NO174206B - Fremgangsm}te til fremstilling av deoksyfluornukleorider,samt utgangsmaterialer til fremstilling av slike - Google Patents
Fremgangsm}te til fremstilling av deoksyfluornukleorider,samt utgangsmaterialer til fremstilling av slike Download PDFInfo
- Publication number
- NO174206B NO174206B NO904870A NO904870A NO174206B NO 174206 B NO174206 B NO 174206B NO 904870 A NO904870 A NO 904870A NO 904870 A NO904870 A NO 904870A NO 174206 B NO174206 B NO 174206B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fluoro
- tert
- arabinofuranosyl
- product
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 239000007858 starting material Substances 0.000 title description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 25
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 methylthiothionocarbonyl ester Chemical class 0.000 claims description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 9
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- SBKCKZYFAIFJPV-UHFFFAOYSA-N (6-amino-7h-purin-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound N=1C=2N=CNC=2C(N)=NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 SBKCKZYFAIFJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 6-Benzamidopurine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-HWQSCIPKSA-N L-arabinofuranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-HWQSCIPKSA-N 0.000 claims description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000003431 reductive deoxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical class OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- RAFFBWYYLLKMDL-XQVUDBRUSA-N (2r,3r,5s)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-[hydroxy(trityloxy)methyl]oxolan-3-ol Chemical compound OC([C@H]1O[C@H]([C@@H](C1)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RAFFBWYYLLKMDL-XQVUDBRUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- 229930182474 N-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- RVRIBRODOQIEEN-OAFZBRQQSA-N [(2r,3r,4s,5r)-3-benzoyloxy-5-bromo-4-fluoro-5-hydroxyoxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1O[C@]([C@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)F)(Br)O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 RVRIBRODOQIEEN-OAFZBRQQSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001479 arabinose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- RYBVCZSZPZFJOK-UHFFFAOYSA-N butyl-[butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical group CCCC[Si](C)(C)O[Si](C)(C)CCCC RYBVCZSZPZFJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- HBEFYGYBMKPNSZ-UHFFFAOYSA-N s-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=O)SC1=CC=CC=C1 HBEFYGYBMKPNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny kjemisk fremgangsmåte for fremstilling av de nitrogenholdige karbohyd-ratderivater, 9- (2, 3-dideoksy-2-f luor-|3-D-arabinofuranosyl) - hypoxantin eller 9-(2,3-dideoksy-2-fluor-p-D-arabinofuranosyl)adenin, også benevnt FddaraA og Fddaral, og som har formlene Via og VIb (klasse 536, underklasse 55.3). Den sistnevnte omfatter antivirale aktive N-glykosider som har et antall nitrogenholdige heteroringer, dvs purinringen (klasse 536, underklasse 24).
Oppfinnelsen vedrører også en rekke mellomprodukter, og disse kan anvendes ved fremgangsmåten.
Nukleosidderivater som inneholder en 2'-fluorarabino substituent har vært kjent i en årrekke. 2', 3' -dideoksy-2' - fluorarabinonukleosidanaloger, omfattende adenosin- og inosin-analogene har vist seg å gi betydelig antiviral aktivitet mot HIV (Maquez et al., Biochem. Pharmacol., vol 36, 1987, side 2719, og EP-patentsøknad 287.313, av 19. oktober 1988, Herdewijn, et al., J. Med. Chem., vol 30, 1987, side 2131, Pauwels, et al., Biochem. Pharmacol., vol 37, 1988, side 1317). Introduseringen av fluoratomet gjør at forbindelsene blir mere stabile overfor vandige syrer enn de ufluorinerte forbindelser, (Marquez, et al., loe. eit.) og resistente mot purin- og purimidinfosforylaser (Codere, et al., J. Med. Chem., vol. 26, 1983, side 1149, Chou, et al., Cancer Research, vol. 41, 1981, side 3336, Stoeckler, et al., Biochem. Pharmacol., vol. 31, 1982, side 1723).
Den vesentligste utfordring hva gjelder syntetisering av disse forbindelser i stor skala gjelder introduseringen av 2-fluorsubstituenten som har arabinokonfigurasjon med høyt utbytte. Forsøk på å introdusere fluorsubstituenten i et uflourinert nukleosidmellomprodukt har enten vært mislykket eller svært ineffektivt. Forsøk på å fremstille FddaraA (formelen Via nedenfor) som har arabinofuranosekonfigurasjon ved "displacement"-reaksjon med inversjon av 2'-triflyloksyribo-nukleosid med fluorid har ført til eliminasjonsprodukter (Marquez, et al., loe. eit.). Ved en tilsvarende "displacement"-reaksjon hvor det ble anvendt 2'-triflyloksyarabinonukleosid ble det dannet ribofuranosefor-bindelser som er isomere med de som kreves ved den foreliggende oppfinnelse, med et utbytte på 50% (Fribo A har den uønskede ribofuranosekonfigurasjon) og 30% eliminasjonsprodukter (Ranganathan, Tetrahedron Letters, 1977, side 1291). 9-(2',3'-dideoksy-2'-fluorarabinofuranosyl)adenin har vært fremstilt ved behandling av 3'-deoksy-5'-trityloksyadenosin (cordecypin) med dietylaminosvoveltrifluorid (DAST), men kun med 10% utbytte (Heredjwin, et al., loe. eit.) . Således har det altså vist seg at ved den kjente teknikk har eliminasjonsreaksjonen en rekke ulemper, og selv når den unngås eller minimaliseres, utgjør ikke "displacement"-reaksjonen noen effektiv transformasjon til fremstilling av fluorforbindelsen.
Et annet forhold gjelder anvendelse av et egnet fluor-substituert arabinosederivat for kopling med purinbasen. Det er tidligere rapportert en rekke slike koplingsreaksjoner med ulike fluorsukkere. 5-0-benzyl-2-deoksy-l,3-di-0-acetyl-2-fluorarabinose har blitt koplet med 2,6-diklorpurin under kondensasjonsbetingelser for å danne det ønskete 2-fluorarabi-nonukleosidmellomprodukt med et utbytte på 27% (Wright, et al., J. Org. Chem., vol. 34, 1969, side 2632). Videre omdanning av dette mellomprodukt til 2'-deoksy-2'-fluorarabino-adenosin fant sted med 14% utbytte. N^-benzoyladenin har blitt koplet med 3-0-acetyl-5-0-benzoyl-l-brom-2-deoksy-2-fluor-a-D-arabinofuranose for å frembringe det ønskete koplingsprodukt med 34% utbytte (Chu, et al., Chem. Pharm. Bulletin., vol 37, 1989, side 336). Hydrolysering av de ulike acylgrupper gav det ønskete adenosinderivat med 27% totalutbytte. 2-deoksy-2-fluor-1,3,5-tri-0-benzoylarabinofuranose har, etter omdanning til et 1-halid, vært anvendt i koplingsreaksjoner med pyrimi-dinbaser for å frembringe nukleosidanaloger, og fremgangsmåten for dets fremstilling kan gjennomføres i stor skala (Howell, et al., J. Org. Chem., vol. 53, 1988, side 85-88, og Brundidge, et al., US-patentskrift 4.625.020, publisert 25. november 198 6). Dette startmateriale som anvendes i den foreliggende fremgangsmåte.
De kjennetegnende trekk ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremgår av krav 1, og foretrukne utførelser fremgår av krav 2-10. Fremgangsmåten er vist ved reaksjonstrinnene a-g som er vist i det etterfølgende reaksjonsskjerna.
Trinnene (a) og (b) hvor R<1>er benzoylamino, tilsvarer prosessen som er beskrevet av Chou, et al., bortsett fra at 1-brom-2-deoksy-3,5-di-0-benzoyl-2-fluor-a-D-arabinofuranose, i det etterfølgende referert til som "fluorsukker", anvendes som startmateriale. Fremstillingen av' dette materialet er beskrevet i US-patentskrift 4.625.020 som er omtalt ovenfor. Den alternative anvendelse av 6-klorpurin i denne prosess (trinn (a) hvor rA erCl) som startmateriale for fremstilling av Fddaral (formel VIb) er ny som en metode til innføring av 6-OH i dette inosin-relaterte produkt. Dette skjer i trinn (b) ved metanolyse for å danne 6-metoksyforbindelsen som deretter spaltes i trinn (e) eller (f) til hydroksyforbindelsen.
Fremgangsmåten til deoksygenering i trinn (d) er også ny idet metylxantatesteren erstatter fenoksytiokarbonatesteren som vanligvis anvendes i reduktive deoksygeneringer av denne type. Ved anvendelse av denne fremgangsmåte produseres Fddaral (VIb) i 6 trinn fra fluorsukker og 6-klorpurin med et totalt utbytte på 30% som er mye bedre enn de fremgangsmåter som er beskrevet tidligere. Under fremstillingen av FddaraA (Via) fremstilles produktet fra fluorsukker og 6-benzoylaminopurin i 6 trinn med 35% totalutbytte, noe som også representerer en betydelig forbedring i forhold til de publiserte metoder.
Trinn (g) innebærer en variasjon av trinn (b) som eliminerer behovet for 5'-OH blokkeringsreaksjonen ifølge trinn (c). Trinn (g) utgjør en selektiv hydrolysering av II for å frembringe mellomproduktet VII' som kan erstatte IV og V i trinnene (d) og (e) respektive, for å frembringe VIII som kan føres gjennom trinnene tilsvarende til de viste prosess-trinn for å frembringe Fddaral. Mellomproduktet med formelen VIII danner FddaraA ved reaksjon med ammoniakk.
I det etterfølgende skal oppfinnelsen beskrives mere detaljert.
I trinn (a) gjennomføres koplingen av fluorsukkeret, 1-brom-2-deoksy-3,5-di-0-benzoyl-2-fluor-a-D-arabinofuranose med 6-klorpurin som purinreaktant, fortrinnsvis ved først å danne natriumsaltet av purinreaktanten og deretter gjennomføre koplingsreaksjoner under betingelser som fremmer Sn2-displacement og fører til dannelse av nukleosidmellomproduktet som den ønskete P anomer (eksempel 1). I det foreliggende tilfelle med en l:l-blanding av acetonitril og metylklorid som reaksjonsløsningsmiddel og natriumhydrid for å danne natrium saltet av purinreaktanten, ble P/oc-anomerf orholdet for produktet bestemt in situ til 10/1, og det isolerte utbytte under anvendelse av etanol for seperasjon av isomerene, var 73% av den rene ji-anomer. Når koplingen ble gjennomført slik det er beskrevet tidligere hvor det anvendes silylerte purinreak-tanter i stedenfor natriumsaltet derav, ble anomerene dannet i et (P/a)-forhold på 3,4/1 og P-anomeren ble gjenvunnet med 34% utbytte. Det henvises til spalte 9 i det ovennevnte US-patentskrift 4.625.020 for de representative reaksjonsbetingelser. Det ble undersøkt forskjellige løsningsmidler for anvendelse i denne prosess, og omfattende tetrahydrofuran, dioksan, diglym, kloroform, etylacetat, og acetonitril, men en l:l-blanding av acetonitril og metylenklorid har vist seg å være det foretrukne løsningsmiddel. Reaksjonen kan gjennomføres ved romtemperatur idet 36 timer er nødvendig for fullføringen, eller den kan oppvarmes med tilbakeløp over 2 til 3 timer. Det er ikke nødvendig å anvende kromatografi for rensingen av mellomproduktet og således er fremgangsmåten særlig egnet for tilpas-ning til stor skala.
Når det anvendes N<D->benzoyladenin som purinreaktant kunne den ene p-anomer av det fremstilte nukleosidmellomprodukt ikke krystalliseres til ren form' som ovenfor (eksempel 9), og P/a-anomerløsning i forholdet 15/1 ble direkte underkastet metanolyse i trinn (b) hvoretter det rene p-anomerprodukt ble isolert med 57% totalutbytte for de to trinn.
Under trinn (b) gjennomføres metanolysereaksjonen ved å anvende frisk fremstilt natriummetoksid i metanol og dette har som formål å fjerne benzoylgruppene som forestrer hydroksyl-gruppene på fluorsukkerposisjonene i nukleosidmellomproduktet. For det tilfelle hvor Fddaral syntetiseres fra 6-klorpurin fører metanolysetrinnet også til at 6-kloratomet erstattes med metoksygruppen som hensiktsmessig introduserer oksygenatomet som er nødvendig for inosinderivatet hvilket er en tilsiktet forbindelse ved prosessen (eksempel 2). Begge reaksjonene skjer samtidig og det ønskete 6-metoksypurinnukleosidmellom-produkt oppnås med 71% utbytte. Under metanolysen av mellomproduktet av 6-benzoylaminopurinnukleosidet fjernes N-benzoyl gruppen i tillegg til at benzoylgruppene fjernes i fluor-sukkerposisjonen (eksempel 10).
For den reduktive deoksygenering i trinn (c) av 3'-hydroksylgruppen på fluorsukkernukleosid-mellomproduktet i trinn (d) , beskyttes 5'-hydroksylgruppen først ved omdanning til tert-butyldimetylsilyl- eller tert-butyldifenylsilyleter i trinn (c). Dette skjer raskt og ved høyt utbytte når det anvendes tert-butyldimetylsilylklorid eller tert-butyldifenylsilylklorid, og imidazol i dimetylformamid (eksemplene 3, 11 og 12). Den tertiære butyldimetylsilyleter er foretrukket siden anvendelse av denne frembringer et høyere utbytte i det etterfølgende deoksygeneringstrinn.
I trinn (d) gjennomføres den konvensjonelle reduktive deoksygenering av den type som anvendes i den foreliggende prosess, ved dannelse av fenoksytiokarbonatesteren og behandling av denne med tri-n-butyltinhydrid og azobisisobutyronitril. Denne fremgangsmåte er imidlertid ikke ønskelig for storskaladrift siden det frembringes et lavere utbytte enn ønskelig, og det nødvendige fenyltionoklorformat er en kostbar reagens. Følgelig ble den foreliggende fremgangsmåte utviklet idet metylxantatesteren dannes ved 3'-hydroksylgruppen. Dette skjer med et tilnærmet utbytte på 90% under anvendelse av karbondisulfid, natriumhydroksid og metyljodid. Xantatesteren kan reduseres uten rensing ved at den behandles med tri-n-butyltinnhydrid og azobisisobutyronitril idet toluen anvendes som løsningsmiddel. Deoksygeneringstrinnet gjennomføres således med 78% utbytte i forhold til 6-metoksypurinnukleosid-mellomproduktet, og med 82% utbytte for tilfellet med 6-amino-purinnukleosid-mellomproduktet (eksemplene 4, 5, 13, 14, 15, 16, 20 og 21).
Slutttrinnet (e) av prosessen innebærer fjerning av beskyttelsesgruppen 5'-silyleter, og når R° er en metoksy-gruppe, omdannelse av den sistnevnte til -OH. Fjerning av 5'-silyleteren skjer på konvensjonell måte idet en vanlig fremgangsmåte er behandling med tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran som løsningsmiddel (eksempel 17). For hydrolysering av 6-metoksy- og 5'-silyloksygrupper under fremstillin gen av Fddaral, kan det benyttes oppvarming med vandig natriumhydroksid. En temperatur på 75°C er tilfrestillende. Dette fører til avspaltning av begge metoksygruppene, samt fjerning av silyleter-beskyttelsesgruppen (eksempel 8).
Trinn (f): en foretrukket driftsmåte til fremstilling av Fddaral innebærer imidlertid å anvende separate reaksjoner for å avspalte metylgruppen og silyletergruppen. Behandling med trimetylsilylbromid eller trimetylsilyljodid er foretrukket for omdannelse av 6-metoksygruppen til 6-OH (eksempel 6). De tertiære butyldimetylsilylgrupper fjernes med tetra-n-butyl-aminofluorid som ovenfor (eksempel 7). Under fremstilling av Fddaral ved den ett-trinns vandige natriumhydroksidmetode oppnås produktet med 73% utbytte. Imidlertid er kolonnekrom-atografi med aktiv kull og deretter med silikagel, nødvendig for sluttrensingen, og denne fremgangsmåte er følgelig mindre foretrukket enn den trinnvise fjerning. Det foretrekkes først å omdanne 6-MeO til 6-OH, og deretter å hydrolysere 5-0-tert-butyldimetylsilylgruppen. Ifølge den trinnvise måte får man et totalutbytte på 75% og det er kun nødvendig med ett kromato-grafitrinn.
Den foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av Fddaral innebærer 6 trinn og frembringer produktet med et totalutbytte på 30% For fremstillingen av FddaraA innebærer denne fremgangsmåte en seks trinns syntese med et totalutbytte på 35%. Begge kan tilpasses til fremstilling i stor skala.
Fddaral kan fremstilles fra FddaraA ved en enzymatisk hydrolysering under anvendelse av enzymet adenosindeaminase (eksempel 18). Denne transformasjon skjer tilnærmet ved eller like over romtemperatur (36°C) i vandig løsning.
Et ytterligere trekk ved den foreliggende oppfinnelse innebærer selektiv hydrolyse av 3'-O-benzoylestergruppen i mellomproduktet II fremstilt i trinn (a) når R<1>er Cl for å frembringe en mono-5-O-benzoylester med formelen VII. Den sistnevnte kan deoksygeneres som i trinn (d) for å frembringe 9-(5-0-benzoyl-2,3-dideoksy-2-fluor-a-D-arabinofuranosyl)-6-klorpurin med formelen VIII. Dette er illustrert i eksemplene 19 og 20. Mellomproduktet med formelen VIII er tilpasset for transformering til enten Fddaral eller FddaraA. F.eks. kan mellomproduktet med formelen VIII ved reaksjon med mettet metanolisk ammoniakk i en trykkbeholder ved 83°C gi FddaraA (eksempel 22). Alternativt kan Fddaral dannes ved behandling av mellomproduktet med formelen VIII med natriumhydroksid (eksempel 23).
Produktene ifølge oppfinnelsen fremgår av krav 11, og de kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Beskrivelse av spesielle utførelser.
Smeltepunktene ble målt ved et Thomas-Hoover kapillar-smeltepunktsapparat og er ikke korrigert. Proton NMR-spektra ble registrert ved 360 MHz under anvendelse av en Bruker-AM-360 NMR og kjemiske forskyvninger er uttrykt i ppm relativt
TMS.
FORKORTELSER:
Bz benzoyl
DMF dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoksid
EtOH etanol
EtOAC etylacetat
HPLC Høytrykks væskekromatografi.
MeOH metanol
NMR kjernemagnetisk resonans
THF tetrahydrofuran
TMS tetrametylsilan
Eksempel 1.
9-( 2- deoksv- 3, 5- di- 0- benzoyl- 2- fluor- B- D- arabinofuranosyl- 6-klorpurin.
En 5 liters kolbe ble skylt med tørr nitrogen og tilsatt 6-klorpurin (62,0 g, 0,40 mol) og tørr CH3CN (700 ml). Blandingen ble omrørt under et teppe av N2og 80% NaH-mineraloljedispersjon (12,6, 0,40 mol) ble tilsatt i fire like por-sjoner. Blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 55°C inntil H2~utviklingen var avsluttet (0,5-1 time). En løsning av 1-brom-2-deosky-3,5-di-0-benzoyl-2-fluor-a-D-arabinofuranose (166 g, 0,39 mol) i CH2C12(700 ml) ble tilsatt fra en dråpetrakt med stor hastighet. Etter 3 timer indikerte en HPLC-analyse av reaksjonen at bromsukkeret var omsatt. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet avdampet. Resten ble skilt mellom EtOAc
(1500 ml) og H20 (500ml), det organiske sjikt ble fjernet, mens det vandige sjikt ble ekstrahert en gang med EtOAc (500 ml). De samlede organiske stoffer (2,5 1) ble vasket med H20 (2 x 300 ml) og saltlake (2 x 400 ml), tørket (Na2S04) og filtrert. Filtratet ble anriket i vakuum og resten avdampet fra absolutt EtOH (500 ml), fortynnet med CH2C12(100 ml) og absolutt EtOH (500 ml). Løsningen ble omrørt ved 20°C i 1 time og avkjølt til 0 - 5°C over 2 timer før produktet ble oppsamlet som et lysegult krystallinsk faststoff. Materialet ble tørket under høyvakuum til konstant vekt som gav 154,5 g (73%) av det ønskete produkt som EtOH-solvat. (HPLC-analyser før isolasjonen idikerte at N-9 (3/a-isomerforholdet var 10/1, idet det også var tilstede små mengder av isomerer fra alkyleringen av N7-posisjonen på purinet. Imidlertid var det sluttisolerte produkt rent og inneholdt ingen av de andre isomerer) . ■'■H NMR
(CDC<1>3) 5 lf2 (t, 3h, Me), 1,4 (br s, 1H, OH) , 3,7 (q, 2H, CH2), (disse tre topper representerer 1 mol EtOH pr. mol produkt), 4,6 (m, 1H, C4'), 4,85 (d, 2H, C5'), 5,35 (dd, 1H, C2'), 5,75 (dd, 1H, C3'), 6,7 (dd, 1H, Cl'), 7,4-8,2 (m, 10H, ArH) , 8,4 (d, 1H, C8) , 8,8 (s, 1H, C2) .
Eksempel 2
9-( 2- deosky- 2- fluor- B- D- arabinofuranosvl)- 6- metoksvpurin.
En løsning av natriummetall (7,4 g, 0,32 mol) og MeOH (1 1) ble omrørt ved 20°C i en inert atmosfære (N2) og 6-klor-9-(2-deoksy-2-f luor-3, 5-di-0-benzoyl-(3-D-arabinofuranosyl) purin (140 g, 0,28 mol) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i en halv time hvoretter HPLC-analyser antydet at startmaterialet var omsatt. Løsningen ble avkjølt til ca. 20°C og konsentrert i vakuum. Den resulterende rest ble oppløst i H20 (500 ml) og ekstrahert to ganger med CH2C12(350 ml). pH-verdien i vannet ble regulert til 7,0 ved hjelp av 6 N HC1. Løsningen ble konsentrert til ca. 250 ml og produktsuspensjonen ble lagret ved 5°C i seks timer. Produktet ble oppsamlet, vasket (H20, 2x50 ml), og de blekgule krys-tallene ble tørket under høyvakuum til dannelse av 57 g (71%) av det ønskete produkt.<1>H NMR (DMSO-dg) 8 3,63 (m, 2H, C5') , 3,9 (q, 1H, C4'), 4,1 (s, 3H, OCH3), 4,45 dt, 1H, C3'), 5,25 (dt, 1H, C2'), 6,1 (s, 1H, OH), 6,5 (dd, 1H, Cl'), 8,5 (d, 1H, C8) , 8,6 (s, 1H, C2) .
Eksempel 3.
9-( 5- 0- tert- butvldimetvlsilvl- 2- deoksv- 2- fluor- 3- D- arabinofuranosyl)- 6- metoksvpurin.
En blanding av DMF (320 ml) og 3 A molekylsikt (40 g) ble omrørt med 9- (2-deoksy-2-f luor-(3-D-arabinofuranosyl) -6-metoksypurin (54,0 g, 0,190 mol) i to timer. Imidazol (22,44 g, 0,42 mol) og tert-butyldimetylsilylklorid (28,6 g, 0,19 mol) ble tilsatt. Det ble anvendt HPLC for å overvåke reaksjonen, og deler av tert-butyldimetylsilylkloridet ble tilsatt inntil det ble oppnådd fullstendig omdannelse (totalt anvendt silylklorid 54,6 g, 0,296 mol, 1,56 ekvivalenter). Blandingen ble fortynnet med MeOH (80 ml), filtrert og helt i H20 (1 1) og ekstrahert med EtOAc (3 x 350 ml). De kombinerte ekstrakter (1,15 1) ble vasket med H20 (2 x 300 ml) og mettet saltløsning (1 x 250 ml), tørket med MgS04og avdampet for å danne 84,1 g av produktet som en olje. Det rene produkt ble frembrakt ved hurtig "flash"-kromatografi på silikagel, eluering med 25% EtOAc-heksan (som gav fraksjoner innholdende 3,5-di-tert-butyldimetylsilylert produkt, 1 - 2%) og deretter med 50% EtOAc-heksan (som eluerte det ønskete produkt). Produktfrak-sjonene ble slått sammen (pooled) og inndampet og gav 64,7 g (86%) av det rene krystallinske produkt.<X>H NMR (CDCI3) 8 0,11 (s, 3H, SiMe), 0,23 (s, 3H, SiMe), 0,9 (s, 9H, SiCMe3), 2,8 (br s, 1H, OH), 3,85 (m, 2H, C5'), 4,05 (m, 1H, C4'), 4,15 (s, 3H, MeO), 4,65 (dt, 1H, C3'), 5,15 (dt, 1H, C2'), 6,57 (dd, 1H, Cl'), 8,2 (d, 1H, C8), 8,5 (s, 1H, C2).
Eksempel 4.
9-( 5- 0- tert- butvldimetvlsilyl- 2- deoksv- 2- fluor- 3- 0- metyltio-tionokarbonvl- B- D- arabinofuranosvl)- 6- metoksvpurin.
En løsning av 9-(5-0-tert-butyldimetylsilyl-2-deoksy-2-fluor-p-D-arabinofuranosyl)-6-metoksypurin (6,74 g, 16,7 mmol) og CS2(2,0 ml, 33,8 mmol) i DMSO (34 ml) ble omrørt og av- kjølt til 15°C. En løsning av 5 M NaOH (3,7 ml, 18,6 mmol) ble langsomt tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt ved 15°C. Etter en halv time, ble Mel (1,16 ml, 18,6 mmol) tilsatt til den rød-organge løsning og temperaturen steg til 23°C samtidig som at fargen nesten forsvant. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med H2O (150 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 200 ml). De kombinerte organiske stoffer (ca. 500 ml) ble vasket med H 2O (5 x 50 ml), mettet saltløsning (50 ml), tørket (MgS04), filtrert og inndampet til en rest. Produktet krystalliserte ved forlenget tørking i vakuum til dannelse av 8,3 g (98%). Det rene materialet ble oppnådd ved hurtig "flash"-kromatografi på silikagel, eluert med 10 - 20% EtOAc-heksan til dannelse av 7,7 g (93%) av xantatet med smeltepunkt 84,5 - 85,5°C. (dec.)<1>H NMR (CDCI3) 8 0,12 (2s, 6H, Si(Me)2), 0,94 (s, 9H, SiC(Me)3), 2,62 (s, 3H, SMe) , 4,0 (m, 2H, C5'), 4,21 (s, 3H, MeO), 4,31 (m, 1H, C4'), 5,27 (dd, 1H, C2'), 6,37 (dd, 1H, C3') , 6,6 (dd, 1H, Cl'), 8,25 (d, 1H, C8) , 8,55 (s, 1H, C2) .
Eksempel 5.
9-( 5- 0- tert- butvldimetvlsilyl- 2, 3- dideoksv- 2- fluor- B- D- arabinofuranosyl)- 6- metoksvpurin.
Toluen (100 ml) ble gasset med N2i 30 minutter og deretter underkastet vakuum i 30 minutter og deretter gasset på nytt med N2i 30 minutter for å fjerne oksygen. 9-(5-0-tert-butyldimetylsilyl-2-deoksy-2-fluor-3-O-metyltiotionokar-bonyl-B-D-arabinofuranosyl)-6-metoksypurin (7,7 g, 16 mmol) i toluen (15 ml) ble tilsatt og løsningen ble igjen deoksygenert ved behandling med N2, vakuum og N2. Løsningen ble omrørt og det ble tilsatt 2,2'-azobisisobutyronitril (0,52 g, 3,15 mmol) etterfulgt av en ny avgassing med N2over 15 minutter. Tri-n-butyltinnhydrid (5,7 ml, 20,5 mmol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonen ble holdt oppvarmet ved 80°C i 25 minutter. HPLC-analyser indikerte at reaksjonen var fullstendig og løsnings-middelet ble inndampet til dannelse av en delvis tørr rest. Det rene produkt ble dannet ved flashkromatografi på silikagel under eluering med 10 - 40% EtOAc-heksan til dannelse av 5,5 g
(91%) av produktet i form av fargeløse krystaller. 1H(CDCI3)
8 0,08 (s, 3H, SiMe), 0,09 (s, 3H, SiMe), 0,9 (s, 9H,
Si (Me) 3), 2,43 - 2,61 (m, 2H, C3') , 3,82 (dd, 2H, C5') , 4,16 (s, 3H, MeO), 4,18 - 4,28 (m, 1H, C4'), 5,28 (ddt, 1H, C2'), 6,35 (dd, 1H, Cl'), 8,26 (d, 1H, C8), 8,49 (S, 1H, C2).
Eksempel 6.
9-( 5- 0- tert- butvldimetyksilyl- 2, 3- dideoksv- 2- fluor- B- D- ara-binofurnaosyl)- hypoxantin.
En løsning av 9-(5-0-tert-butyldimetylsilyl-2,3-dideoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl)-6-metoksypurin (23,7 g, 0,62 mol) og tørr CH3CN (300 ml) ble omrørt ved 20°C. Trimetylsilyljodid (9,3 ml, 0,0653 mol) ble tilsatt over 2 minutter. Siden HPLC-analyser etter 16 timer antydet at det fortsatt var til stede startmaterialer (ca. 5%), ble ytterligere trimetylsilyljodid (1 ml, 0,007 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50°C i 30 minutter, hvoretter HPLC-analyser viste at reaksjonen var fullført. Etter avkjøling til 20°C ble pH-verdien regulert til 7,0 ved tilsats av 30 ml mettet NaHC03. Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum og resten ble fraskilt med H20 (100 ml) og EtOAc (400 ml). Det organiske sjikt ble vasket med 5% NaHS03(50 ml) og de kombinerte vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (1 x 100 ml). De kombinerte organiske sjikt ble tørket (MgS04) og anriket til et hvitt krystallinsk faststoff, 21,4 g (94%).<1>H NMR (CDCI3) 8 0,05 (2s, 6H, Si(Me)2), 0,9 (s, 9H, SiC(Me)3), 2,5 (m, 2H, C3') , 3,8 (m, 2H, C5'), 4,27 (m, 1H, C4'), 5,25 (m, 1H, C2'), 6,25 (dd, 1H, Cl'), 8,2 (m, 2h, C2, C8).
Eksempel 7.
9-( 2, 3- dideoksv- 2- fluor- B- D- arabinofuranosyl) hypoxantin.
( Fddaral)
Til en løsning av 9-(5-0-tert-butyldimetylsilyl-2,3-dideoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl)hypoxantin (20,9 g, 0,057 mol) i THF (300 ml), ble det tilsatt tetra-n-butylammoniumfluorid (57 ml, 0,057 mol) som en 1 molar løsning i THF. HPLC-analyser indikerte at startmaterialet var fullstendig omsatt i løpet av 3 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet til dannelse av en rest. Det rene produkt ble oppnådd ved flashkromatografi på silikagel (under eluering med 5% MeOH-CH2Cl2) i form av et hvitt krystallinsk faststoff ved fordampning av de aktuelle kromatografifraksjoner. Vekten av det dannete FddI var 11,68 g, dvs 80%.<1>H NMR (D20) 8 2,4 (m, 1H, C3'), 2,75 (m, 1H, C3'), 3,9 (m, 2H, C5'), 4,5 (m, 1H, C4' ) , 5,5 (ddt, 1H, C2'), 6,4 (dd, Cl'), 8,2 (s, 1H, C8), 8,4 (s, 1H, C2).
Eksempel 8.
9-( 2, 3- dideoksy- 2- fluor- B- D- arabinofuranosvl) hypoxantin ( Fddaral) fra 9-( 5- 0- tert- butvldimetvlsilvl- 2, 3- dideoksv- 2-fluor- B- D- arabinofuranosyl)- 6- metoksypurin.
En løsning av MeOH (250 ml, 50% vandig) og 9-(5-0-tert-butyldimetylsilyl-2,3-dideoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl)-6-metoksypurin (21,4 g, 0,056 mol) ble omrørt og 2 N NaOH (41,9 ml, 0,083 mol) ble tilsatt. Etter omrøring ved 75°C over 18 timer ble den mørke løsningen avkjølt og pH-verdien ble regulert til 7,0 med Dowexes ionebytterharpiks (50 x 8-100). Etter filtrering ble løsningsmidlet avdampet til dannelse av et råprodukt som ble renset ved kromatografi, først ble en kolonne med 14 - 60 mesh granulert aktivkull eluert med 1 1 vann (som ble kastet) , og deretter med EtOH-H20 (50/50, 3 1, inneholdende 10% NH4OH) til dannelse av produktfraksjonen som deretter ble kromatografert på en kolonne med silikagel (70 - 200 mesh) og eluert med 15% MeOH-CH2Cl2til dannelse av 10,4 g (73% utbytte). Dette materialet ble lyofilisert til dannelse av produktet i form av et hvitt amorft pulver. (NMR er identisk med det som er angitt ovenfor).
Eksempel 9.
9-( 2- deoksy- 3, 5- di- 0- benzoyl- 2- fluor- B- D- arabinofuranosyl)- 6-N- benzoyladenin.
En tørr 5 liters kolbe ble skylt med tørr N2og tilsattTHF (1,9 1 fersk løsning destillert fra litiumaluminumhydrid) ogN<6->benzoyladenin (111,0 g, 0,46 mol). Til den godt omrørte suspensjon ble det tilsatt NaH (14,0 g, 0,49 mol) som en 80% mineraloljedispersjon i én porsjon. Den resulterende suspensjon ble oppvarmet under tilbakeløp under et N2-teppe i 3 timer. En løsning av l-brom-2-deoksy-3,5-di-0-benzoyl-2-fluor-a-D-arabinofuranose (186,94 g, 0,44 mol) i THF (350 ml) ble tilsatt over 2 minutter fra en dråpetrakt som var renset med THF (150 ml). Etter tilbakeløp over 3 timer ble blandingen av-kjølt til 20°C og Celite (20 g) ble tilsatt. Blandingen ble filtrert og filteret vasket med EtOAc (4 x 50 ml). Det kombinerte filtrat ble anriket til nesten tørrhet og gjenoppløst i EtOAc (3,8 1). Den organiske fase ble vasket med H20 (2x11) deretter mettet saltløsning (lxll), tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Tørking over vakuum til konstant vekt gav 272,3 g av produktet 9-(2-deoksy-3,5-di-0-benzoyl-2-fluor-a-D-arabinofuranosyl)-6-N-benzoyladenin i form av et skum. B/a-forholdet ble estimert med NMR til 15/1. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing. ^H NMR (DMSO-dg, hovedbe-standdel) 8 4,6 - 4,9 (m, 3H, C4', C5'), 5,85 (dq, 1H, C2'), 6,02 (dq, 1H, C3'), 6,80 (dd, 1H, Cl'), 7,3 - 8,2 (m, 15H, aromatisk), 8,53 (s, 1H, C2), 8,75 (d, 1H, C8).
Eksempel 10.
9-( 2- deoksv- 2- fluor- B- D- arabinofuranosyl) adenin.
En kolbe inneholdende 9-(2-deoksy-3,5-di-O-benzoyl-B-D-arabinofuranosyl)-6-N-benzoyladenin (272,30 g, 0,44 mol) ble blandet med MeOH (2 1). Den resulterende oljeaktige suspensjon ble omrørt under tørr N2og en løsning av NaOMe (0,47 mol) i MeOH (600 ml) som på forhånd var fremstilt ved å løse opp 10,8 g frisk oppdelt natrium i 600 ml MeOH, ble tilsatt i en porsjon. Den resulterende løsning ble oppvarmet ved tilbakeløp over 2,5 timer, og deretter avkjølt til ca. 20°C. pH ble regulert til 6,5 ved porsjonsvis tilsetning av Dowex XB-200 ionebytterharpiks (231,26 g). Harpiksen ble fjernet ved filtrering og vasket med MeOH (4 x 100 ml). Filtratet ble konsentrert til en olje og produktet ble omrørt kraftig i 30 minutter med H20 (500 ml) og CH2C12(750 ml). Det ble dannet et tørrstoff som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med CH2C12(5 x 50 ml) og kald EtOH (4 x 50 ml), og tørket til dannelse av 68,66 g (57,7% over de to trinn) av 9-(2-deoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl) adenin med smeltepunkt 225 - 227°C (rapportert smeltepunkt er 232 - 234°C, Wright, et al., loe. eit.)<1>H NMR (DMSO-dg) 8 3,7 (m, 2H, C5') , 3,9 (m, 1H, C4'), 2,45 (dq, 1H, C3'), 5,1 (s, 1H, OH), 5,2 (dt, 1H, C2'), 6,0 (d, 1H,OH), 6,2 (dd, 1H, Cl'), 7,38 (s, 2H, NH2), 8,15 (s, 1H, C2) , 8,25 (d, 1H, C8) .
Eksempel 11.
9-( 5- O- tert- butvldimetvlsilyl- 2- deoksv- 2- fluor- B- D- arabinofuranosvl) adenin.
En blanding av 9-(2-deoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl) adenin (62 g, 0,23 mol) og 41,76 g (0,61 mol) imidazol i tørr DMF (310 ml) ble omrørt og det ble tilsatt 40,8 g, 0,27 mol tert-butyldimetylsilylklorid. Etter 50 minutter viste HPLC-analyser av blandingen at reaksjonen ikke var fullført. Det ble derfor tilsatt ytterligere 4,83 g, 0,03 mol tert-butyldimetylsilyklorid. Etter 5 minutter ble MeOH (40 ml) tilsatt dråpevis og den resulterende blanding ble tilsatt i EtOAc (1,1 1) og H20 (1,4 1). Sjiktene ble separert og vann-sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (2 x 450 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med H20 ( 3 x 600 ml), mettet saltløsning (1 x 600 ml), og deretter tørket (Na2S04), og konsentrert til en tykk utfelling. Tørrstoffet ble slemmet med .EtOAc (70 ml) og heksan (700 ml) i 25 minutter og oppsamlet. Tørrstoffet ble vasket med heksan (2 x 200 ml) og tørket i vakuum ved 50°C til dannelse av 63,94 g (78,5%) 9-(5-O-tert-butyldimetylsilyl-2-deoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl)adenin med smeltepunkt 184 - 185°C,<1>H NMR (DMSO-d6) 8 0,08 (2s, gH, Si(Me)2), 0,90 (s, 9H, SiC(Me)3), 3,8 - 3,9 (m, 3H, C4', C5') , 4,42 (dq, 1H, C3'), 5,25 (dt, 1H, C2'), 6,41 (dd, 1H, Cl'),
8, 15 (m, 2H, C2, C8) .
Eksempel 12.
9-( 5- O- tert- butvldifenvisilvl- 2- deoksy- 2- fluor- B- D- arabinofuranosvl) adenin.
En suspensjon av 9-(2-deoksy-2-fluor-p-D-arabinofuranos yl)adenin (2,7 g, 0,01 mol), imidazol (1,58 g, 0,023 mol) og DMF (16 ml) ble omrørt og tert-butyldifenylsilylklorid (2,76 g, 0,02 mol) ble tilsatt. Det skjedde en mild eksoterm reaksjon og resultat var en fullstendig oppløsning. HPLC-analyser antydet at 10% av startmaterialet var uomsatt. Det ble derfor tilsatt ytterligere tert-butyldifenylsilylklorid (0,423 g, 0,0015 mol) og etter 10 minutter indikerte HPLC-analyser at kun 1% av startmaterialet var uomsatt. MeOH (3,5 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble tilført til H20 (200 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med H20 (3 x 20 ml) og saltløsning (20 ml), tørket (Na2S04), og konsentrert til dannelse av et tørrstoff. Tørrstoffet ble oppslemmet i en blanding av Et20 (35 ml) og heksan (50 ml) , og filtrert og tørket, til dannelse av4,8 g (94%),<1>H NMR (DMSO-dg) 8 1,0 (s, 9H, SiC(Me)3), 3,9 - 4,1 (m, 3H, C4', C5'), 4,6 (dq, 1H, C3'), 5,3"(dt, 1H, C2'), 6,1 (d, 1H, OH), 6,5 (dd, 1H, Cl'), 7,31 - 7,57 (m, 8H, ArH), 7,6 - 7,7 (m, 4H, ArH), 8,04 (d, 1H, C8), 8,35 (s, 1H, C2).
Eksempel 13.
9-( 5- O- tert- butvldifenvlsilvl- 2- deoksy- 2- fluor- 3- O- metyltio-tionokarbonvl- S- D- arabinofuranosvl) adenin.
En blanding av 9-(2-deoksy-2-fluor-5-O-tert-butyldifen-ylsily-B-D-arabinofuranosyl)adenin (4,29 mg, 8,45 mmol), DMSO (30 ml) og CS2(1,0 ml, 17 mmol) ble omrørt ved 15°C og 5 M NaOH (1,9 ml, 9,5 mmol) ble tilsatt dråpevis. Etter 30 minutter Mel (0,92 ml, 9,32 mmol) tilsatt dråpevis og det ble oppnådd en fullstendig oppløsning. HPLC-analyser av reaksjonen indikerte at det ikke var noe startmateriale tilbake og reaksjonen ble tilført H20 (200 ml) . Tørrstoffet som ble dannet ble filtrert og vasket med heksan (50 ml) med et utbytte på 5,3 g, og ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing. En porsjon på 0,56 g av materialet ble kromatografert på silikagel (70 - 200 mesh) eluert med EtOAc, for danning av 0,38 g ren xantatester.<1>H NMR (CDCI3) 8 1,05 (s, 9H, SiC(Me-)3), 2,6 (s, 3H, SMe), 3,95 - 4,1 (m, 2H, C5') , 4,25 - 4,35 (m, 1H, C4'), 5,25 (dd, 1H, C2'), 6,27 - 6,45 (m, 4H, Cl', C3', NH2), 7,28 - 7,5 (m, 6H, ArH), 7,6 - 7,76 (m, 4H, ArH), 8,04 (d, 1H, C8), 8,35 (s, 1H, C2).
Eksempel 14.
9-( 5- O- tert- butyldimetylsilvl- 2- deoksy- 2- fluor- 3- O- metyltio-tiononkarbonvl- B- D- arabinofuranosyl) adenin.
En blanding av 9-(5-O-tert-butyldimetylsilyl-B-D-arabinofuranosyl)adenin (13,3 g, 34,7 mmol), DMSO (59 ml) og CS2(4,2 ml, 0,07 mol) ble omrørt ved 15°C og 5 M NaOH (7,72 ml, 38,6 mmol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og Mel (2,39 ml, 38,5 mmol) ble tilsatt dråpevis. Etter tilsatsen indikerte HPLC-analyser at reaksjonsblandingen inneholdt ca. 3% av startmaterialet. Ytterligere Mel (0,4 ml, 6,43 mmol) ble tilsatt og en HPLC-analyse indikerte at ca. 2% av startmaterialet fortsatt var tilstede. Ytterligere Mel (0,2 ml, 3,22 mmol) ble tilsatt." Blandingen ble helt i H20 (600 ml), og etter 20 minutter ble det gule tørrstoff frafiltrert, vasket med heksan (100 ml), og tørket. Produktet veide 18,0 g og det ble anvendt uten ytterligere rensing.<1>H NMR (CDC13) 5 0,05 (s, 3H, SiMe), 0,07 (s, 3H, SiMe), 0,85 (s, 9H, SiC(Me)3), 2,54 (s, 3H, SMe), 3,85 - 4,1 (m, 2H, C5'), 4,2-4,3 (m, 1H, C4'), 5,2 (dd, 1H, C2'), 6,03 (m, 2H, NH2), 6,2 (dd, 1H, C3'), 6,47 (dd, 1H, C3') , 6,47 (dd, 1H, Cl'), 8,07 (d, 1H, C8), 8,3 (s, 1H, C2).
Eksempel 15.
9-( 5- O- tert- butvldimetylsilvl- 2, 3- dideoksv- 2- fluor- B- D- arabinofuranosyl) adenin fra den korresponderende rå- xantatester.
En suspensjon av den uforedlete xantatesteren fremstilt som i eksempel 14 (16,95 g, 35,8 mmol) og toluen (366 ml) ble omrørt og N2ble boblet inn i blandingen i 30 minutter for å oppnå deoksygenering. Deretter ble det suksessivt tilsatt 2,2'-azobisisobutyronitril (500 mg, 3,3 mmol) og tri-n-butyltinhydrid (14,6 ml, 54,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 30 minutter, deretter avkjølt til 0 - 5°C over 30 minutter og produktet som utkrystallisertes ble filtrert til dannelse av 22,33 g (92%). lHNMR(DMS0-d6)80,08 (2S, 6H, SI(Me)2)/0,90 (S, 9H, SI (Me) 3) , 2,2 - 2,6 (m, 2H, C3'), 3,75 (m, 2H, CT), 4,2 (m, 1H, C4'), 5,45 (dq, 1H, JH/F=56,2 Mz, C2'), 6,35 (dd, 1H, Cl'), 7,36 (S, 2H, NH2), 8, 18 (S, 2H, C2, C8) .
Eksempel 16.
9-( 5- O- tert- butvldifenylsily- 2, 3- dideoksy- 2- fluor- B- D- arabinofuranosyl) adenin fra den korresponderende ubearbeidete xantatester.
En oppslemming av rå xantat (4,68 g, 7,83 mmol) i toluen (80 ml) ble gjennomstrømmet med N2i 30 minutter for å frembringe deoksygenering. Deretter ble 2,2'-azobisisobutyronitril (175 mg, 1,17 mmol) og tri-n-butyltinhydrid (3,2 ml, 11,9 mmol) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 20 minutter og deretter avkjølt til 0 - 5°C i 30 minutter og tørrstoff-produktet ble oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert til 15 ml og fortynnet med 15 ml heksan til dannelse av en andre sats. De kombinerte tørrstoffer ble vasket med 50% toluen i heksan (50 ml) og heksan (150 ml), og deretter tørket under vakuum til dannelse av 2,78 g (72,7%) .
<1>E NMR (CDCI3) 8 1,1 (S, 9H, SiC(Me)3), 2,4 - 2,7 (m, 2H, C3'), 3,85 (s, 2H, C5'), 4,25 (dq, 1H, C2'), 4,35 (m, 1H, C4'), 6,0 (s, 2H, NH2), 6,3 (dd, 1H, Cl'), 7,3-7,5 (m, 6H, ArH), 7,6 - 7,8 (m, 2H, ArH), 8,05 (d, 1H, C2) , 8,35 (s, 1H, C8) .
Eksempel 17.
9-( 2, 3- dideoksy- 2- fluor- B- D- arabinofuranosyl) adenin. FddaraA.
En løsning av 9-(5-0-tert-butyldimetylsilyl-2,3-dideoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl)adenin (2,5 g, 6,8 mmol) og THF (25 ml) ble omrørt og 1 M tetra-butylammoniumfluorid (7,48 ml, 7,48 mmol) i THF ble tilsatt dråpevis. Etter 20 minutter ble løsningsmiddelet avdampet og restmengden ble fortynnet med kald EtOH (10 ml). Den resulterende løsning ble omrørt og det ble dannet krystaller som ble filtrert og tørket til dannelse av 1,<7>g (<98%>).<1>H NMR (DMS0-d6) 8 2,2 - 2.6 (m, 2H, C3'), 3,8 (m, 2H, C5'), 4,2 (m, 1H, C4'), 5,1 (t, 1H, OH), 5,4 (m, 1H, JH F=58 Hz C2'), 6,3 (dd, 1H, Cl'), 7,35 (s, 2H, NH2), 8,16 (s, 1H, C2) , 8,25 (d, 1H, C8) .
Eksempel 18.
9-( 2, 3- dodeoksv- 2- fluor- 3- D- arabinofuranosvl) hypoxantin fra 9-( 2, 3- dideoksy- 2- fluor- 3- D- arabinofuranosyl) adenin FddaraA.
En oppslemming av 9-(2,3-dideoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl) adenin, (6,2 g, 24,5 mmol), H20 (300 ml) og adenosindeaminase (110 mg av Sigma type II ubehandlet pulver fra tarmslimhinner av kalv) ble omrørt ved 36°C i 16 timer. Om-vandlingen ble vurdert som fullstendig ved hjelp av HPLC-analyser og løsningen ble inndampet ved redusert trykk til dannelse av 6,35 g hvite krystaller. Det rene materialet ble oppnådd ved flash kromatografi på silikagel (eluert med 5 - 10% MeOH-CH2CL2) til dannelse av 5,3 g (85%) av produktet. NMR-dataene er de samme som omtalt tidligere.
Eksempel 19.
9-( 5- 0- benzovl- 2- deoksy- 2- fluor- B- D- arabinofuranosyl)- 6- klorpurin .
En blanding av 9-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl) -6-klorpurin (1,0 g, 2,01 mmol) i anhydrid
THF (12 ml) og MeOH (7,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 23 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet. Det resulterende produkt ble gjenoppløst i EtOAc (20 ml) og vasket med vann og saltløsning. Produktet ble tørket (Na2S04) og inndampet til dannelse av et råprodukt (1,03 g) . Rensingen over silikagel (70 - 230 mesh) under anvendelse av heksan-EtOAc (2:1 og 1:1) gav tittelnukleosidet (0,609 g, 80,3%) som et hvit tørrstoff.
<X>H NMR (CDC13) 8 3,97 (d, 1H, OH), 4,39 - 4,51 (m, 1H, C4'), 4,57 - 4,85 (m, 3H, C3', C5'), 5,17 (md, 1H, C2'), 6,63 (dd, 1H, Cl'), 7,39 (t, 2H, Ar-H) , 7,52 (t, 1H, Ar-H) , 7,96 (d, 2H, Ar-H), 8,36 (d, 1H, C8), 8,68 (s, 1H, C2).
Ved å gjenta det ovennevnte eksperiment ved 60°C over 1 3/4 time ble det dannet 3 nukleosider, 9-(5-0-benzoyl-2-deoksy-2- fluor-B-D-arabinofuranosyl)-6-klorpurin (71,4%), 9-(5-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl)-6-metoksypurin (2,8%) og 9-(2-deoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl)-6-klorpurin (15,4%) .
Eksempel 20.
9-( 5- 0- benzovl- 2- deoksv- 2- fluor- 3- O- metvltiotionokarbonyl- B- D-arabinof uranosyl) - 6- klorpurin.
En løsning 9-(5-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl) -6-klorpurin (0,241 g, 0,64 mmol) og CS2(0,078 ml, 1,3 mmol) i DMSO (1,5 ml) ble avkjølt til 15°C og behandlet med 15 M NaOH (0,14 ml, 0,72 mmol). Den resulterende gule løsning ble omrørt i 20 minutter. Mel (0,044 ml, 0,71 mmol) ble tilsatt og omrørt i 10 minutter. Løsningen ble helt i vann (20 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml). Den organiske fase ble vasket med vann (5 x 10 ml) og saltløshing (10 ml) , tørket (Na2S04) og inndampet til dannelse av et gulaktig klebrig materiale (0,320 g), som inneholdt 8% 9-(3-O-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-5-metyltiotionokarbonyl-B-D-arabinofuranosyl) -6-klorpurin og 92% av det ønskete nukleosid basert på NMR-analyse.
Kromatografisk rensing av det ovennevnte produkt over en silikagelkolonne (70 - 230 mesh) under anvendelse av heksan-EtOAc (2:1) gav den rene xantatester (0,257 g, 86%) som et<fa>rgeløst tørrstoff.<1>H NMR (CDCl3)<5>2/63 (S/3H>SCH3), 4,59 - 4,67 (m, 1H, C4'), 4,70 - 4,87 (m, 2H, C5'), 5,34 (dd, 1H, C2'), 6,26 (dd, 1H, C3'), 6,64 (dd, 1H, Cl'), 7,41 (t, 2H, Ar-H) , 7,53 (t, 1H, Ar-H), 8,05 (dd, 2H, Ar-H), 8,36 (d, 1H, C8) , 8,73 (s, 1H, C2) .
Eksempel 21.
9-( 5- O- tert- benzoyl- 2, 3- dideoksv- 2- fluor- B- D- arabinofuranosyl) - 6- klorpurin.
Nitrogengass ble boblet inn i en løsning av 9-(5-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-3-metyltiotiononokarbonyl-B-D-arabinofuranosyl)-6-klorpurin<*>(0,775 g, 1,66 mmol) i anhydrotoluen (18 ml) i 30 minutter. Deretter ble 2,2'-azobisiso-butyroni- tril (0,038 g, 0,23 mmol) og tributyltinnhydrid (0,679 ml, 2,52 mmol) tilsatt i rekkefølge og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C under N2. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og toluen ble avdampet til ca. 2 ml. Den ble virvlet med heksan (3 ml) og heksanet ble dekantert for å fjerne tinnfor-bindelser. Resten av produktet ble påført en silikagel kolonne (70 - 230 mesh) som ble eluert med heksan-EtOAc (3:1) . Dette gav 9-(3-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-5-O-metyltiotionokarbonyl-8- D-arabinofuranosyl)-6-klorpurin (29 mg, 3,7%) og tittelnukl-eosid<et>(<0,>5g, 80%).<1>R NMR (CDC13): 8 2,45 - 2,88 (m, 2H, C3'), 4,49 - 4,9 (m, 3H, C4' og C5'), 5,33 (dd, 1H, C2'), 6,42 (dd, 1H, Cl'), 7,34 - 7,73 (m, 3H, Ar-H), 8,05 (d, 2H, Ar-H), 8,43 (d, 1H, C8), 8,72 (s, 1H, C2). ;<*>Denne inneholder 3,5% av dens regioisomer, 9-(3-O-benzo-y1-2-deoksy-2-fluor-5-O-metyltiotionokarbonyl-B-D-arabinofuranosyl) -6-klorpurin.
Eksempel 22.
9- ( 2, 3- dideoksy- 2- fluor- B- D- arabinofuranosyl) adenin ( FddaraA).
Mettet metanolisk ammoniakk (20 ml) ble tilsatt til 9-(5-0-benzoyl-2,3-dideoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl)-6-klorpurin (200 mg, 0,53 mmol) ved 0°C i en stålbeholder etterfulgt av oppvarming ved 83°C i 19 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble den resulterende løsning inndampet til dannelse av et gråhvitt tørrstoff (195 mg). Dette ble findelt med dietyleter (5 ml) og det uløselige materialet ble oppsamlet på et filter og deretter oppvarmet til 85°C sammen med absolutt etanol. Den resulterende krystallinske oppslemming ble lagret over natten ved 0 - 5°C. Tørrstoffene ble oppsamlet ved suge-filtrering, vasket med absolutt etanol (0,5 ml) og dietyleter (1 ml), og tørket under vakuum til konstant vekt til dannelse av 93 mg (69,4) FddaraA.
Filtratet ble konsentrert til tørrhet og ble kromatografert over en kolonne av silikagel (70 - 230 mesh), eluert med 10% metanol i diklormetan. Konsentrering av de egnede fraksjoner gav benzamid (26,5 mg), 9-(2,3-dideoksy-2-fluor-B-D-arabi nofuranosyl)-6-metoksypurin (16 mg, 7,8%) og FddaraA (10,5 mg, 7,8%). Det kombinerte totalutbytte for FddaraA var 103,5 mg (77,2%). NMR-spektret for dette materialet var identisk til det materialet som er oppnådd tidligere.
Eksempel 23.
9-( 2, 3- dideoksy- 2- fluor- B- D- arabinofuranosyl) hypoxantin ( Fddaral) .
2 M natriumhydroksid (0,41 ml, 0,82 mmol) ble tilsatt til 9-(5-0-benzoyl-2,3-dideoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl)-6-metoksypurin (59 mg, 0,16 mmol) og den resulterende løsning ble oppvarmet ved 80°C i 2,5 timer. Etter dette tidspunkt indikerte HPLC-analyser at reaksjon var fullstendig. Løsningen ble avkjølt, nøytralisert med Dowex x 8-200 ionebytterharpiks (H+-form) og filtrert gjennom en Celite-pute. Puten ble vasket med vann (5 ml) og metanol (20 ml). De kombinerte filtrater ble konsentrert til et gult tørrstoff som ble renset med kromatografi over silikagel (70 - 230 mesh) under anvendelse av 5 - 10% metanol i diklormetan som elueringsmiddel og gav et totalutbytte på 31 mg (77,9%) Fddaral. NMR-spekteret for dette materialet var identisk med materialer som.er oppnådd tidligere .
Claims (1)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av 9-(2,3-dideoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl)hypoxantin eller 9-(2,3-dideoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl)adenin,karakterisert ved(a) dannelse av natriumsaltet av en purinreaktant valgt blant 6-klorpurin og 6-benzoylaminopurin og som, i et løs-ningsmiddel og under anhydro-betingelser, kontaktes med en ekvimolar mengde av l-brom-2-deoksy-3,5-di-0-benzoyl-2-fluor-a-D-arabinofuranose ved en temperatur i området 20-90°C inntil arabinofuranosereaktanten er forbrukt, og (b) oppvarming av produktet fra trinn (a) ved tilbake-løpstemperaturen i metanolløsning i en tørr atmosfære med ca.
1,1 molarandeler av natriummetoksid inntil omdannelsen derav
til mellomproduktet med formelen III
hvor R er metoksy eller amino,
er fullført, (c) omdanning av 5'-hydroksylgruppen i mellomproduktet med formelen III til beskyttelsesgruppen tert-butyl-di-R^-silyl hvor R^ er metyl eller fenyl, ved å kontakte mellomproduktet med formelen III med en stort sett ekvimolar mengdetert-butyl-dimetylsilylklorid eller tert-butyl-difenyl-silylklorid under egnede reaksjonsbetingelser, og isolere det resulterende beskyttelsesgruppe-holdige produkt i renset form, (d) dannelse av 3'-metyltiotionokarbonylesteren av produktet ifølge trinn (c) og reduksjon av esteren ved omsetning med azobisisobutyronitril og tri-n-butyltinn-hydrid under egnede reaksjonsbetingelser for dannelse av mellom produktet med formelen V
hvor R<*>er metoksy eller amino og R<2>er som angitt ovenfor, og (e) (i) erstatning av tert-butyl-di-R<2->silyl-beskyttelsesgruppen og 6-0-metylgruppen i mellomproduktet med formelen V, hvor R^ er metoksy med hydrogen for å frembringe det ønskede hypoxantinprodukt, eller (e) (ii) erstatning av beskyttelsesgruppen tert-butyl-di-R<2->silyl i mellomproduktet med formelen V hvor R^ er amino med hydrogen for å frembringe det ønskede adeninprodukt, eller (f) eventuelt, omsetning av produktet ifølge trinn (d) hvor R^ er metoksy, med trimetylsilylbromid eller trimetylsilyljodid for således å fjerne 6-0-metylgruppen, og deretter omsetning med tetra-n-butylammoniumfluorid for å fjerne 5'-0-tert-butyl-di-R<2->silylgruppen til fremstilling av det ønskede hypoxantinprodukt, eller (g) eventuelt, omsetning av produktet fra trinn (a) hvorR<1>er klor, med natriumbikarbonat i en anhydrooppløsnings-middelblanding av tetrahydrofuran og metanol ved romtemperatur over et tilstrekkelig tidsrom til selektivt å erstatte 3-0-benzoylgruppen med hydrogen, for derved å danne et mellomprodukt med formelen VII ;som omsettes ifølge trinn (d) for å frembringe et mellom
produkt med formelen VIII ;hvor Bz er benzylgruppen, (i) som behandles ved en temperatur i området 20-100°C med minst to molarandeler av vandig natriumhydroksid over et tidsrom som er tilstrekkelig til å erstatte 5-O-benzoylgruppen med hydrogen og 6-klorgruppen med -OH, til dannelse av det ønskete hypoxantinprodukt, eller (ii) som behandles ved en temperatur i området 20-100°C med tilstrekkelig mettet metanolisk ammoniakk over et tidsrom som er tilstrekkelig til å erstatte 5-0-benzoylgruppen med hydrogen og 6-klorgruppen med -NH2for å danne det ønskede adeninprodukt.;2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat det som reaktant i trinn (a) anvendes 6-klorpurin og løsningsmidlet er en blanding av tilnærmet like volumdeler av acetonitril og metylenklorid.;3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat det som reaktant i trinn (a) anvendesN^-benzoyladenin, og løsningsmidlet er tetrahydrofuran.;4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat i trinn (c) løses mellomproduktet med formelen III i tørr dimetylformamid og løsningen behandles med minst 2 molarandeler imidazol og deretter med tilstrekkelig tert-butyldimetylsilylklorid eller tert-butyldifenylsilylklorid over et tidsrom som er tilstrekkelig til å fullføre dannelsen av 5'-tert-butyl-dimetylsilyl eller 5'-tert-butyl-dif enylsilyleter.;5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat i trinn (d) løses produktet fra trinn (c) i dimetylsulfoksid og behandles med mer enn én molarandel av karbondisulfid ved 15°C, og deretter behandles blandingen i rekkefølge med en ekvimolar mengde vandig natriumhydroksid og metyljodid for derved å danne metyltiotionokarbonylesteren.;6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat i trinn (d) gjennomføres reduksjonen av esteren i en toluenløsning ved 80°C.;7.Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat i trinn (e) (i) anvendes det oppvarming med vandig 2N NaOH ved 75°C.;8. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat i trinn (f) anvendes det tørr acetonitril som løsningsmiddel og en tilstrekkelig ekvimolar mengde trimetylsilyljodid ved en temperatur i området 20-50°C over et tilstrekkelig tidsrom til å fullføre reaksjonen.;9. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat i trinn (e) (i) anvendes tetrahydrofuran som løsningsmiddel under omsetning med tetra-n-butylammoniumfluorid over et tidsrom som er tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen.;10. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat i trinn (e) (ii) omsettes mellomproduktet med formelen V med tilnærmet en ekvimolar mengde tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuranløsning over et tilstrekkelig tidsrom til å erstatte 5'-O-tert-butyl-di-R<2->silylgruppen med hydrogen.;11. Produkt,karakterisert vedat det omfatter
9-(2-deoksy-3,5-di-O-benzoyl-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl) -6-klorpurin,
9-(5-O-tert-butyl-di-R<2->silyl-2-deoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl) -6-metoksypurin hvor R<2>er metyl eller fenyl,
9-(2-deoksy-2-fluor-3-0-metyltiotionokarbonyl-5-0-tert-butyl-di-R<2->silyl-B-D-arabinofuranosyl)-6-metoksypurin hvor R<2>er metyl eller fenyl, 9- (2-deoksy-2-fluor-3-0-metyltiotionokarbonyl-5-0-tert.-butyl-di-R2-silyl-B-D-arabinofuranosyl)adenin hvor R<2>er metyl eller fenyl,
9(5-O-tert-butyl-di-R<2->silyl-2,3-dideoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl) -6-metoksypurin hvor R<2>er metyl eller fenyl,
9-(5-O-tert-butyl-di-R<2->silyl-2,3-dideoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl) hypoxantin hvor R<2>er metyl eller fenyl,
9-(5-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl)-6-klorpurin,
9-(5-0-benzoyl-2,3-dideoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl) -6-klorpurin,
9-(5-0-benzoyl-2-deoksy-2-fluor-3-O-metyltiotionokarbo-nyl-B-D-arabinofuranosyl)-6-klorpurin, eller
9-(2,3-dideoksy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyl)-6-metoksypurin .*
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43585289A | 1989-11-13 | 1989-11-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO904870D0 NO904870D0 (no) | 1990-11-09 |
| NO904870L NO904870L (no) | 1991-05-14 |
| NO174206B true NO174206B (no) | 1993-12-20 |
| NO174206C NO174206C (no) | 1994-04-06 |
Family
ID=23730082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO904870A NO174206C (no) | 1989-11-13 | 1990-11-09 | Fremgangsmåte til fremstilling av deoksyfluornukleorider, samt utgangsmaterialer til fremstilling av slike |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0428109A3 (no) |
| JP (1) | JPH03170496A (no) |
| KR (1) | KR910009717A (no) |
| AU (1) | AU6596590A (no) |
| CA (1) | CA2029301A1 (no) |
| FI (1) | FI905536A0 (no) |
| HU (4) | HU906976D0 (no) |
| IE (1) | IE904070A1 (no) |
| IL (1) | IL96306A0 (no) |
| NO (1) | NO174206C (no) |
| PT (1) | PT95861A (no) |
| ZA (1) | ZA909042B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA41261C2 (uk) * | 1992-06-22 | 2001-09-17 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів |
| US5426183A (en) * | 1992-06-22 | 1995-06-20 | Eli Lilly And Company | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5594124A (en) * | 1992-06-22 | 1997-01-14 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof |
| US5371210A (en) * | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| AU659008B2 (en) * | 1992-06-22 | 1995-05-04 | Eli Lilly And Company | Stereoselective anion glycosylation process |
| CN1086519A (zh) * | 1992-06-22 | 1994-05-11 | 伊莱利利公司 | 立体有择阴离子糖基化方法 |
| SG94686A1 (en) * | 1992-06-22 | 2003-03-18 | Lilly Co Eli | Stereoselective gylcosylation process |
| US5821357A (en) * | 1992-06-22 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides |
| US5401838A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| AU659009B2 (en) * | 1992-06-22 | 1995-05-04 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process |
| US5606048A (en) * | 1992-06-22 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5424416A (en) * | 1993-08-25 | 1995-06-13 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides |
| AT400953B (de) * | 1994-08-25 | 1996-05-28 | Joern Saischek | Pentofuranosid-derivate, deren herstellung und verwendung |
| JPH11217396A (ja) * | 1998-01-30 | 1999-08-10 | Ajinomoto Co Inc | ヌクレオシド誘導体の製造方法 |
| DK1261350T3 (da) * | 2000-02-18 | 2006-11-13 | Southern Res Inst | Fremgangsmåder til syntetisering af 2-chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-beta-d-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin |
| US6680382B2 (en) | 2001-08-02 | 2004-01-20 | Ilex Products, Inc. | Process for preparing purine nucleosides |
| TWI635093B (zh) | 2011-05-19 | 2018-09-11 | 基利科學股份有限公司 | 用於製備抗ｈｉｖ藥劑的方法與中間物 |
| PL3661937T3 (pl) | 2017-08-01 | 2021-12-20 | Gilead Sciences, Inc. | Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4751221A (en) * | 1985-10-18 | 1988-06-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides |
| CA1340645C (en) * | 1987-04-17 | 1999-07-13 | Victor E. Marquez | Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus |
| NZ226672A (en) * | 1987-10-30 | 1991-07-26 | Hoffmann La Roche | 6-amino-9-(2,3-dideoxy-2-fluoro-b-d-threopentofuranosyl)-9h-purine derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB8816345D0 (en) * | 1988-07-08 | 1988-08-10 | Hoffmann La Roche | Purine derivatives |
-
1990
- 1990-11-01 HU HU906976A patent/HU906976D0/hu unknown
- 1990-11-05 CA CA002029301A patent/CA2029301A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-08 FI FI905536A patent/FI905536A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-09 NO NO904870A patent/NO174206C/no unknown
- 1990-11-12 IL IL96306A patent/IL96306A0/xx unknown
- 1990-11-12 AU AU65965/90A patent/AU6596590A/en not_active Abandoned
- 1990-11-12 IE IE407090A patent/IE904070A1/en unknown
- 1990-11-12 ZA ZA909042A patent/ZA909042B/xx unknown
- 1990-11-12 EP EP19900121636 patent/EP0428109A3/en not_active Withdrawn
- 1990-11-12 PT PT95861A patent/PT95861A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-11-12 KR KR1019900018266A patent/KR910009717A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-11-13 HU HU9303048A patent/HU9303048D0/hu unknown
- 1990-11-13 HU HU907113A patent/HU208149B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 HU HU9303049A patent/HU9303049D0/hu unknown
- 1990-11-13 JP JP2304179A patent/JPH03170496A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0428109A2 (en) | 1991-05-22 |
| HUT57790A (en) | 1991-12-30 |
| JPH03170496A (ja) | 1991-07-24 |
| PT95861A (pt) | 1991-09-13 |
| NO904870D0 (no) | 1990-11-09 |
| IL96306A0 (en) | 1991-08-16 |
| FI905536A0 (fi) | 1990-11-08 |
| HU907113D0 (en) | 1991-05-28 |
| HU9303049D0 (en) | 1994-01-28 |
| EP0428109A3 (en) | 1991-09-11 |
| HU906976D0 (en) | 1991-05-28 |
| AU6596590A (en) | 1991-05-16 |
| HU9303048D0 (en) | 1994-01-28 |
| HU208149B (en) | 1993-08-30 |
| KR910009717A (ko) | 1991-06-28 |
| NO904870L (no) | 1991-05-14 |
| IE904070A1 (en) | 1991-05-22 |
| CA2029301A1 (en) | 1991-05-14 |
| NO174206C (no) | 1994-04-06 |
| ZA909042B (en) | 1991-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO174206B (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av deoksyfluornukleorider,samt utgangsmaterialer til fremstilling av slike | |
| US7858774B2 (en) | Synthesis of 5-azacytidine | |
| RU2200738C2 (ru) | Способ синтеза нуклеозидных аналогов | |
| EP0577303B1 (en) | Stereoselective glycosylation process | |
| Reist et al. | Potential anticancer agents. 1 LXXVI. Synthesis of purine nucleosides of β-D-arabinofuranose | |
| DE69316391T2 (de) | Verfahren zur herstellung von fludarabinephosphaten aus guanosin | |
| IL184957A (en) | Intermediate and process for preparing beta-anomer enriched 21deoxy,21,21-difluoro-d-ribofuranosyl nucleosides | |
| DK165453B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-desoxyadenosinforbindelser | |
| JP2021512129A (ja) | ２’−デオキシヌクレオシドを製造するための立体選択的合成およびプロセス | |
| US6103707A (en) | 9-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranosyl)purine derivatives | |
| DE69812959T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2'-fluoro-5-methyl-beta-l-arabino-furanosyluridin | |
| EP1261350B1 (en) | Methods for synthesizing 2-chloro-9-(2-deoxy-2-fluoro-beta-d-arabinofuranosyl)-9h-purin-6-amine | |
| US3014900A (en) | Process for the preparation of ketosidopurines | |
| EP0391411A2 (en) | 3'-Substituted methyl nucleosides as antiviral agents | |
| US3558595A (en) | 2'-cyclic esters and 5'-cyclic esters of 3'-deoxy - 3' - dihydroxyphosphinylmethyl - beta - d - ribofuranosylnucleoside derivatives and intermediates therefor | |
| EP0735043A1 (en) | Process for the preparation of a 2-substituted-3,3-difluorofuran | |
| US6579976B2 (en) | Process for producing 2′,3′-diethyl substituted nucleoside derivatives | |
| EP1554298A1 (en) | Process for the preparation of 9-beta-anomeric nucleoside analogs | |
| AU647231B2 (en) | Process for the preparation of 3'-fluoropyrimidine nucleosides | |
| US5206351A (en) | Process for the preparation of 2-amino (2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl)adenine | |
| Sivets et al. | Synthesis of 2-Chloro-2′-Deoxyadenosine (Cladribine) and New Purine Modified Analogues | |
| US5106962A (en) | Process for preparing 2',3'-dideoxy nucleoside derivatives | |
| WO1992011276A1 (en) | Novel synthesis of 2'-'up' fluorinated 2''-deoxy-arabinofuranosylpurines | |
| RU2063976C1 (ru) | Способ получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов | |
| EP0578208B1 (en) | Process for the preparation of 2-fluoro-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-beta-arabinofuranozyl)adenine |