KR880000586A - HMG-CoA 환원효소 억제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

HMG-CoA 환원효소 억제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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디 헨센스 오토
자이 리 타
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지 하트만 죠지
엘 스미스 로버트
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머크 앤드 캄파니, 인코포레이티드
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Abstract

내용 없음

Description

HMG-CoA 환원효소 억제제 및 이의 제조방법
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (9)

  1. 일반식(A) 또는 (B)의 화합물을, (a) 적절한 배양기간동안 노카디아 오토트로피카(Nocardia autotrophica) 성장배양물과 접촉시키거나, (b) 생물전환성 미생물의 배양물에서 수집된 세포와 접촉시키거나, 또는 (c) 생물전환성 미생물 세포에서 추출한, 세포를 함유하지 않는 효소 함유 추출물과 접촉시킨다음 분리하고, 경우에 따라 유도체화함을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    상기식에서, R은 CH2OH,CO2R4또는이고, R1및 R3는 독립적으로 C1-10알킬, 치환된 C1-10알킬(이때 치환체 하나 또는 그 이상은 할로겐, 하이드록시, C1-10알콕시, C1-5알콕시카보닐, C1-5아실옥시, C3-8사이클로알킬, 페닐, X 또는 Y에 의해 치환된 페닐, C1-10알킬 S(O)n(여기에서, n은 0내지 2이다), C3-8사이클로알킬 S(O)n, 페닐 S(O)n, X 또는 Y로 치환된 페닐 S(O)n 및 옥소 중에서 선택된다). C1-10알콕시:C2-10알케일:C3-8사이클로알킬:치환된 C3-8사이클로알킬(이때 치환체 하나는 C1-10알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-10알콕시, C1-5알콕시카보닐, C1-5아실옥실, 페닐, X 또는 Y로 치환된 페닐, C1-10알킬 S(O)n, C3-8사이클로알킬 S(O)n, 페닐S(O)n, X 또는 Y로 치환된 페닐 S(O)n 및 옥소중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬, C1-10알킬 S(O)n, C3-8사이클로알킬 S(O)n, 페닐 S(O)n, X 또는 Y로 치환된 페닐 S(O)n, 할로겐, 하이드록시, C1-10알콕시 C1-5알콕시카보닐, C1-5아실옥시, 페닐 및 X 또는 Y 치환된 페닐 중에서 선택된다.);페닐, 치환된 페닐(여기에서 치환체는 X 및 Y 이다). 아미노 C1-5알킬아미노:디(C1-5알킬)아미노::페닐아미노:치환된 페닐아미노(여기에서 치환체는 X 및 Y이다):페닐 C1-10알킬아미노:치환된 페닐 C1-10알킬아미노(여기에서 치환체는 X 및 Y이다):피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐 및 티오모폴리닐로부터 선택된 그룹 및 R5S(여기에서, R5는 C1-10알킬, 페닐 및 X 또는 Y로 치환된 페닐 중에서 선택된다.)중에서 선택되며, R2및 R4는 독립적으로 수소 C1-5알킬:치환된 C1-5알킬(여기에서 치환체는 페닐, 디메틸아미노 및 아세틸아미노 중에서 선택된다.) 및 2, 3-디하이드록시프로필 중에서 선택되고, R6및 R7은 독립적으로 수소:C1-10알킬:치환된 C1-10알킬(여기에서, 치환체 하나 또는 그 이상은 할로겐, 하이드록시, C1-10알콕시, C1-10알콕시 카보닐, C1-5아실옥시, C3-8사이클로알킬, 페닐, X 또는 Y로 치환된 페닐, C1-10알킬 S(O)n(여기에서 n은 0내지 2이다), C3-8사이클로알킬 S(O)n, 페닐 S(O)n, X 또는 Y로 치환된 페닐 S(O)n 및 옥소중에서 선택된다.);C2-10알케닐:C3-8사이클로알킬:아미노 카보닐:치환된 아미노 카보닐(여기에서, 치환체 하나 또는 그 이상은 C1-5알킬, C3-8사이클로알킬, 페닐, 및 X 또는 Y로 치환된 페닐 중에서 선택된다.);페닐;치환된 페닐(여기에서 치환체는 X 및 Y 이다.):C1-10알킬카보닐:C3-8사이클로알킬카보닐:페닐카보닐:치환된 페닐카보닐(여기에서 치환체는 X 및 Y이다) 및 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 및 티오모폴리닐 중에서 선택된 질소함유 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되며, X 및 Y는 독립적으로 수소 , 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, 니트로 또는 시아노이거나 R8O(CH2)m(여기에서, m은 0내지 3이고 R8은 수소, C1-3알킬 또는 하이드록시-C2-3알킬이다):또는(여기에서, R9은 수소, C1-3알킬, 하이드록시-C2-3알킬, 페닐, 나프틸, 아미노-C1-3알킬, C1-3알킬아미노-C1-3알킬, 디(C1-3알킬)아미노-C|1-3알킬, 하이드록시-C2-3알킬아미노-C1-3알킬 또는 디(하이드록시-C2-3알킬)아미노-C|1-3알킬이다.)(여기에서, R10은 수소, C1-3알킬, 하이드록시-C2-3알킬, C1-3알콕시-C1-3알킬, 페닐 또는 나프틸이다):R11R12N(CH2)|m,, 또는, (여기에서, R11및 R12는 독립적으로 수소, C1-3알킬, 하이드록시-C2-3알킬이거나, R11및 R12는 이들이 결합된 질소원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐 및 티오모폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다.) 및 R13S(O)n(CH2)m(여기에서 R13은 수소, C1-3알킬, 아미노, C1-3알킬아미노 또는 디(C1-3알킬)아미노이다.) 중에서 선택된 그룹이고, a, b및 c는 각기 단일겹합을 나타내거나, a, b 및 c 중 하나가 이중결합을 나타내거나 a 및 c가 모두 이중결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R3가 각각 독립적으로 C1-10알킬:할로겐, 하이드록시, C1-10알콕시, C1-5알콕시카보닐, C1-5아실옥시, C3-8사이클로알킬, 페닐, X 또는 Y로 치환된 폐닐 및 옥소중에서 선택된 치환체 하나 이상에 의해 치환된 C1-10알킬:C3-8사이클로알킬:치환된 C3-8사이클로알킬(이때 치환체 하나는 C1-10알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-10알콕시, C1-5아실옥시, C1-5알콕시카보닐, 페닐, X 또는 Y로 치환된 페닐 및 옥소중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-10알콕시, C1-5알콕시카보닐, C1-5아실옥시, 페닐 및 X 또는 Y로 치환된 페닐 중에서 선택된다.) 페닐아미노:치환된 페닐아미노(여기에서 치환체는 X 및 Y이다). 페닐 C1-10알킬아미노 및 치환된 페닐 C1-10알킬아미노(여기에서 치환체는 X 및 Y이다) 중에서 선택되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, R1및 R3가 독립적으로 C1-10알킬:C3-8사이클로알킬:페닐아미노 및 치환된 페닐아미노(여기에서 치환체는 X 및 Y이다)로부터 선택되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, a 및 c가 이중결합을 나타내는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 화합물이 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부 티릴옥시)-2(S)-메틸-6(S)-하이드록시메틸-1,2,6,7,8,8a(R)-헥사하이드로나프틸-1(S)] 에틸]-(4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온:6(R)-[2-[8(S)-(2-메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-6(R)-하이드록시메틸-1,2,6,7,8,8a(R)-헥사하이드로나프틸-1(S)] 에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온:6(R)-[2-]8(S)-(2-메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-6(S)-하이드록시메털-1,2,6,7,8,8a(R)-헥사하이드로나프틸-1(S)] 에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온:6(R)-2[2-[8(S)-(2-메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-6(R)-하이드록시메틸-1,2,6,7,8,8a(R)-헥사하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온:6(R)-[2-]8(S)-(2-메틸부티릴옥-2(S)-메틸-6-(R)-카복시-1,2,6,7,8,8a(R)-헥사하이드로나프틸-1(S)에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온:6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메닐부티릴옥시)-2(S)-메틸-6(R)-아미노카보닐-1,2,6,7,8,8a(R)-헥사하이드로나프틸-1(S) 에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온 :6(R)-[2-[8(S)-(2-메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-6(S)-(N,N-디메틸) 아미노 카보닐 -1,2,6,7,8,8a-(R)-헥사하이드로나프틸-1(S)] 에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온 :6(R)-[2-8(S)-2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-6(R)-아미노카보닐-1,2,6,7,8,8a(R)-헥사하이드로나프틸-1(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,45,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온 : 6(R)-[2-[8(S)-(2-메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-6(S)-아미노카보닐-1,2,6,7,8a(R)-헥사하이드로나프틸-1(S)] 에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온 및 상응하는 개환 디하이드록시산 및 이의 에스 테트로부터 선택되는 방법.
  6. 제3항에 있어서, a, b 및 c가 단일결합을 나타내는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 화합물이 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸
    -6(S)-하이드록시메틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로나프틸-1(S)] 에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온:6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-6(S)-(2,2-디메틸 부티릴옥시메틸-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로나프틸-1(S) 에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온:6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부티릴옥시)-2(S)-메틸-6(S)-카복시-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로 나프틸-1(S) 에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트 라하이드로-2H-피란-2-온:6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부 티릴옥시)-2(S)-메틸-6(S)-에톡시카보닐-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로 나프틸-1(S)] 에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트 라하이드로-2H-피란-2-온 : 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부 티릴옥시-2(S)-메틸-6(S)-아미노 카보닐-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-데카하이드로 나프틸-1(S)] 에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온 : 6(R)-[2-8(S)-(2,2-디메틸부 티릴옥시)-2(S)-메틸-6(S)-(N-사이클로 헥실아미노카보닐, N-사이클로헥실) 아미노카보닐,-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-테카하이드로 나프틸-1(S) 에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온 및 상응하는 개환 다하이드록시산 및 이의 에스 테르로부터 선택되는 방법.
  8. 제3항에 있어서, a, b및 c중의 하나가 이중결합을 나타내는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 화합물이 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부 티릴옥시)-2(S)-메틸-6(R)-하이드록시메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a(R)-옥타하이드로 나프틸-1(S) 에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라 하이드로-2H-피란-2-온:6(R)-[2-[8(S)-(2,2-디메틸부 티릴옥소)-2(S)-메틸-6(R)-(2,2-디메틸부 티릴옥시메틸)-1,2,3,4,6,7,8,8a(R)-옥타하이드로 나프틸-1(S) 에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트 라하이드로-2H-피란-2-온 및 상응하는 개환 다하이드록시산 및 이의 에스테르로부터 선택되는 방법.
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