KR900004349A - 약제학적 활성 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음

Description

약제학적 활성 조성물
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
제1도는 각각 헤파린 및 데설파토 히루딘의 존재하에 t-PA에 의한 응혈 용해가 진행되는 동안 피브린 증가를 나타내는 도이다.
제2도는 다양한 농도의 데설파토 히루딘의 존재하에 t-PA에 의한 응혈 용해가 진행되는 동안 피브린 증가를 나타내는 도이다.
제3도는 플라스미드 pML 350의 작제 설명도이다.

Claims (28)

  1. 성분 A로서 플라스미노겐 활성인자 및 성분 B로서 히루딘을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 약학조성물.
  2. 제1항에 있어서, 성분 A로서 단일쇄 형태의 플라스미노겐 활성인자를 함유하는 약학조성물.
  3. 제1항에 있어서, 당화, 부분당화 또는 비당화형을 포함한 u-PA 및 t-PA, u-PA/t-PA 하이브리드 플라스미노겐 활성인자 및 피브린 용해 활성을 보유한 이들의 돌연변이체 및 단편으로 이루어진 그룹중에서 선택된 플라스미노겐 활성인자를 함유하는 약학조성물.
  4. 제1항에 있어서, 성분 A로서 하기 서열식(Ⅰ)의 플라스미노겐 활성인자를 함유하는 약학조성물.
    상기 서열에서, X1및 X2는 각기 독립적으로 Lys, 염기성 아미노산 잔기 이외의 아미노산 잔기 또는 화학결합을 나타내고, Y1는Arg, 염기성 아미노산 잔기 이외의 아미노산 잔기 또는 화학결합을 나타내며, Y2는 Phe, 산성 아미노산 잔기 도는 화학결합을 나타내며, Y3는 Lys, 염기성 아미노산 잔기 이외의 아미노산 잔기 또는 화학결합을 나타내며, Z1은 Asn 또는 아미노산 잔기를 나타내며, Z2는 Thr이거나 Ser과 상이한 다른 아미노산 잔기이다.
  5. 제4항에 있어서, 성분 A로서 X1이 Lys, Gly 또는 Ser이고, X2는 Lys이며, Y1은 Arg이며, Y2는 Phe, Asp 또는 Glu이며, Y3는 LYS이며, Z1은 Asn 또는 Gln이며 Z2는 Thr인 일반식(Ⅰ)의 플라스미노겐 활성인자를 함유하는 약학조성물.
  6. 제4항에 있어서, 성분 A로서 scu-PA, [Gly135]-scu-PA, [Ser135]-scu-PA, [Asp157]-scu-PA, [Ser135, Asp157]-scu-PA 및 [Gly135, Asp157]-scu-PA(여기에서, Asn302는 효소 특이적으로 당화됨), 및 [Gln302]-scu-PA-, [Gly135,Asp157, Gln302]-scu-PA 및 [Ser135, Asp157, Gln302]-scu-PA 로 이루어진 그룹중에서 선택된 프라스미노겐 활성인자를 함유하는 약학조성물.
  7. 제4항에 있어서, 성분 A로서 scu-PA를 함유하는 약학조성물.
  8. 제1항에 있어서, 성분 A로서 하기 서열식(Ⅱ)의 플라스미노겐 활성인자를 함유하는 약학조성물.
    상기 서열에서, X1, X2및 X3는 각기 Asn 또는 다른 유전적으로 암호화된 아미노산이고 , Y1및 Y2는 각기 Ser이거나 Thr 이외의 다른 유전적으로 암호화된 아미노산이며 Y3는 Thr이거나 Ser 이외의 다른 유전적으로 암호화된 아미노산이다.
  9. 제8항에 있어서, 성분 A로서 라디칼 X1, X2및 X3중 하나, 둘 또는 3개가 Asn이고 나머지(들)는 Gln, Thr 및 Ser중에서 선택된 아미노산 잔기이며, Y1및 Y2는 각기 Ser이며, Thr이거나, X1, X2및 X3가 각기 Asn 이고, 라디칼 Y1및 Y2중 하나 또는 둘이 Ser이이고 나머지(들)는 Ala 및 Asn 으로 이루어진 그룹중에서 선택되며, Y3는 Thr이거나, X1, X2및 X3가 각기 Asn 이고 Y1및 Y2는 각기 Ser이며, Y3는 Ala 및 Asn으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 서열식(Ⅱ)의 플라스미노겐 활성인자를 함유하는 약학조성물.
  10. 제8항에 있어서, 성분 A로서 t-PA, [Asn119]-t-PA, [Ala188]-t-PA, [Ala450]-t-PA, [Asn119, Ala186]-t-PA, [Asn119, Ala186, Asn450]-t-PA 및 [Asn119,Ala186, ALA450]-t-PA로 이루어진 그룹중에서 선택된 플라스미노겐 활성인자를 함유하는 약학조성물.
  11. 제8항에 있어서, 성분 A로서 t-PA를 함유하는 약학조성물.
  12. 제1항에 있어서, 성분 A로서, 사람 u-PA의 전부 또는 불연속 A-쇄 영역 또는 사람u-PA와 사람 t-PA의 불연속 A-쇄 영역을 함유하는 아미노산 서열이 사람 t-PA 의 촉매 영역에 연속적으로 연결되어 포함된 단일쇄 하이브리드 플라스미노겐 활성인자, 및 사람 t-PA 의 전부 또는 불연속 A-쇄 영역 또는 사람t-PA 및 u-PA의 불연속 A-쇄 영역을 함유하는 아미노산 서열이 사람 u-PA의 촉매 영역에 연속적으로 연결되어 포함된 단일쇄 하이브리드 PA를 함유하거나, u-PA 크링클로부터 u-PA활성부위까지의 아미노산 단편이 t-PA 크링글 2부터 t-PA 활성화 부위까지의 아미노산 단편에 의해 대치된 점에서 u-PA 와 상이한 단일쇄 하이브리드 플라스미노겐 활성인자를 함유하는 약학조성물.
  13. 제12항에 있어서, 성분 A로서 사람t-PA 의 A-쇄 영역 전부를 함유하는 아미노산 서열, 사람 t-PA 의 핑거 영역 또는 크링글, 특히 크링글 2영역과 같은사람 t-PA 의 불연속 A-쇄 영역을 함유하는 아미노산 서열, 및 사람 t-PA 및/또는 사람 u-PA의 A-쇄 영역 2, 3 또는 4개, 특히 사람t-PA 의핑거, 생장인자 및 크링글 2영역, 사람t-PA 핑거 및 크링글 2 영역 또는 u-PA 생장인자 및 t-PA 크링글 2영역같은, 사람 t-PA 의 영역 2 또는 3개 또는 사람
    u-PA의 영역 2 또는 3개를 함유하는 아미노산 서열로 이루어진 그룹중에서 선택된 아미노산 서열이 사람 u-PA의 촉매영역에 연속적으로 연결되어 포함되거나, u-PA생장인자 및 t-PA 크링글 2영역을 함유하는 아미노산 서열이 사람t-PA 의 촉매 영역에 연속적으로 연결되어 포함된 단일쇄 하이브리드 플라스미노겐 활성인자를 함유하는 약학조성물.
  14. 제12항에 있어서. 성분 A로서 u-PA의 A쇄 또는 필수적으로 u-PA 생장인자 및 t-PA 크링글 2영역으로 이루어진 A-쇄가 t-PA 촉매 영역(B-쇄)에 연속적으로 연결되어 포함된 하이브리드 플라스미노겐 활성인자, 및 t-PA 의 A-쇄, 필수적으로 t-PA 의 핑거 영역으로 이루어진 A-쇄, 필수적으로 u-PA 생장인자 및 t-PA 크링글 2영역으로 이루어진 A-쇄, 또는 필수적으로 t-PA 핑거, 생장인자 및 크링글 2 영역으로 이루어진 A쇄가 u-PA의 촉매 영역(B-쇄)에 연속적으로 연결되어 포함된 하이브리드 플라스미노겐 활성인자로 이루어진 그룹중에서 선택되는 단일쇄 하이브리드 플라스미노겐 활성인자를 함유하고, A-쇄는 활성화 부위 및 B-쇄에 대한 황-황 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기를 함유하는 연접 서열을 통하여 B-쇄에 연결되거나 단일쇄 하이브리드 플라스미노겐 활성인자는 활성화 부위에서 u-PA의 촉매영역(B-쇄)에 연결된 t-PA 크링글 2 영역으로 필수적으로 이루어진 A-쇄를 함유하는 약학조성물.
  15. 제12항에 있어서, 성분 A로서 필수적으로 u-PA 생장인자 및 t-PA 크링글 2영역으로 이루어진 A-쇄가 t-PA 촉매 영역(B-쇄)에 연속적으로 연결되어 포함된 하이브리드 PA, 및 필수적으로 t-PA 크링글 2영역 또는 t-PA 크링글 2 영역으로 이루어진 A쇄가 u-PA의 촉매 영역(B-쇄)에 연속적으로 연결되어 포함된 단일쇄 하이브리드 PA로 이루어진 그룹중에서 선택된 단일쇄 하이브리드 플라스미노겐 활성인자를 함유하고 A-쇄 영역(들)과 B-쇄간의 연접부위가 활성화 부위에 존재하는 약학조성물.
  16. 제12항에 있어서, 성분 A로서 [ uPA(1-44)-tPA(176-527)], [tPA(1-49)-tPA(176-275)-uPA (159-411] 및 [tPA(1-3)-tPA(176-275)-uPA (159-411)]로 이루어진 그룹중에서 선택된 단일쇄 하이브리드 플라스미노겐 활성인자를 함유하는 약학조성물.
  17. 제1항에 있어서, 성분 A로서 N-당화부위중 적어도 하나가 이 부위에서 당화가 일어날 수 없도록 변형시킨 u-PA/t-PA 하이브리드 플라스미노겐 활성인자의 돌연변이체를 함유하는 약학조성물.
  18. 제1항에 있어서, 성분 B로서 하기 서열식(ⅡL)의 히루딘 변형체 HV1, 하기 서열식(Ⅳ)의 히루딘 변형체 HV2 및 하기 서열식(Ⅴ)의 히루딘 변형체 PA 또는 항혈전 활성을 보유하는 이들 변형체의 돌연변이체 또는 단편으로 이루어진 그룹중에서 선택된 히루딘을 함유하는 약학조성물.
    상기 서열에서, W는 Tyr의 페놀성 하이드록시 그룹(데설파토 히루딘 HV1) 또는 구조식 -O-SO3H의 그룹(히루딘 HV1)이다.
  19. 제18항에 있어서, 성분 B로서 데설파토 히루딘 HV1, 히루딘 HV1, HV2 및 히루딘 PA로 이루어진 그룹중에서 선택된 히루딘을 함유하는 약학조성물.
  20. 제18항에 있어서, 성분 B로서 데설파토 히루딘 HV1을 함유하는 약학조성물.
  21. 제18항에 있어서, 성분 B로서 [Ile1,2]-데설파토 히루딘 HV1, [Gly1]-데설파토 히루딘 HV1, [Gln57,58,61,62]-데설파토 히루딘 HV1, [Pro66]-데설파토 히루딘 HV1, [Gln27, Arg47]-데설파토 히루딘 HV1, [Met0, Gln27, Arg47]-데설파토 히루딘 HV1, [Gln27, Gln36, Arg47]-데설파토 히루딘 HV1, [des-Val1, Thr2]-데설파토 히루딘 HV1 및 [Lys47]-히루딘 HV1 및 [Lys47]-히루딘 HV2로 이루어진 그룹중에서 선택된 히루딘을 함유하는 약학조성물.
  22. 제1항에 있어서, 성분 A로서 scu-PA, t-PA, [Ala450]-t-PA, [Asn119, Ala186, Ala450]-t-PA, [uPA(1-44)-tPA(176-527)], [tPA(1-49)-tPA(176-275)-uPA9159-411) 및 [tPA(1-3)-tPA(176-275)-uPA(159-411)]로 이루어진 구룹중에서 선택되고, 성분 B는 데설파토 히루딘 HV1인 약학조성물.
  23. 제1항에 있어서, 사람 또는 동물 치료법에 사용하기 위한 약학조성물.
  24. 제1항에 있어서, 혈전증 또는 혈전증, 동맥경화증, 심근경색 및 뇌경색, 정맥 혈전증, 혈전색전증, 수술후 혈전증 및 혈전성 정맥염에 의해 야기된 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학조성물.
  25. 제1항에 있어서, 심근경색의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학조성물.
  26. 제1항에 있어서, 성분 A대 성분 B의 중량비가 20 : 1 내지 2 : 1인 약학조성물.
  27. 제1항에 있어서, 성분 A 대 성분 B의 중량비가 5 : 1 내지 2 ; 1인 약학조성물.
  28. 피브린 용해 유효량의 플라스미노겐 활성인자를 항혈전 유효량의 히루딘과 함께 포유동물에 투여하고, 필요하다면 제2단계로 개방된 혈관의 재교합을 예방하기 위하여 항혈전 유효량의 히루딘을 투여함을 특징으로 하여, 포유동물의 혈전중 또는 혈전중에 의해 야기된 질활을 치료하는 방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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