KR910000694A - 5-산소화 HMG-CoA 환원효소 억제제 - Google Patents

5-산소화 HMG-CoA 환원효소 억제제 Download PDF

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KR910000694A
KR910000694A KR1019890008847A KR890008847A KR910000694A KR 910000694 A KR910000694 A KR 910000694A KR 1019890008847 A KR1019890008847 A KR 1019890008847A KR 890008847 A KR890008847 A KR 890008847A KR 910000694 A KR910000694 A KR 910000694A
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KR1019890008847A
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Inventor
이.듀간 마크
디.하트만 죠지
Original Assignee
제임스 에프.노오튼
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Abstract

내용 없음

Description

5-산소화 HMG-CoA 환원효소 억제제
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (10)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)또는 (Ⅱ)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    상기식에서, R1은 (1)C1-10알킬; (2)(a)할로겐, (b)하이드록시, (c)C1-10알콕시, (d)C1-5알콕시카보닐, (e)C1-5아실옥시, (f)C3-8사이클로알킬, (g)페닐, (h)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐, (i)C1-10알킬 S(O)n(여기서, n은 0내지 2이다), (j)C3-8사이클로알킬S(O)n, (k)페닐S(O)n, (l)치환체 X 및 Y로 치환된S(O)n, 및 (m)옥소 중에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬; (3)C1-10알콕시; (4)C2-10알케닐; (5)C3-8사이클로알킬; (6)(a)C1-10알킬, (b)(i)할로겐, (ⅱ)하이드록시, (ⅲ)C1-10알콕시, (ⅳ)C1-5알콕시카보닐, (ⅴ)C1-5아실옥시, (ⅵ)페닐, (ⅶ)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐, (ⅷ)C1-10알킬 S(O)n, (ⅸ)C3-8사이클로알킬 S(O)n, (ⅹ)페닐 S(O)n, (xi)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐 S(O)n, 및 (xii)옥소 중에서 선택되는 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬, (c)C1-10알킬 S(O)n, (d)C3-8사이클로알킬 S(O)n, (e)페닐 S(O)n, (f)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐 S(O)n, (g)할로겐, (h)하이드록시, (i)C1-10알콕시, (j)C1-5알콕시카보닐, (k)C1-5아실옥시, (l)페닐, 및 (m)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐 중에서 선택되는 치환체에 의해 치환된 C3-8사이클로알킬; (7)페닐; (8)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐; (9)아미노; (10)C1-5알킬아미노; (11)디(C1-5알킬)아미노; (12)페닐아미노; (13)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐아미노; (14)페닐 C1-10알킬아미노; (15)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐 C1-10알킬아미노; (16) (a)피페리디닐, (b)피롤리디닐, (c)피페라지닐, (d)모폴리닐 및 (e)티오모폴리닐 중에서 선택되는 라디칼; 및 (17)R10S(여기서, R10은 (a)C1-10알킬, (b)페닐 및 (c)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐 중에서 선택된다)이고; R4는 (1)수소; (2)C1-10알킬; 및 (3)(a)할로겐, (b)하이드록시, (c)C1-10알콕시, (d)C1-5(e)C1-5(f)페닐아실옥시, (g)페녹시카보닐 (h)페닐C1-5알킬아실옥시, (i)페닐C1-5알콕시, (j)아미노, (k)C1-5알킬아미노, (l)디 (C1-5알킬)아미노, (m)페닐아미노, (n)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐아미노, (o)페닐C1-5알킬아미노, (p)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐 C1-5알킬아미노, (q)C3-8사이클로알킬, (r)페닐, (s) 치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐, (t)페닐 S(O)n, (u)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐 S(O)n, (v)페닐 C1-5알킬 S(O)n (w)C1-5알킬 S(O)n, (x)페닐아미노아실옥시, (y)C1-5알킬아미노아실옥시, (z)C1-5알킬아실아미노, (aa)디(페닐 C1-5알킬)포스포닐, 및 (bb)디(C1-5알킬)포스피닐 중에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬 이거나; 또는 (4)R4는 이것이 결합되어 있는 탄소원자와 함께는 C3-8카보사이클릭환을 나타내고; R5및 R6은 각각 독립적으로, H, OH또는 OR7이거나, R5및 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께는 C=O 또는 3내지 7개 원자가 카보사이클릭 환을 나타내며, 단, R5가 H인 경우 R6은 OH 또는 OR7이고, R5가 OH인 경우 R6은 H이며, R5가 OR7인 경우 R6은 H를 나타내고; R7은 페닐 C1-3알킬 또는 C1-5알킬이며; R8및 R9는 각각 독립적으로 H, C1-3알킬, 페닐 C1-3알킬 또는 아릴(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 또는 그룹 X 및 Y에 의해 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐이다)이고, 단, R7이인 경우 R8은 H가 아니고, R7이인 경우 R8및 R9는 H가 아니며; X 및 Y는 각각 독립적으로 a)OH, b)할로겐, c)트리플루오로메틸, d)C1-3알콕시, e)C1-3알킬카보닐옥시, f)페닐카보닐옥시, g)C1-3알콕시카보닐, h)페닐옥시카보닐, i)수소, 및 j)C1-5알킬 중에서 선택되고; Z는 (1)수소; (2)(a)페닐; (3)(a)페닐 (b)디메틸아미노 및 (c)아세틸아미노 중에서 선택되는 치환체에 의해 치환된 C1-5알킬; 및(4)2,3-하이드록시프로필 중에서 선택되며; 할로겐은 Cl또는 F이고; a는 단일결합 또는 이중결합이며, 단 a가 이중결합이고 R5또는 R6이 OH인 경우, 나프틸환의 5-위치의 배위는 5(R)이다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 (1)수소; (2)C1-10알킬; (3)(a)할로겐, (b)하이드록시, 및(c)아미노 중에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬; (4)CH2R|12(여기서, R12는 (a)C1-5알콕시, (b)C1-5알콕시카보닐, (c)C1-5알킬아실옥시, (d)페닐아실옥시, (e)페녹시카보닐, (f)페닐 C1-5알킬, (g)페닐 C1-5알콕시, (h)C1-5알킬아미노, (i)디(C1-5알킬)아미노, (j)페닐아미노, (k)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐아미노, (l)페닐 C1-5알킬아미노, (m)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐 C1-5알킬아미노, (n)C1-5사이클로알킬, (o)페닐, (p)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐, (q)페닐 S(O)n, (r)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐 S(O)n, (s)페닐 C1-5알킬 S(O)n, (t)C1-5알킬 S(O)n, (u)페닐아미노아실옥시, (v)C1-5알킬아미노아실옥시, (w)C1-5알킬아실아미노, (x)디(페닐 C|1-5알킬)포스포닐, 및 (y)디(C1-5알킬)포스피닐 중에서 선택된다)이거나; 또는 (5)R4는 이것이 결합되어 있는 탄소원자와 함께는 사이클로프로판 환을 나타내고; R5및 R6이 각각 독립적으로 H, OH또는 OR7이거나, R5및 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께는 C=O또는 사이클로프로판 환을 나타내며, 단, R5가 H인 경우 R6은 OH또는 OR7이고, R5가 OH인 경우 R6은 H이며, R5가 OR7인 경우 R6은 H를 나타내고; X 및 Y는 각각 독립적으로 a)OH, b)F, c)트리플루오로메틸, d)C1-3알콕시, e)수소, 및 f)C1-5알킬중에서 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 C1-10알킬이고; R4가 CH3, H또는 CH2페닐이며; R7이 C1-5알킬 또는 페닐C1-3알킬이고; R8및 R9가 각각 독립적으로 H, C1-3알킬, 페닐 C1-3알킬 또는 아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나트틸이거나, X로 치한된 페닐 또는 나프틸이다)인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1가 2-부틸 또는 2-메틸-2-부틸이고; R4가 CH3인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R1이 C1-10알킬이고; R4가 CH2OH 또는 페닐아실옥시메틸이며, R7이 C1-5알킬이고; R8및 R9가 H, C1-3알킬, 페닐C1-3알킬 또는 아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이거나, X로 치환된 페닐 또는 나프틸이다)인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1가 2-부틸 또는 2-메틸-2-부틸이고; R4가 CH2OH인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5-(R)-하이드록시-6(R)-메틸-1,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-데카하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온;
    6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5-(S)-하이드록시-6(S)-메틸-1,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-데카하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온;
    6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5-(R)-벤질아미노카보닐옥시-6(R)-메틸-1,2,3,4,4a(R)-5,6,7,8,8a(R)-데카하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온;
    6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5-(R)-디페닐포스피닐옥시-6(R)-메틸-1,2,3,4,4a(R)-5,6,7,8,8a(R)-데카하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온;
    6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5-(R)-(1-페닐에틸-2-옥시)-6(R)-메틸-1,2,3,4,4a(R)-5,6,7,8,8a(R)-데카하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온;
    6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5-(R)-디벤질아미노카보닐옥시-6(R)-메틸-1,2,3,4,4a(R)-5,6,7,8,8a(R)-데카하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온;
    6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5-(R)-하이드록시-6(S)-메틸-1,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-데카하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온;
    6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5-(R)-하이드록시-6(R)-메틸-1,2,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-옥타하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온;
    6(R)-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5-옥소-6(R)-메틸-1,2,3,4,4a(R),6,7,8,8a(R)-노나하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온;
    6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5-옥소-6(S)-메틸-1,2,3,4,4a(R),6,7,8,8a(R)-노나하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온;및 이의 상응하는 개환된 디하이드록시산 및 이의 에스테르 중에서 선택되는 화합물.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제1항에서 청구한 화합물의 치료학적 유효량을 포함함을 특징으로 하는, 저콜레스테롤혈증성 및 저지질혈증성 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 화합물이 6(R)-[2-8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5(R)-하이드록시-6(R)-메틸-1,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-데카하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온;
    6(R)-[2-8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5(R)-하이드록시-6(S)-메틸-1,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-데카하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온;
    6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5(R)-벤질아미노카보닐옥시-6(R)-메틸-1,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-데카하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온;
    6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5(R)-디페닐포스피닐옥시-6(R)-메틸-1,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-데카하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온;
    6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5-(R)-(1-페닐에틸-2-옥시)-6(R)-메틸-1,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-데카하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온;
    6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5-(R)-디벤질아미노카보닐옥시-6(R)-메틸-1,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-데카하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온;
    6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5-옥소-6(R)-메틸-1,2,3,4,4a(R),6,7,8,8a(R)-노나하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온;
    6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5-옥소-6(S)-메틸-1,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-노나하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온;
    6(R)-[2-{8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-5-(R)-하이드록시-6(R)-메틸-1,2,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-옥타하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온; 및 이의 상응하는 개환된 디하이드록시산 및 에스테르 중에서 선택되는 조성물.
  10. 하기 일반식(1-5)의 화합물을 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여, 하기 일반식(1-6)의 화합물을 수득하고, 임의로 T가 H가 아닌 경우, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 및 아세트산으로 처리하여 하이드록실 보호그룹을 제거하여 하기 일반식(1-6a)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 하기 일반식(1-6)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1은 (1)C1-10알킬; (2)(a)할로겐, (b)하이드록시, (c)C1-10알콕시, (d)C1-5(e)C1-5아실옥시, (f)C3-8사이클로알킬, (g)페닐, (h)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐, (i)C1-10알킬 S(O)n(여기서, n은 0내지 2이다), (j)C3-8사이클로알킬 S(O)n, (k)페닐 S(O)n, (l)치환체 X 및 Y로 치환된 페닐 S(O)n, 및 (m)옥소 중에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬; (3)C1-10알콕시; (4)C2-10알케닐; (5)C3-8사이클로알킬; (6)(a)C1-10알킬, (b)(i)할로겐, (ⅱ)하이드록시, (ⅲ)C1-10알콕시, (ⅳ)C1-5알콕시카보닐, (ⅴ)C1-5아실옥시, (ⅵ)페닐, (ⅶ)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐, (ⅷ)C1-10알킬 S(O)n, (ⅸ)C3-8사이클로알킬 S(O)n, (ⅹ)페닐 S(O)n, (xi) 치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐 S(O)n, 및 (xii)옥소 중에서 선택되는 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬, (c)C1-10알킬S(O)n, (d)C3-8사이클로알킬S(O)n, (e)페닐S(O)n, (f) 치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐S(O)n, (g)할로겐, (h)하이드록시, (i) C1-10알콕시 (j)C1-10알콕시카보닐, (k)C1-5아실옥시, (l)페닐, 및 (m)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐 중에서 선택되는 치환체에 의해 치환된 C3-8사이클로알킬; (7)페닐; (8)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐; (9)아미노; (10)C1-5알킬아미노; (11)디(C1-5아미노; (12)페닐아미노; (13)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐아미노; (14)페닐 C1-10알킬아미노; (15) 치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐 C1-10알킬아미노; (16) (a)피페리디닐, (b) 피롤리디닐, (c)피페라지닐, (d)모폴리닐 및 (e)티오모폴리닐 중에서 선택되는 라디칼; 및 (17)R10S(여기서, R10은 (a)C1-10알킬, (b)페닐 및 (c)치환제 X 및 Y에 의해 치환된 페닐 중에서 선택된다)이중에서 선택되고; R4는 (1)수소; (2)C1-10알킬; (3)(a)할로겐, (b)OT, (c)C1-10알콕시, (d)C1-5알콕시카보닐, (e)C1-5알킬아실옥시, (f)페닐아실옥시, (g)페녹시카보닐 (h)페닐C1-5알킬아실옥시, (i)페닐C1-5알콕시, (j)아미노, (k)C1-5알킬아미노, (l)디 (C1-5알킬)아미노, (m)페닐아미노, (n)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐아미노, (o)페닐C1-5알킬아미노, (p)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐 C1-5알킬아미노, (q)C3-8사이클로알킬, (r)페닐, (s) 치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐, (t)페닐 S(O)n, (u)치환체 X 및 Y에 의해 치환된 페닐 S(O)n, (v)페닐 C1-5알킬 S(O)n (w)C1-5알킬 S(O)n, (x)페닐아미노아실옥시, (y)C1-5알킬아미노아실옥시, (z)C1-5알킬아실아미노, (aa)디(페닐 C1-5알킬)포스포닐, 및 (bb)디(C1-5알킬)포스피닐 중에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬 이거나; 또는 (4)R'4는 이것이 결합되어 있는 탄소원자와 함께는 C3-8카보사이클릭환을 나타내고; X 및 Y는 각각 독립적으로 a)OH, b)할로겐, c)트리플루오로메틸, d)C1-3알콕시, e)C1-3알킬카보닐옥시, f)페닐카보닐옥시, g)C1-3알콕시카보닐, h)페닐옥시카보닐, i)수소 및 j)C1-5알킬 중에서 선택되고; T는 H, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 테트라하이드로피라닐이며; 할로겐은 Cl 또는 F이고; a는 단일 결합 또는 이중결합이며; R4는 T가 H인 R4'이다.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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