KR910009717A - 데옥시플루오로뉴클레오시드 제조방법 - Google Patents

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KR910009717A
KR910009717A KR1019900018266A KR900018266A KR910009717A KR 910009717 A KR910009717 A KR 910009717A KR 1019900018266 A KR1019900018266 A KR 1019900018266A KR 900018266 A KR900018266 A KR 900018266A KR 910009717 A KR910009717 A KR 910009717A
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benzoyl
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KR1019900018266A
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베미세티 푸르쇼탐
지. 호웰 헨리
지. 워커 도날드
알. 브로드퓨어르 폴
시 쿤-마오
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원본미기재
브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Abstract

내용 없음

Description

데옥시플루오로뉴클레오시드 제조방법
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (28)

  1. (a)6-클로로퓨린 및6-벤조일아미노퓨린에서 선택된 퓨린 반응물의 나트륨염을 형성시키고 용매내에서 그리고 무수 조건하에 동몰량의 1-브로모-2-데옥시-3,5-디-O-벤조일-2-플루오로 α-D-아라비노푸라노제를 그 아라비노푸라노제 반응물이 소모될때까지 20-90℃의 온도에서 이와 접촉시키는 단계; (b)단계(a)의 생성물을 일반식(Ⅲ)의 중간체로 그 전환이 완료될때까지 나트륨 메톡사이드 약1.1분자비로서 건조 분위기내 메탄올 용액에서 환류온도로 가열시키는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는 9-(2,3-디데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)하이포크산틴 또는 9-(2,3-디데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)아데닌을 제조하는데 유용하고 다음 일반식(Ⅲ)을 가진 중간체의 제조방법.
    상기식에서, R6는 메톡시 또는 아미노임.
  2. 제1항에 있어서, 단계(a)에서 6-클로로퓨린이 반응물이며 용매가 거의 동부피의 아세토니트릴 및 염화메틸렌의 혼합물인 것을 특징으로 하는 중간체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계(a)에서 N6-벤조일아데닌이 반응물이며 용매가 테트라히드로푸란인 것을 특징으로 하는 중간체의 제조방법.
  4. (c) 반응조건하에 상기 일반식(Ⅲ)의 중간체를 실제로 동몰양의 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 또는 tert-부틸디페닐실릴클로라이드와 접촉시킴으로서 R6가 아미노인 제1항의 일반식(Ⅲ)의 중간체 5′-히드록실기를 R2가 메틸 또는 페닐인 tert-부틸디-R2-실릴보호기를 전환시키고 얻어진 보호기 함유 생성물을 정제된 형태로 분리시키는 단계; (d)단계 (c)의 생성물의 3′-메틸티오티오노카르보닐에스테르를 형성시키고 그 에스테르를 반응조건하에 아조비스이소부티로 니트릴 및 트리-n-부틸틴 수소화물과 접촉하여 환원시키며 따라서 R6가 NH2이며 R2가 상기에 정의된 것과 같은 다음 일반식(Ⅴ)의 중간체를 생성하는 단계;
    (e)일반식(Ⅴ)의 중간체의 tert-부틸디-R2-실릴보호기를 수소로 치환하며 따라서, 필요로한 아데닌 생성물을 제공하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는 9-(2,3-디데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)아데닌의 제조방법.
  5. (c)반응조건하에 상기 일반식(Ⅲ)의 중간체를 실제로 동몰양의 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 또는 tert-부틸디페닐실릴클로라이드와 접촉시킴으로서 R6가 메톡시인 제1항의 일반식(Ⅲ)의 중간체 5′-히드록실기를 R2가 메틸 또는 페닐인 tert-부틸디-R2-실릴보호기를 전환시키고 얻어진 보호기 함유 생성물을 정제된 형태로 분리시키는 단계; (d)단계 (c)의 생성물의 3′-메틸티오티오노카르보닐에스테르를 형성시키고 그 에스테르를 반응조건하에 아조비스이소부티로 니트릴 및 트리-n-부틸틴 수소화물과 접촉하여 환원시키며 따라서 R6가 메톡시이며 R2가 상기에 정의된 것과 같은 다음 일반식(Ⅴ)의 중간체를 생성하는 단계;
    (e)일반식(Ⅴ)의 중간체의 tert-부틸디-R2-실릴보호기 및 6-0-메틸기를 수소로 치환하며 따라서, 필요로 한 하이포크산틴 생성물을 제공하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는 9-(2,3-디데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)하이포크산틴의 제조방법.
  6. 제4항 또는 5항에 있어서, 단계(c)에서 일반식(Ⅲ)의 1중간체를 건조 디메틸포름아미드에 용해시키고 그 용액을 5′-tert-부틸디메틸실릴 또는 5′-tert-부틸디페닐실릴 에테르의 형성을 완료하는 충분한 기간동안 적어도 2분자비의 이미다졸 그후 충분한 tert부틸디메틸실릴 클로라이드 또는 tert-부틸디페닐시릴 클로라이드로서 처리하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제4항 또는 5항에 있어서, 단계(d)에서 단계(c)의 생성물을 디메틸술록사이드에 용해시키고 15℃에서 1분자비 이상의 카본 디설파이드로 처리한다음, 그 혼합물을 연속하여 동일몰량의 수산화나트륨 수용액과 메틸요오다이드로 처리하며 따라서 상기 메틸티오노카르보닐 에스테르를 형성시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제4 또는 제5항에 있어서, 단계(d)에서 상기 에스테르의 환원을 80℃, 톨루엔 용액내에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제5항에 있어서, 단계(d)에서 2N NaOH수용액과 75℃에서 가열시키는 것이 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제5항에 있어서, 단계(e)가 (f)단계 (d)의 생성물을 처음에 트리메틸실릴 브로마이드 또는 트리메틸실릴요오다이드와 접촉시켜 따라서 6-0-메틸기를 제거시킨다음, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 접촉시켜 따라서 5′-0-tert-부틸디-R2-실릴기를 제거시키는 것으로 이루어진 단계로 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 단계(f)에서 용매로서 아세토니트릴이 사용되며 거의 동일한 몰량의 트리메틸실릴 요오다이드가 반응을 완료시키는 충분한 시간동안 20-50℃의 온도에서 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제10항에 있어서, 단계(e)에서 반응 완료를 위한 충분한 시간동안 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 접촉시키는 중 용매로서 테트라히드로푸란을 사용하는 것을 특징으로하는 제조방법.
  13. 제4항에 있어서, 단계(e)에서 일반식(Ⅴ)의 중간체가 5'-0-tert-부틸티-R2-실릴기를 수소로 치환하는데 충분한 시간동안 테트라히드로푸란 용액내 거의 동일한 몰량의 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 접촉되는 것을 특징으로하는 제조방법.
  14. (a)퓨린 반응물로서 6-클로로퓨린의 나트륨을 형성시키고 용매내에서 및 무수조건하에 1-브로모-2-데옥시-3,5-디-0-벤조일-2-플루오로--D-아라비노푸라노제 동일몰량을 20-90℃의 온도에서 그아라비노푸라노제가 소모될때가지 이와 접촉시키는 단계; (b)단계 (a)의 생성물을 약1.1분자비의 나트륨 메톡시이드와 일반식(Ⅲ)이 중간체로 그 전환이 완료될때까지 건조 분위기의 메탄올 용액내 환류온도에서 가열시키는 단계; (c)반응조건하에 실체로 동일몰량의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 또는 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드와 그 중간체를 접촉시킴으로써 일반식(Ⅲ)의 중간체의 5'-히드록실기를 R2가 메틸 또는 페닐인 tert-부틸디-R2-실릴보호기로 전환시키고 얻어진 보호기 함유 생성물을 정제된 형태로 분리시키는 단계; (d)단계 (c)의 생성물3'-메틸티오티오노카르보닐 에스테르를 형성시키고 반응조건하에 아조비스이소부티로니트릴 및 트리-n-부틸틴 수소화물과 접촉시킴으로써 그 에스테르를 환원시키며 따라서 R6가 메톡시이고 R2가 상기에 정의된 것과 같은 다음 일반식(Ⅴ)의 중간체를 생성시키는 단계;
    (e)일반식(Ⅴ)의 중간체의 tert-부틸디-R2-실릴보호기와 6-0-메틸기를 수소로 치환하여 필요로한 하이포크산틴 생성물을 제공하는 단계로 이루어진 것을 특징으로하는 다음 일반식(Ⅲ)의 중간체를 사용한 9-(2,3-디테옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)하이포크산틴의 제조방법.
    상기식에서 R6는 메톡시임.
  15. (a)퓨린 반응물로서 6-벤조일아미노퓨린의 나트륨을 형성시키고 용매내에서 및 무수조건하에 1-브로모-2-데옥시-3,5-디-0-벤조일-2-플루오로--D-아라비노푸라노제 동일몰량을 20-90℃의 온도에서 그아라비노푸라노제가 소모될때가지 이와 접촉시키는 단계; (b)단계 (a)의 생성물을 약1.1분자비의 나트륨 메톡사이드와 일반식(Ⅲ)이 중간체로 그 전환이 완료될때까지 건조 분위기의 메탄올 용액내 환류온도에서 가열시키는 단계; (c)반응조건하에 실체로 동일몰량의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 또는 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드와 그 중간체를 접촉시킴으로써 일반식(Ⅲ)의 중간체의 5'-히드록실기를 R2가 메틸 또는 페닐인 tert-부틸디-R2-실릴보호기로 전환시키고 얻어진 보호기 함유 생성물을 정제된 형태로 분리시키는 단계; (d)단계 (c)의 생성물3'-메틸티오티오노카르보닐 에스테르를 형성시키고 반응조건하에 아조비스이소부티로니트릴 및 트리-n-부틸틴 수소화물과 접촉시킴으로써 그 에스테르를 환원시키며 따라서 R6가 아미노이고 R2가 상기에 정의된 것과 같은 다음 일반식(Ⅴ)의 중간체를 생성시키는 단계;
    (e)일반식(Ⅴ)의 중간체의 tert-부틸디-R2-실릴보호기를 수소로 치환하여 필요로한 아데닌 생성물을 제공하는 단계로 이루어진 것을 특징으로하는 다음 일반식(Ⅲ)의 중간체를 사용한 9-(2,3-디데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)아데닌의 제조방법.
    상기식에서 R6는 아미노임.
  16. 9-(2-데옥시-3,5-디-0-벤조일-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)-6-클로로퓨린.
  17. R2가 메틸 또는 페닐린 9-(5-0-tert-부틸디-R2-실릴-2-데옥시-Z-플루오로 -β-D-아라비노푸라노실)-6-메톡시퓨린.
  18. R2가 메틸 또는 페닐린 9-(2-데옥시-2-플루오로-3-0-메틸티오티오노카르보닐 -5-0-tert-부틸디-R2-실릴-β-D-아라비노푸라노실)-6-메톡시퓨린.
  19. R2가 메틸 또는 페닐린 9-(2-데옥시-2-플루오로-3-0-메틸티오티오노카르보닐 -5-0-tert-부틸디-R2-실릴-β-D-아라비노푸라노실)-6-아테닌.
  20. R2가 메틸 또는 페닐린 9-(5-0-tert-부틸디-R2-실릴-2,3-디데옥시-2-플루오로 -β-D-아라비노푸라노실)-6-메톡시퓨린.
  21. R2가 메틸 또는 페닐린 9-(5-0-tert-부틸디-R2-실릴-2,3-디데옥시-2-플루오로 -β-D-아라비노푸라노실)하이포크산틴.
  22. 9-(5-0-벤조일-2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)-6-클로로퓨린.
  23. 9-(5-0-벤조일-2,3-디데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)-6-클로로퓨린.
  24. 9-(5-0-벤조일-2-데옥시-2-플루오로-3-0-메틸티오노카르보닐-β-D-아라비노푸라노실)-6-클로로퓨린.
  25. 9-(2,3-디데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)-6-메톡시퓨린.
  26. (a)퓨린 반응물로서 6-클로로퓨린의 나트륨염을 형성시키고 용매내에서 그리고 무수조건하에 1-브로모-2-데옥시-3,5-디-O-벤조일-2-플루오로-α-D-아라비노푸라노제 동몰량을 그 아라비노푸라노제가 소모될때까지 20-90℃의 온도에서 이와 접촉시키며, 따라서 생성된9-(2-데옥시-3,5-디-0-벤조일-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)-6-메톡시퓨린을 회수하며, 그리고(g)선택적으로 상기3-0 벤조일기를 수소로 치환하기에 충분한 시간동안 단계 (a)의 생성물을 상온에서 테트라히드로푸란/메탄올 무수용매 혼합물내 중탄산나트륨과 접촉시키는 것으로 이루어진 9-(2,3-디데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)하이포크 산틴 또는 9-(2,3-디데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)아데닌을 제조하는데 유용한 다음 구조식(Ⅶ)을 가진 중간체의 제조방법.
    상기식에서 BZ는 벤조일기임.
  27. (a)퓨린 반응물로서 6-클로로퓨린의 나트륨염을 형성시키고 용매내에서 그리고 무수조건하에 1-브로모-2-데옥시-3,5-디-O-벤조일-2-플루오로-α-D-아라비노푸라노제 동몰량을 그 아라비노푸라노제가 소모될때까지 20-90℃의 온도에서 이와 접촉시키며, 따라서 생성된9-(2-데옥시-3,5-디-0-벤조일-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)-6-클로로퓨린을 회수하며, 그리고(g)선택적으로 상기3-0 벤조일기를 수소로 치환하기에 충분한 시간동안 단계 (a)의 생성물을 상온에서 테트라히드로푸란/메탄을 무수용매 혼합물내 중탄산나트륨과 접촉시키며, 따라서 다음 구조식(Ⅶ)의 중간체를 형성시키며,
    (d)단계 (g)의 생성물 3′-메틸티오티오노카르보닐 에스테르를 형성시키며 그 에스테르를 반응조건하에 아조비스이소부티로니트릴 및 트리-n-부틸틴 수소화물과 접촉시킴으로서 환원시키며 따라서 BZ가 상기에 정의된 것과 같은 구조식(Ⅷ)의 중간체를 생성시키며;
    (b)상기5-0 벤조일기를 수소로 그리고 상기 6-Cl기를 -OH로 치환하는데 충분한 시간동안 20-100℃의 온도에서 구조식(Ⅷ)의 중간체를 적어도 2분자비의 수산화나트륨 수용액으로 처리한다음 필요로한 하이포크산틴 생성물을 얻는 것으로 이루어진 9-(2,3-디데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)하이포크산틴의 제조방법.
  28. (a)퓨린 반응물로서 6-클로로퓨린의 나트륨염을 형성시키고 용매내에서 그리고 무수조건하에 1-브로모-2-데옥시-3,5-디-0-벤조일-2-플루오로-α-D-아라비노푸라노제 동물량을 그 아라비노푸라노제가 소모될때까지 20-90℃의 온도에서 이와 접촉시키며, 따라서 생성된9-(2-데옥시-3,5-디-0-벤조일-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)-6-클로로퓨린을 회수하며, 그리고(g)선택적으로 상기3-0 벤조일기를 수소로 치환하기에 충분한 시간동안 단계 (a)의 생성물을 상온에서 테트라히드로푸란/메탄올 무수용매 혼합물내 중탄산나트륨과 접촉시키며, 따라서 다음 구조식(Ⅶ)의 중간체를 형성시키며,
    (d)단계 (g)의 생성물 3′-메틸티오티오노카르보닐 에스테르를 형성시키며 그 에스테르를 반응조건하에 아조비스이소부티로니트릴 및 트리-n-부틸틴 수소화물과 접촉시킴으로서 환원시키며 따라서 BZ가 상기에 정의된 것과 같은 구조식(Ⅷ)의 중간체를 생성시키며;
    (b)상기5-0 벤조일기를 수소로 그리고 상기 6-Cl기를 -OH로 치환하는데 충분한 시간동안 20-100℃의 온도에서 구조식(Ⅷ)의 중간체를 충분한 포화 메탄올 암모니아로 처리한다음 필요로한 아덴닌 생성물을 얻는 것으로 이루어진 9-(2,3-디데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)아데닌의 제조방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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