KR900003659B1 - 치환된 2, 6-치환 피리딘화합물 - Google Patents

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Abstract

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Description

치환된 2,6-치환 피리딘화합물
본 발명은 제초제로서 광범위한 활성을 지닌 신규한 부류의 2,6-치환피리딘카르복실산유도체에 관한 것이다.
피리딘유도체들에 관해서는 다년간 생물과학에 사용하기 위한 연구가 지속적으로 이루어지고 있는바, 예로서 2,6-비스-(트리플루오로메틸)-4-피리디놀은 미국특허 제 3, 748, 334호에 기개된 바와같이 제초제 및 살균제로써-유용한 것으로 밝혀진바 있다. 이와같은 화합물들은 제4위가 하이드록시 라디칼에 의해 치환된 것으로 특징지워질 수 있다. 하이드록시 라디칼이외에도 피리딘핵들은 브롬, 염소 또는 요오드 라디칼로 치환될 수 있다. 트리플루오로메틸 피리딘유도체들은 미국특허 제2,516,402호 및 제3,705,170호에 공지된 화합물들로 여기에서의 피리딘핵들은 할로겐 뿐만 아니라 다양한 여러 유도체들에 의해 치환된 것이다. 이들화합물 중 일부 또한 제초제로서 유용한 것임은 추목할 만한 것이다.
한편, 제4위가 알킬, 페닐, 나프틸 또는 피리딜기로 치환된 4-치환 2,6-디클로로-3,5-디시아노피리딘류 또한 그들의 살균활성으로 이미 알려진것으로, 이와같은 화합물로는 미국특허 제3,284,293호에 언급되어 있으며, 제4위가 헤테로시클릭기, 여기에서 이종원자는 산소 또는 황로 치환된 유사화합물로는 미국특허 제3,629,270호에 언급되어 있다.
유럽특허 제44,262호에서는 2,6-디알킬-3-페닐카르바밀-5-피리딘카르복실레이트와 5-시아노-화합물이 제초제로서 유용함을 언급하고 있으나, 이 특허에서는 피리딘 고리의 제4위가 어떤 물질로 치환되었는지 언급이 없었을 뿐만 아니라, 2- 할로알킬 라디칼에 대해서도 전혀 언급이 없었다. 피리딘 유도체들은 신규제초제의 요구에 따라 개발된것으로 이들에 관해서는 미국특허 제1,944,412호, 제3,637,716호 및 제3,651,070호에 기재된바 있다. 이러한 모든 특허들은 디카르복시피리딘의 폴리할로유도체들을 언급한 것들이다.
이들 특허에 기재된 모든 화합물들은 제2위와 제6위는 카르복실 레이트기에 의하여 점유된 것이고 제3위와 제5위는 고리탄소상에 할로겐이 직접치환된 것으로, 제4위는 할로겐, 하이드록시라디칼, 알콕시 및 카르복실기등을 포함하는 광범위한 물질들에 의하여 치환될 수 있도록 개방된 것이다. 이와같은 화합물들은 제초제, 살균제로서 유용한 것임이 발견된바 있다.
미국특허 제1,944,412호에 언급된 바와같이 제4위가 은염에 의하여 점유된 화합물들은 이러한 화합물들로 정맥 주사된 X-선사진의 현상에 사용되고 있다.
피리딘디카르복실레이트화합물이 제초제로서 유용하다는 것을 기재한 유럽특허공고번호 제133,612호(1985. 2. 27. 공고)는 미국특허출원번호 제602,021호와 동일한 것으로 이들 특허에서의 화합물들은 제2위와 제6위는 플루오르화메틸기로, 제3위와 제5위는 카르복실산 유도체로 각각 치환된 것이다. 피리졸아미드를 포함하는 여러가지의 피리딘디카르복실레이트 화합물에 대하여 언급한 유럽특허공고 제0182769호(1986. 5. 28. 공고)는 미국특허출원번호 제768,659호와 동일한 것이다.
본 발명의 목적은 본 발명에 의한 신규 피리딘화합물을 사용한 제초방법과 조성물을 제공하는 것으로, 본 발명의 신규한 화합물은 제초제 또는 제초제로 전환시킬 수 있는 중간체로 사용할 수 있는 유용한 물질로서 다음과 같은 구조식을 갖는 것이다.
Figure kpo00001
여기에서 R3는 4,5-디하이드로-2-옥사졸일; 2-옥사졸일; 2-티아졸일; 4,5-디하이드로-2-티아졸일; 5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일; 5,6-디하이드로-4H-1,3-티아진-2-일; 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일; 2-옥사조리디닐, 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,3-디티오란-2-일; 1,3-디티안-2-일; 2-티아조리디닐; 1,3-디옥소란-2-일; 1,3-디옥산-2-일; 1,3-옥사티오란-2-일; 5-테트라졸일; 5-옥사졸일로 구성된 군으로부터 선택된 것과 상술한 헤테로시클이 수소, 저급알킬, 알콕시 및 트리플루오로아세틸,1-아미노-4,5-디하이드로-1H-이미다졸일로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환된 것이고, R4는 직쇄 또는 분지쇄를 갖는 C1-C4알킬, C3-C4시클로 알킬, 시클로알킬알킬, 알킬티오알킬 및 비스(알킬티오) 알킬로부터 선택된 것이며; R5는 R3와 같거나
Figure kpo00002
이거나 또는-C≡N으로 여기에서 Z1은 O,S 또는 R7이 저급알킬인 NR7이고 Z2는 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬티오, 피라졸일, 할로알콕시, 시아노알콕시, 클로로 및 R8이 저급알킬일-NHR8으로부터 선택된 것이고; R2와 R6는 이들 중 어느 하나가 플루오르화 또는 클로로플루 오르화메틸인 경우에 플루오르화메틸, 클로로플루오르화메틸, 클로르화메틸 및 저급알킬로부터 각각선택되며; R3가 4,5-디하이드로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일이 아닌 경우, R5는메틸티오카르보닐이어야 하며; R3가 비치환 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일 경우, R7는 메톡시카르보닐이어야 한다.
여기에시 "알킬"이라는 의미는 에틸,메틸, n-프로필, 1-에틸프로필, 1-메틸프로필, n-부틸, 2,2-디메틸프로필, 펜틸, 이소부틸, 이소프로필 등을 포함하는 직쇄 및 분자쇄라디칼로 이에 제한을 받는 것은 아니다. "저급알킬"의 의미는 탄소수가 1-7인 알킬라디칼을 말하며 "저급 알케닐"과 "저급알키닐"은 탄소수가 3-7인 알케닐 및 알키닐을 의미한다. 이러한 알케닐기의 예로는 2-프로펜일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-메틸-2-프로펜일 등등을 포함하며 알키닐기로는 2-프로피닐등을 포함하는 것이다. 또한 "시클로알킬알킬"은 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸에틸등등과 같이 C3-C6시클로알킬기로 C1-C2알킬기가 치환된 것이며, "플루오르화메틸", "클로르화메틸" 및 "클로로플루오르화메틸"은 3개의 수소원자중 하나 또는 그 이상의 수소원자가 각각 불소원자, 염소원자 또는 불소원자와 염소원자로 치환된 메틸라디칼을 의미한다.
본 발명에 의한 신규한 제초제유도체 및 이들의 화합물은 피리딘 디카르복실산모노에스테르, 모노산할라이드 또는 디산할라디드를 탄소수 2-3인 r-하이드록시아민 또는 탄소수 1인 하이드라진과 반응시켜 피리딘 디카르복실산아미드, 비스-아미드 또는 하이드라지드로 각각 얻을 수 있으므로 용이하게 제조할 수 있다. 후술하는 공정 1-9는 본 발명화합물의 제조시 출발물질로 사용되는 3가지 특정의 산할라이드의 제조방법을 상세히 기술한 것이다. 이 이외의 산할라이드도 공정1에서 사용된 케토에스테르와 알데히드를 변화시키면서 공정 1-9의 방법을 사용하여 목적하는 치환체인 피이딘디카르복실레이트생성물을 얻을 수 있으므로 용이하게 제조할 수 있다. 출발물질로 또 다른 적합한 피리딘디칼르복실산할라이드는 유럽특허공고 제133,612호 및 미국특허 제4,692,184호의 실시예 44-51 및 82-83의 방법으로 제조할 수 있으며 본 발명에서 사용된 출발물질인 할라이드는 상기 유럽특허공고에 기재된 방법에 의하여 일반적으로 제조한 것이다.
후술하는 공정1-9는 본 발명의 화합물 제조에 있어서 사용되는 출발물질인 산할타이드화합물의 제조방법에 대한 예를 구체적으로 설명한 것으로 이들 공정에서 피탄은 β-케토에스테르를 알데히드, 바람직하게는 촉매로 피페리딘 존재하에 반응시켜 얻어지며(공정1), 다음에 피란을 암모니아와 반응시켜 디하이드록시피페리딘을 얻고(공정2), 이를 다시 탈수하여 디하이드로피리딘 화합물을 얻는다(공정3). 다음에 얻어진 디하이드로피리딘을 산화 또는 탈플루오르수소화하여 피리딘디카르복실레이트화합물을 제조한다(공정4). 탈플루오르수소화 과정중에는 DBU(후술함)와 같이 유기염기를 사용하였다.
피리딘디카르복실레이트 화합물의 에스테르기는 β-케토에스테르의 에스테르기이며 피리딘의 제4위는 알데히드치환체로 치환된 것이다. 피리딘디카르복실레이트 화합물을 KOH와 같은 1당량의 염기를 사용하여 가수분해를 행하면 CF2H기를 갖는 부위상에서 선택적인 가수분해가 이루어져 제 2위 또는제 6위도중 하나의 부위가 트리플루오로메틸라디칼로, 또 다른 부위가 디플루오로메틸로 치환된 피리딘 디카르복실레이트화합물이 얻어지며(공정8), 염기를 2당량 또는 그 이상 사용하면 디카르복실레이트가 가수분해되어 디산이 얻어진다(공정5). 이러한 디산은 SOCl2나 또는 PCl5와 같은 염소화제로 처리하므로써 디산클로라이드로 전환시킨 수 있다. 디산 클로라이드로 전환시킨 다음, 이를 1당량의 알코올로 처리하면 CF2H기에 인접한 클로라이드기상에서 선택적인 에스테르화가 이루어진다. 또한 R3또는 R5중의 하나가 2-옥사조리디닐, 2-티아조리디닐, 1,3-디티오란-2-일 및 1,3-디티안-2-일인 본 발명의 신규화합물은 상응하는 3-또는 5-포르밀유도체로부터 제조할 수 있다. 공정10과 공정11은 포르밀유도체의 제조방법을 상세하게 기술한 것이다.
공정 1 ; 디메틸 2,6-비스(트리플루오로-메틸)-2,6-디하이드록시-4-이소부틸-테트라하이드로-3,5-피란-디카르복실레이트의 제조 순도80%인 메틸트리플루오로아세토 아세테이트 280g(2.0몰)과 이소 발레트알데히드86g(0.1몰)이 균질하게 교반된 혼합물에 피페리딘 1ml를 가하였다. 반응은 발열반응이었으며 이로 인해 반응혼합물의 온도는 105℃까지 상승하였다. 5시간동안 교반한 다음, 반응혼합물을 헥산 450ml와 에테르 30ml로 연화한 후 드라이아이스조에서 냉각하여 융점이 83-87℃인 제1분획 1.68g과 융점이 67-73℃인 제2분획 14. 51g을 얻었다.
제1분획은 시스와 트랜스이성체가 5 : 1의 비율로 혼합된 목적 생성물을 포함하는 것이었다.
원소분석 : C15H20F6O7
이 론 치 : C ; 42. 26, H ; 4. 73
실 측 시 : C ; 42. 54, H ; 4. 77
제 2분획은 시스와 트랜스이성체가 2 : 1의 비율로 혼합된 혼합물이다. 모액을 농축하여 잔사 344g을 얻었으며 이것은 목적생성물의 시스가 트랜스이성체를 포함하는 조혼합물이었다.
공정 2 ; 디메틸 2,6-비스(트리플루오로메틸) -2,6-디하이드록시-4-이소부틸-3,5-피패리딘-디타르복실레이트의 제조 공정1에서 얻은 조생성물의 344g(0. 920몰)이 데트라하이드로 푸란(THF)500ml의 혼합된 용액을 기체상 암모니아 58g(3.41몰)에 3시간 동안 통과시켰다. 반응혼합물은 농축하고 332g의 잔사를 헥산-에테르 재결정하여 융점 102-106℃인 백색고체상의 목적 생성물 53.7g(메틸트리플루오로아세토 아세테이트로 13% 수율)을 얻었다.
원소분석 : C15H21F6N1O6
이 론 치 : C ; 42.36, H ; 5.00, N ; 3.29
실 측 치 : C : 42.84, H ; 4.94, N ; 3.29
모액을 농축하여 조목적생성물을 좀더 얻을 수 있었다.
공정 3 : 디메틸 2,6-비스(트플루오로메틸)-1,4-디하이드로-4-이소부틸-3,5-피리딘디카르복실레이트와 이것의 3,4-디하이드로피리딘이성체가 2 : 1의 비율로 혼합된 혼합물의 제조방법 A ; 진한황산 200ml와 메틸렌클로라이드 200ml를 빙수로 냉각시킨 혼합물에 공정 2에서 얻은 생성물 48. 7g(0. 115몰)을 한번에 가하였다.
반응혼합물을 20분동안 교반한 후에 1리터의 빙수에 부었다. 메틸렌클로라이드층을 분리하고 포화 소듐비카르보네이트 100ml로 1회 세척한 후 건조하고 농축하여조생성물 28. 0g(64.6%)을 얻었다. 얻어진 조생성물중 일부(5.0g)를 취하여 0 5torr(용기의 온도 120℃)하에서 쿠겔로르증류하여 목적 생성물 4.8g을 얻었다. nD 25·1.4391
원소분석 : C15H17F6N1O4
이 론 치 : C ; 46. 28, H ; 4. 40, N ; 3. 60.
실 측 치 : C ; 46. 39, H ; 4. 44, N ; 3. 60.
방법 B ; 순도 98. 9%의 메틸트리플루오로아세트 아세테이트(MTFAA) 340. 3g(1.98몰), 톨루엔 100ml 및 피페리딘 0. 86g(0. 01몰)을 균일하게 교반한 혼합물에 이소-발레르알데히드 90.5g(1. 03몰)을 20분간에 걸쳐 가하였다. 반응은 발열반응이었으며 이로인해 반응혼합물의 온도는 83℃까지 상승하였다. 반응혼합물을 80℃에서 3시간동안 유지시킨 다음, 19F NMR로 반응이 89%완료되었음을 확인한 후 열원을 제거하였다. 다음에 반응혼합물을 톨루엔 125ml로 희석시킨 다음, 일야(16시간)교반하였다. 50분간에 걸쳐 기체상의 암모니아를 반응물에 통과시킨 결과 발열로 인하여 온도가 68℃로 상승하였다. 반응용기를 냉각수조에 넣고 암모니아를 계속 통과시키면서 반응온도를 감소시켰다. 1.5시간동안 투입한 암모니아 전체량은 47.3g(2.78몰)이었다. 생성혼합물을 19F NMR로 확인한 결과 91%가 디메틸 2,6-비스(트리플루오로메틸)-2,6-디하이드록시-4-이소부틸-3,5-피페리딘카르복실레이트임을 알았다. 반응혼합물을 톨루엔 100ml로 희석시킨다음, 반응용기에 클라이센 증류헤드를 부착하였다.
과잉의 암모니아 및 톨루엔의 일부는 26℃의 온도를 유지하면서 진공하(Water aspirator)에서 제거하였다. 추가로 톨루엔 200ml를 가하고 1.5시간동안 계속해서 증류하여 총 200ml의 증류물을 제거하였다. 반응혼합물을 톨루엔 100ml로 희석시킨다음, 얼음조에서 5℃로 냉각하였다.
황산(453g, 4.53몰)을 5분간 가한 결과 발열반응에 의하여 온도가 25℃로 상승하였다. 온도를 10분간에 걸쳐 서서히 5℃ 정도로 냉각시키고 이 온도에서 40분간 유지시켰다.
추가로 황산 95g(0.95몰)을 가한후, 반응혼합물을 20분간 5℃의 온도를 유지하면서 교반한 다음, 톨루엔 500ml와 빙수 2리터로 된 혼합물에 부었다. 톨루엔층을 분리하고 수용성층은 톨루엔 500ml로 1회 추출하였다. 혼합된 톨루엔 추출물을 물 500ml, 포화 수용성 NaHCO3500ml, 염수 500ml로 순차적인 세척을 행한 다음 진공하에서 농축하여 오일 363.6g을 얻었다. GC면적백분율분석(GC area percentage analysis)으로 확인한 결과, MTFAA를 근거로한 총괄수율 82.5%와 상응하는 디메틸 2, 6-비스(트리플루오로메틸)-3, 4-디하이드로-4-이소부틸-3, 5-피리딘 디카르복실레이트 9%와 디메틸 2, 6-비스(트리플루오로메틸)-1, 4-디하이드로-4-이소-부틸-3, 5-피리딘디카르복실레이트 75.4%를 포함함을 알았다.
공정 4 ; 디메틸 2-(디플루오로메틸)-6-(트리플루오로메틸)-4-이소부틸-3, 5-피리딘디카르복실레이트의 제조
(a) 공정 3에서 얻은 생성물과 DBU와의 반응공정 3에서 얻은 생성물 23.0g(0.591몰), 순도 96%인 DBU 12.2g(0.007몰) 및 THF 100ml로 된 혼합물을 환류온도에서 3일간 유지시킨 다음, 3NHCl 250ml에 부었다.
오일상의 침전물을 에테르(2x100ml)로 추출하였다. 에테르 추출물을 건조(MgSO4)로 하고 농축하여1HNMR로 확인한 결과, 목적생성물과 산성생성물을 포함하는 오일 14.4g을 얻었다.
이 오일을 에테르에 용해한 후 포화소듐비카르보네이트 100ml로 추출하였다. 에테르층을 건조(MgSO4)하고 농축하여 목적생성물인 오일 8.9g을 얻었다(19F NMR로 확인한 결과, 순도 71%).
소듐비카르보네이트추출물을 진한 염산으로 산성화하여 오일을 얻고 이를 에테르로 추출하였다. 에테르층을 건조(MgSO4)하고 농축하여 목적생성물로부터 유도된 모노카르복실산과 디카르복실산이 9 : 1 의 비율로 혼합되어 있는 잔사 4.8g을 얻었다. 이 잔사를 포타슘카르보네이트 3.0g(0.0217몰), 메틸요오드 20ml 및 아세톤 50ml로 처리하였다. 혼합물을 환류온도에서 42시간 유지시킨 다음 농축시켰다. 잔사는 물로 처리한 다음, 에테르로 추출(2x100ml)하였다. 에테르층을 건조하고 농축한 후 잔사를 1torr(용기온도, 130℃)하에서 쿠겔로르 증류하여 오일상의 목적 생성물 5.1g(공정 3에서 얻은 생성물 기준으로 23.4%)을 얻었다. nD 251.4478. 이 생성물은 방치하면 결정으로 된다. 융점 36-37℃.
원소분석 : C15H16F5N1O4
이 론 치 : C ; 48.79, H ; 4.37, N ; 3.79
실 측 치 : C ; 48.75, H ; 4.39, N ; 3.77
순도가 71%인 전술한 목적생성물을 용리액으로 3% 에틸아세테이트/시클로헥산을 사용하여 HPLC 크로마토그라피한 결과, 메틸 6-(디플루오로메틸)-4-(이소부틸)-2-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르복실레이트와 동일한 초기분류물(0.79g, 잔류시간 7-8.5분)이 얻어졌으며, 두번째 분류물(잔류시간 8.5-18.5분)로는 순수목적생성물이 추가로 6.4g(29.4%)얻어졌다. nD 251.4474.
(b) 공정 3에서 얻은 생성물과 트리부틸아민과의 반응 공정 3에서 얻은 순도 80%인 생성물 38.9g과 트리부틸아민 20.5g으로 구성된 혼합물을 155℃에서 30분간 가열하였다. 반응혼합물을 30℃로 냉각한 다음, 톨루엔 10ml로 희석하였다. 톨루엔 용액을 6N 염산, 포화소듐 비카르보네이트와 염수로 순차적으로 세척한 후 건조, 농축하여 순도가 73%인 생성물을 36.4g얻었다(수율 86%). 이 반응을 과잉의 트리부틸아민(10당량)하에서 행한 결과, 거의 동일한 결과를 얻었다.
(c) 톨루엔내에서 공정 3에서 얻은 생성물과 트리부틸아민과의 반응 순도가 80%인 공정 1에서 얻은 생성물 38.9g, 트리부틸아민 20.4g과 톨루엔 30ml로 된 혼합물을 40분간 115℃로 가열하고 이 온도에서 1시간 40분간 유지시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 상술한 (b)방법과 같이 행한 결과, 순도가 76%인 생성물 36.3g을 얻었다(수율 90%).
(d) 공정 3에서 얻은 생성물과 트리에틸아민과의 반응 공정 3에서 얻은 순도 80%인 생성물 11.8g과 트리에틸아민 3.34g의 혼합물을 100℃에서 10분간, 125℃에서 10분간 가열하였다. 반응혼합물을 냉각하고 상술한 (b)방법으로 행하여 순도 76%인 생성물 8.14g(수율 63%)을 얻었다.
(e) DBU의 촉매량 존재하에서의 공정 3에서 얻은 생성물과 2, 6-루티딘과의반응 공정 3에서 얻은 생성물 5.0g과 2, 6-루티딘 2.13g으로 된 혼합물을 30분동안 143℃로 가열하였다. 2방울의 DBU를 가한 후 반응혼합물을 1시간 30분동안 추가로 가열한 다음, 냉각하고 (b)방법으로 처리하여 목적생성물 4.23g을 얻었다. 또한 반응을 촉매 없이 또는 촉매로써 톨루엔 존재하에 촉매량의 DBU와 과잉의 2, 6-루티딘으로 행한 결과도 유사한 결과를 얻었다.
공정 5 ; 2-(디플루오로메틸)-6-(트리플루오로메틸)-4-이소부틸-3,5-피리딘디카르복실산의 제조용량 5리터의 플라스크에 공정 4에서 얻은 화합물 894g(2.42몰)과 1리터의 물을 투입하였다.
여기에 물 800ml에 KOH 574g(8.7몰)이 혼합된 용액을 첨가하였다. 혼합물을 일야 환류한 후 HPLC로반응의 완결을 조사하였다. 실온으로 플라스크를 냉각하고 수용성 HCl로 산성화한 후 유기상이 응고될 때까지 교반하였다. 고형분을 여과, 수세한 후 유체 배드형 건조기(fluid bed dryer)로 건조하였다. 갈색 고형분으로 디산이 얻어졌다(756g, 91.6% 수율).
공정 6 ; 3,5-비스-클로로카르보닐-2-디플루오로메틸-4-이소부틸-6-트리플루오로메틸-피리딘의 제조 공정에서 5에서 얻은 디산생성물(37.06g, 0.108몰)을 SOCL2150ml와 함께 3시간 동안 환류시켰다. 3시간후19F NMR로 확인한 결과, 반응이 완료되었음을 알았다. 과잉의 SOCl2는 로타리식증발기로 제거한후 남아 있는 검은색의 유상인 비스-산클로라이드를 100℃에서 쿠겔로르 증류하여 무색의 유분을 얻었다.
공정 7 ; 메틸 5-클로로카르보닐-2-디플루오로메틸-4-이소부틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르복실레이트의 제조 공정 6에서 얻은 생성물을 THF 100ml로 용해하고 100ml의 메탄올을 첨가하였다. 2시간 30분이 경과된 후 용매는 증발되었으며, 융점 71-75℃인 백색고체 31.2g(수율 77%)이 얻어졌다.
공정 8 ; 2-디플루오로메틸-4-이소부틸-6-트리플루오로메틸-3,5-피리딘디카르복실산, 5-메틸에스테르의 제조.
1리터 용랑의 4구 플라스크에 공정 4에서 얻은 생성물 300g과 에탄올 200ml를 투입하였다. 분별 플라스크에서 85% KOH 59.14g(0.896몰)과 물 100ml를 혼합하였다. 이 수용성용액을 유기물에 첨가한 후 기계식 교반기, 온도계, 질소주입관과 수냉식콘덴서를 플라스크에 부착하였다. 반응혼합물을 환류온도에서 45분간 가열한 후 냉각하고, 농축된 반응혼합물을 물로 희석시킨다음, 에틸에테르로 1회 세척하였다. 에테르 세척물(출발물질을 제거키 위해)를 제거하였다. 수용성 용액을 진한 수용성 HCl로 산성화하고 얻어진 오렌지색침전물을 에틸에테르로 추출하였다(수용성용액은 부피때문에 총 3회에 걸쳐 추출하였다).
에테르추출물을 수집하고 무수 MgSO4상에서 건조한 후, 여과하고 농축하여 모노산을 253.13g(수율 87.53%)으로 얻었다.
공정 9 ; 메틸 2-디플루오로메틸-3-클로로카르보닐-4-이소부틸-6-트리플루오로메틸-5-피리딘카르복실레이트의 제조.
공정 8에서 얻은 산(253g, 0.7121몰)을 티오닐클로라이드 약 250-300ml와 함께 24시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 농축한 결과, 244.59g의 산클로라이드를 수율 91.90%로 얻었다. nD 251.4614.
공정 10 ; 3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로-메틸)-5-(하이드록시메틸)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸), 메틸에스테르의 제조.
소듐보로하이드라이드 14.2g(0.64몰) 과 디글림(diglyme) 700ml의 혼합물을 빙수조(ice-water bath)에서 냉각시킨다음, 메틸 5-(클로로카르보닐)-2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르복실레이트 118.5g(0.32몰)과 디글림 200ml로 된 수용액을 빠른속도로 적가하였다.
반응은 산클로라이드 수용액을 첨가하는 동안 발열반응으로 진행되었다. 첨가가 완료된 후 반응혼합물을 빙수조에서 1시간동안 교반한 다음 실온에서 2시간동안 유지시켰다. 이 싯점에서 GC결과 반응이 완결되었음을 알았다.
상기 반응혼합물에 진한 염산 150ml를 매우 느린속도로 첨가하자 격렬한 기체의 발생이 야기되었다.
기체의 발생이 중지된 후 반응혼합물을 75℃에서 진공(0.1torr)농축하였다. 잔류유분을 취하여 CH2Cl2300ml로 처리한 후 물 300ml로 세척하였다. CH2Cl2층을 건조(MgSO4)하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 110℃(0.04 torr)에서 쿠겔로르 증류하여 디글림을 제거하였다. 잔사를 용리액으로 헥산 : CH2Cl2 :EtOAc(10 : 1 : 1, V/V)의 혼합용액을 사용하여 HPCL로 크로마토그라피한 결과, 융점 65-67℃인 연황색 고체 93.6g(85.8%)을 얻었다.
공정 11 ; 3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-5-포르밀-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸), 메틸에스테르의 제조.
CH2Cl260ml중에 피리디니움클로로크로메이트 14.2g(0.0655몰)이 혼합된 서스펜션에 CH2Cl240ml중에 공정 10에서 얻은 생성물 14.9g이 혼합된 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 일야 교반한 후, 에테르400ml로 희석하고 실리카겔 패드로 2회 여과하여 얻은 연갈색용액을 농축하여 13.9g의 잔사를 얻은다음, HPLC(3% 에틸아세테이트/시클로헥산)로 정제하여 연황색유분 12.75g을 얻었다. nD 251.4564.
본 발명의 화합물에 있어서 R5는 디하이드로-옥사졸이나 또는 디하이드로-옥사졸유도체이며, 공정 6, 7또는 공정 9중 어느 한 공정에서 제조된 산할라이드를 2-하이드록시에딜 아민과 반응시켜 상응하는 2-하이드록시에틸아미드를 제조할 수 있다. 이 아미드를 적합한 용매(CH2Cl2나 또는 이와 유사물)중에서 염소화제(SOCl2, PCl5, 등등)로 처리하여 상응하는 γ-클로로에틸아미드를 얻은다음, 포타슘 t-부톡사이드(이하 t-BuOK로 약칭함)와 같은 적당한 염기로 고리화(Cyclized)하여 디하이드로-옥사졸 또는 디하이드로-옥사졸유도체를 얻을 수 있다.
본 발명의 디하이드로티아졸화합물과 이들의 유도체들은 2-하이드록시에틸아미드를 P2S5로 처리하여 카르보티오아미드를 얻고 이를 고리화하므로써 디하이드로 티아졸이 제조된다.
또한 상술한 2-하이드록시에틸아미드를 P2S5와 헥사메틸 포스포르아미드로 처리하면 황화(Sulfurization)와 고리화가 이루어져 4,5-디하이드로티아졸을 얻을 수 있다.
본 발명에 의한 옥사디아졸화합물은 하이드라진과 산클로라이드를 반응시켜 얻어진 하이드라지드를 고리화하므로써 얻을 수 있다.
이미다졸화합물은 2-클로로에틸아미드를 PCl5와 반응시켜 얻어진 중간체를 암모니아 또는 알킬아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
상술한 바와같이 5개의 치환된 변을 갖는 피리딘과 유사물인 6개의 변을 갖는 대응물들은 3-클로로프로필아미드를 고리화시키므로써 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물의 제조방법을 다음의 실시예를 통하여 좀더 구체적으로 설명한다.
본 발명의 명세서 및 실시예에 기재된 약어들의 의미는 후술하는 바와같은 것이다.
THF-테트라하이드로푸란, HPLC-고성능액체크로마토그라피, TLC-박층크로마토그라피, RT-실온, DBU-1,8-디아자비시클로-[5:4.0]-운덱-5-엔, HMPA-헥사메틸 포스포르아미드, EtOAc-에틸아세테이트, DME-디메톡시에탄, t-BuOK-포타슘 t-부톡사이드.
[실시예 1]
3-피리딘카르복실산, 6-(디플루오로-메틸)-5-(4,5-디하이드로-4-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-메틸에스테르의 제조.
3-피리딘카르복실산, 5-디클로로카르보닐-6-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로-메틸)-, 메틸에스테르(2.28g, 0.0061몰)와 CH2Cl230ml의 혼합물을 얼음조에서 냉각한 수 0.8ml의 NH2NHCH3를 첨가하였다. 반응혼합물은 유백색으로 변색하였다. 얼음조에서 40분간 유지시킨 다음, 이를 끄집어낸 후 1시간 경과 후 가스크로마토그라피로 분석하여 반응이 완결되었음을 알았다.
혼합물을 물로 세척한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2층을 MgSO4로 건조하고 여과, 농축하여 백색고체 2.2g을 얻었다. 이를 30%에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 보송보송한 백색고체인 3, 5-피리딘디카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리-플루오로메틸)-, 3-(2-메틸하이드라지드)5-메틸에스테르를 1.5g 얻었다. 융점 155-159℃.
또한 여과하여 이 물질의 중간체 0.9g을 회수하였다. 실온에서 하이드라지드(2.49), 95%HCOOH 27ml와 37%포름알데히드 25ml를 혼합하였다.
반응은 균일반응이었다. 1시간 후19F NMR 측정결과, 하나의 CF3주피이크가 관찰되었다.
반응을 실온에서 일야 방치한 결과19F NMR 스펙트럼에는 변화가 전혀 없었다. 혼합물을 빙수(ice/H2O)에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2층을 NaHCO3(수용성)로 세척하고 MgSO4로 건조한 다음, 여과, 농축하여 무색의 유분 2.5g을 얻었다. 이것을 30%CH2Cl2/시클로헥산을 사용하되 점차로 CH2Cl2를 100%로 증가시키면서 크로마토그라피하였다. 무색 유분이 생성물(1.56g)로 회수되었다. nD 25=1.4822(63% 수율).
[실시예 2]
3-피리딘카르복실산, 6-(디플루오로메틸)-5-(4, 5-디하이드로-4, 4-디 메틸-2-옥사졸일)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리프러루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조.
디메틸에탄올아민(0.044몰) 4.2ml와 CH2Cl225ml의 혼합용액을 질소압하에서 얼음조로 냉각하였다. 여기에 실시예 1에서 사용된 산클로라이드 16.53g(0.044몰)이 혼합된 CH2Cl2100ml를 50분간에 걸쳐 첨가하였다. 얼음조를 치우고 실온에서 계속하여 교반하였다. 디메틸에탄올아민 4ml를 첨가한 다음, 반응물을 1주일간 교반하였다. 반응혼합물중에 고체가 존재함을 알았다. 이것을 묽은 수용성 HCl로 세척한 후 CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2층을 MgSO4로 건조하고 여과, 농축하여 오렌지색의 고체 18.36g을 얻은다음, 40% EtOAc/시클로헥산을 사용하여 크로마토그라피하므로써 정제하였다. 불순물이 약간 포함된 양호한 생성물 5g이 회수되었다. 이것을 35% EtOAc/헥산을 사용하여 재결정한 결과, 융점 170-173℃인 백색고체2.9g을 얻었다. 불순한 생성물은 10% EtOAc/헥산과 혼합하여 가열하므로써 좀더 정제한 다음, 불용성 아미드를 여과하였다. 이러한 방법으로 3-피리딘카르복실산, 6-(디플루오로메틸)-5-[[(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]-4-(2-메틸프로필)-2-(트리풀루오로메틸)-, 메틸에스테르를 총7.0g 제조할 수 있었다(37% 수율).
이러한 하이드록시에틸아미드화합물(3.65g, 0.0086몰)을 SOCl230ml와 함께 약 1시간 45분동안 가열하였다.19F NMR로 분석한 결과 반응이 완결되었음을 알았다. SOCl2를 증발시켜 백색고체를 얻은다음, 이것을 CH2Cl2에 용해시키고 물로 세척하였다. CH2Cl2층을 MgSO4로 건조하고 여과, 농축하여 고체인 3-피리딘카르복실산, 5-[[(2-클로로-1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]-6-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르 3.4g을 얻었다. 이것을 5% EtOAc/헥산으로 재결정하여 89%의 수율로 얻었다. 융점 136-138℃.
이 중간체(2.46g, 0.0055몰)와 건조 THF 90ml를 질소하에서 혼합하고 얼음소에서 냉각한 다음, t-BuOK 0.70g(0.0062몰)을 가하였다.
반응혼합물은 검은색으로 변색되었다. 1시간후에 THF를 증발시키고 잔사를 물로 세척한 다음, 에테르로 추출하였다. 에테르층을 MgSO4로 건조한 후 여과, 농축하여 오렌지색 유분 2.36g을 얻은다음, 이를 5% EtOAc/시클로헥산을 사용하여 크로마토그라피로 정제한 후 110℃에서 쿠겔로르증류하여 무색의 유분 1.29g(57% 수율)을 얻었다. 이 물질은 점차로 고체화되었다. 융점 69-71℃.
[실시예 3]
3-피리딘카르보티오산, 6-(디플루오로-메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-옥사졸일)-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, S-메틸에스테르의 제조.
CH2Cl250ml중에 에탄올아민 2.5ml(0.0394몰)이 포함된 용액을 얼음조에서 냉각한 다음, 70ml의 CH2Cl2중에 3-피리딘 카르보티오산, 5-(클로로카르보닐)-6-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, S-메틸에스테르 7.28g(0.0187몰)이 포함된 용액을 적가하였다. 얼음조를 치우고 혼합물을 2시간동안 자기교반하였다. 반응물을 일야 방치시켜 반응을 완결시켰다. 반응혼합물을 NaCl(수용성)로 세척하고 과잉의 CH2Cl2로 추출하였다.
CH2Cl2층을 수집하여 MgSO4로 건조한후 여과, 농축하여 오렌지색의 유분으로 얻었다. 얻어진 유분을 에틸아세테이트로 용해하고 실리카겔로 여과한 다음, 농축하여 6.44g(83% 수율)을 얻었다. 1.4g의 시료를 취하여 40% EtOAc/시클로헥산을 사용하여 크로마토그라피하였다. 점차로 고체화되는 연한 색상을 가진 유분(1.16g)을 얻었다. 얻어진 유분을 10% EtOAc/헥산을 사용하여 재결정한 결과, 백색결정체인 3-피리딘카르보티오산, 6-(디플루오로메틸)-5-[[(2(하이드록시에틸)아미노]카르보닐]-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, S-메틸에스테르가 0.92g 얻어졌다. 융점 102-106℃ 이 물질(5.31g, 0.0128몰)을 실온에서 SOCl250ml와 혼합한 후 반응을19F NMR로 측정하면서 행한 결과, 약 2시간 30분후에 2개의 CF3피이크가 관찰되었다. 이 용액을 40분간 환류시켜도 스펙트럼에는 변화가 없었다.
반응물을 실온에서 일야 방치시킨 다음, SOCl2를 진공농축기를 사용하여 제거하면 황색고체가 얻어진다.
이것을 에테르로 용해하고 물로 세척하였다. 에테르층을 수집하고 MgSO4로 건조한 다음, 여과, 농축하여 황색고체 5.0g을 얻었다. 이를 10% EtOAc/시클로헥산으로 재결정한 결과, 백색고체 3.4g(60% 수율)이 얻어졌다.19F NMR 스펙트럼에 CF3에 대한 하나의 단일선이 나타났다. 여과물은 2개의 성분이 혼합된것으로, 그중 하나는 3-피리딘카르보티오산, 5-[[2-클로로에틸)아미노]카르보닐]-6-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, S-메틸에스테르임을 밝힐 수 있었으나, 또 하나의 다른 성분이 이와 동일한 것인지는 알 수 없었다.
이 중간체(2.40g, 0.0055몰)를 질소압하에서 건조 THF로 용해시키고 이 용액을 얼음조에서 냉각한 다음, t-BUOK 0.76g(0.0068몰)을 첨가하였다. 용액은 즉시 검게 변색되었다. 얼음조에서 10분간 유지시킨 후 용액을 실온으로 하였다. 가스크로마토그라피 분석으로 반응이 완결되었음을 확인한 후 반응혼합물을 물에 붓고 에테르로 추출하였다.
에테르층을 수집하고 MgSO4로 건조한후 여과, 농축하여 고체로 되는 황색유분 2.02g을 얻었다. 이것을20% EtOAc/시클로헥산을 사용하여 크로마토그라피한 후 헥산으로 재결정하여 생성물 1.70g(77% 수율)을 얻었다. 융점 88-90℃.
[실시예 4]
3-피리딘카르복실산, 6-(디플루오로-메틸)-5-(5-메톡시-2-옥사졸일)-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조.
실시예 1의 출발물질인 산클로라이드(12.81g, 0.0345몰)를 CH2Cl2100ml에 용해하고 여기에 글리신메틸에스테르하이드로클로라이드를 4.68g(0.0373몰)가하였다. 이 혼합물을 얼음조에서 냉각시킨 다음, 여기에 에틸디이소프로필아민(EDPA) 10ml(0.0574몰)을 피펫으로 첨가하였다.
얼음조를 치운다음, 반응혼합물을 실온에서 일야 교반하였다. 19F NMR로 반응이 완결되지 않었음을 확인하고 EDPA를 추가로 3ml 가한후 30분이 경과된 다음, 가스크로마토그라피분석결과 반응이 완결되었음을 알았다. 이것을 묽은 HCl로 세척한 후 CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2층을 MgSO4로 건조한후 여과, 농축하여 오렌지색 오일상의 고체 14.2g을 얻었다. 시료 2g을 취하여 크로마토그라피(20% EtOAc/시클로헥산)하고 제결정한 결과, 백색고체인 3-피리딘카르복실산, 6-(디플루오로메틸)-5-[[(2-메톡시-2-옥소-에틸)아미노]카르보닐]-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르 1.2g을 얻었다. 융점 126-129℃.
이 물질(8.90g, 0.020g몰)을 CCl485ml와 PCl54.5g(0.0216몰)과 혼합하여 1시간동안 환류온도로 가열하였다. NMR측정결과, 중간체로의 반응이 완결되었음을 확인하고 다음과 같은 상이한 3가지의 방법으로 고리화반응을 행하였다.
1) 중간체 용액 약 10ml를 증발시켜 CCl4와 POCl3를 제거한 다음, 쿠겔로르 장치를 사용하여 50℃로 가열하므로써 미량성분들을 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2로 용해한 다음, NaHCO3(수용성)로 세척하고 CH2Cl2층을 MgSO4로 건조한 다음, 여과하고 농축하여 황색유분을 얻었다. 이 방법은 NMR 측정결과에는 아무런 영향을 주지 못하였다. 이 유분을 크실렌 25ml로 용해하고 2시간동안 환류하였다. 반응혼합물을 NMR로 반응이 완결되었는지를 확인한 다음, 반응이 완결되었으면 크실렌을 증발시키므로써 황색유분산읜 옥사졸을 얻는다.
2) 중간체 용액 약 10ml를 증발시킨 다음, 쿠겔로르장치를 이용하여 100℃로 가열하고, 15분이 경과된 후, 용기내용물에 대한 가스크로마토그라피분석을 행하여 옥사졸로의 반응이 부분적으로 행하여졌음이 확인되면 반응물로 추가로 100℃에서 가열한 다음, 가스크로마토그라피분석으로 중간체가 다소 존재하고 있음이 밝혀지면 135℃로 온도를 올려 가열하므로써 증류된 옥사졸을 얻는다.
3) 잔류중간체 용액을 증발시키고 쿠겔로르장치를 사용하여 단시간 50℃에서 가열하므로써 미량의 CCl4와 POCl3를 제거한 후, 잔사를 크실렌에 용해시켜 일야(17시간)환류시킨다. NMR로 반응이 완결되었음을 확인한 후 크실렌은 증발시키고 잔사를 쿠겔로르 증류하므로써 연오렌지색 유분 3.3g을 얻는다.
위에서 얻어진 옥사졸 생성물을 혼합하고 크로마토그라피(10% EtOAc/시클로헥산)로 정제한 다음, 쿠겔로르 증류한 결과, 무색 유분상의 생성물 4.58g을 얻었다(54% 수율). nD 251.4836.
[실시예 5]
3-피리딘카르복실산, 6-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-5-(2-티아졸일)-2-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조.
표제의 화합물을 제조하기 위하여 여러가지의 방법으로 반응을 행하여 보았으나, 얻어진 티아졸의 수율은 저수율이었다. 그러나 알려지지 않은 성분의 중간체가 연분해될때 티아졸이 얻어짐을 발견하였으며 후술하는 것은 이러한 실험결과의 한가지이다.
실시예 1에서 사용된 산할라이드로 제조한 3-피리딘 카르복실산, 6-(디플루오로메틸)-5-[[(2,2-디메톡시에틸)아미노]카르보닐]-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르(11.36g, 0.0257몰)를 톨로엔 100몰과 P2S55.89g(0.0265몰)과 혼합하여 약 3시간동안 환류하였다. 반응을 가스크로마토그라피로 분석하면서 행한 결과, 티아졸이 생성되는 것으로 확인되었다.
반응혼합물을 NaHCO3(수용성)로 세척하고 에테르로 추출한 다음, 에테르층을 MgSO4로 건조하고 여과, 농축하여 유리질과 같은 오렌지색 고체 12.88g을 얻었다.
5% EtOAc/시클로헥산을 사용하여 TLC분석을 행한 결과, 초기에는 다량의 물질이 나타나고 있음이 확인되었다. 조생성물을 이와같은 용매계를 사용하여 크로마토그라피하기 위한 시도를 행하였으나, 용해시킬 수가 없었다. 따라서 액상을 버리고 액체 크로마토그라피를 사용하여 정제하여 단지 생성물로 0.4g을 얻을 수 있었다.
불용성물질을 가스크로마토그라피한 결과, 티아졸을 포함하고 있음을 확인할 수 있었으나 TLC로는 감지가 곤란하였다. 이러한 관점에서 본다면, 이 반응은 가스크로마토그라피의 컬럼상에서 진행되었다는 것이 명백해진다. 소량의 시료를 모세관에 취하여 240℃로 가열한 다음, TLC로 분석하였다. 결과는 열분해에 의해 티아졸이 형성되었음이 확인되었다. 빈 플라스크를 맨틀을 사용하여 공기의 온도가 180℃가 되도록 가열한 후 유리질과 같은 고체상의 중간체 약 3g을 가하고 수초후에 검은색으로 변색되므로 열원을 제거하고 TLC로 확인한 결과, 검은색 잔사에 티아졸이 포함되어 있었음을 밝혔다. 이것을 130℃에서 쿠겔로르증류 하고 10% EtOAc/시클로헥산을 사용하여 크로마토그라피한 결과, 연황색 고체 0.7g(11% 수율)을 얻었다.
이 물질을 여러가지 실험결과로부터 얻어진 생성물과 혼합하고 10% EtOAc/시클로헥산을 사용하여 정제한 다음, 120℃에서 쿠겔로르 증류하므로서 황색고체상의 생성물 1.60g을 얻었다. 융점 71-75℃.
[실시예 6]
피리딘, 2-(디플루오로메틸)-3,5-비스(4,5-디하이드로-2-옥사졸일)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-의 제조.
피리딘, 3,5-비스(클로로카르보닐)-6-디플루오로-메틸-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)8.25g(0.022몰)을 CH2Cl270ml와 혼합하고 얼음조에서 냉각한 다음, 여기에 에탄올아민 6ml(0.099몰)을 가하자 즉시 침전물이 형성되었다. 15분후에 얼음조를 치우고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, CH2Cl2층을 수거하여19F NMR 분석한 결과 피리딘 생성물이 존재하지 않음을 확인하였다. 따라서 이 결과는 생성물이 CH2Cl2에는 불용성인 것을 밝혀주는 것이다.
반응혼합물을 물로 세척하고 에틸아세테이트로 2회 추출한 다음, 에틸아세테이트층을 수거하여 MgSO4로 건조하고 여과, 농축하여 백색고체 8.78g(94% 수율)을 얻었다.
비스-하이드록시에틸아미드 2.67g(0.0062몰)을 POCl340ml에 혼합하고 약 3.5시간 환류하였다. POCl3가 증발된 후 잔사를 물로 세척하고 EtOAc로 추출한 다음, EtOAc층을 수거하여 MgSO4로 건조하고 여과, 농축하여 황갈색의 고체 2.58g(90% 수율)을 얻었다. 소량의 시료를 취하여 20% EtOAc/시클로헥산을 사용, 크로마토그라피로 정제한 결과 융점 266-268℃인 백색 고체상의 물질, 3,5-피리딘디카르복사미드, N,N'-비스(2-클로로에틸)-2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)을 얻었다. 이 중간체 2.18g(0.0047몰)과 건조 THF 50ml를 혼합하고 얼음조에서 냉각한 다음, t-BuOK 1.13g 0.0101몰)을 가하자 색상이 약간 변색하면서 침전물의 생성이 나타났다.
30분이 경과후 얼음조로 치우고19F NMR과 가스크로마토그라피로 반응이 완결되었음을 확인한 다음, 반응혼합물을 NaCl(수용성)로 세척하고 에테르로 추출하였다. 에테르층을 수거하여 MgSO4로 건조하고 여과, 농축하여 연황색고체 2.0g을 얻었다. 이것을 50% EtOAc/시클로헥산을 사용하여 크로마토그라피로 정제하여 1.8g의 고체를 얻은다음, 이를 다시 헥산으로 재결정하역 크림색을 갖는 결정생성물 1.2g (수율 65%)을 얻었다. 융점 138-144℃.
[실시예 7]
피리딘, 2-(디플루오로메틸)-3,5-비스(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-의 제조.
실시예 6의 처음 공정의 제조된 비스-하이드록시 에틸아미드 7.65g(0.018몰), HMPA 10ml, 크실렌 60ml와 P2S54.30g(0.018몰)을 혼합하여 약 3.5시간 동안 환류온도로 가열하였다. 가열후 반응물은 2개의 액상을 보였다.
다음에 P2S54.1g을 첨가하고 몇시간 계속해서 환류시켰다. 혼합물은 분균일한 상태로 존재하였다. 이것을 냉각하고 30% EtOAc/시클로헥산을 사용하여 실리카겔을 통과시켜 여과하여 회수된 연황색 유분(8.5g)을 1H NMR로 분석한 결과, 약간의 HMPA가 존재하고 있음을 확인하였다.
이 물질은 크로마토그라피(20% EtOAc/시클로헥산)로 정제하여 황색고체 약 3g을 회수한 다음, 헥산으로 2회 재결정하여 백색 결정체인 생성물 1.7g(수율 22%)을 얻었다. 융점 134-136℃.
[실시예 8]
피리딘, 4-시클로부틸-2-(디플루오로메틸)-3,5-비스(4,5-디하이드로-2-옥사졸일)-6-(트리플루오로메틸)-의 제조.
피리딘 80ml중에 피리딘, 3,5-비스(클로로카르보닐)-4-시클로부틸-2-(디플루오로메틸)-6-(트리플루오로메틸)-13.5g(0.036몰)이 포함된 용액을 질소압하에서 0℃로 냉각하고 여기에 에탄올이민 9.8ml를 적가하자 즉시 침전물이 형성되며 용액이 점성을 갖게되므로 교반을 좀더 계속하기 위해 추가로 디클로로메탄 70ml를 첨가하였다. 반응혼합물은 냉각된 상태로 15분간 교반한 다음, 실온에서 3시간동안 교반하였다.
반응혼합물을 물에 부은 다음, 에틸아세테이트로 7회에 걸쳐 추출하였다. 수거된 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후 여과, 농축하여 백색분말상 고체인 3,5-피리딘디카르복사미드, N,N'-비스(2-하이드록시-에틸)-4-시클로부틸-2-(디플루오로메틸)-6-(트리플루오로-메틸)-13.2g(87%)을 얻었다.
위에서 얻은 중간체 시료 6.0g(0.014몰)을 취하여 티오닐클로라이드 100ml와 혼합하고 2.5시간동안 환류시켰다. 다음에 티오닐 클로라이드는 로타리 에바포레이션으로 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄으로 처리한 후 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하여 조생성물 2.8g(42%)을 얻었다.
조생성물 2g은 다음 반응을 위해 사용하였고 1.8g은 분석을 위해 정제하였다. 조생성물을 50%에틸아세테이트/시클로헥산을 사용하여 크로마토그라피한 결과, 백색고체상의 3,5-피리딘디카르복사미드, N,N'-비스(2-클로로에틸)-4-시클로부틸-2-(디플루오로메틸)-6-(트리플루오로메틸)-0.70g(회수율 87%)을 얻었다. 융점 246-247℃.
이 중간체 2.0g(0.0043몰)을 건조 THF 40ml에 혼합하고 이 용액을 질소압하에서 0℃로 냉각하였다.
여기에 포타슘 t-부톡사이드 1.04g(0.0093몰)을 한꺼번에 첨가하자 반응물의 색상은 무색에서 붉은색으로 즉시 변화하였으며 30분후에는 흑갈색으로 되었다.
이 반응혼합물을 냉각상태로 30분간 교반한 다음, 다시 실온에서 45분간 교반하여 주었다. GLC 분석결과 출발물질의 존재가 확인되지 않으므로 해서 이 용액을 NaCl/H2O에 붓고 에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과, 농축하여 조생성물 1.6g(95%)을 얻었다. 이를 크로마토그라피(20%에틸아세테이트/시클로헥산)하여 백색고체상의 생성물 0.95g(56%)을 얻었다. 융점 186-187℃.
이론치 : C ; 52.45, H ; 4.14, N ; 10.79
실측치 : C ; 52.50, H ; 4.18, N ; 10.77
[실시예 9]
3-피리딘카르보티오산, 6-(디플루오로-메틸)-5-(4, 5-디하이드로-2-티 아졸일)-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, S-메틸에스테르의 제조.
CH2Cl250ml 중에 에탄올아민 2.5ml(0.0394몰)이 포함된 용액을 얼음조에서 냉각하고, 여기에 3-피리딘카르보티오산, 5-(클로로-카르보닐)-6-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, S-메틸에스테르 7.28g(0.0187몰)이 포함된 CH2Cl270ml를 적가하였다. 얼음조를 제거하고 혼합물을 2시간동안 자기적으로 교반한 후 반응혼합물을 일야 방치하였다.
이 혼합물을 NaCl(수용성)로 세척한 후 과잉의 CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2층을 수거하여 MgSO4로 건조한 후 여과, 농축하여 오렌지색의 유분을 얻은 다음, 에틸아세테이트에 용해하고 실리카겔을 통하여 여과하였다. 농축한 결과, 6.44g이 회수되었다(수율 85%).
1.4g의 시료를 취하여 크로마트그라피(40% EtOAc/시클로헥산) 결과 점차적으로 고체로 되는 연한색상의 유분(1.16g)이 얻어졌다. 이것을 10% EtOAc/헥산으로 재결정하여 융점 102-106℃인 백색결정 0. 92g을 회수하였다.
이 중간체(6.15g, 0.0148몰), 크실렌 100ml, P2S53.52g(0.0157몰)을 혼합하고 1시간동안 환류하였다. 크실렌상을 가스크로마토그라피로 분석한 결과 반응이 완결되었음을 확인한 후 혼합물을 NaHCO3(수용성)로 세척하고 에테르 및 에틸아세테이트로 추출하였다. 반응 플라스크의 벽측에 부착된 잔사 또한 상술한 바와같이 NaHCO3(수용성)로 처리한 후 추출한다.
유기상들을 수거한 후 MgSO4로 건조하고 여과, 농축하여 검은색의 유분을 얻은 다음, 이를 140℃에서 쿠겔로르 증류하여 오렌지색 유분 4.4g을 얻었다.
이것을 크로마트그라피(10% EtOAc/시클로헥산)한 결과, 점차적으로 고체로되는 무색유분의 생성물 2.7g(수율 44%)을 얻었다. 융점 97-99℃.
[실시예 10]
3-피리딘카르복실산, 6-(디플루오로메틸)-5-(5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일)-4-(2-메틸-프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조.
메틸렌클로라이드 50ml 중에 실시예 1에서 출발물질로 사용된 산클로라이드 8.4g(22.5mmol)이 혼합된 혼합물에 3-브로모프로필-아민하이드로브로마이드 5.4g과 포타슘카르보네이트 5.5g을 첨가하였다.
이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 물 20ml를 첨가하고 18시간동안 계속해서 교반하였다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고 농축하였다. 유상의 잔사를 시클로헥산으로 연화(triturated)하여 고체를 얻었다.
조 3-피리딘-카르복실산, 5-[ [ (3-브로모프로필 ) 아미노] 카르보닐 ]-6-(디플루오로메틸 )-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르 2 .6g을 실리카겔 컬럼상에서 용출용매로 20% 에틴아세테이트/시클로헥산을 사용하여 크로마토그라피하여 분석학적으로 순수한 시료 2.3g을 얻었다. 융점 107-110℃.
벤질트리에틸암모늄클로라이드 0.5g이 포함된 메틸렌클로라이드 10ml에 이 물질 2.4g(5mmol)을 혼합하고 여기에 50% NaOH 수용액 10ml를 가하여 얻어지는 반응혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 추가로 물과 메틸렌클로라이드를 첨가하여 2개의 상으로 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 건조, 농축하여 얻은 유분상의 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(1 : 5, 에틸아세테이트-시클로헥산)하여 무색유분상의 생성들 1.4g(70%)을 얻었다. nD 251.4711.
원소분석 : C17H19F5N2O3
이 론 치 : C ; 49.68, H ; 5.36, Cl ; 25.94, N ; 3.41.
실 측 치 : C ; 49.78, H ; 5.41, Cl ; 25.86, N ; 3.40.
[실시예 11]
3-피리딘카르복실산, 6-(디플루오로메틸)-5-(5,6-디하이드로-4H-1,3-티아진-2-일 )-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조.
실시예 10에서 얻은 중간체 5g(10mmol)과 포스포러스펜타설파이드 2.4g이 혼합된 혼합물에 크실렌 30ml를 첨가하고 120-130℃에서 1.5시간동안 가열한 다음, 냉각하고 크실렌 용액을 제거하였다.
껌상의 침전물을 메틸렌클로라이드와 2.5N 소듐하이드록사이드 용액에 용해한 다음, 유기상을 수거하여 물, 염수로 세척하고 건조, 농축하였다.
얻어진 조생성물을 25% 에틸아세테이트/시클로헥산을 사용하여 실리카겔상에서 순간 크로마토그라피(flash chromatography)하여 정제하므로써 융점 93-97℃인 생성물 0.9g(22%)을 얻었다.
원소분석 : C17H19F5N2O2S1
이 론 치 : C ; 49.76, H ; 4.63, N ; 6.83, S ; 7.80
실 측 치 : C ; 49.64, H ; 4.66, N ; 6.78, S ; 7.88
[실시예 12]
3-피리딘카르보티오산, 6-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-1H-이 미다졸-2-일)-4-(2-메필프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, S-메틸에스테르의 제조.
3-피리딘카르보티오산, 5-(클로로카르보닐)-6-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, S-메틸에스테르(10g, 0.0256몰)가 포함된 CH2Cl2(30ml)용액에 2-아미노에틸브로마이드 하이드로브로마이드염 5.74g(0.0282몰)을 첨가하였다.
이 혼합물을 얼음조에서 냉각하고 여기에 에틸디이소프로필아민 9.8ml(0.056몰)을 첨가하였다. 반응을 박층크로마토그라피에 의하여 진행시켰다(실리카겔, CH2Cl2).
0℃에서 20분 행한 후, 출발물질이 감지될 수 없는 량을 포함하는 주생성물이 형성되었다.
혼합물을 물에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다.
CH2Cl2층을 물로 세척한 다음, 무수 MgSO4로 건조하고 농축하여 연갈색고체 12.2g(수율 100%)을 얻었다. 이 고체중에서 10.18g을 시료로 취하여 액체크로마토그라피(10% EtOAc/시클로헥산)로 정제하여 융점이 139℃인 백색고체상의 3-피리딘 카르보티오산, 5-[[(2-브로모에틸) 아미노]카르보닐]-6-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, S-메틸에스케르 7.8g(수율 76%)을 얻었다(123℃에서는 연화되고 135℃에서는 재고체화됨).
이 중간체(1.5g, 0.0031몰)가 혼합된 사염화탄소(50ml)용액에 프스포러스펜다클로라이드 1g을 가하고 이 혼합물을 1시간동안 환류하였다. 반응물은1H NMR에 의해 단지 하나의 주생성물만으로 구성되어 있음을 알았다. 과잉의 시약은 로타리에바포레이터로 제거하였다. 잔사인 무색유분에 CH2Cl230ml를 첨가하고 이 혼합물을 얼음조에서 냉각하였다. 여기에 수용성 암모니아 20ml를 가하고 얼음조에서 40분간 교반한 다음, 물에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 농축하여 백색포말 고체인 생성물 1.06g(수율 86%)을 얻었다. 융점 136-142℃.
[실시예 13]
3-피리딘카르보티오산, 5-(1-아미노-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-6-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, S-메틸에스테르의 제조.
실시예 12에서 얻은 중간체 1.5g(0.0031몰)이 포함된 사염화탄소 50ml용액에 포스포러스펜타클로라이드 1g을 첨가한 혼합물을 1시간동안 환류하였다.
반응물을1H NMR로 확인하여 주생성물로 구성되었음을 확인한 후 과잉의 시약은 로타리에바포레이터로 제거하였다.
무색 유분인 잔사에 CH2Cl230ml를 가하고 얼음조에서 냉각하였다. 여기에 하이드라진하이드레이트(85%) 0.6g과 에틸디이소-프로아민 1ml를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 일야 교반한 다음, 물에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2층을 물로 세척한 다음, 무수 MgSO4로 건조하고 농축하여 연황색고체 1.15g을 얻었다. 이것을 크로마토그라피(50% EtOAc/시클로헥산)로 정제하여 연황색 고체인 생성물 0.56g(수율 44%)을 얻었다. 융점 161-163℃.
[실시예 14]
3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-5-(3-메틸-2-옥사조리디닐)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조.
3-피리딘카르복실산, 5-(포르밀)-2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르 2g(0.00589몰), N-메틸에탄올아민 1.32g(0.01768몰), 몰 0.2ml와 톨루엔 30ml가 혼합된 혼합물에 촉매로 두 결정의 P-톨루엔설폰산을 가하고 8시간동안 딘스타크트랩에서 환류시켜 반응을 완결시켰다.
생성물을 진공농축하고 쿠겔로르증류(120℃, 0.5torr)하여 방치하면 고체로 되는 연황색 유분인 생성물 1.78g을 얻었다. 융점 50-53℃.
[실시예 15]
3-피리딘카르보티오산, 6-(디플루오로메틸)-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, S-메틸에스테르의 제조.
오븐형의 건조플라스크에 아세틸하이드라지드 3.8g이 포함된 디클로로메탄 30ml를 놓고 0℃로 냉각한 다음, 여기에 실시예 12의 출발물질 10.0g(0.026몰)이 포함된 디클로로메탄 40ml를 첨가하였다(모든 조작은 질소압하에서 행함).
산 클로라이드의 첨가를 계속해서 30분간 행하자 용액은 탁한 상태가 되었다. 첨가를 완료한 후 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다.
교반하는 동안 백색침점물이 형성되었다. 교반을 3시간동안 행한 후 GLC 분석을 행한 결과 출발물질이 모두 반응하였음을 알았다. 반응용액을 여과하고 백색침전물을 수거한 다음, 여과물에 물에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 물로 1회 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다.
농축하여 조생성물 4.5g을 얻은 다음, 크로마토그라피로 더욱 정제하여 3.2g을 얻었다.
3-피리딘카르보티오산, 5-[(2-아세틸하이드라지노)카르보닐]-6-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸-프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, S-메틸에스테르의 총 수율은 6.7g이었다. 융점 186-187℃.
이 중간체 4.0g(0.0093몰), 포스포러스옥시클로라이드 7.3ml와 포스포러스펜타클로라이드 2.57g(0.012몰)의 혼합물을 환류온도에서 가열하였다. 혼합물은 균일한 상태의 맑은 용액이었다. 1시간동안 환류를 행한 후, 반응 혼합물로서 시료를 취하여 농축하였다. 잔사를 빙수 1-2ml로 처리하고 디클로로메탄 2ml로 추출하였다. TLC(50% 에틸아세테이트/시클로헥산)로 출발물질이 모두 반응하였음을 확인한 후 가열을 중지하고 반응플라스크를 실온으로 냉각하였다. 플라스크를 로타리에바포레이터에 놓고 내용물을 증발시켜 유분상의 잔사를 얻었다. 이것을 빙수로 처리하고 디클로로메탄으로 추출(2×50ml)한 후 에틸에테르로 추출하였다(1×40ml). 유기물을 무수 MgSO4로 건조한 다음, 여과, 농축하여 암황색유분의 조생성물 4.0g을 얻었다. 이를 크로마토그라피(20% 에틸아세테이트/시클로헥산)로 정제하여 황색유분상의 생성물 1.5g(수율 39%)을 얻었다.
[실시예 16]
3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조.
3-피리딘카르복실산, 5-(클로로카르보닐)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-메틸에스테르 20g(0.054몰)이 포함된 디클로로메탄 용액에 2-브로모에틸아민 하이드로브로마이드 12.0g(0.059몰)을 첨가하고 이 용액을 얼음조에서 냉각한 다음, 5분간에 걸쳐 N,N-디이소프로필에틸아민 10.2ml(0.059몰)을 적가하였다.
이 용액을 30분간 교반한 다음, 얼음조를 제거하였다.
약간의 고체가 형성되기 시작하였다. 용액을 실온에서 교반하고 TLC(20% EtOAc/시클로헥산)와19F NMR로 모니터하였다.
이것을 실온에서 일야 교반하였다.
이 교반혼합물에 에틸디이소프로필아민 1.1다량(10.2ml)을 가하고 1시간동안 교반한 후 출발물질이 모두 반응하였음을 TLC로 확인하고 반응혼합물을 물에 부은 다은, CH2Cl2로 추출하였다.
유기상을 수가하여 무수 MgSO4로 건조하고 여과, 농축하여 연황색 유분상의 조생성물 24.5g(99%)을 얻었다. 이것을 크로마토그라피(15% EtOAc/시클로헥산)로 정제하여 백색고체상인 3-피리딘카르복실산, 5-[[(2-브로모에틸)아미노)카르보닐]-2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르 14g(57%)을 얻었다.
이 중간체 2.0g(0.0043몰)이 포함된 CCl420ml에 포스포러스펜타클로라이드 1.8g(0.0086몰)을 첨가하고 환류하였다. 이 용액은 가열함에 따라 균일한 투명액체가 되었다.
1시간 후에19F NMR로 확인한 결과, 새로운 피이크가 나타났다.
용액을 추가로 1시간동안 교반하고1H NMR로 확인한 결과, NH피이크는 나타나지 않았다.
용매를 증발시키고 플라스크를 진공하에서 3시간동안 방치하여 백색반고체상의 생성물 2.1g을 얻었다.
이 반고체상의 생성물을 취하여 디클로로메탄 25ml에 용해하고 0℃로 냉각한 다음, 10분간 걸쳐 수용성 메틸아민(40%) 20ml를 적가하였다.
이 용액을 실온에서 일야 교반한 후 GLC로 반응이 완결되었음을 확인하고 반응용액을 물에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 수거하여 무수 MgSO4로 건조하고 여과, 농축하여 황색유분상의 조생성물 1.5g(87%)을 얻고 이를 다시 크로마토그라피(50% 에틸아세테이트/시클로헥산)로 정제하여 오렌지색 유분인 생성물 1.1g(64%)을 얻었다.
[실시예 17]
3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-5-메틸-2-티아졸일 )-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조.
3-피리딘카르복실산, 5-(클로로카르보닐)-2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르 5.26g(0.0141몰), CH2Cl250ml와 1-아미노-2-프로판을 2.5ml를 실온에서 혼합하고, 1.5시간 후에19F NMR로 반응이 완결되었음을 확인하고 이 혼합물을 묽은 HCl로 세척한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2층을 수거하여 MgSO4로 건조하고 여과, 농측아여 유리질 조생성물 5.28g을 얻고 이를 진공하에서 건조하여 3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-5-[[2-하이드록시프로필)아미노]카르보닐]-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸), 메틸에스테르 5.0g(수율 86%)을 얻었다.
이 중간체 4.43g(0.0107몰), 크실렌 50ml 및 P2S52.58g을 혼합하여 일야 환류한 다음, 플라스크 측면에 부착된 유분상의 잔사로부터 유기액상을 제거하고 이를 NaHCO3(수용성)로 세척한 후 에테르로 추출하였다. 에테르층을 수거하여 MgSO4로 건조하고 여과, 농축하여 오렌지색 유분 2.0g을 얻었다. 가스크로마토그라피 분석결과 순도는 99%였다. 반응플라스크내의 잔사를 유사한 방법으로 처리한 결과, 재회수된 검은색 유분을 가스크로마토그라피(5% EtOAc/시클로헥산)하여 순도가 83%인 것을 알았다. 얻어진 물질들을 수거하여 120℃에서 쿠겔로르 증류하여 황색유분상의 생성물 2.6g(수율 60%)을 얻었다. nD 251.4935.
[실시예 18]
3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조.
3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-5-{[(2-하이드록시에틸)아미 노]카르보닐}-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르 5.0g(0. 0127몰), 크실렌 50ml 및 P2S51.79g(0.0081몰)을 혼합하고 환류온도로 1시간동안 가열하였다.
GC분석으로 출발물질과 생성물이 같이 존재하고 있음을 확인하여 추가로 P2S50.62g(0.0028몰)을 첨가하고 3시간동안 환류를 계속하였다.
GC분석으로 반응이 완결되었음을 확인한 후, 가열을 중지하고 반응혼합물을 실온에서 4일간 방치하였다.
다음에 NaHCO3(수용성)로 처리하고 에테르로 추출하였다.
에테르층을 MgSO4로 건조하고 여과, 농축하여 암오렌지색유분을 얻고 이를 쿠겔로르 증류하여 고체화되는 연황색유분 3.9g을 얻었다. 얻어진 유분을 헥산으로 재결정하여 연한 오렌지색의 결정 2.61g(수율 52%)을 얻었다. 융점 79-81℃.
[실시예 19]
3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-5-(1,3-디티오란-2-일)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조.
공정 11에서 얻은 생성물 1.78g(0.0053몰), CH2Cl220ml와 에탄디티올 0.5ml가 혼합된 혼합물을 질소하에서 얼음조로 냉각하고 TiCl40.2ml를 가하였다. 황색고체가 형성되었다.
반응혼합물을 실온으로 서서히 가열하고 일야 교반한 다음, NaCl(수용성)에 붓고 CH2Cl2로 추울하였다. CH2Cl2층을 MgSO4로 건조하고 여과, 농축하여 유분 2.2g을 얻고 이를 쿠겔로르 분별증류하여 생성물 1.9g(86%)을 얻었다. nD 251.5180, 비점 120℃(0.1torr).
[실시예 20]
3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-5-(1,3-디티안-2-일)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조.
공정 11에서 얻은 생성물 1.7g(0.005몰), CH2Cl220ml와 1,3-프로판디티올 0.6ml가 혼합된 혼합물을 얼음조에서 냉각하고 여기에 TiCl40.3ml를 가하자 즉시 고체가 형성되었다.
15분 후에 얼음조를 제거하고 1시간 후에 GC분석으로 반응이 완결되었음을 확인한 후, 이 혼합물을 NaCl(수용성)로 세척하고 CH2Cl2로 추출하였다.
CH2Cl2층을 MgSO4로 건조하고 여과, 농축하여 무색의 유분을 얻은 다음, 이를 130℃에서 쿠겔로르 증류하여 점차 고체로 되는 유분을 생성물로 1.95g(수율 91%) 얻었다. 융점 72-76℃.
[실시예 21]
3-피리딘카르복실산, 5-(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-4-(2-메틸프로필)-2,6-비스(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조.
2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-3,5-피리딘디카르복실산과 2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-3,5-피리딘디카르복실레이트의 부분가수분해하여 제조된 상기 물질의 모노메틸 에스테르 10.1g(-0.025몰), 옥살일클로라이드 10ml(0.11몰), DMF 2방울과 클로로포름 75ml가 혼합된 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 스트립하였다. 잔사를 CH2Cl2200ml와 THF 100ml의 혼합물에 용해하고 에탄올아민 7g(0.10몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 교반하고 스트립하였다. 수용성 HCl과 에틸아세테이트로 처리하여 중간체 8.5g을 얻었다.
이 중간체를 포스포러스 펜타설파이드 17g(0.038몰), 크실렌 250ml와 혼합하여 환류온도로 가열한 후 18시간동안 환류온도에서 유지시켰다. 이를 에테르/소듐비카르보네이트 용액으로 처리하고 HPLC(10% 에틸아세테이트)로 정제/분리하여 오렌지갈색상의 고체 2.87g(-50% 수율)을 얻었다. 융점 92-95℃.
[실시예 22]
피리딘, 3,5-비스(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-4-(2-메틸프로필)-2,6-비스(트리플루오로메틸)의 제조.
상술한 실시예 21의 HPLC 처리로 분리된 두번째 생성물을 쿠겔로드 증류하여 융점 143-146℃인 황갈색의 고체 0.55g(-10%)을 얻었다.
[실시예 23]
3-피리딘카르복실산, 2-(클로로디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조.
리튬디이소프로필아미드 0.0082몰이 함유된 -65℃이하의 온도를 갖는 THF 30ml에 실시예 18에서 얻은 생성물 3.0g(0.0076몰)이 함유된 THF 15ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 -65℃이하의 온도에서 20분간 유지시킨 다음, 헥사클로로에탄 2.2g(0.009몰)이 포함된 THF 10ml를 첨가하고 이 혼합물을 실온으로 유지하였다. 이를 CH2Cl2/묽은 HCl로 처리한 후 150-160℃에서 쿠겔로르 증류하여 조생성물 1.2g을 얻은 다음, 크로마토그라피(5% 에틸아세테이트)로 정제하고 헥산으로 재결정하여 백색고체 0.20g(수율 6%)을 얻었다. 융점 114-116℃.
[실시예 24]
3-피리딘카르복실산, 4-[비스(메틸티오)메틸]-6-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-옥사졸일)-2-(트리플루오로메틸), 메틸에스테르의 제조.
3-피리딘카르복실산, 6-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-옥사졸일)-4-[(메틸티오)메틸-2-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르 3.8g(0.0098몰)이 포함된 무수 THF 50ml를 질소하에서 건조 플라스크에 넣고 여기에 헥산중에 1.0m 리튬 비스(트리메틸실일)아미드 40ml(0.04몰)이 포함된 용액을 첨가하고 반응온도를 영하 20℃내지 10℃로 조절하였다.
영하 10℃에서 10분간 유지시킨 다음, 메틸디설파이드 1.9ml(0.014몰)를 첨가하고 반응혼합물을 20℃로 유지하면서 3시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 묽은 HCl과 에테르로 처리하고 얻어진 생성물을 HPLC(20% 에틸아세테이트/시클로헥산)로 정제하고 쿠겔로르 증류하여 황색-갈색 유분 1.03g(24% 수율)을 얻었다. nD 251.5235, 비점 180-190℃/1.4torr.
[실시예 25]
3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-5-[3-(트리플루오로아세틸)-2-티아조리디닐]-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조.
실시예 18에서 얻은 생성물 6.0g(0.015몰), 트리플루오로아세트 무수물 6ml(0.042몰), 트리플루오로아세트산 30g(0.26몰), 아연분말 18g(0.27몰), 메틸렌클로라이드 150ml로된 혼합물을 가열하고 환류온도에서 2시간동안 유지시켰다.
아연분말 1g을 추가로 가하고 혼합물을 환루온도에서 1시간 더 유지시켰다. 이 혼합물을 냉각하고 여과한 후 여과물을 농축하였다. 크로마토그라피(40% 메틸렌클로라이드/시클로헥산)로 정제하여 제1분획물에서 황색-녹색유분 1.88g(수율 25%)을 얻었다.
[실시예 26]
3-피리딘카르복실산, 2-메틸-4-(2-메틸프로필)-5-[3-(트리플루오로아세틸)-2-티아조리디닐]-6-(트리플루오로메틸), 메틸에스테르의 제조.
실시예 25에서 얻은 생성물을 메틸렌클로라이드로 HPLC 컬럼에서 플러시하여 용출된 조생성물을 크로마토그라피(7% 에틸아세테이트/시클로헥산)하고 쿠겔로르 증류하여 황색유분 0.54g(수율 7%)을 얻었다. 비점 185-195℃/1.0torr.
상술한 바와같이 유사한 방법으로 제조할 수 있는 본 발명의 또다른 화합물을 표 1에 물리적 특성과 함께 기재하였다.
[표 1a]
Figure kpo00003
[표 1b]
Figure kpo00004
[표 1c]
Figure kpo00005
[표 1d]
Figure kpo00006
[표 1e]
Figure kpo00007
[실시예 84]
3-피리딘카르보디티오산, 2-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조
3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-티아졸 일)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르 5.0g(0.01261몰), 로우에슨시약(Lawesson's reagent) 6.1g(0.01513몰)이 포함된 크실렌 45ml, HMPA 11ml가 혼합된 혼합물을 질소하에서 5시간동안 환류하고 실온으로 냉각시킨 다음, 실리카겔(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 5로 용리) 플러그를 통과시켰다.
얻어지는 물질을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 10)로 정제하여 방치함에 따라 결정화되는 오랜지색 유분으로 얻었다. 결정체들을 헥산으로 세척하여 오랜지색의 결정인 표제의 화합물 1.26g(23%)을 얻었다. 융점 102-106℃
원소분석 : C16H17F5N2S3
이 론 치 : C ; 44.85, H ; 4.00, N ; 6.54
실 측 치 : C ; 44.96, H ; 4.01, N ; 6.53
[실시예 85]
3-피리딘카르복사미드, 2-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-N-메틸-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)의 제조
3-피리딘카르보닐클로라이드, 2-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-12.5g(0.031몰), 40% 수용성 메틸아민 용액 20ml, 물 30ml, 메틸렌 클로라이드 200ml의 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 층을 분리하여 유기상은 무수 MgSO4로 건조한 후 진공농축하여 결정상의 물질을 얻고 이를 메틸렌클로라이드로 재결정하여 미세한 백색 플레이크상으로 표제의 화합물 10.71g(86%)을 얻었다.
융점 203-205.
원소분석 : C16H18F5N3S1
이 론 치 : C ; 48.60, H ; 4.59, N ; 10.63
실 측 치 : C ; 48.51, H ; 4.61, N ; 10.61
[실시예 86]
3-피리딘카르보니트릴, 2-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-4-(2-메 틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)의 제조
3-피리딘카르복시아미드, 2-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-7.0g(0.01835몰)과 포스포러스 옥시클로라이드 40ml의 혼합물을 질소하에서 일야 환류하고 혼합물을 진공농축하여 얻어진 잔사를 에틸아세테이트로 처리한 다음, 소듐비카르보네이트용액으로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조하고 진공농축하여 결정체인 생성물을 얻었다. 얻어진 생성물을 실리카겔(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 1) 플러그를 통과시키고 메틸렌크로라이드-헥산으로 재결정하여 무색 각주형인 표제의 화합물 5.14g(77%)을 얻었다. 융점 106-107℃
원소분석 : C15H14F5N3S1
이 론 치 : C ; 49.59, H ; 3.88, N ; 11. 61
실 측 치 : C ; 49.65, H ; 3.90, N ; 11.56
[실시예 87]
3-피리딘카르복스아미도티오산 2-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-N-메틸-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조
3-피리딘카르복스아미드, 2-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-N-메틸-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-(3.78g, 0.00956몰)과 포스포러스 펜타클로라이드 2.0g(0.00956몰)의 혼합물을 질소하에서 15시간 동안 사염화탄소 40ml와 함께 환류하고 반응 혼합물을 진공농축하여 얻은 유분을 무수 디메틸포름아미드 30ml에 취하였다. 다음에 이 용액을 소듐 메탄티올레이트 1.0g(0.01434몰)으로 처리하고 질소하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 150ml에 부은 다음, 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 실리카겔 크로마토그라피(에틸아세테이트 헥산=1 : 2)하여 유분을 얻은 다음, 쿠겔로르증루(160℃, 0.2mm)하여 암황색 유분인 표제의 화합물 1.33g(33%)을 얻었다.
원소분석 : C17H20F5N3S1
이 론 치 : C ; 47.99, H ; 4.74, N ; 9.88
실 측 치 : C ; 47.89, H ; 4.77, N ; 9.84
[실시예 88]
3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 시아노메틸에스테르
3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 3.5g(0.009몰)이 포함된 DMF 65ml를 클로로아세트니트릴 1.37g(0.018몰)과 포타슘카르보네이트 2.5g(0.018몰)과 함께 혼합하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄에 부은 다음, 물을 가하였다. 층을 분리하고 유기물을 수거한 다음, MgSO4로 건조하고, 여과 농축한후 쿠겔로르증류하여 방치하면 고체로 되는 생성물 2.1g(55%)을 얻었다. 융점 146-147℃.
원소분석 : C17H16F5N3O2S1
이 론 치 : C ; 48.45, H ; 3.83, N ; 9.97
실 측 치 : C ; 48.43, H ; 3. 82, N ; 9.96
[실시예 89]
3-피리딘카르복실산, 6-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조
수용성 메틸아민 5ml와 CH2Cl215ml의 혼합용액을 5℃로 냉각한 다음, CH2Cl220ml에 5-(카르보닐클로라이드)-6-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르 3.0g이 혼합된 용액을 가하였다. 얼음조를 제거하고 1시간후에 GLC로 확인한 결과, 출발물질이 모두 반응하였음을 알았다. 반응용액을 물에 붓고 CH2Cl2로 추출하여 얻어진 유기물을 건조, 여과, 농축하여 아미드 2.72g을 얻었다.
이 메틸렌아미드릍 CCl435ml에 혼합하고 포스러스 펜타클로라이드 1.5g과 함께 3시간 동안 환류하였다.19F NMR로 확인결과 반응이 완결되었음을 알았다.
이 용액을 농축하고 고진공하에서 4시간동안 건조하여 황색 유분상의 이미노일클로라이드 2.6g을 얻었다 이미노일클로라이드 2.6g(0.0067몰)을 DMF로 처리하고 첨가 깔대기로 옮겼다. 100ml 용량의 rb 플라스크에 소듐아지드 0.82g(0.012몰)과 DMF 15ml를 넣고 이 용액을 얼음조로 50℃까지 냉각하였다. 다음에 이미노일클로라이드 용액을 30분간에 걸쳐 소듐아지드의 서스펜션에 적가하고 얼음조를 제거한 다음, 용액을 25분간 교반하고, 반응 혼합물을 실온에서 일야 방치하였다. 다음에 탁한 상태가 되도록 물 4ml를 첨가한후 플라스크를를 얼음조에서 냉각하였다. 생성된 결정들을 수거하여 에탄올/물로 세척한 다음, 물로 다시 세척하였다. 건조하여 백색 결정체인 표제의 화합물 1.28g(49%)을 얻었다. 융점 110.0-111.0℃
원소분석 : C15H16F5N5O2
이 론 치 : C ; 45.81, H ; 4.10, N ; 17.80
실 측 치 : C ; 46.22, H ; 4.13, N ; 17.92
[실시예 90]
3-피리딘카르복실산, 6-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-5-옥소-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조
클로로벤젠 180ml에 3,5-피리딘디카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 3-하이드라지드 5-메틸에스테르 10.0g(0.027몰)이 혼합된 용액을 환류시켰다.
포스겐을 반응혼합물내에 1시간 동안 주입하면서 반응은 GLC로 모니터 하였다. 혼합물을 냉각하고 진공농축하여 방치하면 결정으로 되는 유분을 얻었다. 유분을 메틸렌클로라이드-헥산으로 재결정하여 백색고체인 표제의 화합물 6.5g(66%)을 얻었다. 융점 106-108℃
원소분석 : C15H14F5N3O4
이 론 치 : C ; 45.57, H ; 3.58, N ; 10.63
실 측 치: C ; 45.66, H ; 3.62, N ; 10.63
[실시예 91]
3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 2-프로페닐 에스테르의 제조
3-피리딘카르보닐 클로라이드 2-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-2.0g(0.005몰)이 포함된 톨루엔 40ml 용액에 알릴알코올 0.67ml(0.01몰)을 가하고 환류온도에서 일야 가열한 다음, 냉각하여 물에 붓고 이를 에틸에테르로 추출하였다. 유기물을 수거하여 MgSO4로 건조하고 여과, 농축하여 조생성물을 1.2g을 얻었다. 얻어진 조생성물을 크로마토트론(15% 에틸아세테이트/시클로헥산)으로 정제하여 유분상의 표제 화합물 0.85g(40%)을 얻었다.(비점 135℃ ; 0.2mm ; nD 251. 5693).
원소분석 : C18H19F5N2O2S1
이 론 치 : C ; 51.18, H ; 4.53, N ; 6.63
실 측 치 : C ; 51.36, H ; 4.56, N ; 6.62
[실시예 92]
3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-5-(5-옥사졸일)-6-(트리플루오로메틸)-메틸에스테르의 제조
3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-5-포르밀-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르 3.4g(0.10몰), 토실메틸 이소시아나이드 1.95g 및 포타슘카르보네이트 1.4g(0.10몰)이 포함된 메탄올 50ml가 혼합된 혼합물을 질소하에서 3시간 동안 환류한후 진공농축하여 얻어진 잔사를 에틸아세테이트로 처리하고 물로 세척한 다음, 다시 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조하고 진공농축하여 얻어진 유분을 실리카겔 크로마트그라피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 4)로 정제한 다음, 정제된 유분을 쿠겔로르 증류(120℃, 0.4mm)하여 표제의 화합물 2.4g(63%)을 얻었다. nD 251.4754
원소분석 : C16H15F5N2O3
이 론 치 : C ; 50.80, H ; 4.00, N ; 7.41
실 측 치 : C ; 50.70, H ; 4.04, N ; 7.33
[실시예 93]
3-피리딘카르복실산, 6-(디플루오로메틸)-5-(1,3-디옥산-2-일)-4-(2-메틸프로필)-2-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조
3-피리딘카르복실산, 6-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-5-포르밀-2-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르 2.0g(0.0059몰), 1, 3-(비스트리메틸실일-옥시)프로판 2.6g(0.0118몰)과 트리메틸실일 트리플루오로메탄 설포네이트 20mg이 혼합된 혼합물을 질소하에서 2시간 동안 교반하고 반응물에 피리딘 0.2ml를 첨가한후 냉각하였다. 얻어진 혼합물을 실리카겔(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 5)의 플러그에 통과시켜 과잉의 시약을 제거하고 얻어진 유분을 크로마토트론상에서 실리카겔 크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 5)로 정제하여 무색 유분을 얻은 다음, 이를 쿠겔로르 증류(140℃ @0.15mm)하여 방치하면 결정으로 되는 표제의 화합물 1.00g(43%)을 얻었다. 융점 79-81℃.
원소분석 : C17H20F5N1O4
이 론 치 : C ; 51.39, H ; 5.07, N ; 3.53
실 측 치 : C ; 51.31, H ; 5.09, N ; 3.51
[실시예 94]
3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸프로필)-5-(1,3-옥사티오란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조
불꽂으로 건조시킨 플라스그에 3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-5-포르밀-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르 2.0g(0.0059몰), 디클로로메틸 15ml와 2-머캅토에탄올 0.55g(0.0071몰)을 넣고 얼음/메탄올조에서 유지시켰다. 여기에 TiCl40.15ml를 첨가하고 이 용액을 30분동안 저온에서 교반한후 실온에서 일야 교반하였다.
이 교반용액을 물에 부은다음, 에틸에테르로 추출하고 수거된 유기물을 MgSO4로 건조한후 여과, 농축하여 조유분 2.3g을 얻은 다음, 이를 쿠겔로르 증류하여 투명무색의 유분인 표제의 화합물 0.55g(23%)을 얻었다(비점 132℃ ; 0.40mm, nD 251.4915).
원소분석 : C16H18F5N1O3S1
이 론 치 : C ; 48.12, H ; 4.54, N ; 3.50
실 측 치 : C ; 48.14, H ; 4.57, N ; 3.49
[실시예 95]
3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-5-(1,3-디옥소란-2-일)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조
트리메틸실일 트리플루오로메탄설포네이트 19.5mg이 포함된 무수 디클로로메탄용액 1.5ml에 1,2-비스(트리메틸실옥시에탄)4.3ml(0.018몰)와 3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-5-포르밀-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르 3.09(0.0088몰)을 첨가하여 영하 78℃에서 교반하였다. 이 용액을 영하 78℃에서 15분간 교반한 다음, 영하 20℃에서 30분간 교반하고 마지막으로 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 무수 피리딘 0.3ml를 첨가한후 이 용액을 포화 NaHCO3에 부은다음, 에틸에테르로 추출하였다. 에틸추출물을 소듐 카르보네이트와 소듐설페이트 혼합물로 건조하고 여과, 농축한 다음, 크로마토그라피(헥산 : 에틸아세테이트=7 : 1)로 정제하여 백색고체인 표제의 화합물 0.89g(26%)을 얻었다. 융점 : 56-57℃
원소분석 : C16H18F5N1O4
이 론 치 : C ; 50.13, H ; 4.73, N ; 3.65
실 측 치 : C ; 50.21, H ; 4.83, N ; 3.59
[실시예 96]
3-피리딘카르복실산, 2-(디클로로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르의 제조
3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-4-(2-메틸프르필)-6-(트리플루오로메틸)-, 메틸에스테르 5.38g(0.0136몰), 메틸렌클로라이드 60ml와 알루미늄클로라이드 6.39g을 10℃, 질소압하에서 혼합하고 5분후에 얼음조를 제거한 다음, 실온으로 가온하였다. 반응물은 30분이 경과하자 점차 흑변하였으며19F NMR로 확인결과 반응이 완결되었음을 알았다.
혼합물을 얼음/물에 붓고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 추출물을 무수 MgSO4로 건조하고 진공농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(메틸렌클로라이드/시클로헥산=1 : 1)하여 정제한후 헥산으로 재결정하였다. 전실험에서 얻은 생성물과 합하여 백색고체상의 표제의 화합물 4.1g(48%)을 얻었다. 융점 119-120℃
[실시예 97]
3-피리딘카르복실산, 2-(클로로디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-6-(1-메틸에틸)-4-(2-메틸 프로필)-,메틸에스테르의 제조
t-부틸이소부티릴아세테이트 240g이 포함된 메탄올 500ml용액에 암모니아 70g을 영하 25℃를 유지하면서 2시간 동안 통과시켰다. 얻어진 용액을 실온에서 18시간 교반한 다음, 메탄올을 진공하에서 제거한후 메틸렌클로라이드를 첨가하여 얻어진 서스펜션을 여과하였다. 여과물을 로타리에바포레이터에서 농축하여 유분상인 t-부틸 3-아미노-4-메틸-2-펜타노에이트 180g을 얻었다.
메틸클로로디플루오로아세토아세테이트 18.6g(0.1몰), 이소발레르 알데히드 8.4g(0.1몰)과 피페리딘 1ml과 포함된 THF 80ml중에 t-부틸 3-아미노-4-메틸-20펜테노에이트 20.5g(0.1몰)이 포함된 용액을 혼합하고 18시간 환류하였다. 이 용액을 진공농축하여 유분상의 조생성물인 테트라하이드로피리딘 46g을 얻었다.
얻어진 테트라하이드로피리딘 27g과 DBU20ml가 포함된 메틸렌 클로라이드 80ml를 혼합하고 여기에 트리플루오로아세트무수물 9ml를 영하 12℃의 온도에서 적가한후 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 2개의 층으로 분리시켜 수거된 유기물을 2N HCl, 물과 염수로 순차 세척한 후 건조, 농축하여 유분상의 조생성물인 디하이드로피리딘 22g을 얻었다.
얻어진 디하이드로피리딘 22g과 메틸렌클로라이드 120ml를 혼합하고 여기에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 12g은 20-30℃의 온도를 유지시키면서 나누어 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 서스펜션을 여과하여 얻어진 케이크를 메틸렌클로라이드로 세척하였다. 여과물을 포화 소듐비카르보네이트 용액과 염수로 세척한 후 건조, 농축하고 실리카셀상에서 컬럼크로마토그라피(2% 에틸아세테이트-시클로헥산)하여 유분상의 조생성물인 피리딘카르복실레이트 7.8g을 얻었다.
CH2Cl250ml에 산클로라이드(피리딘디카르복실레이트 11g으로 제조된)가 포함된 용액에 2-아미노에탄올 70g이 포함된 CH2Cl250ml를 영하 10℃의 온도를 유지하면서 적가하고 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 여기에 2N HCl을 첨가하여 유기층을 분리하고 이를 물, 염수로 세척한후 건조, 농축하였다. 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 (35% 에틸아세테이트-시클로헥산)하여 백색고체상의 3-피리딘카르복실산, 2-(클로로디플루오로메틸)-5-([[2-하이드록시에틸)아미노-카르보닐]-6-(1-메틸에틸)-4-(2-메틸프로필)-, 메틸에스테르 4.4g을 얻었다. 융점 114-120℃
N-(-2-하이드록시에틸)아미드 4g(10mmol)과 포스포러스 펜타설파이드 2,2g을 크실렌 100ml에 혼합하고 18시간 동안 환류 온도로 가열하였다.
에테르와 포화 소듐비카르보네이트 용액을 첨가하고 분리수거된 유기층을 물로 세척한 후 다시 염수로 세척하고 건조, 농축하였다. 실리카겔상에서 컬럼크로파토그라피(6% 에틸아세테이트-시클로헥산)하여 갈색고체 1.4g(32%)을 얻었다.
융점 107-111℃
[실시예 98]
3-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-5-(4,5-디하이드로-2-티아졸일)-6-(1-메틸에틸)-4-(2-메틸프로필)-, 메틸에스테르의 제조
실시예 97에서 제조한 조생성물인 피리딘카르복실레이트17g(40mmol)과 트리에틸아민 7ml가 포함된 에탄올 160ml를 혼합하고 이를 5% pd/c 3g 존재하에서 주위온도, 수소압으로 2기압 조건에서 18시간 동안 가수소분해 하였다. 서스팬션을 셀라이트로 여과하고 농축한 후 물과 CH2Cl2를 척가하여 상을 분리하고 분리된 CH2Cl2층을 수거하여 물로 세척한 다음, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔상에서 플러시크로마토그라피(2% 에틸아세테이트/시클로헥산)하여 무색의 유분상인 3,5-피리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-6-(1-메틸에틸)-4-(2-메틸프로필), 5-(1,1-디메틸에틸)-3-메틸에스테르 14g(91%)을 얻었다. nD 251.4713.
이 물질 5.4g(14mmol)이 포함된 트리플루오로아세트산 25ml를 실온에서 18시간 교반한 후 트리프루오로아세트산 제거한 다음, 물과 CH2Cl2를 가하여 상을 분리하고 분리된 유기층을 물과 염수로 순차 세척한다음, 건조하고 농축하였다.
얻어진 모노산을 3방울의 DMF가 첨가된 옥살일 클로라이드 30ml와 혼합하고 6시간 동안 환류온도로 가열한 다음, 과잉의 옥살일 클로라이드를 진공하에서 제거하여 조모산클로라이드를 얻었다. 조산클로라이드를 CH2Cl29.4g(27mmol)과 혼합하여 얻어진 용액에 2-아미노에탄올 12g, 트리에틸아민 4ml가 포함된 CH2Cl250ml를 0℃에서 가하고 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 분리 수거한 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플러시크로그라피(50%에틸아세테이트/시클로헥산)하여 백색고체상의 5-(2-하이드록시에틸)아미드 7g(70%)을 얻었다. 융점 108-112℃
N-2-하이드록시에틸아미드 4g(11mmol)과 포스포러스 펜타설파이드 2.6g이 포함된 크실렌 6.0ml로 된 반응 혼합물을 환류온도로 18시간 가열한 후, 에테르와 포화 NaHCO3용액을 가하고 유기층을 분리한 다음, 이를 물, 염수로 농축하였다. 실리카겔 상에서 플러시크로마토그라피(6% 에틸아세테이트-시클로헥산)하여 갈색고체 0.4g(10%)을 얻었다. 융점 80-86℃
[표 2]
Figure kpo00008
발아전 제초성 실험예
상술한 바와같이, 본 발명의 화합물들은 제초제로서, 특히 발아전 제초제로서 유효한것이 밝혀진바 있다. Table A와 B는 본 발명의 화합물들의 발아전 제초제로서의 제초능력을 측정하기 위하여 행한 실험결과를 요약하여 기재한 것이다. Table A와 B에서 기재된 급수는 각 식물종들의 억제율 %를 기초로하여 표시한 것으로 제초성의 급수는 다음과 같이 정한 것이다.
% 억제율 급수
0-24 0
25-49 11
50-74 22
75-100 33
지배 하지 않음 - 또는 공란
지배된 식물종으로 N으로 표시된 데이타가 없는 경우는, 테이블 하단에 이를 기재하였다.
본 발명의 몇몇 화합물에 대해서는 십진법으로 계산하여 % 억제율(또는 조절율)로 기재하였다.
이와같이 표시한 경우에는 백분율을 상기 상관표를 사용하는 등가계로 수학적으로 전환시켜 기재하였다.
잡초에 대한 발아전 제초력
후술하는 바와같이 일련의 발아전 테스트를 행하였다; 팬에 상토를 넣은후 용기의 상부로부터 깊이가 0.95-1.27cm가 되도록 다지고 정해진 수의 단자엽 및 쌍자엽 일년생식물중 각각의 종자와 다양한 다년생식물종의 영양육아(Vegetative Propagules)를 뿌렸다. 그위에 일반토양을 평량하여 팬을 채울수 있는 량으로 피토였다. 상부토양은 제초제와 일반토양의 혼합물로 실험에 사용할 기지량의 화합물을 유기용매 또는 물을 사용하여 용해 또는 현탁하고 캐리어로는 아세톤이나 물을 사용하여 균일하게 혼합한 것이다.
Table A 하단의 활성성분의 량은 1ha당 11.2kg의 비율과 동일한 것이다. 처리가 끝나면 팬을 온실로 옮기고 발아와 성장에 적합한 수준의 숙리를 갖도록 물을 주었다.
약 10-14일(동상적으로 11일)이 경과된 후 팬을 관찰하고 그 결과를 기재하였다. 몇몇 경우에 있어서는 약 24-28일이 경과후에 관찰을 하였으며 이는 실시예 번호에 즉시 #로 표시하였다.
일련의 발아전 제초력 실험에 사용된 Table A의 식물종은 잡초로 다음과 같이 Table에는 약어로 기재하였다.
CATH ; 카나다 엉겅퀴 BYGR ; 벤야드그라스
RHQG ; 퀘그라스*COLQ ; 컴문램스쿼터스
COBU ; 도꼬마리 ANBG ; 에뉴얼블루그라스
RHJG ; 리좀존슨그라스* PESW ; 펜실바니아스마트위드
VELE ; 벨벳리프 SEJG ; 시들링존스그라스
DOBR ; 도우니브롬 YENS ; 엘로우닛시지*
MOGL ; 나팔꽃 INMU ; 인디안머스타드
WIBW ; 야생메밀
*표시는 영양육아로부터 성장시킨 것임
Table A첫번째란의 화합물의 적용비율은 kg/ha이다.
TABLE A
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
* POOR SMARTWEED GERMINATION
NO TO POOR SMARTWEED GERMINATION
@ DAMPING OFF-IM, WB.POOR GERMINATIION-WB.
+DAMPING OFF-IM, WB POOR GERMINATION-CB.
잡초와 곡물에 대한 발아전 제초 실험
또 다른 실험으로서 곡물종의 존재하에서의 잡초에 대한 본 발명 화합물의 발아전 제초력을 다음과 같은 방법으로 실시하였다. 상부토양을 1/2인치(1.27cm)스크린에 통과시켜 시이브하고 몇몇의 실험을 위해서 비료를 첨가하였으나 일부는 비료를 배합하지 않았다. 혼합물을 메틸브로마이드에 노출시키거나 또는 가열하여 살균처리를 하였다.
상부토양 혼합물을 암루미늄팬에 넣고 팬의 상부로부터 깊이가 1.27cm가 되도록 다졌다. 상부토양위에 정해진 수의 여러가지 단자엽과 쌍자엽 식물종의 각각의 종자와 다양한 다년생 식물종의 영양육아를 뿌리고 그위에 평량한 일반 토양을 팬이 채워질 수 있는 양으로 피토하였다.
피복토양에는 분무기를 사용하여 1%용액 또는 서스펜션으로 기지량의 사용할 화합물을 아세톤이나 또는 적당한 유기용매에 용해 또는 현탁하여 일정비율로 분무하였다. 처리하지 많은 피복로는 디조군팬에 사용하였다. 또 다른 방법으로 상부토양의 처리는 팬에 토양을 덮고, 토양표면에 스프레이 용액을 균일하게 적용시킬 수도 있다. 후자의 방법을 사용한 경우에는 실험 데이타에 "표면적용"으로 기재하였다.
처리를 한후 팬을 온실로 옮기고 발육과 성장에 필요한 정도의 수분을 각 팬에 공급하였다. 각 식물종의 성장을 관찰하고 필요한 경우에는 온실훈증, 살충제 처리등등을 행하였다.
약 10-14일(통상적으로 11일)이 경과한후, 팬을 관찰하고 그 결과를 기록하였다. 몇몇의 경우에는 추가결과(통상적으로 24-28일 경과후)를 기록하였으며 이는 실시예 번호에 #를 표시하였다.
곡물종의 존재하에서 잡초에 대한 발아전 데이타는 table B에 기재하였다.
사용된 식물종의 약어는 다음과 같은 식물종을 표시하는 것이다.
Sobe ; 콩 Vele ; 벨벳리프
Sube ; 사탕무우 Dobr ; 도우니브롬
Whez ; 밀 Prmi ; 프로소밀레드
Rice ; 쌀 Bygr ; 벤야드그라스
Grso ; 그레인사탕수수 Lacg ; 라지크레브그라스
Cobu ; 도꼬마리 Grft ; 그리인폭스테일
Wibw ; 야생메밀 Corn ; 옥수수
Nogl ; 나팔꽃 Cotz ; 목화
Hese ; 헴프세스바니아 Rape ; 오일시이드레프
Colg ; 컴문람스쿼터스 Jiwe ; 짐손워디
Pesw ; 펜실바니아스마트위드
Table B
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
* CHEZ REPLACING DOBR.
-CHEAT GRASS PRPLACING DOWNY BROME.
@ POOR RESW EMERGENCE
+ COBU EMERGENCE AND RICE GROWTH VARIABLE
+ COBU POOR THROUGHOUT TEST
발아후 제초성 실험예
상술한 바와같이 본 발명의 화합물이 온실실험을 통하여 발아전 제초력이 탁월함에도 불구하고 이러한 화합물들의 대다수가 발아후 제초제로서도 효과가 있었다. 발아후 제초력은 잎이 1.5 내지 2개 정도가 난 묘종에 처리하여 행하였다.
본 발명 화합물의 발아후 제초력은 온실실험을 통하여 구체적으로 밝혔으며 결과는 Table C에 기재하였다. Table C에서 사용된 발아후 제초력의 지수는 다음과 같다.
Figure kpo00032
재배는 되었으나 데이타가 없는 경우는 N으로 표시하고 이를 table의 하단에 기재하였다. 발아전 데이타에서와 같이 10진법을 사용하여 초기 화합물의 공급을 식물응답으로 사용하고 이를 %억제로 표시하였다.
잡초에 대한 발아후 제초력
지면에 구멍이 뚫린 팬에 상부토양을 넣고 팬의 상부로 부터 길이가 0.95-1.27cm가 되도록 다지고 토양의 표면에 미리 정해진 수의 단자엽과 쌍자엽 1년생 식물종 및 다년생 식물종의 영약육아를 각각 파종한 후 토양을 덮고 고르게 하였다. 팬을 온실로 옮기고 발육과 성장에 필요한 만큼의 수분을 공급하고 2-3주가 경과후 각 팬(대조구팬은 제외)을 분무실로 옮겨 아토마이져를 사용하여 분무하였다. 분무용액이나 또는 서스펜센은 0.4% v/v의 유화제와 충분한 량의 보조제를 혼합하여 활성성분이 ha당 11.2kg의 적용비율이 되는 용액이나 서스펜션의 전체량이 1870/ha(200갈론/에이커)가 되도록 하였다. 팬을 다시 온실로 옮기고 물을 준 다음, 식물이 받는 해를 대조군과 분무후 약 10-14일(통상적으로 11일), 몇몇의 경우에 있어서는 다시 24-28일(통상적으로 25일)이 경과한 다음에 비교하였다. 후자의 경우는 실시예 번호에 #표시를 하였으며 본 실험에 사용된 식물종들은 발아전 실험과 동일한 것을 사용하였으며 약어도 Table A에 기재된 것과 동일한 것이다.
Table C(cont.)
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
* POOR LQ GERMINATION.
-DAMPING OFF-LQ.
@ POOR SMARTWEED GERMINATION
+POOR GERMINATION-SW
+DAMPING OFF-IM,WB
(DAMPING OF-IM,WB
) DAMPING OF-IM, WB POOR GERMINATION-CB
-DAMPING OFF-IM, WB POOR GERMINATION-CB
잡초와 곡물종에 대한 발아후제초력
본 실험은 곡물종의 존재하에 잡초에 대한 본 발명화합물들의 제초력에 대하여 다음과 같은 방법으로 실험을 행하였다.
상부토양(실트질양토)을 간격이 1.27cm인 스크리인을 통과시켜 시이브하였다. 몇몇의 실험에 있어서는 토양을 비료(이소부틸리덴 디우레아를 포함하는 12/5/9, 1225g/cu, m)을 혼합하였으며 이외의 다른 실험에서는 비료를 혼합하지 않았다. 이 혼합물을 증기살균한 다음, 직경이 0.635cm인 10개의 구멍을 저면에 갖는 높이가 6.985cm인 알루미늄팬에 담고 팬의 상부로부터 깊이가 1.27cm가 되도록 다진다음, 그 표면에 미리 정한 수의 쌍자엽과 단자엽 일년생식물중의 종자와 다년생 식물중의 영양육아를 파종하고 그 위에 상부토양 50%, 카나다 물이끼토란, 버미컬라이트와 전착제의 혼합물 50%로 1.27cm가 되도록 덮었다. 다음은 펜을 온실벤취상의 모세관메트위에 놓고 경우에 따라서 밑에서 수분을 공급하였다. 식물종들의 잎이 하나 내지 세개 정도가 나는 9-14일 후에 각 팬들을 분무실로 옮기고(대조군 펜은 제외)아토마이져를 사용하여 Table D에 기재된 적용비율로 분무압력 170.3 KPa(10Psiq)하에서 분무하였다.
분무용액은 상당한 량의 유화제혼합물(도데실벤젠설폰산의 부틸아민염 35%, 토올유 1몰당 에틸렌 옥사이드가 11몰의 비율로 축합된 에틸렌옥사이드가 혼합된 토올유 65%)을 포함시켜 분무용액이나 서스펜션으로 하였다. 분무용액 또는 서스펜션에는 충분한 량의 화학보조제를 포함시켜 활성성분의 적용비율을 Table D에 표시된 바와 같이 전체용액 또는 서스펜션의 양이 1870/ha(200갈론/에이커)와 동일하도록 하였다. 팬들을 다시 옥실로 옮긴 다음, 관수하고 분무후 약 10-14일(통상적으로 11일), 몇몇의 경우는 24-28일(통상적으로 25일)이 경과된 후 대조군팬과 비교하여 식물종의 해에 대하여 관찰하였다.
후자의 방법을 사용한 경우에는 실시예 번호옆에 #으로 표시하였다. Table D에 사용된 식물종은 Table B에 사용한 동일한 식물종으로 하였다.
Table D
Figure kpo00037
Figure kpo00038
상술한 데이타로 부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 몇몇 화합물들은 특정의 곡물에 대하여 매우 안전한 것으로 나타났기 때문에 이러한 곡물중의 잡초를 선택적으로 제거하기 위하여 사용할 수 있는 것이었다.
본 발명의 제초제조성물은 사용하기 전에 희석이 요구되는 농축물을 포함하는 것으로, 적어도 하나의 활성성분과 액체 또는 고체상태의 보조제들로 구성된 것이다.
조성물은 활성성분을 희석제, 익스텐더, 캐리어 및 조절제를 포함하는 보조제와 혼합하여서 된 것으로 미세한 입제, 과립제, 폘리트, 용액, 분산액 및 에멀죤의 형태로 제공할 수 있다. 따라서 활성성분들은 미세입자, 유기물원료의 액체, 물, 전착제, 분산제, 유화제 또는 이들의 혼합물과 함께 사용될 수 있는 것으로 사료된다.
적합한 전착제로는 알킬벤젠, 알킬나프탈렌설포네이트, 설페이트된지방알코올, 아민 또는 산아미드, 소듐이 소티오네이트의 장쇄산에스테르, 소듐설포삭시네이트의 에스테르, 설페이트 또는 설포네이트된 지방산에스테르, 페트로늄 설포네이트, 설포네이트된 식물유, 디터시아리 아세틸렌글리콜, 알킬페놀(특히 이소옥틸페놀과 노닐페놀)의 폴리옥시에틸렌유도체 헥시톨무수물(예, 소르비탄)의 모노고급지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌유도체등을 포함하며, 바람직한 분산제로는 메틸, 셀룰로오즈, 폴리비닐알코올, 소듐리그닌설포네이트, 폴리 머릭알킬나프탈렌 설포네이트, 소듐나프탈렌설포네이트 및 폴리메틸렌 비스나프탈렌설포네이트등이 있다.
수화제(Wettable powders)는 수분산성조성물로 하나 또는 그 이상의 활성성분, 불활성고체의 스텐더와 하나 또는 그이상의 전착제 및 분산제로 구성된 것이다.
불활성고체익스텐더는 천연점토, 규조토 및 실리카등등으로 부터 유도된 합성광물과 같은 광물질을 사용한다. 이러한 익스텐더로는 카오리나이트, 에타펄자이트점토 및 합성마그네슘실리케이트등을 예로 들수 있다. 본 발명의 습분제 조성물은 활성성분 0.5-60중량부(바람직하게는 5-20중량부), 전착제 0.25-25중량부(바람직하게는 1-15중량부), 분산제 0.25-25중량부(바람직하게는 1-15중량부)및 불활성고체 익스텐더 5-95중량부(바람직하게는 5-50중량부)의 조성을 갖는 것으로 경우에 따라서는 고체불활성 익스텐더 0.1-2.0중량부 대신에 부식억세제나 또는 소포제 또는 이들 혼합물로 대치할 수 있다.
또 다른 제형으로서 분제농축물은 적당한 인스펜더에 대한 활성성분이 0.1-60중량% 포함된 것으로 이러한 분제는 약 0.1-10중량%의 농도범위내에서 희석하여 사용할 수 있다.
수용성 현탁제 또는 유제는 수불용성 활성성분과 유화제 및 물로 구성된 수불용성용액을 균일하게 될 때까지 교반하고 매우 미립자화된 에멀죤으로 균질화하여 얻는다. 얻어지는 농축된 수요성 서스펜션은 매우 작은입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하므로 희석하여 분무할 경우, 피복이 매우 균일하다. 이러한 제형의 적합한 농도는 활성성분이 약 0.1-60%, 좀더 바람직하게는 5-50wt%를 함유하는 것으로 농도의 상한선은 용매중의 활성성분의 용해도 제한에 따라 결정할 수 있다.
농축제는 통상적으로 물과 혼화할 수 있는 좀더 구체적으로는 물과 혼화할 수 있는 용매와 표면활성제에 활성성분이 혼합된 것으로, 활성성분에 대하여 적합한 용매로는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸-피롤리돈, 하이드로카본 및 수혼화성에테르, 에스테르나 캐톤등이 프함된다. 그러나 기타 고농도의 농축물은 용매중에서 활성성분을 용해하고 케로센으로 희석, 분무농도로 하여 제형으로 할 수 있다.
본 발명에서의 농축조성물은 일반적으로 활성성분 0.1-95중랑부(바람직하게는 5-60중량부), 표면활성제 0.25-50 중량부(바람직하게는 1-25중량부)로 구성된 것으로 필요에 따라서는 용매를 4-94 중량부 포함할 수도 있다.
과립제형은 물리적으로 안정한 입자조성물로서 활성성분이 불활성이고 매우 입자가 작은 익스텐터의 기본 기질중에 흡착 또는 분산되어 구성된 것이다.
입자로부터 활성성분의 용출을 원활히 하기 위하여 조성물중에 전술한 바와 같은 표면활성제를 퍼힘항시킬 수 있다.
미립자로된 광물성 익스텐더로는 천연점토, 피로필라이트, 일라이트 및 버미컬라이트 등을 들 수 있다. 적합한 익스텐티르는 성형하여 스크리닝한 미립자 에타펄자이트, 가열하여 팽창시킨 미립자 버미컬라이트 및 카오린점토, 수화된 에타펄자이트나 벤토나이트성 점토와 같은 미립자점토 등과 같이 다공성이고 흡수성을 갖도록 성형된 입자등이 있다. 이러한 익스텐더들은 활성성분에 분무 또는 혼합하므로써 제초제를 과립제형으로 제조할 수 있다.
본 발명의 과립형 조성물은 점토 100중량부당 활성성분 0.1-30중량부와 점토 100중량부당 표면활성제 0-5중량부로 구성된다.
본 발명의 조성물에는 비료, 다른 제초제, 살충제, 완화제 및 보조제로 사용되는 기타의 성분 등과 같은 첨가제를 상술한 보조제중 어느 하나를 선택하여 혼합, 사용할 수 있다.
본 발명의 활성성분과 혼합하여 사용할 수 있는 화학제로는 트리아진, 우레아, 카르바메이트, 아세트아미드, 아세트아닐라이드우라실, 아세트산 또는 페놀유도체, 티올카르바메이트, 트리아졸, 벤조산, 니트릴, 비페닐에테르와 다음과 같은 것들을 들 수 있다.
헤테로시클릭니트로겐/황 유도체
2-클로로-4-에틸아미노-6-이소푸로필아미노-S-트리아진 2-클로로-4,6-비스( 이소프로필아미노)-S-트리아진 2-클로로-4,6-비스(에틸아미노)-S-트리아진, 3-이소프로필-1H-2,1,3-벤조티아디아진-4-(3H)-온 2,2-디옥사드, 3-아미노-1,2,4-트리아졸, 6,7-디하이드로디피리도(1,2-a : 2', 1'-C)-피리지디니움 염, 5-브로모-3-이소프로필-6-메틸우라실-1,1'-디메틸-4,4'-비피리디니움, 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)-3-퀴놀린카르복실산, 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일)니코틴산의 이소프로필아민 염, 메틸 6-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일 )-m-톨루에이트와 메틸 2-(4-이소프로필-4-메틸-5-옥소-2-이미다졸린-2-일 )-p-톨루에이트.
우레아
N-(4-클로로페녹시)페닐-N, N-디메틸우레아, N, N-디메틸-N'-(3-클로로-4-메틸페닐) 우레아, 3-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸우레아, 1,3-디메틸-3-(2-벤조티아졸일)우레아, 3-(P-클로로페닐)-1,1-디메틸우레아, 1-부틸-3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸우레아, 2-클로로-N[(4-메톡시-6-메틸-3,5-트리아진-2-일)아미노카르보닐]-벤젠설폰아미드, 메틸 2-(((((4,6-디메틸-2-피르이미디닐)아미노)-카르보닐)아미노)설포닐)벤조에이트, 에틸 2-[메틸 2-(((((4,6-디메틸-2-피르이미디닐)-아미노)카르보닐)아미노)설포닐)벤조에이트, 메틸-2((4,6-디메톡시 피르이미딘-2-일)아미노-카르보닐)아미노설포닐 메틸)벤조에이트, 메틸 2-(((((4-메톡시-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)카르보닐)아미노)설포닐)벤조에이트.
카르바메이트/티올카르바메이트
2-클로로알릴 디에틸디티오카르바메이트, S-(4-클로로벤질) N, N-디에틸티오카르바메이트, 이소프로필 N-(3-클로로페닐)카르바메이트, S-2,3-디클로로알릴 N,N-디이소프로필티올카르바메이트, S-N, N-디프로필티올카르바메이트, S-프로필 N, N-디프로필티올카르바메이트, S-2,3,3,-트리클로로알릴 N, N-디이소프로필티올카르바메이트.
아세트아미드/아세트아닐라이드/아닐린/아미드
2-클로로-N, N-디알릴아세트아미드, N, N-디메틸-2,2-디페닐아세트아미드, N-(2,4-디메틸-5-[[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노-케닐]아세트아미드 N-이소프로필-2-클로로아세트아닐라이드, 2', 6′-디에틸-N-메톡시메틸-2-클로로아세트아닐라이드, 2'-메틸-6'-에틸-N-(2-메톡시프롭-2-일)-2-클로로아세트아닐라이드, α,α,α-트리플루오르-2,6-디니트로-N, N-디프로필-P-톨루이딘, N-(1,1-디메틸프로피닐)-3,5-디클로로벤즈아미드.
산/에스테르/알코올
2,2-디클로로프로피온산, 2-메틸-4-클로로페녹시아세트산, 2,4-디클로로페 녹시아세트산, 메틸-2-[4-( 2,4-디클로로페녹시)페녹시]프로피오네이트, 3-아미노-2,5-디클로로벤조산, 2-메톡시-3,6-디클로로벤조산, 2,3,6-트리클로로페닐아세트산, N-1-나프틸프탈아민산, 소듐-5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-니트로벤조에이트, 4,6-디니트로-O-Sec-부틸페놀 N-(포스포노메틸)글리신과 이것의 염, 부틸 2-[4-[(5-트리플루오로메틸)-2-피리디닐)옥시]-페녹시]-프로파노에이트.
에테르
2,4-디클로로페닐-4-니트로페닐에테르, 2-클로로-α,α,α-트리플루오로-P-톨일-3-에톡시-4-니트로디페닐에테르, 5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시)-N-메틸-설포닐 2-니트로벤즈아미드, 1'-(카르보에톡시) 에틸 5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸) 페녹시]-2-니트로벤조에이트.
잡
2,6-디클로로벤조니트릴, 모노소듐산 메탄아르소네이트, 디소듐 메탄아르소네이트, 2-(2-클로로페닐) 메틸-4, 4-디메틸-3-이속스아조리디논, 7-옥사비시클로 (2,2,1 ) 헵탄, 1-메틸-4-(1-메틸에틸)-2-(2-메틸페닐메톡시)-, 엑소-.
비료를 활성성분과 혼합하여 사용하는 것이 바람직하며 비료의 예로는 질산암모늄, 우레아, 가성칼륨 및 과인산염 등이 있다. 기타 첨가제로는 식물체 뿌리의 성장에 유용한 퇴비, 거름, 휴머스 및 모래 등을 혼합할 수 있다.
상술한 바와같은 제초제 제형의 구체적인 예를 다음에 기재하였다.
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
본 발명에 따라서 실시하는 경우, 본 발명의 화합물들의 유효량을 종자 또는 영양배아를 포함하는 토양에 직접 사용하거나 또는 편리한 방법으로 토양매질에 혼합하여 사용한다. 액체 및 입자상의 고체 조성물들은 편리한 방법 예를들면, 동력산분기, 붐 및 수동분무기 및 분무산분기 등을 이용하여 토양에 분무할 수 있다. 또한, 조성물들은 저용량에서도 유효하기 때문에 비행기를 이용하여 분무 또는 산분시킬 수 있다.
유효성분의 사용적량은 식물의 종류 및 그 성장단계, 토양의 종류 및 상태, 강우량 및 사용된 특별한 화합물들을 포함하는 여러 요인들에 좌우된다.
선택적으로 발아전에 사용하거나 토양에 사용하는 경우에 통상적으로 약 0.02 내지 약 11.2Kg/ha의 용량 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5.60Kg/ha의 용량을 사용한다. 및몇의 경우에는 더 낮거나 더 높은 비율을 사용할 수 있다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 사람은 상기 실시예들을 포함하는 본 명세서에 의해서 특별한 경우에 사용할 수 있는 적당한 비율을 쉽게 알아낼 수 있을 것이다.
"토양"이란 용어는 "웝스터의 뉴 인터네셔날 딕셔너리"에 정의된 바와같이 모든 통상적인 의미의 "토앙"들을 포함하는 광의의 의미로 사용되며, 흙 뿐만아니라 합성비료, 퇴비, 두엄, 부식토, 모래 등과 같은 식물체의 성장을 돕는 물질들을 포함하는 식물을 정착시키고 성장시키는 어떤 물질 또는 매질을 의미한다.

Claims (57)

  1. 다음구조식으로 표현되는 화합물
    Figure kpo00042
    여기에서 R3는 4,5-디하이드로-2-옥사졸일; 2-옥사졸일; 2-티아졸일; 4,5-디하이드로-2-티아졸일; 5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일; 5,6-디하이드로-4H-1,3-티아진-2-일; 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일; 2-옥사조리디닐; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,3-디티오란-2-일; 1,3-디티안-2-일; 2-티아조리디닐; 1,3-디옥소란-2-일; 1,3-디옥산-2-일; 1,3-옥사티오란-2-일; 5-테트라졸일; 5-옥사졸일; 및 저급알킬, 알콕시, 트리플루오로아세틸, 1-아미노-4,5-디하이드로-1H-이미다졸일로부터 선택된 하나 또는 그이상의 치환체들로 치환된 상기 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택된 것이고; R4는 C1-C4직쇄 또는 분지쇄알킬, C3-C4시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬티오알킬과 비스(알킬티오) 알킬로부터 선택된 것이며; R5는 R3와 동일하거나 또는
    Figure kpo00043
    이나 -(≡N으로 Z1은 O,S, 또는 NR7(여기에서 R7은 저급알킬)이고 Z2은 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬티오, 피라졸일, 할로알콕시, 시아노알콕시, 클로로 및-NHR8(여기에서 R8은 저급알킬)로부터 선택된 것이며; R2와 R6은 플루오르화메틸, 클로로플루오르화메틸, 클로르화 메틸과 저급알킬로부터 각각 선택된 것으로 R2와 R6중의 하나는 플루오르화 또는 클로로플루오르화메틸이어야 하고; R3가 4,5-디하이드로-1-메틸-1H-아미다졸-2-일이 아니면 R5는 메틸티우카르보닐이고 R3가 비치환된 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일이 아니면 R5는 메톡시카르보닐이어야 한다.
  2. 제 1 항에 있어서, R2와 R6중의 하나는 CF3이고 다른 하나는 CF2H임을 특징으로하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R4는 C3-C4분지쇄알킬로부터 선택된 것임을 특징으로하는 화합물
  4. 제 2 항에 있어서, R4는 시클로부틸과 시클로프로필메틸로부터 선택된 것임을 특징으로하는 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서, R5는 메톡시카르보닐임을 특징으로하는 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서, R5는 메틸티오카르보닐임을 특징으로하는 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-티아졸일임을 특징으로하는 화합물.
  8. 제 6 항이 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-티아졸일임을 특징으로하는 화합물.
  9. 제 5 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-옥사졸일임을 특징으로하는 화합물.
  10. 제 6 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-옥사졸일임을 특징으로하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R2와 R6중의 하나는 CF3이고 다른 하나는 CF2Cl임 을 특징으로하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R4는 C3-C4븐지쇄알킬로부더 선택된 것임을 특징으로하는 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서, R4는 시클로부틸과 시클로프로필메틸로부터 선택된 것임을 특징으로하는 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서, R5는 메톡시카르보닐임을 특징으로하는 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서, R5는 메틸티오카르보닐임을 특징으로하는 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서. R3는 4,5-디하이드로-2-티아졸일임을 특징으로하는 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-티아졸임을 특징으로하는 화합물.
  18. 제 14 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-옥사졸일임을 특징으로하는 화합물.
  19. 제 15 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-옥사졸일임을 특징으로하는 화합물.
  20. 다음구조식으로 표현되는 화합물을 사용하여 바람직하지 않은 식물의 성장을 억제함을 특징으르하는 방법.
    Figure kpo00044
    여기에서, R3는 4,5-디하이드로-2-옥사졸일; 2-옥사졸일; 2-티아졸일; 4,5-디하이드로-2-티아졸일; 5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일; 5,6-디하이드로-4H-1,3-티아진-2-일; 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일; 2-옥사조리디닐; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,3-디티오란-2-일; 1,3-디티안-2-일; 2-티아조리디닐; 1,3-디옥소란-2-일; 1,3-디옥산-2-일; 1,3-옥사티오란-2-일; 5-테트라졸일; 5-옥사졸일; 및 저급알킬, 알콕시, 트리플루오로아세틸, 1-아미노-4,5-디하이드로-1H-이미다졸일로부터 선택된 하나 또는 그이상의 치환체들로 치환된 상기 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택된 것이고; R4는 C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-C4시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬티오알킬과 비스알킬티오) 알킬로부터 선택된 것이며; R5는 R3와 동일하거나 또는
    Figure kpo00045
    이나 -(≡N으로 Z1은 O,S, 또는 NR7(여기에서 R7은 저급알킬)이고, Z2는 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬티오, 피라졸일, 할로알콕시, 시아노알콕시, 클로로 및-NHR8(여기에서 R8은 저급알킬)로부터 선택된 것이며; R2와 R6는 플루오르화메틸, 클로로플루오르화메틸, 클로르화메틸과 저급알킬로부터 각각 선택된 것으로 R2와 R6중의 하나는 플루오르화 또는 클로로플루오르화메틸이어야하고; R3가 4,5-디하이드로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일이 아니면 R5는 메틸티오카르보닐이고 R3가 비치환된 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일이 아니면 R5는 메톡시카르보닐이어야 한다.
  21. 제 20 항에 있어서, R2와 R6중의 하나는 CF3이고 다른하나는 CF2H임을 특징으로하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, R4는 C3-C4분지쇄 알킬로부터 선택된 것임을 특징으로하는 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, R4는 시클로부틸과 시클로프로필메틸로부터 선택된 것임을 특징으로하는 방법.
  24. 제 22 항에 있어서, R5는 메틸티오카르보닐임을 특징으로하는 방법.
  25. 제 22 항에 있어서, R5는 메틸티오카르보닐임을 특징으로하는 방법.
  26. 제 24 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-티아졸일임을 특징으로하는 방법.
  27. 제 25 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-티아졸일임을 특징으로하는 방법.
  28. 제 24 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-옥사졸일임을 특징으로하는 방법.
  29. 제 25 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-옥사졸일임을 특징으로하는 방법.
  30. 제 20 항에 있어서, R2와 R6중의 하나는 CF3이고 다른하나는 CF2Cl임을 특징으로하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, R4는 C3-C4분지쇄 알킬로부터 선택된 것임을 특징으로하는 방법.
  32. 제 30 항에 있어서, R4는 시클로부틸과 시클로프로필메틸로부터 선택된 것임을 특징으로하는 방법.
  33. 제 31 항에 있어서, R5는 메톡시카르보닐임을 특징으로하는 방법.
  34. 제 31 항에 있어서, R5는 메틸티오카르보닐임을 특징으로하는 방법.
  35. 제 33 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-티아졸일임을 특징으로하는 방법.
  36. 제 34 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드르-2-티아졸임을 특징으로하는 방법.
  37. 제 33 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-옥사졸일임을 특징으로하는 방법.
  38. 제 34 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-옥사졸일임을 특징으로하는 방법.
  39. 다음 구조식으로 표현되는 화합물을 활성성분으로함을 특징으로하는 제초제 조성물.
    Figure kpo00046
    여기에서, R3는 4,5-디하이드로-2-옥사졸일; 2-옥사졸일; 2-티아졸일; 4,5-디하이드로-2-티아졸일; 5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일; 5,6-디하이드로-4H-1,3-티아진-2-일; 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일; 2-옥사조리디닐; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,3-디티오란-2-일; 1,3-디티안-2-일; 2-티아조리디닐; 1,3-디옥소란-2-일; 1,3-디옥산-2-일; 1,3-옥사티오란-2-일; 5-테트라졸일; 5-옥사졸일; 및 저급알킬, 알콕시, 트리플루오로아세틸, 1-아미노-4,5-디하이드로-1H-이미다졸일로부터 선택된 하나 또는 그이상의 치환체들로 치환된 상기 헤테로시클로 구성된 군으로부터 선택되는 것이고; R4는 C1-C4직쇄 또는 분지쇄알킬, C3-C4시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬티오알킬과 비스(알킬티오)알킬로부터 선택된 것이며; R5는 R3와 동일하거나 또는
    Figure kpo00047
    이나 -(≡N으로 Z1은 O,S또는 NR7(여기에서 R7은 저급알킬)이고 Z2는 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬티오, 피라졸일, 할로알콕시, 시아노알콕시, 클로로 및-NHR8(여기에서 R8은 저급알킬)로부터 선택된 것이며; R2와 R6은 플루오르화메틸, 클로로플루오르화메틸, 클로르화메틸과 저급알킬로부터 각각 선택된 것으로 R2와 R6중의 하나는 플루오르화 또는 클로로플루오르화메틸이어야 하고; R3가 4,5-디하이드로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일이 아니면 R5는 메틸티오카르보닐이고 R3가 비치환된 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일이 아니면 R5는 메톡시카르보닐이어야 한다.
  40. 제 39 항에 있어서, R2와 R6중의 하나는 CF3이고 다른하나는 CF2H임을 특징으로하는 조성물.
  41. 제 40 항에 있어서, R4는 C3-C4분지쇄 알킬로부터 선택된 것임을 특징으로하는 조성물.
  42. 제 40 항에 있어서, R4는 시클로부틸과 시클로 프로필메틸로부터 선택된 것임을 특징으로하는 조성물.
  43. 제 41 항에 있어서, R5는 메톡시카르보닐임을 특징으로하는 조성물.
  44. 제 41 항에 있어서, R5는 메틸티오카르보닐임을 특징으로하는 조성물.
  45. 제 43 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-티아졸일임을 특징으로하는 조성물.
  46. 제 44 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-티아졸일임을 특징으로하는 조성물.
  47. 제 43 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-옥사졸일임을 특징으로하는 조성물
  48. 제 44 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-옥사졸일임을 특징으로하는 조성물
  49. 제 39 항에 있어서, R2와 R6중의 하나는 CF3이고 다른하나는 CF2Cl임을 특징으로하는 조성물.
  50. 제 49 항에 있어서, R4는 C3-C4분지쇄알킬로부터 선택된 것임을 특징으로하는 조성물.
  51. 제 49 항에 있어서, R4는 시클로부틸과 시클로프로필메틸로부터 선택된 것임을 특징으로하는 조성물.
  52. 제 50 항에 있어서, R5는 메톡시카르보닐임을 특징으로하는 조성물.
  53. 제 50 항에 있어서, R5는 메틸티오카르보닐임을 특징으로하는 조성물.
  54. 제 52 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-티아졸일임을 특징으로하는 조성물.
  55. 제 53 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-티아졸임을 특징으로하는 조성물.
  56. 제 52 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-옥사졸일임을 특징으로하는 조성물.
  57. 제 53 항에 있어서, R3는 4,5-디하이드로-2-옥사졸일임을 특징으로하는 조성물.
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