KR920003915B1 - β_2-마이크로글로블린용 다공질 흡착제 - Google Patents

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키요시 히타치
코헤이 오카와
시로 후지카케
나오히로 무라타
쇼조 코시카와
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미츠이 도오아쯔 카가쿠 가부시기가이샤
사와무라 하루오
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Abstract

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Description

β2-마이크로글로블린용 다공질 흡착제
제 1 도는 실시예 1에서 얻은 다공질 흡착재의 기공크기 분포를 나타내는 다이어그램 ;
제 2 도는 비교예 1에서 얻은 다공질 흡착재의 기공크기 분포를 나타내는 다아어그램 ;
제 3 도는 β2-마이크로글로블린 흡착시에 사용되는 장치의 설명도이다.
본 발명은 β2-마이크로글로블린의 흡착재에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 혈액 또는 혈장중에 존재하는 β2-마이크로글로블린을 제거하는 흡착재에 관한 것이다.
β2-마이크로글로블린은 조직 적합성 항원(인간인 경우에는 HLA, Class 1)을 구성하고 있는 2중가닥 단백질의 경쇄(L쇄)로서, 액체중에 중쇄(H쇄)와 결합하지 않는 경우 유리상태로 거의 모든 세포면에서 관측될 수 있다.
β-마이크로글로블린은 면역 글로블린의 도메인(domain)과 유사하며, 그것은 약 12,000의 분자량을 가지고 있고, 당쇄를 가지지 않았다는 것은 전체의 아미노산 서열 분석으로부터 알 수 있다.
장기간 동안 혈액 투석을 받고 있는 환자에 있어서, 혈액중의 유리 β2-마이크로글로블린 농도는 건강한 사람보다 10-100배 증가하며, 이로인해 투석환자에게 고율로 발생하는 수근관 증후군(아밀로이도시스)을 일으킨다.
종래에, 혈액 또는 혈장으로부터 β2-마이크로글로블린을 제거하려는 시도가 있었으나, 양호한 기술은 얻지 못했다. 예를들면, 투석막에 의한 그것의 분리는 β2-마이크로글로블린 이외에 다른 유용한 단백질이 제거될 뿐만 아니라 β2-마이크로글로블린은 소량으로 제거된다.
불활성 담체에 고정한 β2-마이크로글로블린의 항체(일본 특원소(OPI)504911/1986). 그것의 제조, 및 그것의 클로닝(Cloning)등과 같은 흡착재의 제조는 많은 시간과 비용이 들므로, 많은 양의 항체를 제조해야할 경우에는 적합하지 않다.
또한, 각종 다공질 담체에 고소수성리간드가 결합하여 흡착시킨 경우(일본 특원소(OPI)99875/1988 및 240068/1987), β2-마이크로글로블린의 흡착이 리간드의 고흡수성 때문에 클지라도, 실제로 혈액 또는 혈장에 대량으로 존재하는 이외의 단백질(특히 면역 글로블린 등의 고소수성 단백질), 지질등도 흡착된다. 그러므로, 실제혈액 또는 혈장중에는 β2-마이크로글로블린의 흡착량 및 흡착속도가 낮으므로 상기 기술은 사용하기가 난해한 점이 있다.
더욱이, 상기 일본특허 출원에서 기술된 담체에 있어서, 20-2,000Å의 기공크기와 10,000-600,000의 분자량은 이외의 단백질에 대한 크기에 의해 β2-마이크로글로블린의 선택이 곤란한 점이 있다.
또한, 종래 기술의 흡착재는 생체 적합성이 없으며, 그것이 실제로 혈액 또는 혈장에 적용되는 경우, 혈액 적합성의 문제가 일어난다. 혈액적합성은 특히 항혈전성으로 향상되거나, 또는 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트 등과 같은 중합체로 흡착재의 피복에 의해 향상될 수 있으나, 이러한 간단한 피복은 흡착재의 사용중에 용해 또는 분리되어 버린다. 이러한 이유로, 몇몇 연구가 배위결합에 의해 피복물에 흡착재를 견고하게 하는 수단을 개발하고 있다.
본 발명의 목적은 종래 흡착재의 결점을 보완하고, 혈액 또는 혈장 중에 β2-마이크로글로블린을 선택적으로 흡수 제거한 흡착재를 제공하는데 있다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 다공질 흡착재에 의해 혈액 또는 혈장을 포함하여 β2-마이크로글로블린을 함유한 액체로부터 β2-마이크로글로블린을 선택적으로 제거하는 방법에 관한 것이다.
본 발명자는 합성 폴리아미노산이 화학적으로 합성된다는 사실에도 불구하고, 주쇄가 단백질에 존재하는 폴리펩티드 구조를 가지므로, 상기 폴리아미노산이 생체 적합성을 가지고 있다는 것을 알았다. 폴리아미노산에서, 유일한 2차구조(형상)변화(랜덤, α-헬리시스, 및 β-시이트)는 폴리펩티드 구조 자체에 의해 일어난다. 이러한 구조변화에 의해 합성 폴리아미노산의 소수성이 변화하여, 결과의 소수성으로 인해 개개의 단백질과 다른 흡착이 일어남으로서 각종 단백질을 분리할 수 있다. 본 발명자는 폴리아미노산을 함유한 다공질체의 기공크기 범위를 조절함으로서 비이드의 내부에 확산되는 분자를 한정하여, 혈액 또는 혈장중에 존재하는 단백질만을 선택적으로 흡착하여 β2-마이크로글로블린을 선택적으로 흡착하는 실제 유효한 수단을 제공한다는 것을 알았다.
그러므로, 본 발명은 폴리아미노산의 다공면을 가진 β2-마이크로글로블린에 대한 다공질흡착재를 제공한다. 또한, 본 발명은 다공질 흡착제의 기공 크기분포가 덱스트란 표준 분자량 물질용 겔투과 크로마토그래피(GPC)에 따라서 덱스트란의 분자량의 경계에서 약 9,000-70,000의 범위의 피이크를 가진 다공질 흡착재를 포함한다. 더욱이, 본 발명은 다공질 흡착재에 의해 혈액 또는 혈장을 포함하여 β2-마이크로글로블린을 함유한 액체로부터 β2-마이크로글로블린을 선택적으로 제거하는 방법을 제공한다.
본 발명에 사용되는 폴리아미노산으로는 폴리알라닌, 폴리시스틴, 폴리글리신, 폴리옥시피롤린, 폴리이소루신, 폴리루신, 폴리메티오닌, 폴리페닐알라닌, 폴리프롤린, 폴리세린, 폴리트레오닌, 폴리트립토판, 폴리티로신, 폴리발린, 폴리아르기닌, 폴리리신, 폴리히스티딘, 폴리글루타민산 및 폴리아스파틴산 등과 같은 호모폴리아미노산 및 그것의 유도체, 또는 상기 호모폴리아미노산의 2이상의 단량체의 공중합체를 들 수 있다.
본 발명에서는 폴리아미노산을 함유한 다공질 흡착제의 소수성을 조절함으로서 β2-마이크로글로블린의 선택적인 흡착을 최적화할 수 있다. 폴리아미노산의 1차 구조에 의한 소수성은 폴리아미노산 측쇄에 적합한 치환기를 도입함으로서 조절할 수 있다. 조절 방법에는 특정한 제한이 없을지라도, 예를들면, 폴리아스파틴산 또는 폴리글루타민산의 측쇄 카르보닐기의 메틸 에스테르화 또는 에틸 에스테르화 등의 알킬 에스테르화, 혹은 벤질에스테르화 또는 나프틸 에스테르화 등의 방향족 에스테르화에 의해 조절을 하거나, 또는 폴리신, 폴리히스티딘, 폴리트립토판 등의 측쇄아미노기와, 도데카노일 클로라이드, 스테아로일산 클로라이드, 또는 벤조일 클로라이드 등의 소수성기를 가진 산클로라이드의 반응에 의해 조절하거나, 또는 페닐 이소시아네이트, n-부틸 이소시아네이트, 및 나프틸 이소시아네이트 등의 이소시아네이트를 반응시킴으로서 조절할 수 있다.
유사한 방법으로, 소수성기는 폴리옥시프롤린, 폴리세린, 폴리트레오닌, 폴리티로신 등의 측쇄 히드록실기에 도입할 수 있다. 소수성기는 상기 언급한 바와 같은 아미노산의 중합화 후에 도입할 수 있거나, 또는 적합한 방법으로 아미노산 위에 도입한 다음, 소정의 중합체를 얻기 위하여 중합화할 수 있다.
소수성의 조절은 도입되는 소수성기의 형태를 변화시키거나, 소수성기의 도입속도를 변화시키거나, 또는 이들 기의 결합물을 사용함으로서 수행할 수 있다.
아미노산의 중합화가 소수성기의 도입전에 수행된다면, 소수성은 소소성기를 부분적으로 제거하는 소수성기의 가수분해 등과 같은 적합한 방법에 의해 조절할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 폴리아미노산을 함유한 다공질 흡착재는 다공질막, 다공질섬유, 또는 다공질 비이드에 상기 언급한 폴리아미노산을 도입함으로서 제조할 수도 있다. 또한, 본 발명에서 사용된 폴리아미노산을 함유한 다공질 흡착재는 각종 담체에 상기 언급한 폴리아미노산을 피복하거나 또는 화학적으로 결합하거나, 담체를 다공화하거나, 또는 다공질 담체에 폴리아미노산을 피복 또는 화학적으로 결합함으로서 제조할 수 있다.
본문에서 사용된 담체는 유리, 금속염 및 탄소 등의 무기물질, 또는 중합체 등의 유기물질로 만들어진다. 담체는 비이드, 막, 섬유, 중공사(중공섬유)등과 같은 각종 물리적 형태로 얻을 수 있다.
다공도는 양호하게는 10-99% 범위의 공극율, 더욱 양호하게는 50-95% 범위의 공극율을 선택적으로 얻을 수 있다. 공극율은 D2O가 흡착재의 전체부피에 확산할 수 있는 공극율에 의해 한정된다.
각종 담체와 폴리아미노산의 피복 또는 화학적 결합은, 예를들면, 유리비이드, 셀룰로오스 섬유, 나일론 섬유, 활성화탄, 히드록시아파타이트, 폴리비닐클로라이드 시이트, 폴리스티렌비이드, 또는 나일론 중공사 등과 같은 소정의 담체를 폴리아미노산 용액에 침지하여 폴리아미노산으로 담체를 함침시키는 방법으로 수행할 수 있다. 과잉의 폴리아미노산 용액은, 예를들면, 여과에 의해 제거하며, 용매를 증발시키거나, 또는 폴리아미노산에 대한 빈 용매를 첨가한다.
폴리아미노산은 담체의 관능기를 이용하거나 적합한 결합 시약을 이용하여 담체에 화학적으로 결합한다. 예를들면, 톨루엔 디이소시아네이트 또는 테레프탈로일 클로라이드 등과 같은 2관능 시약은 아미노프로필 실리카겔과 반응시켜 아미노프로필실리카겔에 폴리아미노산의 아미노기를 결합시킨다.
폴리아미노산은 적합한 용매내에서 폴리아미노산을 용해한 다음. 용매와 비양립성인 매질에 용액을 분산시켜 비이드로 만들 수 있다. 용매는 서서히 증발제거되어, 구형에 폴리 아미노산을 융착시킨다.(일본 특허소(OPI)1728/1987). 또한, 아미노산 NCA(N-카르복시아미노산 무수물)(아직은 중합화되어 있지 않음)을, 아미노산 NCA와는 양립성이지만 중합된 아미노산 NCA와는 비양립성인 용매내에서 중합화하는 방법이 있다.
전자 방법에서, 폴리아미노산에 대한 빈용매가 첨가되어 비이드를 형성하고, 용매는 추출에 의해 제거되어 비이드를 다공질로 만들며, 기공크기는 사용되는 비용매의 형태와 양에 의해 조절할 수 있다. 후자방법에서, 기공크기는 중합화에서 사용되는 용매의 형태 및 온도, 중합촉매, 및 중합시간에 의해 조절할 수 있다.
전자의 방법에 의해 폴리옥시프롤린, 폴리이소루신, 폴리루신, 폴리프롤린, 폴리세린, 폴리트레오닌, 폴리발린, 및 이들의 유도체, 및 이들의 2이상의 공중합체를 들 수 있다.
후자 방법의 기본적인 이론에 의해 아미노산 또는 아미노산 유도체를 결합시킬 수 있을지라도, 기공크기를 조절하기 위해서는 용매의 형태, 중합온도, 중합촉매 및 중합시간을 결합 및 조절하는 것이 필요하다.
이들 방법에 의해 얻어진 비이드의 크기가 임의로 변화할지라도, β2-마이크로글로블린을 제거하기 위하여 혈액 또는 혈장을 비이드를 통해 실제로 통과시킬 때, 시스템의 압력 손실 등과 같은 문제점을 고려하여 비이드의 크기는 0.1μm-5mm내의 범위가 양호하며, 더욱 양호하게는 50μm이상이다. 예를 들면, 다공질유리, 다공질 실리카겔, 또는 다공질 중합담체로 제조된 비이드는 폴리아미노산 용액에 침지된 다음, 용매를 제거하여 폴리아미노산막으로 다공질 담체 표면을 피복한다. 이러한 경우에 있어서, 기공크기는 담체의 기공 크기에 의존하므로, 기공크기가 조절된 담체를 사용하는 것이 바람직하다.
더욱이, 폴리아미노산은 아미노기, 카르복실기, 에폭시기, 히드록실기, 산클로라이드기, 이소시아네이트기 또는 클로로메틸 등과 같은 관능기를 가진 다공질 담체의 관능기를 사용하여 결합할 수 있다.
예를 들면, 아미노산 NCA는 출발점으로서 사용된 다공질아미노프로필 실리카겔의 아미노기와 중합할 수 있거나, 또는 측쇄 아미노기 또는 말단아미노기를 가진 폴리아미노산은 적합한 탈수촉매의 존재하에 폴리아크릴산 다공질 비이드에 축합될 수 있다.
상기 방법으로 얻어진 폴리아미노산을 함유한 다공질 비이드의 기공크기는 비이드로 충전된 칼럼을 사용하여 GPC특정을 하여 계산할 수 있다.
이러한 방법에서, 폴리아미노산을 함유한 다공질 비이드는 적합한 방법으로 체질되고, 액체 크로마토그래피용 칼럼을 충전하기 위하여 스테인레스관에 위치된다. 양호하게, 평가될 비이드의 크기는 100μm이하이며, 그 비이드는 가능한한 일정해야 한다. 사용되는 스테인레스 관은 보편적으로 시판되는 관인 Nippon Seimitsu Co.Ltd.사제의 내경 4.6mm와 길이 150mm를 가진 관이다.
GPC측정용 표준 분자량물질은 폴리아미노산과 상호작용이 가능한한 낮은 물질이 바람직하며, 덱스트란 표준분자량 물질(Sigma chemical Co제)이 적당한 것으로 알려져 있다. 구형 단백질 및 폴리에틸렌 글리콜 표준물질 등과 같은 이외의 표준분자량 물질은 폴리아미노산과 약간 반응하여, 반드시 분자량 순서로는 용해되지 않거나, 또는 흡착되어 적당하게 되지 않을 수도 있다.
측정방법은 표준 분자량 덱스트란을 사용한 보편적인 수형 GPC측정일 수도 있다. 이러한 방법에서, 증류수는 용출액으로서 사용하며, 각종 분자량을 가진 덱스트란에 대한 용출용량이 측정된다. 측정결과는 분자량과 용출용량 사이의 관계를 나타내는 교정곡선으로 평가한다. 즉, 용출된 덱스트란의 분자량은 종축을 따라서 점선으로 표시되며, 관의 전체 용량에 대한 용출용량의 비율은 횡축을 따라서 전선으로 나타난다. 따라서, 폴라이미노산 비이드의 최종 한계의 분자량과 전체 투과한계의 분자량이 밝혀질 수 있으며, 덱스트란의 환산시 기공크기도 계산될 수 있다. 기공크기의 분포는 얻어진 교정곡선을 입방스플린(Spline)계수로 근접시키거나, 또는 분자량의 변화에 대한 용출용량의 변화 비율을 계산하여 상대적으로 평가될 수 있다.
즉, 분자량 2,000,000-20의 상용대수는 0.1마다 변화하고, 용출용량은 상기 설명에 의해 계산되며, 분자량에 대한 용출용량의 변화율 α는 하기식에 따라서 계산된다 :
α=(V1+1-V1)/(100-V0)
상기 식에서, V1는 전체 관용량에 대한 용출용량의 비율을 나타내며, V0는 전체관용량에 대한 흡착용량(흡착재가 충전된 관의 공극용량)의 비율을 나타낸다.
변화율α를 분자량의 대수에 대하여 점선으로 나타날 때 상대적 기공크기 분포를 얻을 수 있다.
혈액 또는 혈장으로부터 선택적으로 β2-마이크로글로블린을 흡착하는 다공질흡착재는 기공크기분포가 약9,000-70,000분자량, 양호하게는 10,000-40,000분자량의 범위 내에서의 피이크를 가진 흡착재이다. 피이크가 약 70,000이상의 분자량범위에 있거나, 또는 9000이하의 범위에 있는 흡착재는 양호한 선택적 흡착재를 제공할 수 없다.
폴리아미노산을 함유한 다공질 흡착재의 표면소수성은 상기 GPC평가와 같은 시스템에서 다른 소수성의 용출용량을 측정하여 용출용량의 비율을 측정함으로서 평가될 수 있다.
즉, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 및 n-펜탄올 등과 선형알킬기를 가진 메탄올과 에탄올의 용출용량을 측정하여 메탄올의 용출용량에 대한 용출용량의 비율로 계산한다. 메탄올의 용출용량에 대한 n-부탄올의 용출용량을 분활함으로서 얻어진 값을 비교한다.
다공질흡착재의 표면소수성 또는 k값이 크면 클수록, 소수성도 강하고, 상기 값이 작으면 작을수록 하기식으로 나타내는 소수성은 작아진다 :
k=VBU/VMe
상기식에서, VBu는 n-부탄올의 용출용량을, VMe는 메탄올의 용출용량이다.
본 발명에서, k값은 일반적으로 1.3 또는 그 이상, 양호하게는 1.3-7.0, 더욱 양호하게는 1.5-3.0이다.
본 발명은 혈액 또는 혈장으로부터 β2-마이크로글로블린을 선택적으로 흡착하여 제거하는데 유용한 기술을 제공한다. 본 흡착메카니즘이 명확하지 않고, 특정이론이나, 제안된 조작방식에 의해 한정되기를 원치않는다 할지라도, 폴리아미노산을 함유한 다공질 흡착재의 기공크기를 조절하거나, 또는 폴리아미노산 성분의 소수성을 조절함으로서 분리할 수 있으며, β2-마이크로글로블린은 선택적으로 흡착된다. β2-마이크로글로블린에 대한 본 다공질흡착재는 (1) β2-마이크로글로블린이외의 유용한 단백질을 흡착하지 않는 선택도가 높은며, (2) β2-마이크로글로블린의 빠른 흡착속도 및 양을 얻을 수 있고, (3) 생체 적합성이 있는 우수한 효과를 제공한다.
본 발명은 하기 실시예 및 비교실시예에서 더욱 상세히 기술될 것이다. β2-마이크로글로블린의 흡착시험은 후에 기술될 것이다.
[실시예 1]
약 700의 평균 중합도를 가진 5g의 폴리-γ-메틸-L-글루타메이트(차후에는 PMLG라 함)를 2염화 에탄에 용해하여 2.5중량%의 PLMG용액을 제조하였다. 그 용액에 15㎖의 메틸라우레이트를 첨가하고, 교반하여, 부분적으로 비누화된 폴리비닐 알코올 수용액 1중량%에 분산시키고, 50℃에서, 이염화에탄을 증발제거하고, 결과의 비이드를 물로 세정한 다음, 메틸화 우레이트를 용출하고, 메탄올을 사용하여 완전히 제거하였다. 수득된 PMLG비이드를 체질하여 40-100μm의 비이드와 100-200μm의 비이드로 분류하고, 40-100μm의 비이드를 내경 4.6μm와 길이 15㎝를 가진 스테인레스 관에 위치시켜 관을 충전하고, 용출액으로서 물을 사용하여 덱스트란 표준분자량 물질(Sigma Chemical Co제)을 측정하였다. 측정결과를 기초로하여, 기공 크기분포를 계산하여 제 1 도에 나타내었다. 그 분포의 피이크는 덱스트란 분자량으로서 9,000-40,000의 범위에 있었다. 메탄올의 용출용량에 대한 n-부탄올의 용출용량의 비율은 1.31이었다.
[비교 실시예 1]
메틸 라우레이트 대신에, 20㎖의 디옥틸 프탈레이트를 첨가하여 다공질 비이드를 제조한 것을 제외하곤 실시예 1을 반복하였다. 비이드의 GPC평가의 결과는 제 2 도에 나타내었다. 비이드의 k값은 1.02였다.
[실시예 2]
약 2,000의 평균 중합도를 가진 PMLG를 환류온도에서 6시간 동안 벤질알코올내에서 에스테르 교환반응을 수행한 후, 부분적으로 벤질화된 PMLG의 원소분석을 표 1에 나타내었다.
그 결과는 PMLG의 아미노 잔분중에 약 26%가 벤질화되었다는 것을 나타내고 있다.
[표 1]
Figure kpo00001
부분적으로 벤질화된 상기 PMLG 0.5g을 0.5㎖의 메틸라우레이트를 함유한 이염화에탄 10g에 용해하고, 0.5mm의 직경을 가진 100g의 유리비이드를 용액에 침지한 다음, 과잉의 폴리아미노산 용액을 여과한 후, 이들을 약 40℃에서 자발적으로 건조하였다. 이로인해 얻어진 피복비이드를 메탄올에 침지하여 메틸라우레이트를 완전히 추출하여, 얻어진 비이드의 기공크기를 실시예 1과 동일한 방법으로 평가하였다. 기공크기 분포의 피이크는 약 10,000이었으며, 그것의 k값은 1.51이었다.
[비교 실시예 2]
메틸 라우레이트를 첨가하지 않고 비이드를 제조한 것을 제외하곤 실시예 2를 반복하였다. 비이드의 기공크기 분포의 피이크는 5,000 또는 그 이하였으며, 그것의 k값은 1.49였다.
[실시예 3]
5g의 γ-벤질-L-글루타민 산을 분산시켜 교반하면서 100㎖의 THF에 현탁시켰다. 분산액을 교반하면서, 포스겐을 분산액이 완전히 투명해질 때까지 분산액에 불어넣고, 포스겐의 공급을 중단하고, 질소 가스를 약 30분 동안 용액에 불어넣었다. 증발기를 사용하여 THF를 시스템으로부터 제거하고, 그 나머지를 에틸아세테이트에서 다시 용해한 다음, 과잉의 헥산을 거기에 첨가하고, 그 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 냉각하고, 융착된 γ-벤질-L-글루타민산 NCA 결정을 여과 및 건조하였다.
부각적으로, 5g의 L-루신을 상기와 같은 방법으로 처기하여 NCA 결정을 제조하였다. 얻어진 2.63g의 γ-벤질-L-글루타민산 NCA 및 0.78g의 L-루신 NCA를 350g의 이염화 에탄에 용해한 다음, 0.1g의 트리에틸아민을 그 용액에 첨가하고, 30℃에서 6시간 동안 중합화를 수행하였다.
일부의 중합액을 꺼내어 메탄올에 적가하고, 융착된 중합체의 원소 분석을 수행한 다음, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure kpo00002
상기 결과로부터, 폴리아미노산의 아미노 잔분중에, 루신은 34%이고, γ-벤질-L-글루타민산은 66%였다는 것을 알 수 있다.
100%의 중합액을 100g의 클로로포름 및 2㎖의 메틸 라우레이트를 첨가하고, 교반하면서, 5g의 셀룰로오스 섬유(탈착포)를 그 속에 침지하여, 과잉의 폴리아미노산 용액을 흡입하에 여과에 의해 제거하고, 그 나머지를 실온에서 자발적으로 건조한 후, 그것을 메탄올에 침지하고, 그 용매를 완전히 제거하였다.
그리하여 얻어진 다공질 섬유를 4.6mm의 내경 및 5㎝ 길이의 스테인레스 관에 위치시키고, 실시예 1과 동일한 방법으로 GPC평가를 수행하였다. 기공크기분포는 20,000에서 피이크를 가졌으며, k값은 1.44였다.
[비교 실시예 3]
실시예 3에서 얻은 100g의 중합액에 5㎖의 리놀산을 첨가하여 다공질섬유를 제조한 것을 제외하곤, 실시예 3을 반복하였다. 기공크기분포는 약 20,000에서 피이크를 가지고 있으며, k값은 1.18이었다.
[흡착시험]
상시 실시예 및 비교 실시예에서 얻은 흡착재에 관하여, β2-마이크로글로블린 흡착시험을 제 3 도의 장치로 수행하였으며, 제 3 도에서, 도면 부호(1)은 본 발명의 흡착재로 충전된 카트리지를 나타내며, (2)는 37℃의 항온조를 나타내고, (3)은 투석환자의 혈장을 나타내며, (4)는 펌푸를 나타낸다. 카트리지는 시험될 흡착재로 충전된 4.7mm의 내경을 가진 Tigon-tube R-3603(상표명, Norton Co제)일 수도 있다. 인공투석 환자의 50㎖의 혈장을 37℃에서 계산하고, 펌푸를 사용하여 50㎖/hr의 유속 및 혈장에서 시간경과에 따른 β2-마이크로글로블린의 농도를 계산하였다.
그 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure kpo00003
＊ 주의 A : β2-마이크로글로블린의 농도(몰/ℓ)
B : 전체 단백질의 양(g/㎗)
C : 알루미나/글로블린의 비율
본 발명은 다른 특별한 언급이 없는 한 본 발명의 기술에 제한받지 않으며, 하기 특허청구의 범위에서 기술된 범위 및 정신이내의 광범위하게 변경할 수 있다.

Claims (26)

  1. 다공질 표면을 가진 폴리아미노산으로 구성되는 β2-마이크로글로블린용 다공질 흡착제.
  2. 제 1 항에 있어서, 다공질 흡착제의 기공크기 분포가 덱스트란 표준분자량 물질용 겔투과 크로마토그래피(GPC)에 따른 덱스트란 분자량에 의해 약 9,000-약 70,000범위의 피이크를 가진 다공질 흡착제.
  3. 제 1 항에 있어서, 폴리아미노산이 폴리알라닌, 폴리시스틴, 폴리글리신, 폴리옥시프롤린, 폴리이소루신, 폴리루신, 폴리메티오닌, 폴리페닐알라닌, 폴리프롤린, 폴리세린, 폴리트레오닌, 폴리트립토판, 폴리티로신, 폴리발린, 폴리아르기닌, 폴리리신, 폴리히스티딘, 폴리글루타민산, 폴리아스파틴산, 및 그것의 유도체, 또는 그것의 2이상의 공중합체로부터 선택되는 다공질 흡착제.
  4. 제 1 항에 있어서, 흡착제가 최소한 1.3의 소수성 값 k를 가진 다공질 흡착제.
  5. 제 1 항에 있어서, β2-마이크로글로블린의 선택적 흡착이 폴리아미노산의 소수성(k)을 조절함으로서 최적화되는 다공질 흡착제.
  6. 제 5 항에 있어서, 흡착제의 소수성이 폴리아미노산 측쇄에 치환물을 도입함으로서 조절되는 다공질 흡착제.
  7. 제 6 항에 있어서, 치환물이 아미노산의 중합화후에 도입되는 다공질 흡착제.
  8. 제 6 항에 있어서, 치환물이 아미노산의 중합화전에 도입되는 다공질 흡착제.
  9. 제 1 항에 있어서, 폴리아미노산을 측쇄 카르복실기에서 알킬 에스테르화 또는 방향족 에스테르화하고, 측쇄 아미노기의 소수성기를 가진 산클로라이드와 반응하고, 폴리이소시아네이트와 반응하거나, 또는 폴리아미노산의 측쇄 히드록실기에 소수성기를 도입하는 다공질 흡착제.
  10. 제 1 항에 있어서, 폴리아미노산 자체가 다공질인 흡착제.
  11. 제 10 항에 있어서, 폴리아미노산의 다공질막으로 구성되는 흡착제.
  12. 제 10 항에 있어서, 폴리아미노산의 다공질 섬유로 구성되는 흡착제.
  13. 제 10 항에 있어서, 폴리아미노산의 다공질비이드로 구성되는 흡착제.
  14. 제 1 항에 있어서, 폴리아미노산이 흡착제위에 피복되거나, 또는 담체에 화학적으로 결합되는 흡착제.
  15. 제 14 항에 있어서, 담체가 다공질 담체인 흡착제.
  16. 제 1 항에 있어서, 담체의 관능기와 결합시약을 이용하여 담체위에 폴리아미노산을 화학적으로 결합시키는 것으로 구성되는 흡착제.
  17. 제 14 항에 있어서, 담체가 비이드, 막, 섬유 또는 중공사의 형태인 흡착제.
  18. 제 1 항에 있어서, 흡착제의 다공도가 10-99%의 공극율 범위에 있는흡착제.
  19. 제 1 항에 있어서, 0.1㎛-5mm범위의 직경크기를 가진 다공질 비이드인 흡착제.
  20. 다공질표면을 가진 폴리아미노산을 함유한 다공질흡착제와 혈액 또는 혈장을 접촉시키는 것으로 구성되는 혈액 또는 혈장으로부터 β2-마이크로글로블린의 선택적인 제거방법.
  21. 제 20 항에 있어서, β2-마이크로글로블린의 선택적인 흡착이 중압체산의 소수성(k)을 조절함으로서 최적화 되는 방법.
  22. 제 20 항에 있어서, 중합체산 그 자체가 다공질인 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 다공질 폴리아미노산이 막, 섬유, 또는 비이드의 형태인 방법.
  24. 제 20 항에 있어서, 중합체산이 흡착제위에 피복되거나, 또는 합착제가 담체에 화학적으로 결합되는 것으로 구성되는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 담체가 다공질 담체인 방법.
  26. 제 24 항에 있어서, 담체가 비이드, 막, 섬유 또는 중공사의 형태인 방법.
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