또는 -CH₂COCH₂-이고, R₂은 수소원자, 임의로 치환될 수 있는 탄소수가 1 내지 4인 알킬기, 할로겐 원자 또는 임의로 치환될 수 있는 탄소수가 1 내지 4까지의 알콜시기이며, R₂는 수소원자, 수산화기, 임의로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화된 탄소수가 1 내지 6인 알킬기, 임의로 치환될 수 있는 탄소수가 1 내지 6 인 알콕시기, 카르복실기, 임의로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화된 탄소수 1 내지 12인 알콕시카르보닐기, 시클로알콕시카르보닐기, 임의로 축합 및/또는 치환될 수 있으며, 적어도 하나의 질소원자와 임의로 질소 및/또는 산소를 하나 또는 그 이상 포함하는 포화 또는 불포화된 5 또는 6원환 헤테로시클로기, -NR³R⁴, -OCOR³또는 -NHCONGHR³(여기서, R³와 R⁴는 수소원자, 임의로 치환될 수 있는 탄소수가 1 내지 6인 알킬기 또는 시클로알킬기이며 서로 같거나 다를 수 있다)이고, m과 n은 각각 0내지 2의 정수이다.
제1항에 있어서, 상기 유도체는 2-[(에톡시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘, 2-[(2-모르폴리노에틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리된, 2-[(2-디-이소프로필아미노에틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘, 2-[(n-부톡시카르보닐메틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘, 2-[(메톡시카르보닐메틸]설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘, 2-[(4-(1-메틸테트라졸-5-일)부틸)설피닐]티아졸로[5,4-b]피리딘, 2-[(2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에틸)설피닐]티아졸로[5,4-b)피리딘, 2-[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에틸티오]-6-트리플루오로메틸티아졸로[4,5-b)피리딘, 2-[(2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)-에틸)설피닐]-1H-이미다조[4,5-b)피리딘, 2-[(2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에틸)티오]옥사졸로[4,5-b)피리딘, 2-[(2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에틸)티오]티아졸로[5,4-b)피리딘 등인 아졸 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.