KR920009524B1 - (r)-3-클로로-1,2-프로판디올의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

(R)-3-클로로-1,2-프로판디올의 제조방법
본 발명은 광학적 활성(R)-3-클로로-1,2-프로판디올의 제조방법에 관한 것이다.
광학적 활성(R)-3-클로로-1,2-프로판디올은 생리적 활성을 갖는 광학적 활성 화합물이며, 다양한 의약품의 합성을 위한 유용한 출발 물질이다. 예를 들어서, (R)-3-클로로-1,2-프로판디올은 L-카르니틴합성을 위해 사용한다(일본국 특허 공재 제165352/1982호).
(R)-3-클로로-1,2-프로판디올의 제조방법으로서, 메틸-5-클로로-5-데옥시-α -L-아라비노푸란오시드를 사용하는 방법[참고문헌: Hayden F. Jones, Chemistry and Industry, p 533, (1987. 7.15)], 1,2,5,6-디아세토닐-D-만니톨을 사용하는 방법[참고문헌: H. Jackson 등, Chem. Biol, Interactions, 13, p 193(1976): Y. Kawakami 등, Journal of Organic Chemistry, 47, p 3581(1982)]등이 공지되어 있다.
그러나, 상기된 방법들은 값비싼 출발물질을 수득하는데 있어서의 어려움 및 복잡한 단계와 같은 단점으로 인하여 공업적 제조에는 적당하지 않다. 그러므로, (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 제조를 위하여 공업적으로 유리한 방법이 진정으로 요청되고 있다.
저렴한(R,S)-3-클로로-1,2-프로판디올에 미생물을 작용시키면, 이것에 의하여 (S)-3-클로로-1,2-프로판디올이 선택적으로 대사되고 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올이 잔존하게 됨으로써 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올을 쉽게 제조할 수 있다는 사실이 발견되었다(일본국 특허공개 제122597/1987호 및 제158494/1987호). 또한, SH기를 갖고 있는 화합물을 반응 혼합물에 첨가함으로써 반응속도를 가속시킬수 있다는 것이 밝혀졌다(일본국 특허공개 제 36798/1988호). 그러나, 상기 방법에서 기질의 농도는 충분히 높지않고, 높은 활성을 지닌 미생물에 의한 효과적인 제조방법의 개발이 요망된다.
세라티아속(Serratia)에 속하는 미생물을 사용하므로써, 충진된 기질의 농도를 극적으로 증가시킬 수 있으며(일본국 특허공개 제122597/1987호 및 제158494/1987호에 비하여), 더 나아가서 SH기를 갖고 있는 화합물을 혼합물에 첨가함으로써 생산성이 향상된다는 사실을 알게 되었으며, 따라서 본 발명을 성취하게 되었다.
본 발명에 따라서, (R,S)-3-클로로-1,2-프로판디올에 세라티아속에 속하는 미생물을 반응 혼합물중에서 작용시키고, 이어서 잔류하는 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올을 수거하는 것으로 이루어진 광학적 활성(R)-3-클로로-1,2-프로판디올의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 사용할 수 있는 미생물의 예로는, 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 세라티아 리퀘파시엔스(Serratia liquefaciens), 세라티아 마리노루브라(Serratia marinorubra), 등이 있다. 좀더 상세하게는, 세라티아 마르세센스 IFO 12648, IFO 3759, IFO 3736, IFO 3735, IFO 3052, IFO 3046, 세라티아 리퀘파시엔스 IFO 12979, 세라티아 마리노루브라 IFO 12973을 들 수 있다.
본 발명에 사용할 수 있는 SH기를 갖고 있는 화합물의 예로는 디티오트레이톨, 디티오에리트리톨, 글루타티온, 시스테인, 메르캅토에탄올, 티오글리세롤, 2,3-디메르캅토프로판올, 티오아세트산, 디메르캅토숙신산, 2-메르캅토프로피온산, 3-메르캅토프로피온산, 티오글리콜산, 3차-부틸 메르캅탄, 소듐 히드로술피드, 포타슘 히드로술피드 등을 들 수 있다.
상기한 미생물을 배양하기 위한 배지로서, 이러한 미생물이 통상적으로 생장할 수 있는 어떠한 배지라도 사용할 수 있다.
이 배지는 통상 배야에 사용되는 영양원을 임의로 함유할 수 있는데, 예를 들면 탄소원으로서는 골루코오스, 슈크로오스 및 말토오스와 같은 당류, 에탄올, 글리세롤 및 1,2-프로판디올과 같은 알코올류, 아세트산 및 락트산과 같은 유기산, 또는 이들의 혼합물이 있고, 질소원으로서는 황산 암모늄, 인산 암모늄, 우레아, 효모추출물, 고기추출물 또는 펩톤이 있고, 그 외에 무기염, 미량의 금속염, 비타민류 등이 있다. 상기된 미생물들은 통상적인 방법으로 배양할 수 있다.
예를 들면, 이 미생물들은 호기성 조건하에서 10 내지 96시간 동안 20℃내지 45℃의 온도에서 pH가 4.0 내지 9.5인 배지에서 바람직하게 배양된다.
예를 들어서, 기질을 상기한 방법으로 배양된 배양용액에 가하거나 상기 배양 용액을 원심분리하여 수득된 세포의 현탁액에 기질을 가하거나, 또는 기질을 배지에 가하여 배양과 반응을 동시에 수행하거나, 또는 기질을 고정화된 미생물의 적절한 완충제중 현탁액에 가함으로써(R,S)-3-클로로-1,2-프로판디올에 미생물을 작용시켜서 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올을 제조한다.
반응은 pH가 4.0 내지 8.0이고 온도가 15 내지 50℃일때 바람직하게 수행된다. 일정한 pH값을 수독하기 위해서는, 적절한 완충제 등을 사용할 수 있다.
반응 혼합물내의 기질 농도는 0.1 내지 10 10w/v%가 바람직하다. 기질은 한번에 또는 조금씩 반응 혼합물에 가할 수 있다.
반응을 수행할 때, 반응속도는 SH기를 갖고 있는 화합물을 반응 혼합물에 첨가함으로써 가속시킬 수 있다. SH기를 갖고 있는 화합물의 반응혼합물 중 농도는 0.05 내지 10 w/v%가 바람직하다. 이 화합물은 기질과 함께 한번에 가하거나 조금씩 반응혼합물에 첨가할 수 있다.
반응은 통상적으로 진탕 또는 교반하면서 수행한다. 반응시간은 기질의 농도 또는 효소의 양과 같은 반응조건에 따라서 변화될 수 있지만, 반응 조건은 반응이 72시간내에 완결되도록 선택하는 것이 바람직하다.
반응이 진행되는 동안, 잔류 기질은 가스 크로마토그래피 등으로 검사하여, 높은 수율을 얻기 위해서 기질의 약 50%가 소비되었을 때 반응을 정지시키는 것이 바람직하다.
이렇게 하여서 제조된 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올은 광학적 비활성 3-클로로-1,2-프로판디올을 수거하기 위하여 통상적으로 사용하는 방법에 의하여 반응 혼합물로부터 수거할 수 있다. 예를 들어, 원심분리 등에 의해서 반응 혼합물로부터 세포를 제거한 후, 상청액을 적절히 농축하고 이 농축물을 에틸아세테이트와 같은 용매로 추출한다. 무수황산나트륨 등으로 추출물을 탈수한 후, 용매를 감압하에서 제거하여 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올의 시럽을 수득하며, 이것을 증류에 의해서 좀더 정제할 수 있다.
(R)-3-클로로-1,2-프로판디올외에도, 본 발명과 동일한 방법으로 (R,S)-3-브로모-1,2-프로판디올 및 (R,S)-3-플루오로-1,2-프로판디올 각각으로 부터 (R)-3-브로모-1,2-프로판디올 및 (R)-3-플루오로-1,2-프로판디올을 제조할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해서 좀 더 상세하게 기술하고 설명한다. 그러나, 본 발명은 이러한 실시예로 한정되지 않으며 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형을 가할 수 있다는 것을 알아야 한다.
[실시예 1∼3]
4%의 글리세롤, 1.3%의 (NH4)2HPO4, 0.7%의 KH2PO4, 800ppm의 MgSO4·7H20, 60PPm의 ZnSO4·7H2O, 90ppm의 FeSO4·7H2O, 5ppm의 CuSO4·5H2O, 10ppm의 MnSO4·4H2O, 100ppm의 NaCl 및 0.3%의 효모 추출물을 함유하는 배지를 탈이온화된 물(pH7.0)로 제조한다. 50ml의 배지로 충진된 각각 500ML사까구찌(Sakaguchi) 플라스크를 120℃에서 20분 동안 살균시킨다.
표 1에 나타낸 각각의 미생물을 상기한 배지에 접종시키고 배지 진탕을 30℃에서 48시간동안 수행한다. 300ml의 배양용액을 원심분리하여 세포를 수거하고 물로 세척한다. 200ml의 0.3M 인산염 완충제(pH7.0)중의 세포 현탁액에 4g의 (R,S)-3-클로로-1,2-프로판디올을 첨가하여 30℃에서 48시간동안 진탕하면서 반응을 수행한다.
100ml의 반응 혼합물을 원심분리하여 세포를 제거한 후, 상청액을 약 10ml로 농축하고 이것을 20ml의 에틸 아세테이트로 3회(총 60ml) 추출한다. 이 추출물을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 용매를 감압하에서 제거하여 시럽을 수득한다.
수득된 시럽의 비선광도(specific rotatory power)를 측정하여 표 1에 나타낸 바의 값을 수득한다.
[표 1]
Figure kpo00001
Figure kpo00002
(주)*수율의 측정은 첨가된 (R, S)-3-클로로-1,2-프로판디올에 의존한다.
(R)-3-클로로-1,2-프로판디올의 비선광도의 문헌상 데이타는
Figure kpo00003
-6.90(c=2, H2O)이다[참고문헌: Chemistry and Industry, 15, p 533(1978)].
통상적인 방법으로 각 시럽을 토실화한 다음, HPLC 분석(보유시간: (S)-형태의 경우 35분, (R)-형태의 경우 38.5분)을 파장 235nm 및 유량 2.0ml/분에서 혼합용매(n-헥산: 이소프로필알코올=95:5(v/v)를 사용하여 키랄칼럼(chiral columm) [CHIRALCELL O. C(0.46cm x 25cm), Japan Spectroscopic Co., LTd. 제품]으로 수행한다. 이 분석으로 각각의 시럽이 대응하는(R)-형태를 함유한다는 것을 확인한다.
[실시예 4]
세라티아 마르세센스 IFO 12648을 실시예 1 내지 3에서 사용된 배지에 접종하고 배지 진탕을 30℃에서 48시간동안 수행한다. 50ml의 배양용액을 원심분리하여 수포를 수거하고 물로 세척한다. 50ml의 0.3M 인산염 완충제(pH7.0) 중의 세포 현탁액에 표2에 나타낸 SH기를 갖고 있는 화합물 각각 0.15g과 1g의 (R, S)-3-클로로-1,2-프로판디올을 첨가하고 반응을 30℃에서 24시간동안 진탕하면서 수행한다.
1ml의 반응 혼합물을 2ml의 에틸 아세테이트로 추출하고 그 추출물을 가스 크로마토그래피로 분석하여 기질의 분해율을 조사한다.
칼럼길이 : 50cm
충전제 : FAL-M6%
지지체 : TENAX GC(SHIMADZU CORPORATION 제품)
담체가스 : N2(22.5ml/분)
칼럼온도 : 175℃
검출 : FID
보유시간 : 1.8분(3-클로로-1,2-프로판디올)
표 2는 기질의 분해율에 대한 SH기를 갖는 다양한 화합물의 영향을 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
특히 높은 영향을 보이는 티오글리세롤을 첨가하는 경우, 정제는 하기 방법으로 수행한다.
원심분리에 의해서 반응 혼합물로부터 세포를 제거한 후, 상청액을 약 10ml로 농축하고 20ml의 에틸 아세테이트로 3회(총 60ml) 추출한다. 이 추출물은 무수 황산나트륨으로 탈수하고 이어서 용매를 감압하에서 제거하여 시럽을 수득한다. 시럽을 증류한 후, 비선광도를 측정하여 하기 값을 수득한다.
티오글리세롤의 첨가: [α]D 20=-6.84˚(c=2.0, H2O)
상기의 결과는 SH기를 갖는 화합물의 첨가는 광학 활성도의 판별에 영향을 미치지 않으며, (R)-3-클로로-1,2-프로판디올은 대조용의 경우에서와 동일한 방법으로 수득할 수 있다는 것을 보여준다.
실시예에 사용된 성분이외에도 다른 성분들을 명세서에 기재된 실시예에 사용하여 거의 동일한 결과를 얻을 수 있다.

Claims (4)

  1. (R,S)-3-클로로-1,2-프로판디올에 세라티아 속에 속하는 미생물을 반응혼합물 중에서 작용시키고, 이어서 잔류하는 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올을 수거함을 특징으로 하는 광학적 활성(R)-3-클로로-1,2-프로판디올의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 미생물이 세라티아 마르세센스, 세라티아 리퀘파시엔스 또는 세라티아 마리노루브라인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, SH기를 갖는 화합물을 반응 혼합물에 첨가하는 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, SH기를 갖는 화합물이, 디티오트레이톨, 디티오에리트리톨, 글루타티온, 시스테인, 메르캅토에탄올, 티오글리세롤, 2,3-디메르캅토프로판올, 티오아세트산, 디메르캅토숙신산, 2-메르캅토프로피온산, 3-메르캅토프로피온산, 티오글리콜산, 3차-부틸 메르캅탄, 소듐 히드로술피드 및 포타슘 히드로술피드로 이루어진 군으로 부터 선택된 화합물인 제조방법.
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