JPH02209155A - β↓２―ミクログロブリン用多孔質吸着材 - Google Patents

β↓２―ミクログロブリン用多孔質吸着材

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JPH02209155A
JPH02209155A JP1027510A JP2751089A JPH02209155A JP H02209155 A JPH02209155 A JP H02209155A JP 1027510 A JP1027510 A JP 1027510A JP 2751089 A JP2751089 A JP 2751089A JP H02209155 A JPH02209155 A JP H02209155A
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microglobulin
porous
polyamino acid
adsorbent
acid
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Norio Nakabayashi
宣男 中林
Kiyoshi Hidachi
日達　清
Kohei Okawa
大川　浩平
Shiro Fujikake
藤掛　史朗
Naohiro Murata
尚洋 村田
Shozo Koshikawa
越川　昭三
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Original Assignee
Mitsui Toatsu Chemicals Inc
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    • G01N2030/143—Preparation by elimination of some components selective absorption

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〕 本発明は、β２−ミクログロブリンの吸着材に関するも
のであり、さらに詳しくは、血液中または血漿中より、
β寓−ミクログロブリンを除去するための吸着材に関す
るものである。
（従来の技術と発明の解決しようとする課題）β、−ミ
クログロブリンは組織適合性抗原（ヒトはＨＬ　Ａ　、
　ｃｌａｓｓｌ）を構成する２本鎖タンパクのうちの軽
鎖（Ｌ鎖）であり、はとんどすべての細胞表面に見出さ
れるとともに、液体中にも重鎮（Ｈ鎖）と結合しない遊
離の状態で見い出される。
このβ、−ミクログロブリンは全アミノ酸配列の分析に
より、免疫グロブリンのＣドメインと類似の、分子量的
１２０００の糖鎖を持たない単純タンパクであることが
わかっている。
ところで、長期間にわたって血液透析を行っている患者
では、血液中の遊離のβ、−ミクログロブリン濃度が健
常者の１０−１００倍にも増大しており、透析患者に高
率で発生する手根管症候群（アミロイド−シス）は、こ
のβ、−ミクログロブリンが原因物質と考えられている
。
従来より血液あるいは血漿中よりβ２−ミクログロブリ
ンを除去しようとする試みがなされているが、未だ実用
に耐え得るような除去方法は見い出されていない。
例えば透析膜による分離ではβ、−ミクログロブリン以
外の有用タンパク質も除去されたり、除去量が少ないな
どの欠点を有している。
また、不活性担体に抗β、−ミクログロブリン担体を担
持させた例（特願昭６１−５０４９１１号）があるが、
抗体の生産クローニング等の吸着材の調製に時間とコス
トがかかり大量使用には不向きである。
また、各種多孔質担体に疎水性の強いりガントな結合さ
せて吸着させる例（特願昭６３−９９８７５号、同６２
−２４００６８号）では、その強疎水性故にβ意−ミク
ログロブリン吸着量は大きいが、実際の血液あるいは血
漿中に大量に存在する他のタンパク（特に疎水性の強い
タンパク、例えば免疫グロブリン等）、脂質等まで吸着
してしまう、そのため実際の血液または血漿中ではβ２
−ミクログロブリンの吸着量と吸着速度が小さくなるの
で使用は難しいと考えられる。
さらにこれらの従来技術で開示されている担体の孔径分
子量１万〜６０万、２０人〜２０００人の範囲では他の
タンパクとのサイズ上の選択は困難と考えられる。
また、従来技術の吸着材は生体適合性がなく、そのまま
実際の血液、血漿に適用するには血液適合性の面で問題
が残されている。
血液適合性特に抗血栓性を付与するためポリヒドロキシ
エチルメタクリレート等のポリマーを吸着材にコーティ
ングした例があるが、単なるコーティングでは、使用中
に溶出、剥離等の可能性が考えられるので、吸着材とコ
ーテイング材との共有結合による固定化等の技術検討が
必要と考えられる。
本発明の吸着材は、従来の吸着材の欠点を克服し５．血
液または血漿中よりβ２−ミクログロブリンを選択的に
吸着除去しつる吸着材を提供することを目的とする。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは、合成ポリアミノ酸は、化学的に合成され
ているにもかかわらず主鎖が生体タンパクにも存在する
ポリペプチド構造をしていることより、生体適合性を有
することに着目した。そして、この上記の目的を達成す
名ため種々検討を重ねた結果ポリアミノ酸がポリペプチ
ド構造により、特異的な二次構造変化（ランダム、α−
へリクックス、β−シート）を起こし、構造変化に伴っ
て疎水性が変化すること、及びその疎水性によって各種
タンパク質の吸着現象に差が生じ、各種タンパク質の分
離が可能になること、また、このポリアミノ酸を含有す
る多孔質体の細孔径の範囲を制御することによりビーズ
内部に拡散できる分子を限定できることにより、血液ま
たは血漿中の、あるタンパク質だけを選択的に吸着でき
ることを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに
至った。
すなわち本発明は、 （１）多孔質表面のポリアミノ酸を有してなることを特
徴とするβ２−ミクログロブリン用多孔質吸着材、 （２）多孔質吸着材の細孔径分布が、デキストラン標準
分子量物質に対するゲル浸透クロマトグラフィーＣＧＰ
Ｃ）を行った時のデキストランの分子量換算で約９００
０〜４００００の範囲にピークを持つ（１）項記載の多
孔質吸着材 を提供す仝ものである。
本発明で用いられるポリアミノ酸とは、ポリアラニン、
ポリシスチン、ポリグリシン、ポリオキシプロリン、ポ
リイソロイシン、ポリロイシン、ポリメチオニン、ポリ
フェニルアラニン、ポリプロリン、ポリセリン、ポリス
レオニン、ポリトリプトファン、ポリチロシン、ポリバ
リン、ポリアルギニン、ポリリジン、ポリヒスチジン、
ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸等のホモポリア
ミノ酸、及びこれらの誘導体または、これらのうちの２
種以上の共重合体が挙げられる。
本発明においてこのようなポリアミノ酸を含有する多孔
質吸着材の疎水性を制御することによってβ２−ミクロ
グロブリンの選択的吸着性を最適化できる。
ポリアミノ酸の一次構造による疎水性は、ボリアミノ酸
側鎖に適当な置換基を導入することによって制御できる
。方法は特に制限はないが例えばポリアスパラギン酸、
ポリグルタミン酸の側鎖カルボキシル基をメチルエステ
ル、エチルエステル等のアルキルエステル化、もしくは
ベンジルエステル、ナフチルエステル等の芳香族エステ
ル化等により制御する方法、ポリリジン、ポリヒスチジ
ン、ポリトリプトファン等の側鎖アミノ基にドデカン酸
クロリド、ステアリン酸クロリド、ベンゾイルクロリド
等の疎水基を有する酸クロリドを反応させる方法、イソ
シアン酸フェニル、イソシアン酸ｎ−ブチル、イソシア
ン酸ナフチル等のイソシアネートを反応させる方法など
があげられる。
また同様な方法によってポリオキシプロリン、ポリセリ
ン、ポリスレオニン、ポリチロシン等の側鎖水酸基にも
疎水基を導入できる。
疎水基の導入は前述のようにアミノ酸を重合した後に導
入しても良いし、アミノ酸に適当な方法で疎水基を導入
した後、重合してポリマーにしてもよい。
疎水性の調節は、導入する疎水基の種類を変化させる方
法、導入率を変化させる方法、あるいはこれらの併用な
どがある。
また、アミノ酸を重合する前に疎水基を導入をして重合
した場合は、その疎水基をあとから加水分解等の適当な
方法によって、部分的に脱離させて疎水性を調節するこ
ともできる。
本発明に用いられるポリアミノ酸を含有する多孔質吸着
材とは、前述のポリアミノ酸自身を多孔質膜化してもよ
いし、多孔質繊維化したものでもよいし、多孔質ビーズ
化したものでもよい。また、各種担体上にコーティング
または、化学結合させた後多孔質化してもよいし、多孔
質担体上にコーティングまたは化学結合させて得てもよ
い。
これらに用いられる担体は、ガラス、金属塩類、炭素等
の無機物質でもよいし、ポリマー等の有機物質であって
もよい。また、これら担体の形状も、ビーズ状、膜状、
繊維状、中空糸状、等いろいろな形状が利用できるが、
その形状はどのようなものであってもよい。
また、多孔質化の程度もデキストラン標準分子量物質が
拡散しつる吸着材内部の空孔が、吸着材全体に占める割
合を空孔率と定義した時、空孔率が好ましくは１０％か
ら９９％の範囲、より好ましくは５０〜９５％の範囲で
任意に選ぶことができる。
ポリアミノ酸を、各種担体にコーティングまたは化学結
合させる方法は、例えば、ガラスピーズ、セルロース繊
維、ナイロン繊維、活性炭、ヒドロキシアパタイト、塩
化ビニルシート、ポリスチレンビーズ、ナイロン中空糸
等を、該ポリアミノ酸溶液中に浸漬し、十分含浸させ、
余分のポリアミノ酸溶液を、ろ過等の方法によって除去
したのち、溶媒を蒸発させる方法、あるいは、該ポリア
ミノ酸の貧溶媒を添加する等の方法で調製できる。
化学結合させる方法は、担体の官能基を利用して適当な
結合試薬を用いて結合させる方法、例えば、アミノプロ
ピルシリカゲルに、トルエンジイソシアネートまたはテ
レフタル酸クロリド等の三官能試薬を反応させ、該ポリ
アミノ酸のアミノ基を結合させる方法が挙げられる。
ポリアミノ酸自身を多孔質ビーズ化する方法としては、
例えばポリアミノ酸を適当な溶剤に溶解し、これと非相
溶性の媒体中で分散してポリアミノ酸の溶媒を徐々に蒸
発除去し、ポリアミ、ノ酸を球状で析出させる方法（特
開昭６２−１７２８号）や、重合する前のアミノ酸ＮＣ
Ａ　（Ｎ−力ルボキシアミノ酸無水物）をこれと相溶性
であるが、重合すると非相溶性になる媒体中で重合を行
わせる方法をあげることができる。
前者の方法では、ポリアミノ酸の貧溶媒を添加しておき
ビーズ化の後、これを抽出等の方法で除去して、多孔質
化を行うことができ、貧溶媒の種類、添加量によって細
孔径を制御できる。後者の方法では、重合溶媒の種類と
重合温度、重合触媒、重合時間で細孔径が制御できる。
前者の方法でビーズ化できるポリアミノ酸としては、ポ
リアラニン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、
ポリグリシン、ポリオキシプロリン、ポリイソロイシン
、ポリロイシン、ポリプロリン、ポリセリン、ポリスレ
オニン、ポリバリン及びこれらの誘導体、２種類以上の
共重合体などが挙げられる。
後者の方法は基本的には、どのようなアミノ酸、アミノ
酸誘導体の組合せでもよいが、細孔径の制御は溶媒の種
類、重合温度、重合触媒、重合時間をうま（組み合わせ
て行う必要がある。
これらの方法で得られるビーズの大きさは好ましくは０
．１μｍ〜５ｍｍの範囲で任意に変えられるが、実際に
血液または血漿を通液してβ２−ミクログロブリンを除
去する場合、系の圧損等の問題で、ビーズのサイズは５
０μｍ以上がより好ましい。
また、多孔質ガラス、多孔質シリカゲル、多孔質ポリマ
ー担体等のビーズをポリアミノ酸溶液に浸漬し、溶媒を
除去して多孔質担体表面をポリアミノ酸被膜でコーティ
ングしてもよい、この場合細孔径は、担体の細孔径に依
存するので制御された細孔径を有する担体な用いるのが
好ましい。
さらに、アミノ基、カルボキシル基、エポキシ基、水酸
基、酸クロリド基、インシアネート基、クロロメチル基
等の官能基を有する多孔質担体の官能基を用いてポリア
ミノ酸を結合させてもよい。
例えば、多孔質アミノプロピルシリカゲルのアミノ基を
開始点に、アミノ酸ＮＣＡを重合してもよいし、ポリア
クリル酸多孔質ビーズに側鎖または末端アミノ基を有す
るポリアミノ酸を適当な脱水触媒の存在下で、縮合させ
ることもできる。
以上のような方法で得られたポリアミノ酸を含有する多
孔質ビーズの、細孔径は、これらのビーズをカラムに充
填してＧＰＣ測定により評価することができる。
すなわち、ポリアミノ酸を含有する多孔質ビーズを適当
な方法でふるい分け、液体クロマトグラフィー用のステ
ンレスカラムに充填する。細孔径評価用ビーズのサイズ
は、１００μｍ以下のもので、できるだけ均一サイズの
ものが好ましい、ステンレスカラムのサイズは、通常市
販されている（例えば日本精密■社製４．６ｍｍψ＊１
５０ｍｍ）カラムで十分である。
ＧＰＣ測定を行う標準分子量物質は、できるだけポリア
ミノ酸との相互作用の小さい物質が望ましく、デキスト
ラン標準分子量物質（シグマケミカル製）が適当である
と考えられる。その他の標準分子量物質、例えば球状タ
ンパク質、ポリエチレングリコール標準物質は、ポリア
ミノ酸となんらかの相互作用があり必ずしも分子量の順
番に溶出しなかったり、吸着されてしまうことがあり、
適当ではない。
測定方法は標準分子量デキストランを用いた通常の水系
ＧＰＣ測定でよい、すなわち、蒸留水を溶離液として、
液体クロマトグラフィー装置により、種々の分子量のデ
スキトランの溶出容量を測定するものである。
測定結果は１分子量と溶出容量の関係を表わした校正曲
線で評価できる。すなわち、縦軸に溶出したデキストラ
ンの分子量、横軸にカラム全容積に対する溶出容量の割
合をプロットする。これによってポリアミノ酸ビーズの
排除限界分子量、全浸透限界分子量がわかり、デキスト
ラン換算の細孔径が算出できる。また細孔径の分布は、
得られた校正曲線を３次のスプライン関数で近似し、分
子量の変化に対する溶出容量の変化率を算出することで
相対的に評価できる。
すなわち、分子量２００００００〜２０までの常用対数
で０．１刻みで変化させ前述の近似式より溶出容量を算
出し、その分子量に対する溶出容量の変化率αを算出す
る。
ａ＝　（Ｖ＋＋＋　−Ｖ＋　）／　（１００Ｖｏ　）・
・・（１） ｖｌ　：全カラム容積に対するｉ番目の溶出容量の割合 ｖｏ：全カラム容積に対する吸着材外容積の割合 このαを分子量の対数に対してプロットすると、相対的
な細孔径分布が得られる。
血液中または血漿中より、β２−ミクログロブリンを選
択的に吸着する多孔質吸着材は、この細孔径分布が約９
０００から４００００の範囲にピークを持つものである
。約４００００より大きい分子量範囲あるいは、約９０
００より小さな分子量範囲にピークを持つ吸着材では良
好な選択的吸着は得られない。
次に、ポリアミノ酸を含有する多孔質吸着材の表面疎水
性の評価は、前述のＧＰＣ評価と同じ系において、疎水
性の異なるアルコールの溶出容量を測定し、その溶出容
量の比で評価できる。
すなわち、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール
、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノールという直鎖アルキ
ル基を有するアルコールの溶出容量を測定し、メタノー
ルの溶出容量に対する比を算出する。
ここでは、ｎ−ブタノールの溶出容量をメタノールの溶
出容量で割った値の大小で比較する。
この値が大きいほど疎水性が強く、小さいほど疎水性が
弱い。
ｋ＝Ｖ、、／Ｖ、、　　　・・・（２）Ｖｍｕ：ｎ−ブ
タノールの溶出容量 ＶＭ＠：メタノールの溶出容量 本発明においてこのに値を通常１．３以上、好ましくは
１．５〜３．０の範囲とする。
（作用） 本発明により、血液または血漿中のβ２−ミクログロブ
リンの選択的吸着技術が確立された。そのメカニズムは
まだ明らかではないが、ポリアミノ酸を含有してなる多
孔質吸着材の細孔径の制御によって、分子の大きさによ
る分離が行われるとともに、ポリアミノ駿成分の疎水性
の制御によって、β８−ミクログロブリンの選択的吸着
がなされていると考えられる。
（発明の効果） 本発明のβ、−ミクログロブリン用用孔孔質吸着材、（
１）β諺−ミクログロブリン以外の有用タンパク質を吸
着することなく選択性が高い（２）β、−ミクログロブ
リンの吸着量及び吸着速度が大きい（３）吸着材は生体
適合性を有するなどの優れた効果を奏する。
（実施例） 以下実施例にしたがって、本発明をさらに詳しく説明す
るが、本発明はこれら実施例に限られるものではない、
なおβ２−ミクログロブリン吸着テストは後述した。
実施例１ 平均重合度約７００のポリーγ−メチルーＬ−グルタメ
ート（以下ＰＭＬＧと略す）５ｇを２．５重量％で二塩
化エタンに溶解せしめ、これに１５Ｔｎｉｉのラウリン
酸メチルを添加し、１重量％の部分ケン価ポリビニルア
ルコール水溶液中にこれを撹拌分散した。５０℃におい
て、二塩化エタンを蒸発除去し、得られたビーズを水洗
し、メタノールでラウリン酸メチルを完全に抽出除去す
る。こうして得られたＰＭＬＧビーズを４０〜１１００
ｕ％　１００〜２００ｇｍの範囲にふるい分けた。この
うち４０〜１００μｍの範囲のビーズを、内径４．６ｍ
ｍ、長さ１５ｃｍのステンレス製カラムに充填し、水を
溶離液として、デキストラン標準分子量物質（シグマケ
ミカル社製）のＧＰＣ測定を行った。またこの測定結果
より細孔径分布を算出すると第１図のようになり、デキ
ストランの分子量にして９０００〜４００００の範囲に
分布のピークを持つことがわかる。またｎ　−ブタノー
ルとメタノールの溶出容量の比に値は１．３１であった
。
比較例１ 実施例１においてラウリン酸メチルの代りに２０ＴＩｌ
［ｌのフタル酸ジオクチルを添加したほかは実施例１と
同様にして多孔質ビーズを得た。このもののＧＰＣ評価
結果を第２図に示す、またこのビーズのに値は１．０２
であった。
実施例２ 平均重合度約２０００のＰＭＬＧをベンジルアルコール
中リフラックス温度で６時間エステル交換反応を行った
。この部分ベンジル化ＰＭＬＧの元素分析を行うと第１
表のようになる。
この結果よりＰＭＬＧのアミノ酸残基のうち約２６％が
ベンジル化していることがわかる。
第１表 ＣＨＮ（％） 反応前　５０．３　６．３　９．８ 反応後　５５．７　６．２　８．に の部分ベンジル化ＰＭＬＧ　　Ｏ，５ｇをラウリン酸メ
チル１．５ｍ１ｉを含む二塩化エタン１０ｇに溶解せし
め、この中に０．５ｍｍｍｍ径大ラスピーズ１００浸漬
し、余分のポリアミノ酸溶液をろ別した後、約４０℃で
自然乾燥させ、メタノール中に浸漬し完全にラウリン酸
メチルを溶出せしめる。こうして得られたビーズを実施
例１と同様にして細孔径の評価を行うと、細孔径分布の
ピークは約１００００であった。またこのもののに値は
１．５１であった。
比較例２ 実施例２においてラウリン酸メチルを加えなかった以外
はすべて同様にしてビーズを得た。このものの細孔径分
布は、５０００以下にピークを持っていた。またに値は
１．４９であった。
実施例３ γ−ベンジルーし一グルタミン酸５ｇをよく撹拌して、
ＴＨＦ１００ｍｌ中に分散懸濁させる。撹拌しながらホ
スゲンガスを吹き込み分散液が完全に透明になったらホ
スゲンガスを止め約３０分窒素ガスを吹き込む。エバポ
レーターでＴＨＦを系外に除去酢酸エチルに再溶解させ
、過剰のｎ−ヘキサンを加え、−１０℃で１時間冷却し
、析出したγ−ベンジルーし一グルタミン酸ＮＣＡ結晶
をろ過、乾燥する。
一方、Ｌ−ロイシン５ｇをこれと全く同様にしてＮＣＡ
結晶にする。こうして得られたγ−ベンジルーし一グル
タミン酸ＮＣＡ　　２．６３ｇとＬ−ロイシンＮＣＡ　
　０．７８ｇを二塩化エタン３５０ｇに溶解させ、トリ
エチルアミン０．１ｇを添加して３０℃で６時間重合を
行う。
この重合液の一部を取り出して、メタノールに滴下し析
出したポリマーの元素分析を行うと第２表のようになっ
た。
第２表 ＣＨＮ　　　　（％） ６５．３　　６．７　　７．７ この結果より生成したポリアミノ酸のアミノ酸残基のう
ちロイシン３４％、γ−ベージルーＬ−グルタミン酸６
６％であることが判る。
この重合液１００ｇにクロロホルム１００ｇ、ラウリン
酸メチル２ｍｌを加えてよく撹拌し、その中にセルロー
ス繊維（脱脂綿）５ｇを浸漬し、吸引ろ過によって余分
なポリアミノ酸溶液を除去し、室温で自然乾燥させた後
、メタノール中に浸漬し、完全に溶媒を除去する。
こうして得られた多孔質繊維を内径４．６ｍｍ長さ５ｃ
ｍのステンレスカラムに充填し、実施例１と同様なＧＰ
Ｃ評価を行った結果、細孔径分布は２００００にピーク
を持ち、ｋ値は１．４４であった。
比較例３ 実施例３で得られた重合液１００ｇにリノール酸５榔を
加えた他は、実施例３と同様に調製した多孔質繊維の細
孔径分布は約２０００００に分布のピークを持ち、ｋ値
は１．１８であった。
（吸着試験） 上記で得られた吸着材についてβ２−ミクログロブリン
吸着テストを第３図に示す装置により行った。図中１は
本発明の吸着材を充填したカートリッジ、２は３７℃恒
温槽、３は透析患者血漿、４はポンプを示す。より詳し
くはカートリッジとしてはツートン社製タイボンチュー
ブＲ−３６０３（内径４．７ｍｍ）を用い、これに吸着
材を充填して３７℃の条件で人工透析患者血漿５０Ｔ１
１［１を、ポンプによって流速５０１１９／Ｈｒで循環
し、血漿中のβ２−ミクログロブリン濃度の経時変化を
測定した。
結果を第３表に示した。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例１により得られた多孔質吸着材の細孔径
分布図、第２図は比較例１により得られた多孔質吸着材
の細孔径分布図、第３図はβ８一ミクログロプリン吸着
テストに用いた装置の説明図である。 第１図 Ｕも（間 第２図 ■惑（鼎）

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）多孔質表面のポリアミノ酸を有してなることを特
    徴とするβ＿２−ミクログロブリン用多孔質吸着材。
  2. （２）多孔質吸着材の細孔径分布が、デキストラン標準
    分子量物質に対するゲル浸透クロマトグラフィーを行っ
    た時のデキストランの分子量換算で約９０００〜４００
    ００の範囲にピークを持つ請求項１記載の多孔質吸着材
    。
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