PT90958B - Processo para a preparacao de derivados de tetra-hidropiranona e seus analogos de anel aberto, uteis como inibidores da reductase hmg-coa - Google Patents

Description

ANTECEDENTES DO INVENTO

Sabe-se que o hiper-colesterole-mia é um dos principais factores de riscc para a doença cardiovascular isquémiea, como a arteriosclerose. Têm sido utilizados sequestradores do ácido biliático para tratar estas situações; parecem ser razoavelmente eficientes, mas têm que ser consumidos em grandes quantidades, i.e., várias gramas de cada vez e não são muito saborosos. ( R \ mente disponí anti-hipercol tação da bio-se HMG-CoA. P mevastatino e análogos semi MEVACOR (lovastatino), actual-vel no mercado, pertence a um grupo de agentes esterolemicas muito activas que actuam por limi-síntese do colesterol inibindo a enzima reducta-ara além dos produtos de fermentação natural, lovastatino, existe uma variedade de produtos -sintéticos ou totalmente sintéticos.

Os produtos naturais e os seus semi-sintéticos análogos têm as seguintes fórmulas estruturais gerais HO.

R

C02r

H 3

R em que 3 R é hidrogénio, alquilo ou alquilo ^ substituído com acetil- um membro do grupo formado por fenilo, dimetilamir.o ou -5-

Λ amino; η* ' e R e o

, , 2 , drogenio ou hidroxido; R e hidrogénio ou metilo; e a_, b, £ e d representam ligações simples, uma de entre a_, b, £ ou d representa uma ligação dupla ou ambas a e c ou b e d representam ligações duplas desde que quando £ têm uma ligação dupla, Q é —C= ou C= e quando d tem uma ligação dupla M é =C.

I I

Η H A U.S. Patent 4.517.373 revela hidróxidos semi-sintéticos contendo compostos representados pe-la formula geral anterior em que R e -6-

A U.S. Patent 4.537.859 e a U.S.

Patent 4.448.979 também revelam hidróxidos semi-sintéticos contendo compostos representados pela fórmula geral anterior & em que R e

Estes compostos preparam-se pela acção de certas micro-organismos sobre os correspondentes substractos não hidroxilados. Um desses organismos que está descrito na U.S. 4.537.859 é do genero Nocardia. A U.K. Patent 2.075.013 revela hidróxidos semi-sintéticos contendo compostos representados ✓ & / pela formula geral anterior em que R e: / CH2

1 , 2 . em que R e H ou Me, e R e H ou acilo. O pedido de Patente U.S., Série n2 048.136. de 15 de Maio de 1987 revela compostos 6-substi- , , , tuidos, da formula geral anterior, em que R e:

0 0 H 4 7 H 8 9 1478 em que R e CH OH, CHOCR , CO R ou CNR R ; e R , R , R , Re 9 ^ ^ R são genericamente definidos como as partes organicas. -8-

As U.S. Patent 4.604.472 e 4.733.003 ✓ , revelam compostos da formula anterior em que R e:

em que X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 2-me- tilbutirilo, Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 1 2 metilo e R e R sao iguais ou diferentes e representa, cada um, um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula =N-OR^ em que R^ é um hidrogénio ou uma parte alquilo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Este invento diz respeito a ini-bidores da reductase HMG-CoA de fórmula (I) e (II) -9-

(A numeração diz respeito às po sições no anel tetra-hidronaftilo). em que R·^ é seleccionado de entre: (1) alquilo (2) alquilo substituído em que um ou mais subst tuintes é seleccionado de entre (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) alcoxi (d) alcoxi-C^_,_-carbonilo , (e) aciloxi ^ (f) ciclo-alquilo Cg_g (g) fenilo (h) fenilo substituído em que os substituintes são X e Y, -10-

(i) alquilS(0)n ci_io em 9116 n é 0, 1 ou 2, (j) ciclo-alquilS(O) C0 Q, Π ó — o (k) fenilS(O) n (l) fenilS(O) substituidò?em que os subs- n ^ tituintes são X e Y, e (m) oxo;

(3) alcoxi C1_1Q (4) alcenilo C2-10 (5) ciclo-alquilo C^_g (6) ciclo-alquilo (^_8 substituído em que um subs-tituinte é seleccionado de entre (a) alquilo c1_10 (b) alquilo substituído em que o substituinte é seleccionado de entre (I) halogéneo, (II) hidróxi, (III) alcóxido C^_^q (IV) alcóxi C^_^-carbonilo (V) acilóxi ^ (VI) fenilo

(VII) fenilo substituído em que os substituintes são X e Y

(VIII) alquilS(O) C, 1A ^ n 1-10 (IX) ciclo-alquil C-, o-S(0) -3 — 0 n (X) fenilS(O) n (XI) fenilS(0)n substituído em que os -11-

substituintes são X (XII) oxo, e Y, e (c) alquilS(O) C, ,n ^ n 1-10 (d) ciclo-alquil-C_. oS(0) ^ 3-8 n (e) fenilS(O) , n (f ) fenilS(O) substituído em n tuintes são X e Y, que os substi- (g) halogéneo (h) hidróxi (i) alcoxi (j) alcoxi ^-carbonilo (K) aciloxi ç. (1) fenilo, e (m ) fenilo substituído em que tes são X e Y; os substituin- (7 ) fenilo; (8) fenilo substituído em que os substituintes são X e Y; ( 9 ) amino (10) alquil C^_^-amino (11) di(alquil )-amino (12 ) fenilamino (13) fenilamino substituído em que os substituintes são X e Y; -12-

\

(14) fenil-alquil C^_^g-amino (15) fenil-alquil C-^^g-amino substituído em que os substituintes são X e Y; (16) um membro escolhido de entre (a) piperidinilo, (b) pirrolidinilo, (c) piperazinilo, (d) morfolinilo, e (e ) tiomorfolinilo; e (17) R1QS em que R^g é escolhido de entre (a ) alquilo ^g (b) fenilo, e (c ) fenilo substituído em que os substituintes são X e Y; (1) hidrogénio (2) alquilo C1_1Q; e (3) alquilo ^g substituido em que um ou mais subs tituintes é escolhido de entre (a) halogénio (b) hidróxi (c) alcóxi ^g (d) alcóxi C, r-carbonilo ± -b (e) alquil ^-aciloxi -aciloxi -13- (f) fenilaciloxi (g) fenoxi carbonilo (h) fenilalquiloxi g (i) fenil-alcóxi ^ ( j) amino (k) alquil g-amino (1) di(alquil g) amino (m ) fenilamino (n) fenilamino substituído em que os subs tituintes são X e Y; (o) fenil-alquil-C^ g-amino (p) fenil-alquil-C^ g-amino substituído em que os substituintes são X e Y, (q) ciclo-alquil Cg g (r ) fenilo (s ) fenilo, substituído em tuintes são X e Y, que os substi- (t ) fenilS(0) , n ' (u) fenilS(O) substituído n em què os subs tituiníes sãò X e Y, (v) fenil-alquil C, nS(0) , ^ 1-5 n' (w) alquil C, CS(0) , 1-5 n (x) fenilaminoaciloxi , (y) alquil g-amino-acilóxi, ( z ) alquil g-acilamino, (aa) di(fenilalquil g)fosfonilo (bb) di{alquil C1 g)fosfonilo (4) R4 em conjunto com o átomo de carbono ao qual está ligado representa um anel carboxílico Cg 14-

Rt- e Rg são, independentemente H, OH, ORy, ou Rg e Rg , reunidos ao átomo de carbono a que estão ligados, representam C=0 ou Rg e Rg em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados representam um anel carboxílico de 3 a 7 átomos; desde que quando Rg fôr H, Rg seja OH ou ORy, e Rg fôr OH, Rg seja H, e quando Rg fôr ORy, Rg seja H; 0 0 0 0

, II II II II

Ry e -P-RgRg , -CNRgRg ou -C-Rg, -C-ORg, fenil-alquilo g, alquilo gj

Rg e Rg são independentemente, H, alquilo C^_g, fenil-alquilo C^_g ou arilo em que arilo é fenilnaftilo, piridilo, furanilo, tienilo ou fenilo, naftilo, piridilo, furanilo ou tienilo substituído com grupos X e Y desde que quando Ry têm 0 0 -C-O-Rg, Rg não seja H e quando Ry fôr -P-RgRg nem Rg nem Rg sejam H; X e Y são independentemente escolhidos de entre a) OH, b) halogénio, c) trifluorometilo, d) alcoxi g, e ) alquil g-carboniloxi, f) fenilcarboniloxi, g) alcóxi-C^_g-carbonilo, h) feniloxicarbonilo, i ) hidrogénio; j) alquilo C^_g; Z é escolhido entre -15-

(1) hidrogénio; (2) alquilo C^_^; (3) alquilo ^ substituído em que o substituinte é escolhido de (a) fenilo (b) dimetilamino, e (c) acetilamino, e (4) 2,3 hidroxi-propilo; halogéneo é Cl ou F; ja é uma ligação simples ou dupla; desde que quando a_ fôr uma ligação dupla e ou seja OH, a configuração da posição 5 do anel naftilo é 5(R); ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Excepto onde especificamente se referir o contrário, os termos "alquilo", "alcenilo", "acilo", "ariloxi" e "alcoxi" incluem tanto as variedades de cadeia linear como as de cadeia ramificada do termo respectivo.

Uma incorporação deste invento é o grupo de compostos de fórmula (I) e (II) em que: R-^ é seleccionado de entre: 1-10

(1 ) alquilo C (2) alquilo substituído em que, um ou mais substituintes éeseleccionado de entre (a) halogénio, (b) hidróxi, -16-

(c) alcóxi c^_^q/ (d) alcóxi C^_,_-carbonilo (e) acilóxi ^ , (f) cicloalquilo C^_g , (g) fenilo, (h) fenilo substituído em que os substituin-tes são X e Y, e (i ) oxo; (3) cicloalquilo C-. _

J — O (4) cicloalquilo substituído C^_g em 9ue um dos su^s~ tituintes é seleccionado de entre (a) alquilo (b) alquiloC^_^g substituído em que o subs-tituinte é seleccionado de entre (I) halogénec, (II) hidróxi, (III) alcóxi ' (IV) acilóxi C2-10' (V) alcóxi C^_ç.-carbonilo , (VI) fenilo, (VII) fenilo substituído em que os subs-tituintes são X e Y, e (VIII) oxo, (c) halogéneò, (d) hidroxi, (e) alcóxi c1_10' -carbonilo (f ) alcóxi -17-

(g) acilóxi ^ (h ) fenilo (i) fenilo substituído em que os substituin-tes X e Y; (5) fenilamino (6) fenilamino substituído em que os substituintes são X e Y; (7) fenilalquil C^_^Q-amino; (8) fenilalquil C^_^Q-amino substituído em que os substituintes são X e Y; (1) hidrogénio; (2 ) alquil ° ci-10: (3) alquil o Cl substituído em que um ou mais tituin tes são seleccionados de entre: (a ) halogéneo, (b) hidroxi, (c ) amino, (4 ) CH2R12 em que R^2 é escolhido de entre: (a) alcoxi j- , (b) alcoxi ,--carbonilo, (c ) alquilo ^-aciloxi, (d) fenilacilóxi, (e) fenóxi-carbonilo, (f ) fenilalquilo C^_5, \ -18- (g) fenilalcóxido g , (h) alquil g-amino, (i) di (alquil g)amino, (j) fenilamino, (k) fenilamino substituído em que os substituintes são X e Y, (1) fenilalquil g-amino, (m ) fenilalquil g-amino substituído em que os substituintes são X e Y, (n) ciclo-alquilo Cg g, (o) fenilo, (p) fenilo substituído em que os subs- tituintes são X e Y, (q ) fenilS(O) , n' (r ) fenilS(O) substituído em n substituintes são X e Y, que os (s ) fenilalquilS(0) C, c, ^ n 1-5' (t) alquilS(0) C, c , ^ n 1-5 ' (u) fenilaminoaciloxi, (v) alquil g-aminoaciloxi, (w) alquil g-acilamino (x) di(fenilalquilo g)fosfonilo (y) di(alquil g) fosfonilo (5) R^ em conjunto com o átomo de carbono ao qual está ligado representa um anel ciclo-propano;

Rc e R, são, d b junto com o C=0 ou Rg e independentemente, H, OH, OR^, ou Rg e Rg em con-átomo de carbono a que estão ligados representam Rg em conjunto com o átomo de carbono a que estão -19-

ligados representam um anel ciclopropano; desdéeque quando Rj. for H, Rg seja OH ou OR^, e quando Rg for OH, Rg seja H e quando Rg for OR^, Rg seja H; 0 O 0 0

II II II II R^ é -P-RgRg, -C-NRgRg -C-Rg, -C-O-Rg, -fenilalquilo C^_g, alquilo;

Rg e Rg são, independentemente, H, alquilo C^_g, fenilalquilo Cl-3 ou ar;'--*-0 em Ç[ue aril° é f enilnaf tilo, piridilo, furanilo, ou tienilo com grupos X e Y desde que quando R^; 0 Θ:

II II for -C-O-Rg, Rg não seja H e quando R^ for -P-RgRg nem Rg nem Rg sejam H; X e Y são seleccionados, independentemente de entre; (a ) OH, (b) F, (c) trifluorometilo (d) alcoxi g (e ) hidrogénio (f ) alquilo g

Numa sub-classe encontram-se os compostos de fórmula (I) e (II) em que R^ é alquilo ; e R^ é CHg, H, ou CHg fenilo.

Exemplos desta sub-classe são os compostos de fórmulas (I) e (II) em que: -20-

ο Ο

II R7 é -PRgRg CNRgRg -C-O-Rg, alquilo C-^_g ou fenilaquilo '1-3

Rg e Rg são, independentemente, H, alquilo , fenilalquilo C^_g ou arilo em que arilo é fenilo ou naftilo ou fenilo ou naftilo substituídos com X;

Outros exemplos desta sub-classe são aqueles compostos em que: R^ é 2-butilo ou 2-metilo-2-butilo; R . é CH,. 4 3

Para exemplificar esta sub-classe refiram-se os sequintes compostos: 6(R ) -/2-/8-(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)-2(S)-metil-5-(R)-hidró-xi-6(R)-metil-l,2,3,4T4a(R), 5,6,7,8,8a(R)-deca-hidro-naftil-l(S)_7etil_7-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona; 6(R)-/2-8(S)-(2,2-dimetilbutirilóxi-2(S)-metil-5(R) -benzila-minocarboniloxi-6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R)-5,6,7,8,8a(R)-deca--hidro-nafitil-l(S)_7etil.7-4(R)-hidróxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H--piran-2-ona; 6(R)-/5-/8 (S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)2(S)-metil-5-(R)-difenil-fosfiniloxi-6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R)-5,6,7,8,8a(R)-deca-hidro-naftil-l(S)7etil/-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran--2-ona; 6 (R)-/2-/8(S) - (2,2-dimetilbutiriloxi )-2 (S)-metil-5-(R) - (1--feniletil-2-oxi)-6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R),-5,6,7,8,8a(R)--deca-hidro-naftil-l(S)/etil/-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona; -21-

6(R)-/2-/8(S)-(2,2-dimetilbutirilóxi)-2(S)-metil-5-(R)-diben-zilaminocarboniloxi-6(R)-metil-1,2,3,4,4a(R),5,6,7,88a(R)--deca-hidro-naf til-1 (S )_7etil7~4 (R ) -hidroxi-3,4,5,6-tetra--hidro-2H-piran-2-ona; 6(R)-^2-/*8(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi )—2 (S ) -metil-5-R-hidroxi--6(S)-metil-1,2,3,4,4a(R),5,6,7,88a(R)-deca-hidro-naf til-1(S)J etil7-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona; 6(R)-/"2-/8(S)-(2,2-dimetilbutirilóxi ) - 2 (S ) -me ti 1-5- (S ) -hidro-xi-6(S)-metil-1,2,3,4,4a(R),5,6,7,88a(R)-deca-hidro-naftil-l(S)_7etil7-4-(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona; 6(R)-|2-|8(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)-2(S)-metil-5-oxo-6(R)— metil-1,2,3,4,4a(R),6,7,8,8a(R)-nona-hidro-naftil-l(S)j etilJ-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona; 6(R)-|2-|8(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)-2(S )metil-5-oxo-6(S)--metil-1,2,3,4,4a(R),6,7,8,8a(R)-nona-hidro-naftil-l(S)j etilj--4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona; 6(R)-/'2-/"8(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)-2(S)-metil-5-(R)-hidro-xi-6(R)metil-l,2,4a(R),5,6,7,88aR-octo-hidro-naftil-l(S )_7etil_7--4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona; e os di-hi-droxiácidos correspondentes, de cadeia aberta, e os seus ésteres .

Numa segunda sub-classe encontramos os compostos de fórmula (I) e fórmula (II) em que: R^ é alquilo * e R^ é Cf^OH ou metilf enilacilóxi .

Exemplos desta sub-classe são os compostos de fórmulas (I) e (II) em que: -22-

Ο Ο t R^ é -PRgRg, -CNRgRg, alquilo ou fenil-alquilo C^_g;

Rg e Rg são, independentemente, H, alquilo C^_3, fenilalquilo C^_g ou arilo em que arilo é fenilo ou naftilo ou fenilo ou naftilo substituídos com X;

Outros exemplos desta sub-classe são os compostos em que: R^ é 2-butilo ou 2-metil-2-butilo; R. é CH„OH. 4 2

Exemplos desta sub-classe são os seguintes compostos. 6(R)-/2-/8-(S)-(2,2-dimetilbutirilóxi)-2(S)-metil-5-(R)-hi-droxi-6(R)-hidroxi-metil-l,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-deca--hidro-naf til-1 (S)_7etilJ?-4(R) -hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H--piran-2-ona; 6(R)-/*2-/8(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)-2(S)-metil-5-(R) -benzi-laminocarboniloxi-6(R)-hidroximetil-l,2,3,4,4a(R),5,6,7,8a(R)--deca-hidro-naftil-1(S )7etil7-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hi-dro-2H-piran-2-ona; 6(8)-/2-/8 (S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)-2(S)-metil-5-(R)-dife-nilfosfiniloxi-6(R)hidroximetil-1,2,3,4=4a(R),5,6,7,8,8a(R)--deca-hidro-naftil-1(S)7etil7-4(R)-hidroxi-3 ,4,5,6-tetra-hi-dro-2H-piran-2-ona; 6(R)-/2-/8(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)-2(S)-metil-5-(R)-(1--feniletil-2-oxi)-6(R)-hidroximetil-1,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a (R)-deca-hidronaftil-l ( S )_7etil_7-4 (R)-hidroxi-3 ,4,5,6-tetra--hidro-2H-piran-2B-piran-2-ona; -23-

6(R)-/2-/’8(S)(2,2-dimetilbutiriloxi)-2(S)-metil-5-(R) -diben-zilaminocarboniloxi-6(R)-hidroximetil-l,2,3,4,4a(R),5( 6 >7 ( 8, 8a(R)-deca-hidronaftil-l(S)^-etil_7-4(R)-hidroxi-3,4(5,6-te- tra-hidro-2H-piran-2-ona; 6 (R ) -Z2/B ( S ) - ( 2,2-dimetilbutiriloxi)—2(S)-metil-5-(R)-hidroxi--6(S)-hidroximetil-1,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-deca-hidro--naftil-l(S)_7etil-4(R ) hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2--ona; 6{R)-/*2-/’8(S)-(2 , 2-dimet ilbutir iloxi ) -2 ( S ) -me ti 1-5 - (S ) -hidro-xi-6(S)4hidroximetil-l,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-deca-hidro-naftil-l(S )^etil^*-4 (R )hidroxi-3,4,5,6-tetra-h idro-2H-piram--2-ona; e os di-hidroxiácidos correspondentes de anel aberto e os seus ésteres.

Os compostos de fórmula (I) pre-param-se a partir de lovastatina ou mevastatina ou de um seu análogo 6-desmetil-6-hidroximetilo ou 8-aciloxi seguindo os esquemas 1 e 2 a seguir delineados.

ESQUEMA I

Κ"" -25-

ESQUEMA I (continuação)

MnBH^

(1-6) (Ph)2POCl DMAP

O

(1-7)

ΊΟ\/^ O

O

(1-9) (1-8) -26- R'4 = CH3 ou CH2OSí(Me)2C4Hg-t, ou H, T é um grupo protector de hidroxido como terc-butildimetilsi-lilo, tert-butildifenilsililo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo ou tetra-hidropiranilo. 0 composto (1-2) prepara-se a partir de lovastatina para redução da dupla ligação 3,4, seguindo o procedimento detalhado no pedido de patente N 092.804 copendente de 3 de Setembro de 1987. O hidroxilo de lactona pode ser protegido ou desprotegido durante esta. Nas situações em que R4 for 6-hidroxi-metilo ou um hidroximetilo protegido, a conversão de 6-metilo, 6-hidroximetilo pode ser levada a cabo seguindo o procedimento apresentado em S.N. 254.525, de 6-de Outubro de 1988. 0 grupo hidroxilo no anel de lactona e na posição-6 do anel poli-hidronaftilo pode ser protegido (TO) utilizando um grupo protector sililo como terc-butil-di-metilsililo, seguindo o método apresentado na U.S. Patent 4.444.784. Nas situações em que a parte acilo não for 2-metil-butirilo, o grupo acilo do lovastatino pode ser hidrolisado e o grupo hidroxilo reesterifiçado com um haleto de alcanoílo apropriado, seguindo o procedimento apresentado na U.S. Patent 4.444.784. 0 haleto de alcanoílo pode formar-se por transformações Standard com a substituição, com uma parte alquilo ou outro electrofilo apropriado, numa função ácida C-H duma substância de partida apropriada. O monoemo (1-2) converte-se em bromo-hideina (1-3) utilizando NBS(N-bromo-sucimida)/THF/DMSO. 0 bromo-hidrino (1-3) é oxidado para dar o bromo-cetona intermédia (1-4) com clorocromato de piridinio (PCC) seguida por desbrominação redutiva em THF/ácido acético, na presença de zinco para produzir, para produzir cetona (1-5). A redução da cetona (1-5) com NaBH4 em THF/H2G deu os derivados 5-hidroxi epiménicos (1-6). Esta redução pode ser levada a cabo na cetona protegida com hidroxilo (1-5) ou na cetona não protegida em que T é H, sendo preferida a via em que a cetona é protegida em que T não seja H. 0 metano de benzilo (1-7) prepara-

-se por tratamento do álcool (1-6) com isocianato de benzilo em DMF na presença de CuCl. 0 álcool (1-6) também pode ser tratado com p-metoxi de estireno em na presença de áci do canforsulfónico (CSA) para produzir um éter Z-enólico que é reduzido com sobre Pd/C 10% em acetato de etilo para originar o éter fenetílico (1-9). O fosfinato (1-8) prepara-se a partir do álcool (1-6) por tratamento com cloreto difenilfos-fínico e 4-dimetilaminopiridina (DMAP) em CHjC^. Os di-ben-ziluretanos (1-10) formam-se a partir do tratamento inicial do álcool (1-6) com fosgénio seguido pela reacção com diben-zilamina. A parte 5-álcool do composto (1-6) também pode ser convertida nas funções éster, carbonato e éter por transformações químicas padrão. A parte 6-hidroximetilo é convertido em 6-iodometilo por iodonação do hidroxilo (p.e. iodo, trifenilfosfina, imidazole) seguida por substituição ou por ligação intermédia de radical com um alquilo ou uma parte he-teroatómica que resulta na passagem de CH2I a R4- Um exemplo desta metodologia é a reacção de ligação cruzada entre um ha-leto de alquilo e um reagente organometálico (p.e. iodetos de alquilo com cobre-Posner dialquilo litio, Org. React. 22^, 253--400 (1975 ) ). 0 pedido de patente U.S. SN 254.525, de 6 de Outubro de 1988 revela um método para preparar o derivado de lavastatino 6-p(-desmetil 6-p-metilo que pode ser utilizado como produto de partida no esquema anterior. Em alternativa a remoção do T protector do sililo da 6-oC-metil ce-tona (1-5), seguida por tratamento com 1,8-diazabiciclo/5,4,0/--undec-7-eno (DBU) produz a 6-jB-metil cetona (1-5) que, após reprotecção do grupo hidróxido de lactona e tratamento com NaBH^ origina uma mistura do composto 6-p~metil-5(S)-hidroxi (1-6) do composto 6-p-metil-5(R)-hidroxi (1-6). A metodologia do esquema 2 pode ser utilizada quando os compostos de fórmula (I) contêm uma dupla ligação na posição 3, 4. ESQUEMA 2

C1 -1) (2-2) (2-3) bf3 oec2

Tolueno ,_e.te_r

(2-5)

1. NaBH*. THF/ HjO, 0°C 2. Bu4NF/ HO Ac, THF 50°C

\ -29-

Ο dieno protegido (1-1) é convertido em epóxidos (2-2) e (2-3) por tratamento com ácido m-cloro--peroxibenzóico a cerca de 0°C. O epóxido (2-2) é então tratado com eterato de trifluoreto de boro para formar a enona (2-4). A parte cetona é reduzida com NaBH^ e a hidroxil lacto-na desprotegida utilizando fluoreto de tetrabutilamónio para formar álcool (2-5). Como se descreveu anteriormente a redução com NaBH^ pode ser levada a cabo sobre a cetona protegida ou desprotegida (T=H). A parte 5-álcool do composto (2-5) pode ser, para além disso, tratado para formar as partes OR^, como se descrevem no esquema 1.

Em alternativa a dupla ligação pode ser inserida seguindo a metodologia do esquema 3. A bromocetona (1-4), formada como intermediário no esquema 1, é isolada e des-hidrobrominada com piridina s cerca de 602C para formar a eneona (3-2). Adiciona-se tiofenol a olefina de (3-2) para formar o composto (3-3), que é então submetido a uma eliminação oxidativa com ácido m-cloroperoxibenzóico para formar o composto (3-4). A cetona (3-4) pode ser desprotegida (3-5) e reduzida a álcool (3-6) que, por métodos padrão em química, pode ser convertido em qualquer das pontes OR^ anteriormente descritas.

Nos casos em que as condições de reacção das transformações químicas anteriormente referidas forem prejudiciais aos substituintes na parte 8-aciloxi, o grupo metoxi pode ser utilizado como grupo protector que, após a formação da posição-5 pode ser removido por hidrólise para dar o derivado 8-hidroxi, que pode então ser acilado de acordo com o procedimento geral descrito na U.S. Patent 4.661.483.

T e um ESQUEMA 3

¢3-2)

PhSK, AlEtjCl. CHjClj

n-BU4 NF/THP/HOAC

grupo protector de hidroxilo com o tert-butildimetil 31-

Nos casos em que o produto formado nos processos sintéticos anteriormente descritas não está na forma desejada para esse composto, o produto pode ser sujeito a uma ou mais reacções suplementares como a hidrólise, a dis-tilação, a salificação, a esterificação, a nerlação, a amonó-lise ou a lactanização por processo convencionais.

Os sais de metais preferidos são os sais de metais alcalinos como o sódio ou o potássio, sais de metais alcalino-terrosos como o cálcio ou sais de outros metais como o magnésio, o alumínio, o zinco; o ferro, o cobre, o níquel ou o cobalto, das quais se preferem os sais de metais alcalinos, de metais alcalino-terrosos, de magnésio e de alumínio, sendo dada maior preferência aos sais de sódio, de cálcio e de alumínio.

Os amino-ácidos preferidos para formar sais de amino-ácidos são as aminoácidos básicos como arginina, lisina, o ácido oi,B-diaminobutírico ou ornitina.

As aminas preferidas para formar sais de amina incluem a t-oetilamina, a dibenzilamina, a eti-lenodiamina, a morfolina e a tris-(hidroximetil)aminometano. Também se dá preferência à amónia para formar o sal de amónio.

Os ésteres preferidos são os ésteres de alquilo como os ésteres de metilo, de propilo, de isopropilo, de butilo, de isobutilo, ou de pentilo, sendo dada maior preferência no éster de metilo. Contudo, podem ser utilizados outros ésteres como os de fenil-alquilo di- metilamino-alquilo , ou acetilamino-alquilo , se se pretender.

Os sais metálicos dos ácidos car-boxílicos de fórmula (II) podem obter-se colocando em contacto um solvente hidróxido, carbonato ou similar com o ácido carboxílico de fórmula (II). O solvente aquoso utilizado é -32-

preferencialmente água ou pode ser de água com um solvente orgânico, de preferência um álcool (como metanol ou etanol), uma cetona (como a acetona), ou um carboneto alifático (com o hexano) ou um éster (como o acetato de etilo). Prefere-se utilizar uma mistura de um solvente orgânico hidrofílico com água. Estas reacções são, habitualmente, levadas a cabo à temperatura ambiente, mas podem, se se pretender, ser realizadas com aquecimento ou arrefecimento.

Os sais de amina dos ácidos car-boxílicos de fórmula (II) podem ser obtidos por reunião de uma amina em solução aquosa com o ácido carboxílico de fórmula (II). Solventes aquosas adequadas incluem água e misturas de água com álcoois (como o metanol e o etanol), éteres (como éter dietílico e tetra-hidrofurano), nitrilos (como o aceto-nitrilo) ou cetonas (como a cetona); prefere-se utilizar acetona aquosa como solvente para esta reacção. A reacção é preferencialmente levada a cabo à temperatura ambiente ou abaixo com maior preferência a uma temperatura de 5°C a 102C. A reacção completa-se imediatamente. Em alternativa, um sal metálico de um ácido carboxílico de fórmula (II) (que pode ter sido obtido como se descreveu anteriormente) pode ser dissolvido num solvente aquoso, sendo em seguida adicionado o sal do ácido mineral (por exemplo o hidrocloreto) da amina desejada, utilizando as mesmas condições de reacção que para a reacção da amina com o ácido carboxílico de fórmula (II) e o produto desejado é então obtido por metatese.

Os sais de amino-ácidos de ácidos carboxílicos de fórmula (II) podem obter-se por adição do ácido carboxílico de fórmula (II), a uma solução aquosa do amino ácido. Nos solventes aquosas adequados incluem-se água e misturas de água com alcoóis (como metanol ou etanol) ou éteres (como tetra-hidrofurano).

Os ésteres de preferência os ésteres de alquilo, dos ácidos carboxílicos de fórmula (II) po- -33- \ , -*-Λ dem obter-se por reunião do ácido carboxílico de fórmula (II) ao álcool apropriado, de preferência na presença de um catalisador ácido, por exemplo um ácido mineral (como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico), um ácido de Lewis (por exemplo o trifluoreto de boro) ou uma resina de fermento iónico com características ácidas. 0 solvente utilizado para esta reacção não é critico, desde que não a afecte desfavoravelmente; os solventes adequados incluem o próprio álcool, o benze-no, o clorofórmio, os éteres e afins. Em alternativa, o produto desejado pode obter—se por reunião do ácido carboxílico de fórmula (II) com um diazoalcano em que a ponte alcano pode ser substituído ou não substituída. Esta reacção efectua-se habitualmente por reunião do ácido a uma solução etérea de diazoaleano. Como alternativa suplementar os éster pode ser obtido por contacto do sal metálico do ácido carboxílico de fórmula (II) com o haleto, de preferência um haleto de alquilo, num solvente adequado; os solventes preferidos incluem dimetilformamida, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido e acetona. Finalmente os ésteres também podem ser obtidos a partir da lactona de fórmula (I) por reacção com um alcóxido apropriado num alcanol obsoluto. Todas as reacções para a produção de ésteres são preferencialmente levadas a cabo a temperaturas próximas do ambiente, mas, se for requerido pela natureza do sistema as reacções podem ser levadas a cabo com aquecimento ou arrefecimento.

As lactonas dos ácidos carboxíli-cos de fórmula (I) podem obter-se por lactonização dos ácidos carboxílicos de fórmula (II) sob condições normais e conhecidas pelos peritos na arte. A actividade intrínseca de inibição da reductase HMG-COA dos compostos reivindicados mede-se por meio do protocolo in vitro publicado em J. Med. Chem , 28 , p. 347-358 (1985). -34-

Para estimativa das potências de de inibição relativas, atribui-se o valor 100 ao compactino (i.e. mevastatino) e o valor de IC^-q do composto a testar foi comfonado com o comfactino determinado simultaneamente no protocolo iri vitro publicado.

Valores representativos da acti-vidade intrínseca de inibidores da reductase HMG-COA dos compostas reivindicados são as seguintes potências relativas de compostos de fórmula (I):

Composto Potência

Relativa 6(R)-/2-/8(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)~ 300 2(S)-metil-5(R)-difenilfosfiniloxi- 6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)- -deca-hidronaftil-l(S)_7etil7-4(R)-hidroxi- -3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona 6(R)-/2-/*8-(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi ) - 36 0 2(S)-metil-5(R)-benzilaminocarboniloxi-6(R)-metil-1,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)--deca-hidro-naf t il -1 ( S )_7etil7-4 (R) -hidroxi--3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona 6 ( R ) -/*2-/*8 (S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)-2(S) 300 -metil-5(R)-(l-feniletil-2-oxi)-6(R)-metil- -1,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-deca-hidro- -naftil-l(S)7etil7-4(R)-hidroxi-3,4,5,6- -tetra-hidro-2H-piran-2-ona -35- \ \

Composto

Potência

Relativa 6(R)-/2-/"S(S)-(2,2-dimetilbutir iloxi ) - 94 2(S)-metil-5(R)-dibenzilaminocarboniloxi--6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)--deca-hidronaftil~l(S)_7etil-4(R)-hidroxi--3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona 6(R)-/2-/8(S)-(2,2-dimetilbutiloxi)- 50 2(S)metil-5,(R)-hidroxi-6(R)-metil- -1,2,3,4,43(8),5,6,7,8,8a(R)-deca- -hidronaftil-l(S )Jeti-4(R)-hidroxi- -3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona 6(R)-/2-/8(S)-(2,2-dimetilbutinloxi ) - 99,6 2(S)-metil-5(R)-hidroxi-6(S)-metil- -1,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-deca- -hidronaftil-l(S)J;retil_7-4(R)-hidroxi- -3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona 6(R)-/f2-/8(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)- 11,1 2(S)-metil-5(S)-hidroxi-6(S)-metil- -l,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-deca- -hidro-naftil-l(S)J7etil_7-4(R)-hidroxi- 3,4,5j6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona 6(R)-/f2-/*8(S)-(2, 2-dimetilbutir iloxi ) - 125 2(S)-metil-5-oxo-6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R) , 6,7,8,8a(R)-nona-hidronaftil-l(S)JetxlJ-A (R ) -hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona 6(R)-/’2-/8(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)- 100 2(S)-metil-5(R)-hidroxi-6(R)-metil-l,2,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-octa-hidro-naftil-l(S)_7etil_7-4(R)-hidroxi-3,4,5,6--tetra-hidro-2H-piran-2-ona -36-

Os compostos deste invento são úteis como agehtes anti-hipercolesterolemia para o tratamento de arteriosclerose, hiperlipidemia, hiper-colesterolemia familiar e doenças humanas semelhantes. Podem ser administradas oralmente ou parentericamente na forma de cápsula, comprimido, preparação injectável ou equivalente. A via oral é habitualmente a desejável. As doses podem ser variadas, dependendo da idade, gravidade, peso do corpo e outras condições respeitantes aos doentes, mas a dose diária para adultos encontra-se no intervalo de cerca de 10 mg a 200 mg (de preferência 10 a 100 mg) que pode ser dada dividida em doses que podem variar de duas a quatro.

Os compostos deste, invento também podem ser coadministrados com polímeros catiónicos não tóxicos, farmacêuticamente aceitáveis, capazes de ligarem os ácidos biliares numa forma não-reabsorbível no trajecto gastrointestinal. Exemplos desses polímeros incluem colestirami-na coletipol e poli/metil-(3-trimetil-aminopropil)imino-tri-metileno di-haleto/.

As proporções entre os compostos deste invento e estes polímeros encontram-se entre 1:100 e 1:15000 .

Incluindo no domínio deste invento encontra-se o método para tratar arteriosclerose, hiperco-lesterolemia familiar ou hiperlipedemia que consiste na administração, ao sujeito com necessidade de tratamento, de uma quantidade terapêuticamente efectiva e não-tóxica dos compostos de fórmulas (I) e (II) ou de composições farmacêuticas suas .

Também está incluído no domínio deste:-invento um processo para a formação do composto 5-hidro-xi em que a_ é uma ligação simples ou dupla. Ainda incluídos no domínio deste invento estão os compostos intermediários -37- (1-4) e (3-2).

Os exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos de fórmulas (I) e (II) e a sua incorporação em composições farmacêuticas e não deverão ser considerados como limites do invento que está definido nas reivindicações juntas: EXEMPLO 1

Preparação da 6 (R )-/2-_78 (S ) - ( 2,2-dimetilbutiriloxi )-2 (S )-me-til-5(R)-hidroxi-6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R)/5,6,7f8,8a(R)-deca-hidronaftil-l(S)/etil_7-4(R) -hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H--piran-2-ona (1-6)_

Passo 1: Preparação da 6(R)-/f2-(8(S)-(2,2-dimetil-butiriloxi)--2(S)-metil-6(R)-metil-l,2,3,4,6,7,8,8a(S)-octahidro-naftil-l(S)_7et il_7-4 (R)-hidroxi-3 ,4,5,6-tetrahidro--2H-piran-2-ona (1)_

Borbulhou-se azoto através de uma solução de 50% de tolueno em etanol absoluto (300 ml) durante 5 minutos. Juntou-se catalizador de Wilkinson (5,0 g, 33% em peso) ao solvente e reduziu-se a mistura à temperatura ambien te sob a 50psi durante 1 hora. Juntou-se simvastatin (15 g 36 mmol) e a mistura amarelo pálido resultante reduziu à temperatura ambiente sob H^ (60 psi) durante 40 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo aquecido em tolueno (700 ml) a 60°C na presença de tiorreia (5,0 g, 64 mmol) durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida a 09C (banho de gelo), filtrada -38-

e concentrada. 0 resíduo foi diluído com 50% EtOAc/hexano e passado por um filtrp de sílica ( 250 cc) dando 2^ como um sólido beige; p.f. = 128-1299C; 1H RMN1 (CDC13)^5,36 (bs, 1H ) , 5,30 (m,lH), 4,58 (m,lH), 4,33 (m,lH), 2,68 (dd,J = 17 e 5Hz, 1H) , 2,68 (m,lH), 2,59 (dd, J = 17 e 4Hz,lH), 2,30-1,20 (m), 1,13 (s,3H), 1,12 (s,3H), 1,05 (d, J = 7Hz,3H), 0,87 (d, J = 7Hz,3H), 0,82 (t, J = 7Hz,3H).

Passo 2: Preparação da 6(R)-/"2-_78(S)-(2,2-dimetil-butiriloxi)--2(S ) , 6(R)-dimetil-1,2,3,4,6,7,8,8a(R)-octahidronaf-til-1( S ) /etí 1.7-4 (R )-tert-butildimetilsililoxi-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (2)_ A uma solução agitada de álcool 1 (5,0 g, 11,9 mmol), imidazol (1,8 g, 26,2 mmol) e DMF (30 ml) a 25QC juntou-se cloreto de tert-butildimetilsililo (2,0 g, 13,0 mmol). Passadas 4 horas a mistura de reacção foi diluída com éter de petróleo, lavada com (2 x) e salmoura, seca (MgSO.) e concentrada dando o éter de sililo 2 como um óleo incolor; TLC rf = 0,70 (50% eter/eter de petroleo); H RMN (CDC13) á 5,39 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,27 (m,lH), 2,57 (m, 2H), 2,20-1,20 (m), 1,15 (s, 3H), 1,14 (s,3H) 1,07 (d, J = 7Hz, 3 H) , 0,86 (d, J = 7Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7Hz, 3H ) .

Passo 3: Preparação de 6(R)-/2-.78 (S)-(2,2-dimetil-butiriloxi) -2(S)-metil-4a(S)-bromo-5(S)-hidroxi-6(R )-metil-l,2, 3,4,5,6,7,8,8a-(R)-nonahidronaftil-l(S)^/-etil7-4(R)-tert-butildimetilsililoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pi -ran-2-ona (3) 1 o espectro de RMN foi medido num espectrómetro Varian XL-300 -39-

A uma solução agitada de 6(R)-Z~2-ZB(S)-(2,2-dimetilbutitiloxi)-2(S)-metil-6(R)-metil-l,2,3,4, 7,8,8a (R ) -octahidronaf til-1 (S)_7etil_7-4(R )-tert-butildimetilsi-liloxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (95 mg, 0,23 mmol) , DMSO (1,0 ml), THF (0,5 ml), e H20 (12 pl , 0,7 mmol) a 5QC juntou-se N-bromosucinimida (NBS) (61 mg, 0,33 mmol). Passada 1 hora a mistura de reacção amarela foi diluida com éter, lavada com H20, saturada com NaHCO^ e salmoura, seca (MgSO^) e concentrada. Cromatografia de flash (sílica, 30% EtOAc/hexano) deu a bromohidrina como um óleo incolor. 1h NMR (CDC13) δ 5,08(m, 1H), 4,54(m, 1H), 4f 26(m, 1H), 4,13(d, J=3 Hz.lH), 2,63-2;48(m, 2H), 2,35-1.1(m), 1.31(d, J=6 Hz, 3H), l,13(s, 3H) , 1,12(3, 3H), 0,87(s , 9H) , 0,8(111, 6H) 0,05(3, 3H) , 0,04(s,3H).

Passo 4: Preparação da 6(R )-/2-/¾(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)--2(S)-metil-4a(S)-bromo-5-oxo-6(R)-metil-l,2,3,4,6, 7,8,8a(R)-octahidronaftil-l(S)./etiiy-4(R ) -tert-butil--dimetilsililoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (4 ) A uma mistura agitada do composto 3 (2,4 g, 3,8 mmol), partículas 4A (2,5 mg) e CH2C12 seco (19 ml) a 0QC juntou-se clorocromato de piridínio (CCP) (3,2g, 14,8 mmol). Após agitar durante 30 minutos o banho de gelo foi retirado e a agitação continuou durante 30 minutos. A mis tura de reacção foi diluida com éter e filtrada através de filtro celite para um frasco de filtragem contendo ácido acético (0,8 ml, 14,0 mmol). A concentração a 10°C deu a bromoce tona 4 em bruto. Cromatografia de flash (sílica, 15% EtOAc/he -40-

xanojdeu o composto £ como um sólido (p.f. 85-87QC). Ή NMR (CDCI3) δ 5.24(m,1H), 4,60<m,lH), 4;32 (m,lH), 2,75(m,1H), 2,62(m,2H), 2,40-lf20(m), 1^24(d,J=7Hz,3H), l,21(s,3H)f 1,19(s,3H),0,91(s,9H), 0.89(m,6H), 0.ll(s,3H),0,10(s,3H).

Passo 5: Preparação da 6(R)-/2-/8(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)-2(S)-metil-5-oxo-6(R)-metil-1,2,3,4,4a(R),6,7,8,8a (R ) -nonahidronaf til-1{S)1 etil]-4(R)-tert-butildime-tilsililoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (5) A bromocetona 4_ em bruto (2,6 g, 3,8 mmol ) foi dissolvida em THF/HOAc (38 ml) seguindo-se o tratamento com zinco (0,74 g, 11,4 mmol) à temperatura ambien te. Passada 1 hora de agitação vigorosa, a mistura de reacção foi diluída com éter e o zinco em excesso retirado por filtra ção. O filtrado foi lavado com e salmoura, seco (MgSO^) e concentrado. Cromatografia de flash (sílica, 15% EtOAc/hexano) deu o composto 5_ como um sólido (p.f. 147-1482C). λΕ NMR (CDCI3) δ 5,31(m, 1H), 4;60(m, 1H), 4,29(m,1H), 2,58(m,2H), 2,24-1,20<m), l;24(d, J=7Hz , 3H, 1 v88(s , 3H), 1,17(8,3H), 0,.89(s,9H), 0,87(d , J=7Hz, 3H), 0,83(t, J=7Hz,3H), 0,06(s, 6H). -41-

Passo 6: Preparação da 6(R)-/-2-/B(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)-2(S)-metil-5(R)-hidroxi-6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R), 5,6,7,8,8a(R) -decahidronaf ti 1-1 (S)_/etil/-4(R)-tert-butildimetilsililoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (6) A uma solução agitada do composto 5^ (320 mg, 0,58 mmòl) , THF (2,6 ml) e H^O (0,3 ml) a 02C jun tou-se NaBH^ (66 mg, 1,7 mmol). Passados 35 minutos a mistura de reacção foi diluida com acetato de etilo, lavada com F^O (2 x) e salmoura, seca (MgSO^) e concentrada. Cromatografia de flash (sílica, 20% acetato de etilo/hexano) deu o composto 6 como um óleo incolor. ΧΗ NMR (CDC13) δ 5,06(m, 1H), 4;60(m, 1H), 4,14(m, 1H), 3,45(dd, J=10 and 5Hz , 1H), 2,56(111, 2H), 2,15-1.15(m), l,17(s, 3H), 1.16(s, 3H), 1,07(d , J=7Hz, 3H), 0,88(5, 9H), 0,88(t, J=7Hz, 3H), 0,86(d, J=7Hz, 3H), 0;08(s, 3H) , 0,08(s, 3H) .

Passo 7: Preparação da 6(R)-/2-/¾(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)--2(S)-metil-5{R)-hidroxi-6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R),6, 7,8,8a(R)-decahidronaf til-1(S )7etil/-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (1-6) A uma solução agitada do composto 6 (98 mg, 0,18 mmol), THF (530 jul ) é HOAc (41 μΐ , 0,71 mmol) juntou-se fluoreto de tetrabutilamónio (1M THF, 530 μΐ, 0,53 mmol) à temperatura ambiente. Passadas 2 horas a mistura de reacção foi diluida com acetato de etilo, lavada com e salmoura, seca (MgSO^) e concentrada. Cromatografia de flash -42-

(silica, 60% EtOAc/hexano) deu o composto (1-6) como um sólido cristalino. P.f. = 142-1432C 1H NMR (CDC13) δ 5,05(m, 1H), 4,54(m, 1H), 4,31(m, 1H), 3,42(dd, J=10 and 5Hz, 1H), 2,69(dd, J=17 and 5Hz, 1H), 2,57<dd, J=17 and 4Hz, 1H) , 2,12-1,10(111), 1,17(s , 3H), 1,16(s, 3H), l,06(d, J=7Hz, 3H), 0,82(t, J=7Hz, 3H), 0,79(d, J=7Hz, 3H).

Análise Elementar C25 Η42°6·°·5Η20: Calculado: C, 67,08; H, 9,68 Obtido: c, 66,84, H, 9,31 EXEMPLO 2

Preparação da 6 ( R )-/2-/¾(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)-2(S)-me-til-5 ( R ) -benzilaminocarboxi-6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R) ,5,6,7, 8 ,8a(R)-decahidronaftil-l(S )J etilJ-A (R)-hidroxi-3,4,5,6-te-trahidro-2H-piran-2-ona (1-7)_

Passo 1: Preparação da 6 ( R )-/^2-/8 ( S ) - ( 2 , 2-dimetilbutiriloxi ) --2(S)-metil-4a(S)-bromo-5(S)-hidroxi-6(R)-metil-l,2, 3,4,5,6,7,8,8a(R)-nonahidronaftil-l(S)_^etil7-4(R)--tert-butildimetilsililoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H--piran-2-ona (3)_ -43- \

A uma solução agitada de 6(R)- -Z”2-^8(S)-(2(2-dimetilbutiriloxi)-2(S)-metil-6(R)-metil-l,2,-3,4,6,7,8,8a(R)-ocatahidronaftil-l(S)7etil-4(R)-tert-butil-dimetilsililoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (95 mg, 0,23 mmol), DMSO (1,0 ml), THF (0,5 ml) e H20 (12 μΐ, 0,7 mmol) a 5°C juntou-se N-bromosucinimida (NBS) (61 mg, 0,33 mmol). Passada 1 hora a mistura de reacção amarela foi diluída com éter, lavada com H20, saturada com NaHCO^ e salmoura, seca (MgSO^) e concentrada. Cromatografia de flash (silica, 30% EtOAc/hexano) deu a bromohidrina como um óleo incolor. 2H), 3H), lfl NMR (CDCI3) 6 5.08(m, 1H), 4.54(m, 1H), 4.26(m, 1H), 4.13(d, J=3 Hz.lH), 2.63-2.48(m. 2.35-1.l(m), 1.31(d, J=6 Hz, 3H), 1.13(s, 3H) , 1.12(s, 3H), 0.87(s, 9H), 0.8(m. 6H), O.05(s, 0.04(s,3H).

Passo 2: Preparação de 6(R)-/2-/8(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)--2(S)-metil-5-oxo-6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R),6,7,8,8a (R)-nonahidronaftil-l(S)_/etil7-4(R) - ter t-butildime-tilsililoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (5 )

A uma mistura agitada do composto 7 (2,4 g, 3,8 mmol), de partículas 4A (2,5 g) e de CH2C12 seco (19 ml) a OQC, juntou-se clorocromato de piridinio (CCP) (3,2 g, 5,2 mmol). Depois de agitada durante 30 minutos retirou-se o banho de gelo e a agitação prosseguiu durante 30 minutos. A mistura de reacção foi diluída com éter e filtrada através de um filtro celite para um frasco de filtração contendo ácido acético (0,8 ml, 14,0 mmol). A concentração a 109C deu a bromocetona em bruto que foi imediatamente reduzida. A

bromocetona em bruto foi dissolvida em THF/HOAc (38 ml) seguida de tratamento com zinco (0,74 g, 11,4 mmol) a temperatura ambiente. Apos 1 hora de agitação intensa, a mistura de reac-ção foi diluída com éter e o zinco em excesso removido por filtraçao. O filtrado foi lavado com H20 ® salmoura, seco (MgSC>4) e concentrado. A cromatograf ia de flash (sílica, 15% EtOAc/hexano) deu o composto 5_ como um sólido, (p. f. 147--148SC) lfí NMR (CDCI3) 5 5,31(m, 1H), 4,60(m, 1H), 4r29(m, 1H), 2,58<m, 2H>, 2,24-1,2000, l;24(d, J=7Hz, 3H), l-88(s, 3H), l,17(s, 3H), 0,89(s, 9H), 0,87(d, J=7Hz, 3H), 0,83(t, J=7Hz, 3H), 0;06(s, 6H)

Passo_3: Preparação da 6 ( R )-2 f-f8 ( S ) - (2,2-dimet il-butir iloxi ) --2(S )-metil-5(R)-hidroxi-6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R), 5,6,7,8,8 a ( R ) -decahidronaf til-l(S)_7etil7-4(R)-tert--butildimetil sililoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran--2-ona (6) A uma solução agitada do composto 5 (320 mg, 0,58 mmol) de THF (2,6 ml) e de H20 (0,3 ml) a OQC juntou-se NaBH^ (66 mg, 1,7 mmol). Após 35 minutos, a mistura de reacção foi diluida com acetato de etilo, lavada com H20 (2 X ) e salmoura, seca (MgSO^) e concentrada. A cromatografia de flash (sílica, 20% acetato de etilo/hexano) deu o composto 6 como um óleo incolor. *H NMR (CDCI3) δ 5,06(m, 1Η), 4)60(m, 1H), 4,14(10, 1H), 3,45 (dd, J*10 and 5Hz, 1H), 2,56(m, 2H), 2,15-1,15(111), 1,17(8, 3H), 1.16(8, 3H), 1,07(d , J=7Hz, 3H), 0,88(s, 9H), 0T88(t, J=7Hz, 3H), 0,86(d , J=7Hz, 3H), 0,08(s, 3H), 0,08(3, 3H) .

Passo 4: Preparação da 6(R)-/2-/8(S)-(2,2-dimetil-butiriloxi)--2(S)-metil-5(R)-benzilamino-carboniloxi-6(R)-metil--1,2 ,3,4,4a (R ) ,5,6,7,8,8a(R)-decahidronaftil-l (S )_7-etil_7-4-(R) -tert-butildimetilsil iloxi-3,4,5,7-tetra-hidro-2H-piran-2-ona (7) A uma mistura do composto 6 (227 mg, 0,41 ml), de DMF desgasifiçado (2,0 ml) e de CuCl (41 mg, 0,41 mmol) a 25°C juntou-se isocianato de benzilo (82 mg, 0,62 mmol). Após 1 hora, a mistura verde escura foi diluída com éter, lavada com U^O e salmoura, seca (MgSO^) e concentrada. A cromatografia de flash (sílica, 20% EtOAc/hexano) deu o composto 7 como um óleo incolor. 1H NMR (CDCI3) S 7,30(m, 5H), 5,06(m, 1H), 4,93(m, 1H), 4;61(dd, J=10 and 5Hz, 1H), 4737(d, J=6Hz, 2H), 4,25(m, 1H), 2f55(m, 2H), 2f27(m, 1H), 2, 00-1,10(m), l,14(s, 3H,), l,13(s, 3H), 0Λ86(3, 9H), 0 .,80(m, 9H), 0,06(s , 6H).

Passo_5: Preparação da 6 (R )-/2-^*8 ( S ) - ( 2 , 2-dimetil-butir iloxi ) - -2(S)-metil-5(R)-benzilamina-carboniloxi-6(R)-metil-1^2,3,4,4a(R) ,5,6,7,8,8a(R)-decahidronaf ti1-1(S )J-etilJ-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2--ona (1-7)

Utilizando o mesmo procedimento do Exemplo 1, passo 7, o composto 1_ (80 mg, 0,11 mmol) foi convertido no composto desejado (I-7) que é um sólido amorfo. 1h NMR (CDCI3) 6 7,30(m, 5H), 5/08(m, 1H), 5;02(t, J=6Hz, 1H), 4, 59(dd , J=10 and 5Hz , 1H) , 4;54(ιη, 1H), 4.3 4 (d , J=6Hz, 2H), 4,30(m, 1H), 3/03<bs, 1H), 2,69(dd, J=18 and 5Hz, 1H), 2,58(dd, J=18 and 4Hz, 1H), 2,26(m, 1H), 2,00-1,10(m), 1,14(8, 3H), l;13(s, 3H) , 0,82<t, J=7Hz, 3H), 0,78(d, J=7Hz, 3H).

Análise Elementar: c33H4907N·1,5H20 Calculado: C, 66,20; H, 8,75; N, 2,34 Obtido: C, 65,86; H, 8,99; N, 2,03 EXEMPLO 3

Preparação da 6(R)-/'2-<f8(S)-(2,2-dimetil-butiriloxi)-2(S)-me-til-5(R)-hidroxi-6(S)-metil-l,2,3,4,4a(R),6,7,8,8a(R)-decahidronaf til-1(S)7etil7-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran--2-ona (14) -47-

e da 6(R)-£2-/B(S)-(2,2-dimetil-butiriloxi)-2(S)-metil-5(S)-hidro-xi-6(S)-metil-l,2,3,4,4a(R),6,7,8,8a(R)-decahidronaftil-l(S)_7 etil/-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (15)_

Repetiram-se os passos 1-5 do

Exemplo 1 mas substituindo o tert-butildifenilsilo como grupo protector hidroxilo.

Passo 6; Preparação da 6(R)-[2-[& (S)-{2,2-dimetil-butiriloxi) 2(S)-metil-5-oxo-6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R),6,7,8,8a (R ) -nonahidronaf til-l(S) _/etil_7-4 (R) -hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (12)_ A uma solução agitada de 6(R )-[Z-/¾(S ) -(2,2-dimetil-butiriloxi)-2(S)-metil-5-oxo-6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R),6,7,8,8a(R)-nonahidronaftil-l(S)7~etil7-4(R)-tert-butildifenilsililoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona ( 345 mg, 0,63 mmol ) e de CU^Cl^ (3,1 ml) a OSC juntou-se pi- ridina. FH (016 g). Após 1 hora, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etílo, lavada cuidadosamente com NaHCO^ saturado e salmoura, seca (MgSO^) e concentrada. A cromatogra-fia de flash (sílica, 50% acetato de etilo/hexano) deu o composto 1_2. como um sólido incolor.

p.f. = 159-160QC 1H NME. (CDC13) δ 5,36 (m, 1H) , 4,63(m, 1H), 4.40(m, 1H), 2,78(dd , J=18 and 5Hz , 1H), 2,60(m, 2H), 2,. 2 0 (m, 1H), 2,05-1.15(0), l,26(d, J=7Hz, 3H), 11 21(s , 3H), 1,20(s, 3H), 0,88(t, J=7Hz, 3H), 0,85(0, J=7Hz, 3H). -48-

Passo 7: Preparação da 6(R)-/2-/8(S)-(2,2-dimetil-butiriloxi)--2(S)-metil-5-oxo-6(S)-metil-l,2,3,4,4a(R) ,6,7,8,8a (R ) -nonahidronaf til-l(S)_/etil7-4(R) -hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (13)_

Uma solução agitada do composto Γ2 (150 mg, 0,34 mmol) , 1,8-diazabiciclo /5,4,0_7undec-7-eno (DBU) (52 μΐ, 0,34 mmol) e de tolueno seco, foi aquecida a 80°C durante 3 horas. A mistura de reacção arrefecida foi concentrada e o resíduo foi submetido a cromatografia de flash (sílica 50% acetato de etilo/hexano )dando o composto desejado 3^3 como um sólido cristalino, (p.f. 133-1349C). 1H NMR (CDCI3) S 5,28(m, 1H), 4,60(m, 1H), 4,48(111, 1H), 2,74(dd, J=18 and 5Hz, 1H), 2,62(m, 2H), 2,47(ddd , J=9, 9, and 3Hz, 1H), 2,33(m, 1H), 2,00-1,10(m), 1,23(s , 3H). 1,22(8, 3H), 0;98(d, J=7Hz, 3H), 0,87(t, J=7Hz, 3H), 0,80(d, J=7Hz, 3H).

Passo 8: Preparação da 6(R)-/’2-/8(S)-(2,2-dimetil-butiriloxi)--2(S)-metil-5(R)-hidroxi-6(S)-metil-l,2,3,4,4a(R),6, 7,8,8a(R)-decahidronaftil-l(S)7'etil7-4(R)-hidroxi-3, 4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (14 )_ e da 6(R)-/2-/8(S)-(2,2-dimetil-butiriloxi-2(S)-metil-5(S) hidroxi-6(S)-metil-l,2,3,4,4a(R),6,7,8,8a(R)-decahi-dronaftil-l(S)_7etil_7-4 (R)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahi -dro-2H-piran-2-ona (15) \ -49-

Α uma solução agitada do composto 13 (68 mg, 0,15 mmol ) , de THF (1,2 ml) e de ^0(0,15 ml) a 02C juntou-se NaBH^ (11 mg, 0,30 mmol). Após 15 minutos a mi£ tura de reacção foi diluída com acetato de etilo, lavada com e salmoura, seca (MgSO^) e concentrada. A cromatografia de flash (sílica, 15% acetona/benzeno) deu o composto 14, de movimento mais lento, como sólidos amorfos. ljj NMR do composto (14) (CDCI3) δ 5,08(m, 1H), 4,57(111, 1H), 4.36(m, 1H), 2r86(ddd, J=10, 5, and 5Hz, 1H), 2,7 4 (d d , J=18 and 5Hz, 1H), 2,61(m, 1H), 2 f 05-1,15(m), 1.17(s, 6H), l,00(d, J=7Hz, 3H), 0,85(t, J=7Hz, 3H), 0,83(d, J=7Hz, 3H).

Análise elementar: C 25H 42°6 Calculado: c, 68,46; H, 9,65 Obtido: c. 68,17; H, 9,50 1H NMR (CDCI3) do composto (15) S 5.. 14(m, 1H) , 4f 59(m, 1H), 4,36(m, 1H), 3,53(08, 1H), 2,74(dd, J = 18 and 5Hz, 1H), 2,60(m, 1H), 2,20(d, J=3Hz, 1H), 2r 00-1,20(m), 1.17(s, 3H), l,16(s, 3H) , 0,95(d, J=7Hz, 3H), 0f 85(t, J=7Hz, 3H), 0,84(d, J=7Hz, 3H).

Análise elementar: C.-Η,,Ο, 25 42 6

Calculado: C, 68,46; H, 9,65 Obtido: C, 68,09; H, 9,18 EXEMPLO 4

Preparação da 6(R)-/'2-Z'8(S)-(2,2-dimetil-butiriloxi)-2(S)-me-til-5(R)-(l-feniletil-2-oxi)-6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R),5,6,7, 8,8a(R)-decahidronaftil-l(S)_7etil_7-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetra hidro-2H-piran-2-ona (18)_

Repetiram-se os passos 1-6 do

Exemplo 1 mas substituindo o tert-butildifenilsililo como gru po protector hidroxi.

Passo 7: Preparação da 6(R)-/2-/8(S)-(2,2-dimetil-butiriloxi) -2(S)-metil-5(R)-(l-feniletilen-2-oxi)-6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-decahidronaf ti1-1(S )J etil_7-4 (R )-tert-butildif enilsililoxi-3,4,5,6-tetrah_i dro-2H-piran-2-ona (16)_ A uma solução agitada de 6(R)-/"2-Z8 (S ) - ( 2,2-dimetil-butiriloxi )-2(S)-metil-5(R)-hidroxi-6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R) -decahidronaf til-1 ( S )J etxlj -4(R)-tert-butildifenilsililoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran--2-ona (270 mg, 0,40 mmol ) , de p-metoxiestireno (165 μΐ, 1,2 mmol) e de Cí^Clj seco (4 ml) a OQC juntou-se ácido {-) can-forsulfónico (23 mg, 0,10 mmol). Após 15 minutos o banho de arrefecimento foi retirado e a agitação prossegiu durante 3 horas. A reacção foi temperada com (195 pl, 1,2 mmol), concentrada, e o resíduo submetido a cromatografia de flash, (sílica, 15% EtOAc/hexano) , dando o composto _16 como uma espuma incolor. 1H NMR (CDCI3) δ 7,68-7,20(m, 15Η), 6;23(d, J=7Hz, 1Η), 5,20(d, J=7Hz, 1Η), 5;09(m, 1Η), 4,67(m, 1Η), Α,27<m, 1Η), 3,5 6 (dd , J=10 and 5Hz, 1Η) , 2,57(m, 1Η), 2,4Kdd> j=18 and 4Ηζ , 1Η), 2,26(m, 1Η), 2,10-1.10(m), 1>17Cs , 3Η), l,16(s, 3Η), 1,08(8, 9Η), 0,86(t, J=7Hz, 3Η), 0,84(d, J=7Hz, 3Η).

Passo_8: Preparação da 6(R)-/2-/8-(S)-(2,2-dimetil-butiloxi)-2(S)-meti1-5(R)-(1-f eniletil-2-oxi)-6(R)-metil-l,2, 3,4,4a (R) ,5,6,7,8,8a (R )-decahidronaf til-1 (SJJetilJ--4(R)-tetrabutilfenilsililoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H--pir an-2-ona (17)

Uma mistura do composto 16 (150 mg, 0,19 mmol), de 10% Pd/c (30 mg) e de acetato de etilo (5,0 ml) foi agitada a 25QC sob atmosfera de hidrogénio (1 atm ) durante 8,0 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de um filtro celite e concentrada. A cromatografia de flash (sílica, 15% acetato de etilo/hexano) deu o composto 17 como um óleo incolor. 1h NMR (CDCI3) δ 7,65-7,20(m, 15H), 5,00(m, 1H), 4,66 <π», 1H), 4,23<m, 1H), 3,78(m, 1H), 3,46 (m, 1H). 3,02(dd, J=10 and 5Hz, 1H), 2,88(ddd, J=7,7, and 3Hz, 2H), 2,56(m, 1H), 2,41(dd, J=18 and 4Hz, 1H), 2;22(m, 1H), 2 f05-1Ί10(m), 1,14(s, 3H), l,08(s,9H), 0,98(0, J=7Hz, 3H) , 0.82(t, J=7Hz, 3H), 0,79(d, J=7Hz, 3H). -52-

Passo 9 . Preparação da 6 (R )-/"2-/8 ( S ) - ( 2 , 2-dimetil-butiriloxi ) -2(S)-metil-5(R)-(l-feniletil-2-oxi)-6(R)-metil-l,2, 3,4,4a(R) ,5,6,7,8, 8a {R ) -decahidronaf til-1 (S ).7etil_7--4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (18 ) .

Utilizando o procedimento do Exem pio 1, passo 7, converteu-se o composto 17 (39 mg, 50 mmol) no composto 18 desejado, que é um óleo incolor. 1H NMR (CDC13) δ 7;25(m, 5H), 5,05(m, 1H), 4f55(m, 1H), 4,32(m, 1H), 3,73(m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,01(dd, J=10 and 5Hz, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,71(dd, J=18 and 5Hz, 1H), 2,59 (dd, J=18 and 4Hz, 1H), 2,22(m, 2H), 2,00-1,10(ra), 1,14(s, 3H), l,13(s, 3H) , 0f99 (d, J=7Hz, 3H), 0,82(t, J=7Hz, 3H), 0,78(d, J=7Hz,3H).

Análise elementar: 50°6 Calculado: c. 72,43; H, 9,32 Obtido: C, 72,53; H, 9,32 EXEMPLO 5

Preparação da 6(R )-/2-/8 (S)-(2,2-dimetil-butiriloxi)-2(S)-me-til-5(R)-dibenzilaminocarboniloxi-6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R),5, 6,7,8,8a(R )-decahidronaf til-1 (S )_7etil7-4 (R ) -hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (20) -53-

Repetiram-se os passos 1-6 do Exern pio 1 mas substituindo o tert-butildifenilsililo como grupo protector hidroxi.

Passo 7: Preparação da 6(R)-[2-(S )-(2,2-dimetil-butiriloxi) -2(S)-metil-5(R)-dibenzilaminocarboniloxi-6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R) ,5,6,7,8,8a(R)-decahidronaf ti1-1(S )] etil/-4(R)-tert-butildifenilsililoxi-3,4,5,6-tetra -hidro-2H-piran-2-ona (19)_

Uma solução de 6 ( R )-/"2 ,/8 ( S ) - ( 2,2-dimetil-butiriloxi)-2(S)-metil-5(R)-hidroxi-6(R)-metil-l,2,3, 4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-decahidronaftil-l(S)_7etil_/-4(R)-tert-butildifenilsililoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (25 mg. 37 mmol) de trietilamina (21 μΐ, 0,15 mmol) e de seco (200 μΐ) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de fosgénio (20% em tolueno, 67 μΐ , 0,15 mmol) e de (600 μΐ ) a 0°C. Após 5 minutos o banho de arrefecimento foi reti rado e a mistura de reacção foi agitada durante 20 minutos. A concentração in_ situ seguida de adição sequencial de (400 yil ) e de dibenzilamina (8 pl , 41 mmol) à temperatura am biente, resultou numa mistura heterogenea. Após 15 minutos a mistura de reacção foi diluída com éter, lavada com H^O e salmoura, seca (MgSO^) e concentrada. A cromatografia de flash (sílica, 15-20% acetato de etilo/hexano)deu o composto 19 como um óleo. *Η NMR (CDC13) δ 7, 63-7,26(111, 20H), 5;12(m, 1H), 4.75(dd, J=10 and 5Hz, 1H), 4;60(m, 1H), 4,40 (m, 2H) , 4.33 (m, 1H), 2,60(m, 2H) , 2,20-1,10(111), 1,17(8, 3H), 1,16(s, 3H), 1,07(8, 9H), 1,00 (d, J=7Hz, 3H), 0^80(m, 6H). -54-

Passo 8: Preparação da 6(R)-^2-/8(S)-(2,2-dimetil-butiriloxi)--2(S)-metil-5(R)-dibenzilaminocarboniloxi-6(R)-metil--l,2,3,4,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-decahidronaftil-1(S)J-etil7-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (20)

Dissolveu-se o composto 19 (72 mg, 79 mmol) numa solução pré-misturada de fluoreto de tetrabutil-amónio (1M em THF, 300 μΐ, 0,3 mmol), HOAc (20 ml, 0,3 mmol) e THF (300 pl), seguindo-se aquecimento a 50°C durante 1,0 hora. A mistura de reacção arrefecida foi diluída com éter, lavada com H2O e salmoura, seca (MgSO^) e concentrada. A cro-matografia de flash (sílica, 60% EtOAc/hexano) deu o composto 20 como uma espuma incolor. 1H NMR (CDCI3) δ 7,37-7,18(m, 10H), 5.11(m, 1H), 4,75(dd, J=10 and 5Hz, 1H), 4,59<m, 1H), 4,47 (m, 3H), 4,34(m, 1H), 2,72(dd, J=18 and 5Hz, lH),2/61(dd, J=18 and 3Hz, 1H), 2,32(m, 1H), 2,00-1,10<m), 1,16(8, 3H), 1,15(3, 3H), l/00(d, J=7Hz, 3H), 0,84(t, J=7Hz, 3H), 0,83(d, J=7Hz, 3H).

Análise Elementar: c4C)H5507N. 0,5 H20 Calculado: C, 71,61; H, 8,41; N, 2,09 Obtido: C, 71,66; H, 8,31; N, 2,04 -55-

EXEMPLO 6

Preparação da 6(R)-/2-^8(S)-(2,2-dimetil-butiriloxi)-2(S)--metil-5(R)-difenilfosfiniloxi-6(R)-metil-l,2,3,4,4a(R) ,5,6, 7,8,8 a (R ) -decahidronaf til-1 (S)_7etil7-4 (R)-hidroxi-3,4,5,6-te-trahidro-2H-piran-2-ona (22)__

Repetiram-se os passos 1-6 do Exemplo 1 mas substituindo o tert-butildefenilsililo como grupo protector hidroxilo.

Passo 7: Preparação da 6(R)-/2-/8(S)-(2,2-dimetil-butiriloxi)--2(S)-metil-5(R)-difenilfosfiniloxi-6(R)-metil-1,2 , 3,4a (R ) ,5,6,7,8,8a(R) -decahidronaf til-l(S)_7etil_7-4 (R)-tert-butildifenilsililoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H--piran-2-ona (21)__ A uma solução agitada de 6(R)-/2--/8 ( S ) - ( 2 ,2-dimet il-but ir iloxi )-2 (S)-metil-5(R)-hidroxi-6 (R ) --metil-l,2,3,4,4a(R) -decahidronaf til-1 (S)^7etil7-4(R) - tert-butildif enilsililoxi-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (59 mg, 87 pmol), de aminopiridina de Ν,Ν-dimetilo (APDM) (43 mg, 0,35 mmol) e de CF^C^ (0,44 ml) à temperatura ambiente juntou-se cloreto de difenilo fosfofínico (33 μΐ, 0,17 mmol). Após 20 minutos a mistura de reacção foi diluída com éter, lavada com H^O e salmoura, seca (MgSO^) e concentrada. A cro-matografia de flash (sílica, 45% EtOAc/hexano) deu o composto 21 como um óleo. -56-

αΗ NMR (CDC13) S 7,85-7,25(m, 20Η), 4,98(m, 1Η), 4,64(m, 1Η), 4,28(m, 2H), 2,55(m, 1H), 2,39(dd, J=18 and 4Hz, 1H), 2,05-1,10(m), lv14(s, 3H), 1,13(8, 3H), l,12(d, J=7Hz, 3H), l,03(s, 9H), 0;81(t, J=7Hz, 3H), 0,73(d, J=7HZ, 3H).

Passo 8: Preparação da 6(R)-Z2-/$ (S)-(2,2-dimetil-butiriloxi)--2(S)-metil-5(R)-difenilfosfiniloxi-6(R)-metil-l,2,3 4,4a (R ) ,5,6,7,8,8a(R) -decahidronaf til-1 (S)j7etil7-4-(R)-hidroxi-3,4,5-tetrahidro-2H-piran-2-ona (22 )_ A uma solução agitada do composto 21 (64 mg, 73 umol), de THF (0,3 ml) e de HOAc (17 ul, 0,3 mmol) juntou-se fluoreto de tetrabutilamónio (1M em THF, 300 ul, 0,3 mmol) seguido de aquecimento a 50°C. Após 3 horas a mistura de reacção arrefecida foi diluída com éter, lavada com H2O e salmoura, seca (MgSO^) e concentrada. A cromatogra-fia de flash (sílica, 80% acetato de etilo/hexano) deu o composto 22_ como um óleo incolor. 1H NMR (CDCI3) 8 7,80(m, 4H) , 7,46(m, 6H) , δ,ΟΚιη,ΙΗ), 4 r54(m, 1H), 4,30(m, 1H), 4.,27(m. 1H), 2,62(m, 3H), 2,10-1,10(m), 1,. 14 (s , 3H), 1,13(8, 3H), 1,12 (d, J=7Hz, 3H), 0,82(t, J=7Hz, 3H), 0>73(d, J=7Hz, 3H) . -57-

Análise Elementar: 7H5i°7P.0,5

Calculado: C, 58,60; H, 8,09 Obtido: C, 68,69; H, 8,03 EXEMPLO 7 6(R)-^2-/ô(S)-(2,2-dimetil-butiriloxi)-2(S)-metil-5-(R)-hi-droxi-6(R)-metil-l,2,4a(R),5,6,7,8,8a(R)-octahidronaftil--1 (S )_7etil_7-4 (R ) -hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona e os correspondentes ácidos dihidroxi de anel aberto e esteres desta.

Passo 1: Preparação da 6(R)-/2-/¾{S)-(2,2-dimetil-butiriloxi--2{S)-metil-6(R)-metil-l,2,6,7,8,8a(R)-hexahidronaf-til-l(S)_7etil7-4(R ) - tert-butildif enilsililoxi-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (23) .__ A uma solução agitada de Simvas-tatin (20,0 g, 48 mmol) , imidazol (8,2 g, 0,12 mol) e DMF seco (100 ml) a 25QC juntou-se cloreto de tert-butildifenil-sililo (13,0 ml, 50 mmol). Após agitação a 259C durante 18 horas a mistura de reacção foi diluída com, éter, lavada com (2X) e salmoura, seca (MgSO^) e concentrada, dando (23) como um óleo incolor. -58- TLC = 0,75 (sílica, 30% acetato de etilo/hexanos); 1H NMR (CDCI3) δ 7,63 (m, 4H), 7,42 (m, 6H), 6,00 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10 and 6 Hz, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,28 <m, 1H), 2,63-2.23 (m), 2,08-1,20 (m), 1,15 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,14 (d, J = 7Hz, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,91 (d, J = 7Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7Hz, 3H).

Passo 2: Preparação da 6(R)-/2-/8(S)-(2,2-dimetil-butiriloxi)--2(S)-metil-4a(R),5(S)-epoxi-6(R)-metil-1,2,6,7,8, 8a(R)-hexahidronaftil-l(S)_7etil_7-4(R) -tert-butildi-fenilsililoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (24) A uma mistura agitada de (23) (47,0 g, 72 mmol ) , NaHC03 (12,0 g, 0,14 mmol) e EtOAc (600 ml) à 0°C, juntou-se ácido meta-cloroperbenzoíco a 55% (27,0 g, 86 mmol). Após 1 hora a 0°C a mistura de reacção fci diluída com EtOAc, lavada sequencialmente com a 10%, e salmoura, seca (MgSO^) e concentrada. A cromatografia de flash (sílica, 10% acetato de etilo/hexano p/2% trietilamina )deu (24) como um óleo. TLC R^ = 0,51 (sílica, 30% acetato de etilo/hexano); NMR (CDCI3) δ 7,60 (m, 4H) , 7,40 (m, 6H), 6,21 (dd, J = 10 and 6Hz, 1H), 5V12 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,11 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4,24 <m, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,60-2,28 (m, 5H), 2,01 (dd, J = 12 and 4Hz, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,16 (d, J = 7Hz, 3H), 1,12 (s, 3H) , 1,10 (s, 3H) 1,04 (s, 9H), 0,96 (d, J = 7Hz, 3H), 0,80 (t, J = 7Hz, 3H). -59-

Passo 3: Preparação da 6(R)-/12-/'8(S)-(2,2-dimetil-butiriloxi)--2(S)-metil-5-oxo-6(R)-metil-l,2,4a(R),6,7,8,8a(R)-heptahidronaftil-l(S)i/etil_7-4(R) -tert-butildif enilsi-liloxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (25)_

Uma solução agitada de (24) (20,0 g, 30,0 mmol), tolueno (150 ml) é eter (150 ml) a -152C foi tratada gota a gota com eterato de trifluoreto de boro (3,0 ml, 24,4 mmol) durante um periodo superior a 5 minutos. Depois de agitada durante 20 minutos a mistura de reacção foi diluída com éter, lavada com NaHCO^ saturado, f^O é salmoura, seca (MgSO^) e concentrada. A cromatografia de flash (sílica, 12% acetato de etilo/hexano) deu o (25) em bruto como um óleo. TLC R^ = 0,42 (silica, 30% acetato de etilo/hexanos) ; XH NMR (CDC13) δ 7,62 (m, 4H) 7,40 <m, 6H), 5,98 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,84 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,48 (bd, J = 10 Hz, 1H), 2,63-2,23 (m, 3H), 1,95-1,10 (m), 1,25 (d, J = 7Hz, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,.88 (t, J = 7Hz, 3H), 0r 85 (d, J = 7Hz, 3H).

Passo 4: Preparação da 6(R)-[2-[S(S)-(2,2-dimetil-butiriloxi)--2(S)-metil-5(S)-hidroxi-6(R)-metil-l,2,4^(R)-octahi-dronaftil-l(S )_/etil7-4 (R)-tert-butildifenilsililoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (26)_ A uma solução agitada de (25) (6,4 g, 9,5 mmol) THF (90 ml) e U^O (5 ml) a 02C juntou-se 0,36 g (0,95 mmol) de NaBH^ numa porção. Após 20 minutos a 09C a mistura de reacção foi diluída com éter, lavada com H2O (2 x) e salmoura, seca (MgSO^) e concentrada. A cromato - -60-

grafia de flash (sílica, 20% acetato de etilo/hexano) deu o (26) como um óleo incolor. TLC Rf = 0,30 (sílica, 35% acetato de etilo/hexanos); J-H NMR (CDCI3) S 7f62 (m, 4H), 7,.45 <m, 6H), 5,96 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,62-2,10 (m, 5H), 1,85-1,20 (m), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,10 (d, J = 7Hz, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,85 (t, J = 7Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7Hz, 3H).

Passo 5: Preparação da 6(R)-/2-/8(S)-(2,2-dimetil-butiriloxi) -2(S)-metil-5(S)-hidroxi-6(R)-metil-l,2,4a(R),5,6,7, 8,8a (R ) -octahidronaf til-1 (S)_7etil/-4(R)-hidroxi-3,4, 5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (1-27)_

Uma solução pré-misturada de função de tetrabutilamónio (1M em THF, 16 ml, 16,0 mmol ) e HOAc (0,92 ml, 16,0 mmol) foi adicionada numa porção a uma solução agitada de (26) (3,6 g, 5,3 mmol) em THF (32 ml), seguida de aquecimento a 502C durante 3,0 horas. A mistura de reacção arrefecida foi diluída com éter, lavada com H^O (2 x) e salmoura, seca (MgSO^) e concentrada. A cromatografia de flash (sílica, 70% acetato de etilo/hexano)deu o (1-27) como um sólido. A recristalização (acetato de etilo/hexano) deu o (1-27) como agulhas incolores, p.f. = 130-1322C.

TLC R^ - 0,39 (sílica, acetato de etilo); ΧΗ NMR (CDCI3) δ 5.95 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,49 (dt, J = 11 and 6 Hz, 1H), 2;74 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2.,30 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,.05-1,20 (m), 1.17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,09 (d, J = 7Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7Hz, 3H), 0/85 (d, J = 7Hz, 3H). EXEMPLO 8

Preparação da 6 (R ) - /2 - /*8 (S ) - { 2 ,2-dimet il-butir iloxi ) - 2 (S ) --metil-5-oxo-6(R)-metil-l,2,3,6,7,8,8a(R)-heptahidronaf til--l(S)7etil7-4(R)-tert-butildimetilsililoxi-3,4,5,6-tetrahidro--2H-piran-2-ona (11)__

Uma mistura da bromocetona 4_, (50 mg, 79 y.mol) do Exemplo 1, passo 4, 1,2-dicloroctano (1,0 ml) e 2 ,6-lutidina (17 jjl, 150 mmol) a 252C, foi tratada com AgN03 (25 mg, 150 mmol). Após 2,0 horas a mistura hete-rogenea foi diluida com éter, lavada com H3$ e salmoura, seca (MgS04) e concentrada. A cromatografia de flash (silica, 15% EtOAc/hexano) deu o composto 11 como um óleo. Ή NMR (CDCI3) δ 6,77 (m.lH), 5,40(m,lH), 4,62 (m.lH), 4 31 (m, 1H) 2,75-1; 10(m), 1,15 (d,J=7Hz, 3H) , 1,13(s,3H), 0,91(s,9H), 0f81(t,J=7Hz, 3H), 0,79 (d,J=7Hz,3H), 0.10(s,6H). -62- -62- rais dos Exemplos 1 são preparados apar mente substituídos. EXEMPLOS 9-40

Utilizando os procedimentos ge-8, os seguintes compostos de fórmula (I) ir dos materiais de partida apropriada-

Composto No. 28 29 E4 *1 »6 & ch3 H o2coch3 — ch3 02C0CH3 H — \ -63- o-sto No. u »5 â 30 ch3 H 02CCH3 - 31 ch3 o2cch3 H - 32 H OH H - 33 H H OH - 34 ch2oh OH H - 35 ch2oh H OH - 36 CH2Ph OH H - 37 CH2Ph H OH - 38 CH202CPh H OH - 39 CH202CPh OH H - 40 ch2oh 0 0 - 41 CH2Ph 0 0 - 42 H 0 0 - 43 ch2oh OCH2Ph H - 44 ch2oh H OCH2Ph - 45 ch3 och2ch3 H - 46 ch3 H och2ch3 - 47 (CH2)2 OH H - 48 (CH2)2 H OH - 49 50 ch3 ch2oh (ch2)2 OH H db 51 cb2oh H OH db 52 H OH H db 53 H H OH db 54 CH2Ph OH H db 55 CH2Ph H OH db 56 ch3 och2ch3 H db 57 ch3 H och2ch3 db 58 ch3 H o2coch3 db - = Ligação simples db = Ligação dupla R5 = R6 = 0 significa C=0 -64- EXEMPLO 41 -64- Preparação dos sais de amónio dos compostos

II ) do Exem pio N (1 , 1 mm ol ) ar re f ecid a r m is tura resu é la vado com f il tração e o s al de amó A lactona (1,0 mmol passo 7 é dissolvida, com agitação, em NaOH 0,1 à temperatura ambiente. A solução resultante é acidificada por adição gota a gota de HC1 IN. A tante é extraída com éter dietilo e o extracto salmoura e seco (MgSO^). O MgSO^ é retirado por o filtrado é saturado com amónio (gás) para dar nio. EXEMPLO 42

Preparação dos sais alcalinos e alcalino-terrosos dos Compostos II A uma solução de 44 mg da lactona do Exemplo 1, passo 7, em 2 ml de etanol, junta-se 1 ml de NaOH 0,IN aquoso. Após uma hora à temperatura ambiente, a mistura é seca sob vácuo, dando o sal de sódio desejado. sio é preparado tassio, e o sal

De forma idêntica, o sal de potás-utilizando um equivalente de hidróxido de pode cálcio, utilizando um equivalente de CaO. EXEMPLO 43

Preparação dos Sais de etileno diamina dos compostos II g de sal se 0,04 ml obtendo-se A uma solução de 0,50 de amónio do Exemplo 41 em 10 ml de etanol, junta de etilenodiamina. O metanol é extraído sob vácuo o sal de etilenodiamina desejado. EXEMPLO 44

Preparação dos Sais de tris(hidroximetillaminometano dos com-postos II__ de amónio do Exemplo lução de 50 mg de tri metanol. O solvente é (hidroximetillaminome do sal se uma 5 ml de al de t so ns A uma solução de 202 mg 41, em 5 ml de metanol, junta-s(hidroximetil)aminometano em retirado sob vácuo, dando o s tano desejado. -66- EXEMPLO 45

Preparação dos sais de L-Lisina dos compostos II

Uma solução de 0,001 mole de L--lisina e 0,0011 mole do sal de amónio do Exemplo 41 em 15 ml de etanol a 85% é concentrada até à secagem sob vácuo, dando o sal de L-lisina desejado.

De forma semelhante prepararam--se os sais de L-arginina, L-ornitina e N-metiglucamina. EXEMPLO 46

Preparação dos sais de tetrametilamónio dos compostos II sal de e 0,08 ml diluída amónio do Exemplo de hidroxido de t com éter dando o

Uma mistura de 68 mg do 41 em 2 ml de cloreto de metileno etrametilamónio a 24% em metanol é sal de tetrametilamónio desejado. -67-

EXEMPLO 47

Preparação dos ésteres de metilo dos compostos II A uma solução de 400 mg da lacto-na do Exemplo 1, Passo 7 em 100 ml de metanol absoluto, junta-se 10 ml de metóxido de sódio 0,1M em metanol absoluto. Esta solução é deixada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois é diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etilo. A fase orgânica é separada, seca (Na2SO^), filtrada e evaporada sòb vácuo dando o éster de metilo desejado.

De forma semelhante, com utilização de quantidades equivalente de alcóxidos derivados do pro-panol, butanol, isobutanol, t-butanol, álcool amílico, álcool isoamílico, 2-dimetilaminoetâfiol, álcool benzilico, feneta-nolm 2-acetamidoetanol e afins e utilizando o álcool correspondente como solvente, obtêm-se os ésteres correspondentes. EXEMPLO 48

Preparação dos ácidos dihidroxi livres O sal de sódio do composto II do Exemplo 42 é dissolvido em 2 ml de etanol-água (1:1; V:V) e adicionado a 10 ml de ácido clorídrico IN, apartir do qual o ácido dihidroxi é extraído com acetato de etilo. O extracto orgânico é lavado uma vez com água, seco (Na2SO^) e evaporado sob vácuo com uma temperatura de banho hão superior a 30QC. -68- O ácido dihidroxi derivado, deriva lentamente, reverte na lactona correspondente por repouso à temperatura ambiente. A forma de ácidos dihidroxi pode ser mantida fazendo subir o pH acima de 7,0. EXEMPLO 49

Como aplicação específica de uma composição deste invento, 20 mg da lactona do Exemplo 1, Passo 7 é formulada com uma quantidade suficiente de lactose finamente dividida, dando uma quantidade total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula de gelatina dura, de tamanho 0.

Claims (1)

1. -69- REIVINDICAÇÒES: li. - Processo para i de um composto (1-6): :°γγ° O preparação

   Hq (1-6) em que é seleccionado de entre: (1) alquilo ou mais subs- (2) alquilo substituído em que um tituintes são escolhidos de entre: (a) halogénio, (b) hidroxi, (c ) alcoxi, (d) alcoxi (C^Cç. )-carbonilo \ -70- (e) aciloxi (f) cicloalquilo g, (g) fenilo, (h) fenilo substituído em que os substituin-tes são X e Y, (i) alquilo C^_^q-S(O) em que n é 0, 1 ou 2, (j ) ciclo-alquilo C-. o-S(0) , 3-8 n' (k) fenil-S(O) , n ' (l) fenil-S(0)n substituído em que os substi-tuintes são X e Y e (m) oxo; (3) alcoxi c1_10; (4) alcenilo C2-10' (5) cicloalquilo C.,_g; (6) cicloalquilo Cg_g substituído em que um dos subs-tituintes é seleccionado de entre: (a) alquilo ci_1Q: (b) alquilo c1_10 substituído em que o subs-tituinte é seleccionado de entre: (I) halogénio, (II) hidroxi, (III) alcoxi , (IV) alcoxi C-L_g-carbonilo (V) aciloxi ^, (VI) denilo, (VII) fenilo substituído em que os -71-

   substituintes são X e Y (VIII) alquilo C^g-SÍO) (IX) cicloalquilo C^g-SÍO) (X) fenil-S{O) n (XI) fenil substituído-S(O) , em que os substituintes são X e Y, e (XII) oxo, (c) alquil C^^q-SÍO) (d) cicloalquilo g-S(O) (e) fenil-S(O) , n ' (f) fenilo substituído-S(0) , em que os substi tuintes são X e Y, (g) halogénio, (h ) hidroxi, (i ) alcoxi , (j) alcoxi -carbonilo, (k ) aciloxi c^_5, (1 ) fenilo, e (m) fenilo substituído em que os substituintes são X e Y; (7) fenilo; (8) fenilo substituído em que os substituintes são X e Y; (9) amino; (10) alquil (C^_j-) amino ; (11) di(alquil C^_^)amino; -72- -72- R 4 é: (12) fenilamino; (13) fenil substituído-amino em que os substituin-tes são X e Y; (14) fenil-alquil c^_^QR-amino; (15) fenilo substituído-alquil ^g-amino, em que os substituintes são X e Y; (16) um membro seleccionado de entre: (a) piperidinilo, (b) pirrolidinilo, (c) piperazinilo, (d) morfolinilo, e (e) tiomorfolinilo; e (17) R em que R-^g é escolhido de entre: (a) alquilo C^_^g , (b) fenilo, e (c) fenilo substituído em que os substituintes são X e Y; (1) hidrogénio (2) alquilo ^g ; e (3) alquilo C2.-10 su^s't;’-tuíd0 em Çlue um ou mais substituintes se seleccionam de entre: (a) halogénio, -73- (b) OT, ( c ) alcoxi ' (d) alcoxi C^_ç--carbonilo, (e) alquil ^-aciloxi, (f) fenilaciloxi, (g) fenoxicarbonilo, (h) fenil-alquil C^_,--aciloxi , (i) fenil-alcoxi ( j J amino, (k) alquil C^_ç--amino, (l) di(alquil C^_^)amino, (m ) fenilamino, (n) fenil substituído-amino em que os substituintes são X e Y, (o) fenil-alquil C^^-amino, (p) fenilalquilamino substi tuído em que os substituintes são X e Y, (q) cicloalquil C^_g , (r ) fenilo, (s) fenilo substituído em que os substituintes são X e Y; (t) fenil-s(0) , n (u) fenil substituído -S(0) , em n ' que os substituintes são X e Y, (v) fenilalquil C^_ç.-S(0) (w) alquil C, C-S(0) , 1-5 n' (x) fenilamino-aciloxi, aminoaciloxi (y) alquil -74- (z) alquil C^_^-acilamino, (aa) di(fenilaalquil )fosfonilo (bb) di(alquil )fosfonilo, (4) R 1 em conjunto como o átomo de carbono ao qual está ligado, representa um anel carbocxcli co C3-8' x e Y são seleccionados independentemente de entre: (a) OH, (b) halogénio, (c) trifluorometilo. (d) alcoxi 2 - (e) alquil 2-car^onil°x:*- , (f ) fenilcarboniloxi, (g) alcoxi 2~cark°nil°, (h) feniloxicarbonilo, (i) hidrogénio, (j) alquilo ^, T é H, terc-butildimetilsi .lilo, terc-butildifenilsililo trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, ou tetra-hidropiranilo; Halogénio é Cl ou F; a é um ligação simples ou dupla; caracterizado por compreender o tratamento de um composto (1-5) -75-

   (1-5) com boro-hidreto de facultativamente, qu tector do hidróxilo amónio e ácido acéti sódio para formar o c ando T não for H, a r por tratamento com f 1 co para formar um com omposto (1-6); e, emoção do grupo pro-uoreto de tetrabutil-posto (1-6 ) em que R^

   (1-6) é R'^ quando T for H. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto (1-6) em que:R ' 4 é; (1 ) hidrogénio, (2 ) alquilo (3 ) alquilo tituintes é 1-10 ' C1-10R sukstituído em que um seleccionado de entre: ou mais subs- (a ) halogénio, (b ) OT (c ) aráino, -77-

   CH2R ^2 em que ® seleccionado de entre: (a) alcoxi (b) alcoxi ^ carbonilo, (c) alquil g-aciloxi, (d) fenilaciloxi, (e) fenoxicarbonilo, (f) fenilalquilo , (g) fenilalcoxi (h) alquil ^-amino, (i) di(alquil ^)amino, (V fenilamino, (k) fenil substituído-amino em que os substituin- tes são X e Y, (1 ) fenilalquil ^-amino, (m ) fenilalquil ^-amino substituído em que os substituintes são X e Y, (n) cicloalquilo C^_g, (o) fenilo, (p) fenilo substituído em que os substituíntes são X e Y, (q) fenil-S(O) , n ' (r) fenil substituído -S(0) em que os substi-tuintes são X e Y, (s) fenil alquil Cn C-S(0) . ^ 1-5 n ' (t) alquil C, C-S(0) , ^ 1-5 n' (u) fenilaminoaciloxi, (v) alquil C^_^-amino-aciloxi, (w) alquil C-^_^-acilamino, -78-

   (x ) di(fenilalquil ^)fosfonilo, (y) di(alquil ^Jfos fonilo, i) R1 4 em conjunto com o átomo de carbono ao qual .gado representa um anel de ciclopropano; :ão, independentemente, seleccionados de entre: (a ) OH, (b) F, (c) trifluorornetilo, (d) alcoxi 3, (e) hidrogénio, (f ) alquilo 2i. - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por se preparar um composto (1-6 ) com que: R^ é alquilo C^-lO e R'4 é CH3, H, -CH2fenil, ou CH2OT. 4â. - Processo de acordo com a rei vindicação 3, caracterizado por se preparar um composto (1-6) em que: R^ é 2-butilo ou 2-metil-2-butilo; R ' é CH . 4 3 5§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender também o tratamento do composto (1-6): -79-

   (1-6) com isocianato de benzilo, para formar o composto (1-7)

   (1-7) e, facultativamente, quando T não é H, a remoção do grupo protector do hidroxilo por tratamento com fluoreto de tetra butil-amónio e ácido acético para formar o composto (1-7):

   em que é R'^ quando T é H. 6ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender também o tra tamento do composto (1-6): -81-

   TOy^yfO

   C1-6) com cloreto difenilfosfínico (Ph^POCl para formar um composto (1-8)

   OP(Ph)2 o (1-8) -82-

   e, facultativamente, quando T não é H, a remoção do grupo protector do hidroxilo por tratamento com fluoreto de tetra-butil-amónio e ácido acético para formar o composto (1-8):

   0-Θ) em que é R1^ quando T é H. 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender também o tratamento do composto (1-6): -83-

   Ο -6) com p-metoxiestireno, seguido de hidrogenação para formar um composto (1—9):

   ςι-9) -84-

   e, facultativamente, quando T não é H, a remoção do grupo protector do hidroxi por tratamento com fluoreto de tetrabu-til-amónio e ácido acético para formar um composto (1-9):

   (1-5) em que é R'^ quando T é H. 8â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender também o tratamento do composto (1-6): -85-

   Τ< Ο

   (1-6) com fosgénio, seguido de dibenzil amina para formar um composto (1-10 ) :

   (1-10) e, facultativamente, quando T não é H, a remoção de grupos protector do hidroxilo por tratamento com fluoreto de tetra butil-amónio e ácido acético para formar um composto (1-10) -86-

   em que R4 e R'4 quando T é H. I Lisboa, 23 de Junho de 1989

   Agents Gíicld :i2 ; Industrial RUA VICTCn CZ?2C:i, 10-A. 1.* 1200 LISSOA