HU208149B - Process for producing deoxyfluoronucleoside derivatives - Google Patents
Process for producing deoxyfluoronucleoside derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU208149B HU208149B HU907113A HU711390A HU208149B HU 208149 B HU208149 B HU 208149B HU 907113 A HU907113 A HU 907113A HU 711390 A HU711390 A HU 711390A HU 208149 B HU208149 B HU 208149B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fluoro
- tert
- formula
- arabinofuranosyl
- benzoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Description
A találmány tárgya új eljárás (Via) és (VIb) általános képletű FddaraA és Fddaral nitrogéntartalmú szénhidrát származékok előállítására. Az utóbbi származékok vírusellenes aktivitású N-glükozidok több nitrogént tartalmazó heterogyűrűkkel, mégpedig purin gyűrűvel.
Ismeretesek már évek óta olyan nukleozid-származékok, melyek 2’-fluor-arabino-szubsztituenst alkalmaznak. 2’,3’-didezoxi-2’-fluor-arabino-nukleozid analógok, beleértve az adenozin és inozin analógokat is, szignifikáns aktivitást mutattak HIV-vírusok ellen (Marquez és tsai, Biochem. Pharmacol., 1987, 36, 2719, és 287313 sz. európai szabadalmi bejelentés, közreadva 1988. október 19-én; Herdewijn és tsai, J. Med. Chem., 1987, 30, 2131; Pauwels és tsai, Biochem. Pharmacol., 1988, 37, 1317). A fluoratom bevitele következtében a vegyületek nagyobb stabilitással rendelkeznek vizes savval szemben, mint a nem fluorozott vegyületek (Marquez és tsai, loc. cit.) és ellenállók a purin- és pirimidin-foszforilázokkal szemben (Codere és tsai, J. Med. Chem, 1983, 26, 1149; Chou és tsai, Cancer Research, 1981, 41, 3336; Stoeckler és tsai, Biochem. Pharmacol., 1982,31, 1723).
E vegyületek előállítására számos szintézis ismeretes, melyeknél a legnagyobb feladatot az jelenti, hogy az arabino-konfigurációjú 2-fluor-szubsztituenst jó eredménnyel vigyék be a vegyületbe. Azok a kísérletek, melyeknél fluor-szubsztituenst kívántak bevinni egy nem-fluorozott nukleozid intermedierbe, eredménytelenek vagy gyenge hatásfokúak voltak. Azok a kísérletek, melyek arra irányultak, hogy arabinoz-furanóz konfigurációjú FddaraA-t (Via általános képlet) állítsanak elő kiszorítással, 2’-triflyl-oxi-ribonukleozid fluoriddal való átalakítása útján, eliminációs termékekhez vezettek (Marquez és tsai, loc. cit.). Hasonló kiszorításos reakciónál - 2’-triflyl-oxi-arabino-nukleozidot alkalmazva - a találmányunk szerinti vegyületek izomerjei, azaz ribofuranóz vegyületek keletkeztek 50%os hozammal (Fribo A, a nem kívánt ribofuranóz konfigurációval), továbbá 30%-ban eliminációs termékek (Ranganathan, Tetrahedron Letters, 1977,1291). 3’-dezoxy-5’tritil-oxi-adenozin (cordecypin) dietil-aminokén-trifluoriddal (DAST) történő kezelésével 9-(2’,3’didezoxi-2’-fluor-arabino-furanozil) adenint állítottak elő, de csak 10% hozammal (Herdjwin és tsai, loc. cit.). így tehát az állapítható meg, hogy az eliminációs reakció komoly hátrányt jelent, és még ha ki is kerüljük vagy minimalizáljuk, a fluorvegyület előállítását célzó kiszorításos reakció nem tekinthető hatékony átalakításnak.
Következő lehetőségként említhető, hogy megfelelő fluorral helyettesített arabinóz-származékot purinbázissal kapcsolnak. Ilyen kapcsolási reakciókat különféle fluor-cukrokkal már korábban ismertettek, 5-0benzil-2-dezoxi-l,3-di-O-acetil-2-fluor-arabinózt kapcsoltak 2,6-diklór-purinnal fúziós feltételek között, amikor is a kívánt 2’-fluor-arabino-nukleozid intermediert kapták 27% hozammal (Wright és tsai, J. Org. Chem., 1969, 34, 2632). Ezt az intermediert a továbbiakban 2’-dezoxi-2’-fluor-arabino-adenozinná alakították 14%-os hozammal. N6-benzoil-adenint 3-O-acetil5 -O-benzoil-1 -bróm-2-dezoxi-2-fluor-a-D-arabino-furanózzal kapcsolták, és ezzel 34% hozammal a kívánt terméket kapták. (ChDU és tsai, Chem. Pharm. Bulletin, 1989,37, 336). A különböző acilcsoportok hidrolízise a kívánt adenozin-származékot eredményezi 27% összhozammal. 2-dezoxi-2-fluor-l,3,5-tri-O-benzil-arabino-furanózt - 1-halogeniddé való átalakulás után pirimidinbázisokkal kapcsoltak, ily módon nukleozidanalógokat kaptak, a módszert széles körben lehet alkalmazni (Howell és tsai, J. Org. Chem., 1988, 53, 85-88, Brundidge és tsai, US 4625020 sz. szabadalmi leírás). Ez az a kiindulási anyag, melyet a találmány szerinti eljárásban alkalmazunk.
Találmányunk kidolgozásánál azt tűztük ki célul, hogy a (Via) általános képletű FddaraA és a (VIb) általános képletű Fddaral előállítására széles körben alkalmazható eljárást hozzunk létre. Eljárásunkat a mellékelt reakcióvázlaton szereplő (1)-(6) reakciólépések segítségével mutatjuk be. A képletekben Bz jelentése benzoilcsoport
R1 jelentése klóratom vagy benzoil-aminocsoport,
R2 jelentése metil- vagy fenilcsoport,
R6 jelentése metoxi- vagy aminocsoport,
R7 jelentése amino- vagy OH-csoport,
R8 jelentése SCH3- vagy OC6H5-csoport.
Az (1) és (2) lépések, ahol R1 jelentése benzoilaminocsoport, hasonlóak ahhoz az eljáráshoz, melyet Chou (és tsai) írt le, azzal az eltéréssel, hogy a kiindulási anyag l-bróm-2-dezoxi-3,5-di-O-benzoil-2-fluorα-D-arabino-furanóz, amelyet itt „fluorcukor”-ként említenek. Ennek az anyagnak az előállítását az előbb idézett 4625020 sz. US szabadalmi leírás ismerteti. A 6-klór-purin alternatív alkalmazása kiindulási anyagként az eljárásban [(1) lépés, R1 = klóratom] a (VIb) képletű vegyület előállítására új és előnyös megoldás, amely megkönnyíti a végtermék 6-OH csoportjának a kialakítását. Ily módon a (2) lépésben metanolízissel a 6-metoxi vegyületet kapjuk, amely azután a (6) lépésben a kívánt hidroxi-vegyületté hasítható.
A (4) lépés szerinti dezoxigénezés is új és előnyös megoldás azáltal, hogy 3’-metil-tio-tionokarbonil-észtert képezünk az ilyen típusú reduktív dezoxigénezéseknél általában szokásos fenoxi-tiokarbonát-észter helyett. Ezzel a módszerrel a fluorcukorból és 6-klór-purinból 6 lépésben Fddaral-t (VIb képlet) állítunk elő 30% összhozammal, mely lényegesen magasabb, mint amennyi a technika állásához tartozó bármelyik módszernél tapasztalható volt. Az FddaraA (Via képlet) előállításánál a terméket a fluorcukor és 6-benzoil-amino-purin reagáltatásával nyerjük 6 lépésben, 35% összhozammal, s ez ugyancsak szignifikáns javulást jelent a fenti ismert módszerekhez képest.
A (b) lépés a (2) lépés variációja, mely kiküszöböli a (3) lépés 5’-OH blokkoló reakciójának szükségességét. A (7) lépés a (II) általános képletű vegyület szelektív hidrolízisére vonatkozik, ennek során a (VII) képletű intermedier keletkezik, melyet a (4) és (5) lépésekben lehet alkalmazni a (IV) és (V) képletű vegyületek helyett, ily módon a (VIII) képletű vegyület keletkezik,
HU 208 149 B amelyből a bemutatott folyamat lépéseivel Fddaral-t lehet előállítani. A (VIII) képletű intermedier ammóniával történő reakciója az FddaraA-t eredményezi.
A következőkben találmányunkat részletesen ismertetjük:
(1) lépés: Az l-bróm-2-dezoxi-3,5-di-O-benzoil-2fluor-a-D-arabino-furanóz (fluor-cukor) és 6-klór-purin kapcsolását legjobban olyan feltételek között hajtjuk végre, melyek kedveznek az Sn2 kiszorításnak és a nukleozid intermedier képződésénél a kívánt β-anomert eredményezik (1. eljárás). A jelen esetben, amikor a reakcióhoz oldószerként 1:1 arányban acetonitrilt és metilén-kloridot alkalmaztunk és a purin-reagens nátriumsóját nátrium-hidriddel képeztük, a termék β/αanomer aránya in situ meghatározva 10/1 volt, és az izomerek szétválasztásához etanolt alkalmazva a hozam 73% tiszta β-anomer volt. Ha a kapcsolást az irodalomban leírt módon hajtjuk végre, azaz szililezett purin-reagenst alkalmazunk inkább, mint a reagens nátriumsóját, az anomereket 3,4/1 arányban (β/α) kapjuk és a β-anomert 34% hozammal nyerjük. Hivatkozunk a fentebb már említett 4625 020 sz. US szabadalmi leírás 9. oszlopában található reakciókörülményekre. Különféle oldószereket vizsgáltunk az eljáráshoz való alkalmasság szempontjából, pl. a következőket: tetrahidrofurán, dioxán, diglum, kloroform, etil-acetát, acetonitril, de a legelőnyösebb oldószernek az acetonitril és metilén-klorid 1:1 arányú keveréke bizonyult. A reakciót szobahőmérsékleten is végre lehet hajtani, ehhez kb. 36 óra szükséges, vagy visszafolyatás alkalmazásával hevítve 2-3 óra alatt befejezhető a reakció. Az intermediert nem kell kromatográfiásan tisztítani, ennélfogva az eljárás különösen megfelel széles körű alkalmazásra.
Ha purin-reagensként N6-benzoil-adenint alkalmaztunk, az előállított nukleozid intermedier tiszta βanomerje nem volt kristályosítható tiszta alakban, mint fent (9. példa), a 15/1 β/α anomer keveréket közvetlenül metanolízisnek tettük ki a b) lépésben, majd a tiszta β-anomer terméket elkülönítettük 57% összhozammal, két lépésben.
(2) lépés: A metanolízist metanolban frissen előállított nátrium-metoxiddal hajtjuk végre, ennek az a célja, hogy eltávolítsuk a benzoilcsoportokat, melyek a nukleozid intermedier fluorcukor részének hidroxilcsoportjait észterezik. Ha 6-klór-purinból szintetizálunk Fddaral-t, a metanolízis azt is eredményezi a 6-klóratom metoxicsoporttal való cseréjénél, hogy az oxigénatom az eljárás egyik célvegyületébe, az inozin származékba nehézség nélkül bevihető (2. példa). A két reakció egyidejűleg játszódik le, és a kívánt 6-metoxipurin nukleozidot 71% hozammal kapjuk. A6-benzoilamino-purin nukleozid intermedier metanolízisénél a fluorcukor-rész benzoilcsoportjain kívül az N-benzoilcsoportot is eltávolítjuk (10. példa).
(3) lépés: A fluorcukor-nukleozid 3’-hidroxil-csoportjának a (4) lépésben való dezoxígénezéséhez először az 5’-hidroxil-csoportot kell védeni terc-butil-dimetilszilil- vagy terc-butil-difenil-szilil-éterré való átalakítással. Ezt gyorsan és nagy hozammal hajtjuk végre terc-butil-dimetil-szilil-kloridot vagy terc-butil-difenil-szililkloridot és imidazolt alkalmazva dimetil-formamidban (3., 11. és 12. példák). Előnyben részesül a terc-butil-dimetil-szilil-éter, mert használata a következő dezoxigénező lépésnél magasabb hozamot biztosít.
(4) lépés: Az eljárásban alkalmazott szokásos reduktív dezoxigénezést úgy lehet végrehajtani, hogy fenoxi-tiokarbonát-észtert alakítunk ki, és tri-n-butilón-hidriddel és azo-bisz-izobutironitrillel kezeljük. Ez a módszer azonban nagyobb mértékű alkalmazásra nem előnyös, mivel a hozam alacsonyabb a kívántnál és a reagensként szereplő fenil-tio-klór-formiát drága vegyület. Következésképpen a találmány szerinti eljárást úgy fejlesztettük ki, hogy a 3’-hidroxilcsoportnál metil-xantát-észtert képeztünk. Ily módon szén-diszulfid, nátrium-hidroxid és metil-jodid alkalmazásával megközelítően 90% hozamot értünk el. A xantát-észtert tisztítás nélkül redukálhatjuk tri-n-butil-ónhidriddel és azo-bisz-izobutironitrillel, oldószerként toluolt alkalmazva. A dezoxigénező lépés 6-metoxi-purin nukleozid intermedier esetén 78%, és 6-amino-purin nukleozid intermedier esetén 82% hozammal fejeződik be (4., 5., 13., 14., 15., 16., 19. és 20. példák).
(5) lépés: az eljárás befejező lépései magukban foglalják az 5’-szilil-éter védőcsoport eltávolítását, és ha R6 jelentése metoxicsoport, ez utóbbi átalakítását OH-csoporttá. Az 5’-szilil-éter eltávolítására szokásos módon kerül sor megfelelőnek bizonyult a tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal való kezelés tetrahidrofuránban, mint oldószerben (17. példa). Az Fddaral előállításánál a 6-metoxi- és 5’-szilil-oxi-csoportok hidrolíziséhez vizes nátrium-hidroxiddal való hevítés alkalmazható. A művelethez 75 °C hőmérséklet felel meg. Ennek során mind a metoxicsoport lehasítása, mind a szilil-éter védőcsoport eltávolítása bekövetkezik (8. példa).
(6) lépés: az Fddaral előállításánál azonban előnyben részesül az a módszer, melynél a metilcsoport és a szilil-éter-csoport lehasítására külön reakciókban kerül sor. A 6-metoxi-csoport 6-OH-csoporttá történő átalakításához előnyösen trimetil-szilil-bromiddal vagy trimetil-szilil-jodiddal való kezelést alkalmazunk (6. példa). A tercier butil-dimetil-szilil-csoportottetra-n-butilammónium-fluoriddal távolítjuk el (7. példa). Az egy lépcsős vizes nátrium-hidroxid-módszerrel az Fddaral előállításánál 73% hozamot értünk el. Mindamellett a végső tisztításhoz oszlopkromatografálást kell alkalmazni először aktív szénnel és utána szilikagéllel, ezért ez a módszer kevésbé kedvező, mint a lépcsőzetes eltávolítási sorrend. Célszerűen átalakítjuk a 6-MeO-t 6-OH-vá, és ezután hidrolizáljuk az 5-O-terc-butil-dimetil-szilil-csoportot. A lépcsőzetes módszernél az összhozam 75%, és csupán egy kromatográfiás lépésre van szükség.
A találmány szerinti módszer Fddaral előállításánál hat lépést foglal magában és a termék 30% összhozammal jön létre. FddaraA előállításánál a módszer hat lépéses szintézist és 35% összhozamot foglal magába. Mindkettő alkalmas nagy mennyiségben való gyártáshoz.
HU 208 149 B
Találmányunk további jellegzetessége az (1) lépésben előállított (II) általános képletű intermedier 3’-Obenzoil-észter csoportjának szelektív hidrolízise, ha R1 jelentése klóratom, melynek során a (VII) általános képletű mono-5-O-benzoil-észter keletkezik. Ez utóbbi vegyületet a (4) lépés szerint dezoxigénezni lehet, amikor is a (VIII) általános képletű 9-(5-O-benzoil-2,3didezoxi-2-fluor-3-D-arabino-furanozil)-6-klór-purin keletkezik. Az eljárást a 18. és 19. példák mutatják be. A (VIII) általános képletű intermediert az Fddaral vagy FddaraA termékekké történő átalakításhoz alkalmazzuk. Például, ha a (VIII) képletű intermediert telített metanolos ammóniával reagáltatjuk 83 °C-on autoklávban, FddaraA-t kapunk (22. példa). Ha pedig a (VIII) képletű intermediert nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, Fddaral-t kapunk (22. példa).
Az alábbi példákkal találmányunkat közelebbről ismertetjük.
Az olvadáspontokat egy Thomas-Hoover kapilláris olvadáspont készüléken kaptuk, korrekciót nem alkalmaztunk. Proton NMR spektrumokat 360 MHz-nél vettük fel, Bruker AM-360 NMR alkalmazásával és a kémiai változásokat TMS-hez viszonyítva ppm-ben fejeztük ki.
Rövidítések:
Bz benzoil
DMF dimetil-formamid
DMSO dimetil-szulfoxid
EtOH etanol
EtOAc etil-acetát
HPLC nagy teljesítményű folyadék kromatográfía
MeOH metanol.
NMR mágneses magrezonancia
THF tetrahidrofurán
TMS tetrametil-szilán
7. példa
9-(2-dezoxi-3,5-di-0-benzoil-2-fluor-$-D-arabinofuranozil)-6-klór-purin literes lombikot száraz N2 gázzal öblítettünk át, majd 6-klór-purinnal (62,0 g, 0,40 mól) és száraz metil-cianiddal (100 ml) töltöttük meg. A keveréket N2 alatt kevertük és 80% NaH-ásványolaj (12,6, 0,40 mól) diszperziót adtunk hozzá négy egyenlő részben. A keveréket melegítettük és 55 °C-on kevertük mindaddig, amíg a H2-fejlódés be nem fejeződött (0,5-1 óra). A reakcióelegyhez 700 ml CH2Cl2-ben 1-bróm2-dezoxi-3,5-di-O-benzoil-2-fluor-a-D-arabino-furanózt (166 g, 0,39 mól) adtunk egy csöpögtető tölcsérből gyors mértékben. 3. óra után a reakció HPLC analízise mutatta, hogy a brómcukor elfogyott. A reakciókeveréket szűrtük és a szüredéket bepároltuk. A maradékot EtOAc-tal (1500 ml) és vízzel (500 ml) szétválasztottuk, a szerves réteget eltávolítottuk és a vizes fázist EtOAc-tal (500 ml) egyszer extraháltuk. A kombinált szerves fázisokat (2,5 1) vízzel (2x300 ml) és sóoldattal (2x400 ml) mostuk, szárítottuk (Na2SO4) és szűrtük. A filtrátumot vákuumban koncentráltuk és a maradékot absz. etanolból (500 ml) bepároltuk, CH2 Cl2-vel (100 ml) és absz. etanollal (500 ml) hígítottuk. A keveréket 20 °C-on 1 óra hosszat kevertük és 0-5 °C-ra hűtöttük 2 órára, amikor is világossárga, kristályos szilárd terméket kaptunk. Az anyagot nagy vákuumban szárítottuk mindaddig, amíg a kívánt terméket mint EtOH-szolvátot állandó súlyban - 154,5 g, 73% - nem kaptuk, (Az elkülönítés előtti HPLC-analízis szerint az N-9 β/α izomer arány kb. 10/1 volt, csekély mennyiségű olyan izomerek jelenlétében, melyek a purin N7pozícióján történt alkilezésből származnak. A végső elkülönített termék azonban tiszta volt, más izomereket nem tartalmazott.)
Ή NMR (CDClj): δ 1,2 (t, 3H, Me), 1,4 (br s, IH,
OH), 3,7 (q, 2H, CH2), (a 3 csúcsérték 1 mól
EtOH/mól termékét képvisel), 4,6 (m, IH, C4’),
4,85 (d, 2H, CS’), 5,35 (dd, IH, C2’), 5,75 (dd, IH,
C3’), 6,7 (dd, IH, Cl’), 7,4-8,2 (m, 10H, ArH), 8,4 (d, IH, C8), 8,8 (s, IH, C2).
2. példa
9-(2-dezoxi-2-fluor-$-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-purln
Fémnátrium (7,4 g, 0,32 mól) metilalkohollal (1 liter) készült oldatát 20 °C-on inért atmoszférában (N2) kevertük és 6-klór-9-(2-dezoxi-2-fluor-3,5-di-O-benzoil^-D-arabino-furanozil)purint (140 g, 0,28 mól) adtunk hozzá. A keveréket visszafolyatás alkalmazásával 1/2 óra hosszat hevítettük, amikor is a HPLC-analízis jelezte a kiindulási anyag elfogyását. Az oldatot kb. 20 °C-ra hűtöttük és vákuumban koncentráltuk. A kapott maradékot 500 ml vízben oldottuk és CH2Cl2-vel (350 ml) kétszer extraháltuk. A vizes oldat pH-ját 6N HCl alkalmazásával 7-re állítottuk be. Az oldatot megközelítően 250 ml-re koncentráltuk és a kapott sűrű szuszpenziót 6 óra hosszat 5 °C-on tároltuk. A terméket összegyűjtöttük, mostuk (H2O, 2x50 ml), és a halvány sárga kristályokat nagy vákuumban szárítottuk. A kívánt termékből 57 g-ot (71%) kaptunk.
'H-NMR (DMSO-d6): δ 3,63 (m, 2H, C5’), 3,9 (q, IH,
C4’), 4,1 (s, 3H, OCH3), 4,45 (dt, IH, C3 ’), 5,25 (dt, IH, C2’), 6,1 (s, IH, OH), 6,5 (dd, IH, Cl’), 8,5 (d, IH, C8), 8,6 (s, 1H,C2).
3. példa
9-(5-O-terc-butil-dimetil-szilil-2-dezoxi-2-fluor-$D-arabino-furanozil)-6-metoxi-purin
350 ml DMF és 40 g 3 A molekulaszűrő keverékét 9(2-dezoxi-2-fluor^D-arabino-furanozil)-6-metoxi-purinnal (54,0 g, 0,190 mól) kevertük 2 óra hosszat, majd imidazolt (22,44 g, 0,42 mól) és terc-butil-dimetil-szililkloridot (28,6 g, 0,19 mól) adtunk hozzá. A reakció követéséhez HPLC-t alkalmaztunk és terc-butil-dimetil-szililkloridot adagoltunk az elegyhez mindaddig, míg az átalakulás teljessé nem vált (a felhasznált klorid mennyisége összesen 54,64 g, 0,296 mól, 1,56 ekvivalens). A reakcióelegyet metilalkohollal (80 ml) hígítottuk, szűrtük, vízbe öntöttük (1 liter) és EtOAc-tal (3x350 ml) hígítottuk. A kombinált extraktumokat (1,15 1) vízzel (2x300 ml) és sóoldattal (1x250 ml) mostuk, szárítottuk (MgSO4) és bepároltuk, így 84,1 g olaj formájú terméket kaptunk. A
HU 208 149 B tiszta terméket szilikagélen történt gyors kromatografálással kaptuk, 25% EtOAc-hexánnal eluáltunk (olyan frakciókat kaptunk, melyek 1-2% 3,5-di-terc-butil-dimetil-szililezett terméket tartalmaztak). A frakciókat egyesítettük és bepároltuk, a hozam 64,7 g (86%) tiszta kristályos termék volt.
’H-NMR (CDC13): δ 0,11 (s, 3H, SiMe), 0,23 (s, 3H, SiMe), 0,9 (s, 9H, SiCMe3), 2,8 (br s, 1H, OH), 3,85 (m, 2H, C5’), 4,05 (m, 1H, C4’), 4,15 (S, 3H, MeO), 4,65 (dt, 1H, C3’), 5,15 (dt, 1H, C2’), 6,57 (dd, 1H, Cl’), 8,2 (d, 1H, C8), 8,5 (s, 1H, C2).
4. példa
9-(5-O-terc-butil-dimetil-sz,ilil-2-dezoxi-2-fluor-3O-metil-tio-tiokarbonil-$-D-arabino-furanozil)-6metoxi-purin
9-(5-0-terc-butil-dimetil-szilil-2-dezoxi-2-fluor-pD-arabino-furanozil)-6-metoxi-purin (6,74 g, 16,7 mól) és CS2 (2,0 ml, 33,8 mmól) DMSO-val (34 ml) készített oldatát kevertük és 15 °C-ra hűtöttük, majd 5 M NaOH oldatot (3,7 ml, 18,6 mmól) adtunk lassan, cseppenként hozzá a 15 °C hőmérséklet fenntartása mellett. 1/2 óra után MeJ-t (1,16 ml, 18,6 mmól) adtunk a vöröses-narancsszínű oldathoz és a hőmérsékletet 23 °C-ra emeltük, miközben a szín csaknem eltűnt. Egy óra elteltével a reakcióelegyet vízzel hígítottuk (150 ml) és EtOAc-tal extraháltuk (2x20 ml). Az egyesített szerves fázisokat (kb. 500 ml) vízzel (5x50 ml) és sóoldattal (50 ml) mostuk és bepároltuk. Vákuumban hosszú száradás során 8,3 g (98%) termék kristályosodott ki. A tiszta terméket szilikagélen történt gyors kromatografálással kaptuk, 10-20% EtOAc-hexánnal eluáltunk, hozam: 7,7 g (93%) xantát, mp.: 84,5-85,5 ’C.
Ή NMR (CDClj): δ 0,12 (2s, 6H, Si(Me)2), 0,94 (s, 9H, SiC(Me)3), 2,62 (s, 3H, SMe), 4,0 (m, 2H, C5’) 4,21 (s, 3H, MeO), 4,31 (m, 1H, C4’), 5,27 (dd, 1H, C2’), 6,37 (dd, 1H, C3’), 6,6 (dd, 1H, Cl’), 8,25 (d, lH,C8),8,55(s, 1H,C2).
5. példa
9-(5-O-terc-butil-dimetil-szilil-2,3-didezoxi-2-fluor-fi-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-purin
100 ml toluolt N2 gázzal kezeltünk 30 percig, utána vákuum alá helyeztük 30 percre és ismét N2 gázzal kezeltük 30 percig az oxigén eltávolítása céljából. 9(5-O-terc-butil-dimetil-szilil-2-dezoxi-2-fluor-3-O-metil-tiokarbonil-P-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-purint(7,7 g, 16 mmól) adtunk hozzá 50 ml toluolban és az oldatot ismét oxigénmentesítettük N2-vel, vákuummal. Az oldatot kevertük és 2,2’-azo-bis-izobutironitrilt (52 g, 3,15 mmól) adtunk hozzá, majd 15 percig N2-gázmentesítés következett. Ezután tri-n-butil-ón-hidridet (5,7 ml, 20,5 mmól) adagoltunk cseppenként és a reakcióelegyet 80 °C-on hevítettük 25 percig. A reakció befejezését HPLC analízis jelezte, és az oldószert elpárologtatva félig szilárd maradékot kaptunk. Szilikagélen történő gyors kromatografálással, 10-40% EtOAc-hexánnal eluálva 5,5 g (91%) tiszta terméket kaptunk színtelen kristályok alakjában.
Ή NMR (CDCI3): δ 0,08 (s, 3H, SiMe), 0,09 (s, 3H,
SiMe), 0,9 (s, 9H, Si(Me)3, 2,43-2,61 (m, 2H, C3’),
3,82 (dd, 2H, C5’) 4,16 (s, 3H, MeO), 4,18-4,28 (m, 1H, C4’), 5,28 (ddt, 1H, C2’), 6,35 (dd, 1H,
Cl’), 8,26 (d, 1H, C8), 8,49 (s, 1H, C2).
6. példa
9-(5-O-terc-butil-dimetil-sziliT2,3-didezoxi-2-fluor-^>-D-arabino-furanozll)-hipoxantin
9-(5-O-terc-butil-dimetil-szilil-2,3-didezoxi-2-fluor-3-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-purin (23,7g, 0,62 mól) és száraz CH3CN (300 ml) oldatát 20 °C-on kevertük. 2 percre rá trimetil-szilil-jodidot (9,3 ml, 0,653 mól) adtunk hozzá. Mivel HPLC analízis 1 óra elteltével még azt jelezte, hogy a kiindulási anyagból visszamaradt egy kevés (kb. 5%), további trimetil-szilil-jodidot (Imi, 0,007 mól) adtunk a reakcióelegyhez és 50 °C-on 30 percig melegítettük, amikor is a HPLC jelezte, hogy a reakció befejeződött. 20 °C-ra való lehűtés után 30 ml telített NaHCO3 hozzáadásával a pH-t 7,0-re állítottuk be. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk és a maradékot vízzel (100 ml) és EtOAc-tal (400 ml) szétválasztottuk. A szerves fázist 5%-os NaHS03-mal (50 ml) mostuk, és az egyesített vizes fázisokat EtOAc-tal (1x100 ml) mostuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítottuk (MgSO4) és 21,4g (94%) fehér, kristályos szilárd anyagot kaptunk.
>H NMR (CDClj): δ 0,5 (2s, 6H, SifMe)^, 0,9 (s, 9H,
SiC(Me)3), 2,5 (m, 2H, C3’), 3,8 (m, 2H, C5’), 4,27 (m, 1H, C4’), 5,25 (m, 1H, C2’), 6,25 (dd, 1H,
Cl’), 8,2 (m, 2H,C2,C8).
7. példa
9-(2,3-didezoxi-2-fluor-$-D-arabino-furanozil)hipoxantin
9-(5-O-terc-butil-dimetil-szilil-2,3-didezoxi-2-fluorβ-D-arabino-furanozil) hipoxantin (20,9 g, 0,057 mól) THF-nal (300 ml) készített oldatához tetran-n-butilammónium-fluoridot (57 ml, 0,057 mól) adtunk THFban, mint 1M oldatot. A kiindulási anyag teljes elfogyását HPLC jelezte. A csapadékból elpárologtattuk az oldószert. A tiszta terméket szilikagélen gyors kromatografálással nyertük (eluálás 5% MeOH-CH2 Cl2-vel), a megfelelő frakciók bepárlásával fehér, kristályos szilárd anyagot kaptunk. A céltennék súlya 11,68 g (80%) volt.
’H NMR (D2O): δ 2,4 (m, 1H, C3’), 2,75 (m, 1H, C3’),
3,9 (m, 2H, C5’), 4,5 (m, 1H, C4’), 5,5 (ddt, 1H,
C2’), 6,4 (dd, Cl’), 8,2 (s, 1H, C8), 8,4 (s, 1H, C2).
8. példa
9-(2,3-didezoxi-2-fluor- fi-D-arabino-furanozil)hipoxantin (Fddaral) előállítása 9-(5-O-terc-butil-dimetilszilil-23-didezoxl-2-fluor-fi-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-purinból
MeOH (250 ml, 50%-os vizes) és 9-(5-O-terc-butildimetil-szilil)-2,3-didezoxi-2-fluor-P-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-purin (21,4 g, 0,056 mól) oldatát kevertük és 2N NaOH-t (41 ml, 0,03 mól) adtunk hozzá. 18 órán át, 75 °C-on történt keverés után a sötét olda5
HU 208 149 Β tót lehűtöttük és Dowex ioncserélő gyantával (50x8100) a pH-t 7,0-re állítottuk be. Szűrés után az oldószert elpárologtattuk, és a kapott nyers terméket kromatografálással tisztítottuk, először egy 14-60 mesh méretű granulált aktívszén oszlopot 1 liter vízzel (ezt tovább nem használtuk), majd 3 1 EtOH-H2O-val (50/50, 10% NH4OH-tartalommal) eluáltunk, és az így frakciót szilikagél (70-200 mesh) oszlopon kromatografáltuk, 15% MeOH-CH2Cl2-vel eluáltuk, végül 10,4 g terméket kaptunk (hozam 73%). Az anyagot liofilizáltuk, melynek során fehér amorf por keletkezett (NMR adatok a fentiekkel azonosak).
9. példa
9-(2-dezoxi-3,5-di-O-benzoÍl-2-fliMr-fi-D-arabinofuranozil)-6-N-benzoil-adenln literes száraz lombikot száráz N2 gázzal öblítettünk át és THF-nal (1,9 liter, lítium-alumíniumhidridből frissen desztillálva), valamint N6-benzoil-adeninnel töltöttük meg. Az alaposan kevert szuszpenzióhoz NaOH-t (14,0 g, 0,49 mól) adtunk 80%-os ásványolajos diszperzió formájában, egy adagban. A kapott szuszpenziót visszafolyatás alkalmazásával N2 alatt 3 óra hosszat hevítettük, majd l-bróm-2-dezoxi-3,5-diO-benzoil-2-fluor-a-D-arabino-furanózt (186,94 g, 0,44 mól) adtunk hozzá THF-ban 2 percen át egy csöpögtető tölcsérből, melyet THF-nal (150 ml) öblítettünk. A keveréket 3 óra hosszat visszafolyatás alkalmazásával hevítettük, utána 20 °C-ra hűtöttük és Celite-et (20 g) adtunk hozzá, majd szűrtük és a szűrőt EtOActal (4x50 ml) mostuk. Az egyesített szüredékeket csaknem szárazra koncentráltuk, majd 3,8 1 ETOAc-ban újra feloldottuk. A szerves fázist vízzel (2x1 liter), utána sóoldattal, (lxl liter) mostuk, szárítottuk (MgSO4), szűrtük és koncentráltuk. Állandó súlyig vákuumban szárítva 272,3 g terméket kaptunk: 9-(2-dezoxi-3,5-di-O-benzoil-2-fluor-P-D-arabino-furanozil)-6N-benzoil-adenint hab alakjában. A β/α arányt NMR útján 15/1-re állapítottuk meg. Az anyagot további tisztítás nélkül használtuk.
'H NMR (DMSO-d6, nagyobb mennyiségű komponens) δ: 4,6-4,9 (m, 3H, C4’, C5’), 5,85 (dq, 1H, C2’), 6,02 (dq, 1H, C3’), 6,80 (dd, 1H, Cl’), 7,38,2 (m, 15H, aromások), 8,53 (s, 1H, C2), 8,75 (d, 1H, C8).
10. példa.
9-(2-dezoxi-2-fluor-$-D-arabino-jitranözil)adenin
9-(2-dezoxi-3,5-di-O-benzoil^-D-arabino-furanozil)6-N-benzoil-adenint (272,30 g, 0,44 mól) tartalmazó lombikba 2 liter MeOH-t öntöttünk. Az így keletkezett olajos szuszpenziót száraz N2 alatt kevertük és NaOMe(0,47 mól) metilalkoholos (600 mól) oldatát - melyet előzetesen úgy állítottunk elő, hogy 10,8 g frissen vágott nátriumot 600 ml MeOH-ban oldottunk - adtuk hozzá egy adagban. A kapott oldatot visszafolyatás alkalmazásával 2,5 óra hosszat hevítettük, utána kb. 20 °C-ra hűtöttük. A pH-t Dowex XB-200 ioncserélő gyanta (231,26 g) adagonként való hozzáadásával 6,5-re állítottuk be. A gyantát szűréssel eltávolítottuk és MeOH-val mostuk (4x100 ml). A szüredéket olajos anyaggá koncentráltuk és a terméket vízzel (500 ml) és CH2Cl2-vel (750 ml) 30 percig erőteljesen kevertük. Ily módon szilárd anyag jött létre, ezt szűréssel elkülönítettük, CH2Cl2-vel (5x50 ml) és hideg EtOH-val (4x50 ml) mostuk. A képződött szilárd anyagot szűrtük, CH2Cl2-vel. (5x50 ml) és hideg EtOH-val (4x50 ml) mostuk, majd szárítással 68,66 g (57,7%) 9-(2-dezoxi-2-fluor^-D-arabino-furanozil)adenint kaptunk: op.: 225-227 °C (az irodalomból ismert op.: 232-234 °C, Wrightés tsai, loc. cd.)
Ή NMR (DMSO-d6): δ 3,7 (m, 2H, C5 ’), 3,9 (m, 1H,
C4 ’), 2,45 (dq, 1H, C3’), 5,1 (s, 1H, OH), 5,2 (dt,
IH, C2’), 6,0 (d, 1H, OH), 6,2 (dd, 1H, Cl’), 7,38 (s, 2H, NH2), 8,15 (s, 1H, C2), 8,25 (d, 1H, C8).
II. példa
9-(5-O-terc-butil-dimetil-szilil-2-dezoxi-2-fluor-$D-arabino-furanozil)adenin
62,0 g (0,23 mól) 9-(2-dezoxi-2-fluor^-D-arabinofuranozil)adenin és 41,76 g (0,61 mól) imidazol száraz DMF-ben (310 ml) készült keverékéhez 40,8 g (0,27 mól) terc-butil-dímetil-szilil-kloridot adtunk keverés közben. 50 perc után a keverék HPLC analízise azt jelezte, hogy a reakció nem fejeződött be, kiegészítésként 4,83 g (0,03 mól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adtunk hozzá. 5 perc elteltével 40 ml MeOH-t cseppenként adagoltunk, és a kapott keveréket EtOAcba (1,1 liter) és H2O-ba (1,4 liter) öntöttük. A rétegeket elkülönítettük és a vizes réteget ETOAc-tal (2x450 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel (3x600 ml), sóoldattal (1x600 ml) mostuk, utána szárítottuk (Na2SO4) és sűrű csapadékká koncentráltuk. A szilárd anyagot ETOAc-tal (70 ml) és hexánnal (700 ml) kevertük 25 percig és szűrtük. A szilárd maradékot hexánnal (2x200 ml) mostuk és vákuumban szárítottuk 50 °C-on, ily módon 63,94 g (78,5%) 9-(5-O-terc-butil-dimetil-sziIil-2-dezoxi-2-fluor^-D-arabino-furano ziljadenint kaptunk, op.: 184-185 ’C.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 0,08 (2s, 6H, Si(Me)2), 0,90 (s, 9H, SiC(Me)3), 3,8-3,9 (m, 3H, C4’, C5’), 4,42 (dq, 1H, C3’), 5,25 (dt, 1H, C2’), 6,41 (dd, 1H,
Cl’), 8,15 (m, 2H, C2, C8).
12. példa
9-(5-O-terc-butil-difenil-szilil-2-fluor-fi-D-arabino-furanozil )adenin
2,7 g (0,1 mól) 9-(2-dezoxi-2-fluor-arabino-furanoziljadenin, 1,58 g (0,023 mól) imidazol és 16 ml DMF szuszpenzióját kevertük és terc-butil-difenil-szilil-kloridot (2,76 g, 0,2 mól) adtunk hozzá. Az enyhén exoterm körülmények között oldat jött létre. A HPLC analízis azt jelezte, hogy a kiindulási anyagnak csak a 10%-a maradt vissza. Az oldathoz 3,5 ml MeOH-t adtunk, a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntöttük és ETOActal (3x20 ml) extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vízzel (3x20 ml) és sóoldattal (20 ml) mostuk, szárítottuk (Na2SO4) és szilárd anyaggá koncentráltuk. A szilárd anyagot Et2O (35 ml) és hexán (50 ml) keverékével feliszapoltuk, utána szűrtük és szárítottuk, 4,8 g (94%) célterméket kaptunk.
HU 208 149 B
Ή NMR (DMSO-d6): δ 1,0 (s, 9H, SiC(Me)3), 3,9-4,1 (m, 3H, C4’, C5’), 4,6 (dqu, 1H, C3’), 5,3 (dt, 1H,
C2’), 6,1 (d, 1H, OH), 6,5 (dd, 1H, Cl’), 7,3-7,57 (m, 8H, ArH), 7,6-7,7 (m, 4H, ArH), 8,04 (d, 1H,
C8), 8,35 (s, 1H, C2).
13. példa
9-(5-O-terc-butil-difeml-szilil-2-dezoxi-2-fluor-3O-metil-tio-tiokarbonil-^-D-arabino-furanozil)adenin
9-(2-dezoxi-2-fluor-5-O-terc-butil-difenil-szilil-PD-arabino-furanozil)adenin (4,29 mg, 8,45 mmól), DMSO (30 ml) és CS2 (1,0 ml, 17,0 mmól) keverékét 15 °C hőmérsékleten kevertük és 5 M NaOH-t (1,9 ml, 9,5 mmól) adtunk hozzá cseppenként, perc múlva MEJ-t (0,92 ml, 9,32 mmól) adtunk hozzá cseppenként, ezzel teljes oldatot kaptunk. A reakció HPLC analízise jelezte, hogy nem maradt vissza kiindulási anyag, és a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntöttük. A keletkezett szilárd anyagot szűrtük és 50 ml hexánnal mostuk, 5,3 g anyagot kaptunk, melyet a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmaztunk. Az anyagból 0,56 g-ot szilikagélen (70-200 mesh) kromatografáltunk, ETOAc-tal eluáltuk, így 0,38 g tiszta xantát-észtert kaptunk.
‘H NMR (CDC13): δ 1,05 (S, 9H, SiC(Me)3), 2,6 (s,
3H, SMe), 3,95-4,1 (m, 2H, C5’), 4,25-4,35 (m,
1H, C4’), 5,25 (dd, 1H, C2’), 6,27-6,45 (m, 4H,
Cl’, C3’ NH2), 7,28-7,5 (m, 6H, ArH), 7,6-7,76 (m, 4H, ArH), 8,04, (d, 1H, C8), 8,35 (s, 1H, C2).
14. példa
9-(5-O-terc-butil-dimetil-szilil-2-dezoxi-2-fluor-3O-metil-tio-tiokarbonil-$-D-arabino-furanozil)adenin
9-(5-O-terc-butil-dimetil-sziliI-2-dezoxi-2-fluor-3D-arabino-furanozil)adenin (13,3 g, 34,7 mmól), DMSO (59 ml) és CS2 (4,2 ml, 0,07 mól) keverékét 15 °C-on kevertük és 5 M NaOH-t (7,22 ml, 38,6 mmól) adtunk cseppenként hozzá. Ezután a HPLC analízis jelezte, hogy a reakciókeverék kb. 3% kiindulási anyagot tartalmaz. Kiegészítésként MeJ-t (0,4 ml, 6,43 mmól) adagoltunk. A keveréket 600 ml vízbe öntöttük, és 20 perc múlva a sárga szilárd anyagot szűrtük, 100 ml hexánnal mostuk és szárítottuk. 18 g terméket kaptunk és ezt további tisztítás nélkül használtuk.
Ή NMR (CDC13): δ 0,05 (s, 3H, SiMe), 0,07 (s, 3H,
SiMe), 0,85, (s, 9H, SiC(Me)3), 2,54 (s, 3H, SMe),
3,85-4,1 (m, 2H, C5’), 4,2-4,3 (m, 1H, C4’), 5,2 (dd, 1H, C2’), 6,03 (s, 2H, NH2), 6,2 (dd, 1H, G3’),
6,47 (dd, 1H, Cl’), 8,07 (d, 1H, C8), 8,3 (s, 1H,
C2).
75, példa
9-5-O-terc-butil-dimetil-szilil-2,3-didezoxi-2-fluor$-D-arabino-furanozil)adenin a megfelelő nyers xantát-észterből
A 14. példa szerint előállított nyers xantát-észter (16,95 g, 35,8 mmól) és toluol (366 ml) szuszpenzióját kevertük és a keverékbe N2-t buborékoltattunk 30 percen át oxigénmentesítés céljából. Ezután 2,2’-azo-biszizobutironitrilt (500 mg, 3,3 mmól) és tri-«-butil-ónhidridet (14,6 ml, 54,3 mmól) adtunk hozzá folyamatosan. A reakciókeveréket 80 °C-on 30 percig hevítettük, majd 30 perc alatt 0-5 °C-ra hűtöttük és a kristályosodott terméket leszűrve 22,33 g (92%) anyagot kaptunk.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 0,08 (2S, 6H, Si(Me)2), 0,90 (S, 9H, SiC(Me)3), 2,2-2,6 (m, 2H, C3’), 3,75 (m,
2H, CT), 4,2 (m, 1H, C4’), 5,45 (dq, 1H, JHiF=56,2
Mz, C2’), 6,35 (dd, 1H, Cl’), 7,36 (S, 2H,’ NH2),
8,18 (S,2H, C2.C8).
76. példa
9-(5-O-terc-butil-difeniTszilil-2,3-didezoxi-2-fluor$-D-arabino-furanozil )adenin
Nyers xantát (4,68 g, 7,83 mmól) és toluol (80 ml) keveréket N2-gázzal kezeltük 30 percig oxigénmentesítés céljából. Ezután 2,2’-azo-bisz-izobutironitrilt (175 mg, 1,17 mmól) és tri-n-butil-ón-hidridet (3,2 ml, 11,9 mmól) adtunk hozzá. A keveréket 80 °C-on 20 percig hevítettük, utána 0-5 °C-ra hűtöttük 30 perc alatt, és a szilárd terméket szűréssel elkülönítettük. A szüredéket 15 ml-re koncentráltuk, majd 15 ml hexánnal hígítottuk, hogy további terméket kapjunk. Az egyesített szilárd anyagokat 50% toluol/50% hexánnal (50 ml) és 150 ml hexánnal mostuk, utána vákumban szárítottuk, 2,78 g (72,7%) végterméket kaptunk.
>H NMR (CDClj): δ 1,1 (s, 9H, SiC(Me)3), 2,4-2,7 (m,
2H, C3’), 3,85 (d, 2H, C5’), 4,25 (dq, 1H, C2’),
4,35 (m, 1H, C4’), 6,0 (s, 2H, NH2), 6,3 (dd, 1H,
Cl’), 7,3-7,5 (m, 6H, ArH), 7,6-7,8 (m, 2H, ArH),
8,05 (d, 1H, C2), 8,35 (s, 1H, C8).
17. példa
9-(2,3-didezoxi-2-fluor-$-D-arabiiw-furanozil)adenin FddaraA
9-(5-0-terc-butil-dimetil-szilil-2,3-didezoxi-2-fluorD-arabino-furanozil)adenin (2,5 g, 6,8 mmól) és THF (25 ml) oldatát kevertünk és 1 M tetra-butil-ammónium-fluoridot (7,48 ml, 7,48 mmól) THF-ben oldva adtunk hozzá cseppenként. 20 perc múlva az oldószert elpárologtattuk és a maradékot hideg EtOH-val hígítottuk (10 ml). A kapott oldatot kevertük, az eközben kialakult kristályokat leszűrtük és szárítottuk, 1,7 g végterméket kaptunk (98%).
Ή NMR (DMSO-d6): δ 2,2-2,6 (m, 2H, C3’), 3,8 (m,
2H, C5’), 4,2 (m, 1H, C4’), 5,1 (t, 1H, OH), 5,4 (m,
1H, JHp=58 Hz, C2’), 6,3 (dd, 1H, Cl’), 7,35 (s,
2H, NH2), 8,16 (s, 1H, C2), 8,25 (d, 1H, C8).
18. példa
9-(5-0-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-$-D-arabinofuranozil)-6-klór-purin
9-(3,5-di-O-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-P-D-arabinofuranozil)-6-klór-purin (1,0 g, 2,01 mmól), vízmentes THF (12 ml) és MeOH, (7,5 ml) keveréket 23 órahosszat kevertük szobahőmérsékleten nátrium-bikarbonát jelenlétében. A keveréket szűrtük és a szüredéket bepároltuk. A kapott anyagot újra feloldottuk ETOAc7
HU 208 149 Β bán (20 ml) és vízzel, valamint sós vízzel mostuk, majd szárítottuk (Na2SO4) és bepárolás után 1,03 g nyers terméket kaptunk. Szilikagélen (70-230 mesh) való tisztítás - hexán-ETOAc-t (2: 1 és 1: 1) alkalmazva - a cím szerinti nukleozidot (0,609 g, 80,3%) eredményezi fehér szilárd anyag formájában.
>H NMR (CDC13): δ 3,97 (d, IH, OH), 4,39-4,51 (m,
IH, C4’), 4,57-4,85 (m 3H, C3’, C5’), 5,17 (md,
IH, C2’), 6,63 (dd, IH, Cl’), 7,39 (t, 2H, Ar-H),
7,52 (t, IH, Ar-H), 7,96 (d, 2H, Ar-H), 8,36 (d, IH,
C8), 8,68 (s, IH, C2).
A fenti kísérletet 60 °C hőmérsékleten 1 3/4 óra időtartamig megismételve három nukleozid jött létre. 9-(5-0benzoi-2-dezoxi-2-fluor-P-D-arabino-furanozil)-6-klórpurin (71,4%), 9-(5-O-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-P-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-purin (2,8%) és 9-(2-dezoxi-2fluor-P-D-arabino-furanozil)-6-klór-pu-rin (15,4%).
19. példa
9-(5-0-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-3-0-metil-tio-tiokarbonÍl-$-D-arabÍno-furanozil)-6-klór-purin
9-(5-0-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-P-D-arabino-furanozil)-6-klór-purin (0,241 g, 0,64 mmól) és CS2 (0,078 ml, 1,3 mmól) DMSO-ban (1,5 ml) készült oldatát 15 ’Cra hűtöttükés 5 M NaOH-val (0,14 ml, 0,72 mmól) kezeltük. A kapott sárga oldatot 20 percig kevertük, utána MeJ-t (0,044 ml, 0,71 mmól) adtunk hozzá és 10 percig kevertük. Az oldatot 20 ml vízbe öntöttük és EtOAc-tal (2x20 ml) extraháltuk. A szerves fázist vízzel (5x10 ml) és sóoldattal (10 ml) mostuk, szárítottuk (Na2SO4) és sárgás gumiszerű anyaggá (0,320 g) pároltuk be, mely az NMR analízis szerint 8% 9-(3-O-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-5-metil-tio-tiokarbonil-P-D-arabino-furanozil)-6-klórpurint és a kívánt nukleozidból 92%-ot tartalmazott.
A fenti terméket szilikagél oszlopon (70-230 mesh) kromatografáltuk hexán-ETOAc-ot (2: 1) alkalmazva, a tiszta xantát-észtert (0,257 g, 86%) színtelen szilárd anyag formájában kaptuk.
>H NMR (CDC13): δ 2,63 (s, 3H, SCH3), 4,59-4,67 (m,
IH, C4’), 4,70-4,87 (m, 2H, C5’), 5,34 (dd, IH,
C2’), 6,26 (dd, IH, C3’) 6,64 (dd, IH, Cl’), 7,41 (t,
2H, Ar-H), 7,53 (t, IH, Ar-H), 8,05 (dd, 2H, ArH), 8,36 (d, IH, C8), 8,73 (s, IH, C2).
20. példa
9-(5-O-benzoil-2,3-didezoxí-2-fluor-$-D-arabinofuranozil)-6-klór-purin
9-(5-O-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-3-metil-tio-tio-karbonil-P-D-arabino-furanozil)-6-klór-purin* vízmentes toluolban (18 ml) készült oldatán 30 percen keresztül nitrogén gázt buborékoltattunk át. Utána 2,2’-azobisz-izobutironitrilt (0,038 g, 0,23 mmól) és tributilón-hidridet (0,679 ml, 2,52 mmól) adagoltunk folyamatosan és a reakciót N2 alatt 80 ’C-ra melegítettük. A reakcióelegyet lehűtöttük és a toluolt kb. 2 ml-ig elpárologtattuk. Ezt 3 ml hexánnal kavargásba hoztuk * 3,5% izomert is tartalmaz: 9-(3-O-benzoil-2-dezoxi-2-fItiór-5-Ometil-tio-tiokarbonil-P-D-arabino-furanozil)-6-klór-purint.
és az ónvegyületek eltávolítására a hexánt dekantáltuk. A maradékot szilikagél oszlopra (70-230 mesh) vittük, melyet hexán-ETOAc-tal (3: 1) eluáltunk. Ily módon 9-(3-0-benzoil-2-dezoxi-2-fluor-5-0-metil-tio-tiokar bonil-3-D-arabino-furanozil)-6-klórpurint (29 mg, 3,7%) és a cím szerinti nukleozidot (0,5 g, 80%) kaptuk.
Ή NMR (CDC13): δ 2,45-2,88 (m, 2H, C3’), 4,49-4,9 (m, 3H, C4’ és C5’), 5,33 (dd, IH, C2’), 6,42 (dd,
IH, Cl’), 7,34-7,73 (m, 3H, Ar-H), 8,05 (d, 2H,
Ar-H), 8,43 (d, IH, C8), 8,72 (s, IH, C2).
21. példa
9-(2,3-didezoxi-2-fluor-^>-D-arabino-furanozil)adenin (FddaraA)
9-(5-O-benzoil-2,3-didezoxi-2-fluor-3-D-arabinofuranozil)-6-klór-purinhoz (200 mg, 0,53 mmól) metanollal telített ammóniát adtunk 0 ’C-on egy acél bombában, majd 83 ’C-on 19 óra hosszat melegítettük. Szobahőmérsékletre való hűtés után az oldatot bepároltuk és ezzel 195 mg piszkosfehér szilárd anyagot kaptunk. Ezt dietil-éterrel (5 ml) eldörzsöltük, az oldhatatlan anyagot szűrőn elkülönítettük és abszolút etanollal 85 ’C-on melegítettük. A keletkező kristályos zagyot egy éjszakán át 0-5 ’C-on tároltuk. A szilárd anyagot szívó szűréssel összegyűjtöttük, absz.etanollal (0,5 ml) és dietil-éterrel (1 ml) mostuk, vákuumban szárítottuk állandó súlyig, 93 mg (69,4%) FddaraA-t kaptunk.
A szüredéket szárazra koncentráltuk és szilikagél oszlopon (70-230 mesh) kromatografáltuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáltuk. Az egyes frakciók a következő koncentrációkat adták: benzamid (26,5 mg), 9-(2,3-didezoxi-2-fluor-P-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-purin (16 mg, 7,8%) és FddaraA (10,5 mg, 7,8%). Az FddaraA egyesített összhozama 103,5 mg (77,2%) volt, a termék NMR spektruma azonos volt a korábban nyert anyagéval.
22. példa
9-(2,3-didezoxi-2-fluor-$-D-arabino-furanozll)hipoxantin (Fddaral)
9-(5-O-benzoil-2,3-didezoxi-2-fluor-P-D-arabinofuranozil)-6-metoxi-purinhoz (59 mg, 0,16 mmól) 2 M nátrium-hidroxidot (0,41 ml, 0,82 mmól) adtunk és a keletkezett oldatot 80 ’C-on 2,5 óra hosszat melegítettük. Ezután a HPLC analízis jelezte, hogy a reakció befejeződött. Az oldatot lehűtöttük, Dowex X8-200 ioncserélő gyantával (H+alak) semlegesítettük és egy Celite-párnán leszűrtük. A párnát vízzel (5 ml) és metanollal (20 ml) mostuk. A kombinált szűrleteket egy sárga szilárd anyaggá koncentráltuk, melyet szilikagél oszlopon (70-230 mesh) kromatografáltunk, eluáló szerként 5-10% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmaztunk. Összesen 31 mg (77,9%) Fddaral-t kaptunk. A termék NMR spektruma azonos volt a korábban nyert anyagéval.
HU 208 149 Β
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (11)
1. Eljárás a (VI) általános képletű 9-(2,3-didezoxi2-fluor-P-D-arabino-furanozil)-purin-származékok előállítására - a képletben R7 jelentése aminocsoport vagy hidroxilcsoport - azzal jellemezve, hogy A) a) (1) egy (I) általános képletű 6-szubsztituált purint, - ahol R1 jelentése klóratom vagy benzoilamino-csoport - nátriumsóvá alakítunk, és a purinsót vízmentes oldószeres közegben ekvimolekuláris mennyiségű l-bróm-2-dezoxi-3,5-di-Obenzoil-2-fluor-P-D-arabino-furanózzal reagáltatjuk 20 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten mindaddig, míg az arabino-furanóz el nem fogy;
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy (1) lépésben reagensként 6-klór-purint és vízmentes oldószeres közegként acetonitril és diklór-metán elegyét alkalmazzuk.
(2) a kapott terméket metanolos oldatban, visszafolyatás alkalmazásával forraljuk száraz atmoszférában, 1-1,2 mólekvivalens nátrium-metoxiddal mindaddig, míg a (III) általános képletű 6-szubsztituált 9-(2-dezoxi-2-fluor-ct-D-arabinofuranozil)-purin-származékokká - ahol R6 jelentése a kiindulási (I) általános képletű purinszármazék R1 szubsztituensétől függően metoxivagy amino-csoport - történő átalakulás be nem fejeződik;
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) lépésben reagensként 6-benzoil-aminopurint és oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk.
(3) a kapott (III) általános képletű köztiterméket terc-butil-dimetil-szilil-klorid vagy terc-butil-difenil-szilil-klorid lényegileg ekvimoláris mennyiségével reagáltatjuk és ezzel a köztitermék 5’hidroxil-csoportját egy terc-butil-di-R2-szilil védőcsoporttal - ahol R2 jelentése metil- vagy fenilcsoport - védjük, majd az 5’-védett köztiterméket elkülönítjük és tisztítjuk, (4) az 5’-védett köztiterméket 3’-metil-tio-tionokarbonil-észterré alakítjuk, és ezt az észtert azobisz-izobutironitrillel és tri-(n-butil)-ón-hidriddel a megfelelő (V) általános képletű vegyületté ahol R2 jelentése metil- vagy fenilcsoport és R6 jelentése metoxi- vagy aminocsoport - redukáljuk; majd (5) R7 helyén aminocsoportot tartalmazó (Via) képletű 9-(2,3-didezoxi-2-fluor-P-D-arabino-furanozil)-adenin (FddaraA) előállítására egy kapott, R6 helyén aminocsoportot tartalmazó (V) általános képletű köztitermék terc-butil-di-R2szilil védőcsoportját hidrogénatomra cseréljük ki; vagy (6) R7 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (Vlb) képletű 9-(2,3-didezoxi-2-fluor-p-D-arabino-furanozil)-hipoxantin (Fddaral) előállítására egy kapott, R6 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű köztitermék 6-O-metil-csoportját és a terc-butil-di-R2-szilil védőcsoportot hidrogénatomra cseréljük ki;
vagy aa) az R7 helyén aminocsoportot tartalmazó (Via) képletű 9-(2,3-didezoxi-2-fluor-P-D-arabinofuranozil)-adenin előállítására - az R6 helyén aminocsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet terc-butil-dimetil-szilil-klorid vagy terc-butil-difenil-szilil-klorid lényegileg kvimoláris mennyiségével reagáltatjuk és ezzel a vegyület 5’-helyzetű hidroxilcsoportját egy terc-butil-di-R2-szilil védőcsoporttal - ahol R2 jelentése metil- vagy fenilcsoport - védjük, majd az 5’-védett köztiterméket tisztított alakban elkülönítjük;
- az 5’védett vegyületeket 3’-metil-tio-tionokarbonil-észterré alakítjuk;
- a kapott észtert azo-bisz-izobutironitrillel és tri-(n-butil)-ón-hidriddel a megfelelő (V) általános képletű vegyületté - ahol R2 jelentése metilvagy fenilcsoport és R6 jelentése aminocsoport
- redukáljuk, majd
- a kapott, R6 helyén aminocsoportot tartalmazó (V) általános képletű köztitermék terc-butil-diR2-szilil védőcsoportját hidrogénatomra cseréljük ki; vagy ab) az R7 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (Vlb) képletű 9-(2,3-didezoxi-2-fluor^-D-arabinofuranozil)-hipoxantin előállítására- az R6 helyén metoxicsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet terc-butil-dimetil-szilil-klorid vagy terc-butil-difenil-szilil-klorid lényegileg ekvimoláris mennyiségével reagáltatjuk és ezzel a vegyület 5’-helyzetű hidroxilcsoportját egy terc-butil-di-R2-szilil védőcsoporttal - ahol R2 jelentése metil-vagy fenilcsoport - védjük, majd az 5’-védett köztiterméket tisztított alakban elkülönítjük;
- az 5’-védett vegyületeket 3’-metil-tio-tionokarbonil-észterré alakítjuk,
- a kapott észtert azo-bisz-izobutironitrillel és tri-(n-butil)-ón-hidriddel a megfelelő (V) általános képletű vegyületté - ahol R2 jelentése metil- vagy fenilcsoport és R6 jelentése metoxicsoport- redukáljuk; majd
- a kapott (V) általános képletű vegyület 6-0metil-csoportját és a terc-butil-di-R2-szilil védőcsoportot hidrogénatomra cseréljük ki, vagy
B) ba) az R7 helyén aminocsoportot tartalmazó (Via) képletű 9-(2,3-didezoxi-2-fluor-P-D-arabino-furanozil)-adenin , előállítására 6-klór-purint nátriumsóvá alakítunk, és a purinsót vízmentes közegben, ekvimolekuláris mennyiségű l-bróm-2dezoxi-3,5-di-O-benzoil-2-fluor-P-D-arabinofuranózzal reagáltatjuk 20-90 °C közötti hőmérsékleten mindaddig, amíg az arabino-furanóz reagens el nem fogy, majd az így kapott 9-(3,5di-O-benzoil-2-dezoxi-2-fluor^-D-arabino-furanozil)-6-klór-purint kinyerjük és
- a fenti módon kapott terméket tetrahidrofurán/metanol vízmentes oldószerkeverékben nátrium-bikarbonáttal reagáltatjuk szobahőmérsékleten annyi ideig, amennyi elegendő a 3-0benzoilesöpört hidrogénnel történő szelektív cseréjéhez és ezzel a (VII) képletű köztitennék
- ahol Bz jelentése benzoilcsoport - kialakításához,
- a kapott (VII) vegyület 3’-metil-tio-tionokarbonil-észterét képezzük és az észtert azo-bisz9
HU 208 149 B izobutironitrillel és tri-n-butil-ón-hidriddel a (VIII) képletű köztitermékké - ahol Bz jelentése a fenti redukáljuk,
- a kapott (VIII) képletű vegyületet telített metanolos ammónia oldattal reagáltatjuk 20-100 °C hőmérsékleten annyi ideig, amennyi elegendő az 5-0benzoil-csoport hidrogénre és a 6-O-C1 szubsztituens aminocsoportra történő kicserélésére; vagy bb) az R7 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (VIb) képletű 9-(2,3-didezoxi-2-fluor-p-D-arabino-furanozil)-hipoxantin előállítására 6-klór-purint nátriumsóvá alakítunk, és a purinsót vízmentes közegben, ekvimolekuláris mennyiségű l-bróm-2-dezoxi-3,5-di-O-benzoil-2-fluor-3-D-arabino-furanózzal reagáltatjuk 20-90 °C közötti hőmérsékleten mindaddig, amíg az arabino-furanóz reagens el nem fogy, majd az így kapott 9-(3,5-di-O-benzoil-2dezoxi-2-fluor-P-D-arabino-furanozil)-6-klór-purint kinyerjük és
- a fenti módon kapott terméket tetrahidrofurán/metanol vízmentes oldószerkeverékben nátrium-bikarbonáttal reagáltatjuk szobahőmérsékleten annyi ideig, amennyi elegendő a 3-O-benzoilcsoport hidrogénnel történő szelektív cseréjéhez és ezzel a (VII) képletű köztitermék - ahol Bz jelentése benzoilcsoport - kialakításához,
- a kapott (VII) vegyület 3’-metil-tio-tionokarbonil-észterét képezzük és az észtert azo-bisz-izobutironitrillel és tri-n-butil-ón-hidriddel a (VIII) képletű köztitermékké - ahol Bz jelentése a fenti redukáljuk,
- a kapott (VIII) képletű vegyületet legalább kétszeres molekuláris arányban vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük 20-100 °C hőmérsékleten annyi ideig, amennyi elegendő az 5-O-benzoil-csoport hidrogénre és a 6-C1 szubsztituens hidroxilcsoportra történő kicserélésére.
4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyület 5’-hidroxilcsoporjának megvédésére a vegyületet vízmentes dimetil-formamidban oldjuk és a oldatot legalább kétszeres molekuláris arányban imidazollal, azután tercbutil-dimetil-szilil-kloriddal vagy terc-butil-difenil-szilil-kloriddal reagáltatjuk annyi ideig, amennyi elegendő az 5’-terc-butil-dimetil-szilil- illetőleg terc-butil-difenil-szilil-észter teljes mértékű kialakulásáig.
5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3’-metil-tio-tionokarbonil-észter képzésére az 5’-védett (III) általános képletű vegyületet dimetilszulfoxidban oldjuk, és az ekvimolekulárisnál nagyobb mennyiségű szén-diszulfiddal kezeljük előnyösen 15 °C hőmérsékleten, majd a terméket a reakcióelegyben ekvimolekuláris mennyiségű vizes nátriumhidroxid-oldattal és ezt követően metil-jodiddal kezeljük.
6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3’-metil-tio-tionokarbonil-észter redukcióját toluolban, 75-85 °C hőmérsékleten végezzük.
7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a terc-butiI-di-R2-sziliI védőcsoportot vizes 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, 70-80 °C hőmérsékleten hasítjuk le.
8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a 6-O-metilcsoport és az 5’-védőcsoport lehasítását két lépésben végezzük oly módon, hogy a védett vegyületet először trimetil-szilil-bromiddal vagy trimetil-szilil-jodiddal kezeljük a 6-O-metil-csoport lehasítására, azután az 5’-O-terc-butil-di-R2-szilil védőcsoportot tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal hasítjuk le.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként száraz acetonitrilt alkalmazunk, a reakciót lényegileg ekvimolekuláris mennyiségű trimetilszilí 1-jodiddal, 20-50 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk, és a reakciót tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal folytatjuk le.
11. Az 1. igénypont szerinti aa) eljárás, azzal jellemezve, hogy a terc-butil-di-R-szilil védőcsoport lehasítására a védett (V) általános képletű vegyületet tetrahidrofuránban oldjuk és a lehasítást tetra-n-butilammónium-fluoriddal végezzük.
HU 208 149 B Int. Cl.5: C 07 H 19/19
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43585289A | 1989-11-13 | 1989-11-13 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU907113D0 HU907113D0 (en) | 1991-05-28 |
HUT57790A HUT57790A (en) | 1991-12-30 |
HU208149B true HU208149B (en) | 1993-08-30 |
Family
ID=23730082
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU906976A HU906976D0 (en) | 1989-11-13 | 1990-11-01 | Process for producing 2', 3'-didesoxy-2'-fluoarabinonucleoside analogues |
HU9303049A HU9303049D0 (en) | 1989-11-13 | 1990-11-13 | 6-substituted 9-(9-dezoxy-2-fluor-beta-d-arabino-furanozyl)-purines and method for producing them |
HU907113A HU208149B (en) | 1989-11-13 | 1990-11-13 | Process for producing deoxyfluoronucleoside derivatives |
HU9303048A HU9303048D0 (en) | 1989-11-13 | 1990-11-13 | 9-(2-desoxy-5-0-benzoyl-2-fluor-beta-d-arabino-furanozyl)-6-chlor-purine and method for producing it |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU906976A HU906976D0 (en) | 1989-11-13 | 1990-11-01 | Process for producing 2', 3'-didesoxy-2'-fluoarabinonucleoside analogues |
HU9303049A HU9303049D0 (en) | 1989-11-13 | 1990-11-13 | 6-substituted 9-(9-dezoxy-2-fluor-beta-d-arabino-furanozyl)-purines and method for producing them |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9303048A HU9303048D0 (en) | 1989-11-13 | 1990-11-13 | 9-(2-desoxy-5-0-benzoyl-2-fluor-beta-d-arabino-furanozyl)-6-chlor-purine and method for producing it |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0428109A3 (hu) |
JP (1) | JPH03170496A (hu) |
KR (1) | KR910009717A (hu) |
AU (1) | AU6596590A (hu) |
CA (1) | CA2029301A1 (hu) |
FI (1) | FI905536A0 (hu) |
HU (4) | HU906976D0 (hu) |
IE (1) | IE904070A1 (hu) |
IL (1) | IL96306A0 (hu) |
NO (1) | NO174206C (hu) |
PT (1) | PT95861A (hu) |
ZA (1) | ZA909042B (hu) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5401838A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
SG94686A1 (en) * | 1992-06-22 | 2003-03-18 | Lilly Co Eli | Stereoselective gylcosylation process |
US5371210A (en) * | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
AU659008B2 (en) * | 1992-06-22 | 1995-05-04 | Eli Lilly And Company | Stereoselective anion glycosylation process |
AU659009B2 (en) * | 1992-06-22 | 1995-05-04 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process |
US5606048A (en) * | 1992-06-22 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
UA41261C2 (uk) * | 1992-06-22 | 2001-09-17 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів |
US5594124A (en) * | 1992-06-22 | 1997-01-14 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof |
EP0577304B1 (en) * | 1992-06-22 | 1997-03-05 | Eli Lilly And Company | Stereoselective anion glycosylation process |
US5821357A (en) * | 1992-06-22 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides |
US5426183A (en) * | 1992-06-22 | 1995-06-20 | Eli Lilly And Company | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
US5424416A (en) * | 1993-08-25 | 1995-06-13 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides |
AT400953B (de) * | 1994-08-25 | 1996-05-28 | Joern Saischek | Pentofuranosid-derivate, deren herstellung und verwendung |
JPH11217396A (ja) * | 1998-01-30 | 1999-08-10 | Ajinomoto Co Inc | ヌクレオシド誘導体の製造方法 |
NZ520852A (en) * | 2000-02-18 | 2004-03-26 | Southern Res Inst | Intermediates and methods for synthesizing 2-chloro-9- (2-deoxy-2-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amine |
EP1412369B1 (en) | 2001-08-02 | 2008-05-07 | Ilex Oncology, Inc. | Process for preparing purine nucleosides |
EP2710019B1 (en) | 2011-05-19 | 2017-05-03 | Gilead Sciences, Inc. | Processes and intermediates for preparing anti-hiv agents |
US10851125B2 (en) | 2017-08-01 | 2020-12-01 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4751221A (en) * | 1985-10-18 | 1988-06-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides |
CA1340645C (en) * | 1987-04-17 | 1999-07-13 | Victor E. Marquez | Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus |
EP0314011A3 (de) * | 1987-10-30 | 1990-04-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Purinderivate |
GB8816345D0 (en) * | 1988-07-08 | 1988-08-10 | Hoffmann La Roche | Purine derivatives |
-
1990
- 1990-11-01 HU HU906976A patent/HU906976D0/hu unknown
- 1990-11-05 CA CA002029301A patent/CA2029301A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-08 FI FI905536A patent/FI905536A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-09 NO NO904870A patent/NO174206C/no unknown
- 1990-11-12 PT PT95861A patent/PT95861A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-11-12 AU AU65965/90A patent/AU6596590A/en not_active Abandoned
- 1990-11-12 IL IL96306A patent/IL96306A0/xx unknown
- 1990-11-12 KR KR1019900018266A patent/KR910009717A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-11-12 EP EP19900121636 patent/EP0428109A3/en not_active Withdrawn
- 1990-11-12 IE IE407090A patent/IE904070A1/en unknown
- 1990-11-12 ZA ZA909042A patent/ZA909042B/xx unknown
- 1990-11-13 HU HU9303049A patent/HU9303049D0/hu unknown
- 1990-11-13 JP JP2304179A patent/JPH03170496A/ja active Pending
- 1990-11-13 HU HU907113A patent/HU208149B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 HU HU9303048A patent/HU9303048D0/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO174206B (no) | 1993-12-20 |
HU907113D0 (en) | 1991-05-28 |
KR910009717A (ko) | 1991-06-28 |
NO904870D0 (no) | 1990-11-09 |
NO904870L (no) | 1991-05-14 |
PT95861A (pt) | 1991-09-13 |
HU906976D0 (en) | 1991-05-28 |
HUT57790A (en) | 1991-12-30 |
HU9303049D0 (en) | 1994-01-28 |
AU6596590A (en) | 1991-05-16 |
NO174206C (no) | 1994-04-06 |
CA2029301A1 (en) | 1991-05-14 |
ZA909042B (en) | 1991-09-25 |
IL96306A0 (en) | 1991-08-16 |
HU9303048D0 (en) | 1994-01-28 |
FI905536A0 (fi) | 1990-11-08 |
EP0428109A2 (en) | 1991-05-22 |
EP0428109A3 (en) | 1991-09-11 |
IE904070A1 (en) | 1991-05-22 |
JPH03170496A (ja) | 1991-07-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0577303B1 (en) | Stereoselective glycosylation process | |
HU208149B (en) | Process for producing deoxyfluoronucleoside derivatives | |
RU2200738C2 (ru) | Способ синтеза нуклеозидных аналогов | |
US3687931A (en) | Halogenated purine and pyrimidine nucleosides and process therefor | |
KR100695717B1 (ko) | 2-클로로-9-(2-데옥시-2-플루오로-베타-디-아라비노퓨라노실)-9에이치-퓨린-6-아민의 합성방법 | |
US5466793A (en) | Process for preparing 2', 3'- dideoxyinosine | |
EP0391411A2 (en) | 3'-Substituted methyl nucleosides as antiviral agents | |
US3558595A (en) | 2'-cyclic esters and 5'-cyclic esters of 3'-deoxy - 3' - dihydroxyphosphinylmethyl - beta - d - ribofuranosylnucleoside derivatives and intermediates therefor | |
US7855285B2 (en) | Methods for selective N-9 glycosylation of purines | |
US3585189A (en) | Unsaturated nucleosides and processes for their preparation | |
US5290927A (en) | Process for preparing 2',3'-dideoxyadenosine | |
Thomas et al. | Synthesis and biologic activity of purine 2′-deoxy-2′-fluoro-ribonucleosides | |
US6579976B2 (en) | Process for producing 2′,3′-diethyl substituted nucleoside derivatives | |
WO2004018490A1 (en) | Process for the preparation of 9-beta-anomeric nucleoside analogs | |
US5106962A (en) | Process for preparing 2',3'-dideoxy nucleoside derivatives | |
EP0495225A1 (en) | Process for the preparation of 3'fluoropyrimidine nucleosides | |
JP4383126B2 (ja) | 4’−c−エチニル−2’−デオキシプリンヌクレオシドの製造法 | |
JP4126823B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体及びその製造方法 | |
Sivets et al. | Synthesis of 2-Chloro-2′-Deoxyadenosine (Cladribine) and New Purine Modified Analogues | |
RU2063976C1 (ru) | Способ получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов | |
JP2002293792A (ja) | ヌクレオシド又は糖のフッ素化誘導体の製造方法 | |
JPH01224390A (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
JPH0296590A (ja) | 新規核酸類 | |
JPH07157496A (ja) | デオキシヌクレオシドの製造法 | |
JPH11217396A (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |