DE3874903T2 - Substituierte 2,6-substituierte pyridin-verbindungen. - Google Patents

Substituierte 2,6-substituierte pyridin-verbindungen.

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DE3874903T2
DE3874903T2 DE8888870013T DE3874903T DE3874903T2 DE 3874903 T2 DE3874903 T2 DE 3874903T2 DE 8888870013 T DE8888870013 T DE 8888870013T DE 3874903 T DE3874903 T DE 3874903T DE 3874903 T2 DE3874903 T2 DE 3874903T2
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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von 2,6- substituierten Pyridincarbonsäurederivaten mit einem weiten Aktivitätsbereich als Herbizide.
  • Pyridinderivate wurden seit vielen Jahren zur Verwendung in der biologischen Wissenschaft untersucht. Beispielsweise wurde gefunden, daß 2,6-Bis-(trifluormethyl)-4-pyridinole als Herbizide und Fungizide verwendbar sind, wie im US-Patent 3 748 334 geoffenbart. Derartige Verbindungen sind durch Substitution in Stellung 4 durch einen Hydroxylrest gekennzeichnet. Außer dem Hydroxylrest kann der Pyridinring auch mit Brom-, Chlor- oder Iodresten substituiert sein. Trifluormethylpyridinderivate wurden auch in den US-Patenten 2 516 402 und 3 705 170 geoffenbart, worin der Ring durch Halogene sowie zahlreiche andere Substituenten weiter substituiert ist. Es ist auch angegeben, daß einige dieser Verbindungen als Herbizide verwendbar sind.
  • Auf Grund ihrer fungiziden Wirksamkeit sind auch 4-substituierte 2,6-Dichlor-3,5-dicyanopyridine bekannt, worin die Stellung 4 mit Alkyl-, Phenyl-, Naphthyl- oder Pyridylgruppen substituiert ist. Derartige Verbindungen sind im US-Patent 3 284 293 geoffenbart, während ähnliche Verbindungen im US- Patent 3 629 270 geoffenbart sind, worin die Stellung 4 mit einer heterocyclischen Gruppe substituiert ist, in der das Heteroatom Sauerstoff oder Schwefel ist.
  • Im EP-Patent 44 262 sind 2,6-Dialkyl-3-phenylcarbamyl-5- pyridincarboxylate und 5-Cyanoverbindungen geoffenbart, die als Herbizide verwendbar sind. Weder die 2-Halogenalkylreste noch irgendeine Substitution in Stellung 4 des Pyridinringes sind geoffenbart.
  • Die Pyridinderivate haben auch in der Forschung nach neuen Herbiziden Aufmerksamkeit erlangt und sind in den US-Patenten 1 944 412, 3 637 716 und 3 651 070 angegeben. Alle diese Patente offenbaren Polyhalogenderivate von Dicarboxypyridinen. Alle haben gemeinsam die direkte Substitution an einem Ringkohlenstoffatom durch ein Halogen in den Stellungen 3 und 5, während die Stellungen 2 und 6 von Carboxylatgruppen besetzt sind. Die Stellung 4 ist für Substitution durch einen weiten Bereich von Materialien einschließlich Halogenen, Hydroxyresten, Alkoxy- und Carboxylgruppen offen. Derartige Verbindungen haben als Herbizide, Bakterizide und Fungizide Verwendung gefunden. Wenn die Stellung 4 von einem Silbersalz eingenommen wird, offenbart das US-Patent 1 944 412, daß derartige Verbindungen bei der Herstellung von Röntgenbildern mit intravenöser Injektion derartiger Verbindungen verwendet wurden.
  • Pyridindicarboxylatverbindungen, die als Herbizide verwendbar sind, sind in der EP-Veröffentlichung 133 612, veröffentlicht am 27. Feber 1985, die der US-Anmeldung Ser.Nr. 602 021 entspricht, beschrieben. Diese Verbindungen weisen in den Stellungen 2 und 6 fluorierte Methylgruppen und in den Stellungen 3 und 5 Carbonsäurederivat auf.
  • Andere Pyridindicarboxylatverbindungen einschließlich Pyrazolamiden sind in der EP-Veröffentlichung 0 182 769, veröffentlicht am 28. Mai 1986, geoffenbart. Diese EP-Veröffentlichung entspricht der US-Anmeldung Ser.Nr. 768 659.
  • Substituierte Pyridin-3-monocarboxylatverbindungen, die in Stellung 5 nied.Alkyl, Wasserstoff oder Aryl aufweisen, sind in EP-A-0 245 230 geoffenbart.
    • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Es ist ein Ziel dieser Erfindung, herbizide Verfahren und Zusammensetzungen unter Verwendung der neuen Pyridine dieser Erfindung vorzusehen.
  • Die neuen Verbindungen dieser Erfindung sind als Herbizide oder Zwischenprodukte, die in Herbizide übergeführt werden können, verwendbar und werden durch die allgemeine Formel
  • dargestellt, worin
  • R&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 4,5-Dihydro- 2-oxazolyl, 2-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4,5-Dihydro-2-thiazolyl, 5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazin-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-1,3-thiazin-2-yl, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, 2-Oxazolidinyl, 1,3,4-Oxadiazol-2- yl, 4,5-Dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl, 1,3- Dithian-2-yl, 2-Thiazolidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2- yl, 1,3-Oxathiolan-2-yl, 5-Tetrazolyl, 5-Oxazolyl und den oberwähnten Heterocyclen, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, nied.Alkyl, Alkoxy und Trifluoracetyl, und 1-Amino-4,5-dihydro-1H-imidazolyl;
  • R&sub4; ausgewählt ist aus gerad- oder verzweigtkettigem C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, C&sub3;-C&sub4;-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylthioalkyl und Bis(alkylthio)alkyl;
  • R&sub5; die gleiche Bedeutung wie R&sub3; hat oder
  • oder -C N ist, wobei Z&sub1; O, S oder NR&sub7; darstellt, wobei R&sub7; nied.Alkyl bedeutet, und Z&sub2; ausgewählt ist aus Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Alkylthio, Pyrazolyl, Halogenalkoxy, Cyanoalkoxy, Chlor und -NHR&sub8;, wobei R&sub8; nied.Alkyl ist, und
  • R&sub2; und R&sub6; unabhängig ausgewählt sind aus fluoriertem Methyl, chlorfluoriertem Methyl, chloriertem Methyl und nied.Alkyl, mit der Maßgabe, daß eines von R&sub2; und R&sub6; fluoriertes oder chlorfluoriertes Methyl sein muß;
  • mit der Maßgabe, daß R&sub3; nicht 4,5-Dihydro-1-methyl-1H- imidazol-2-yl ist, wenn R&sub5; Methylthiocarbonyl darstellt, und R&sub3; nicht unsubstituiertes 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl ist, wenn R&sub5; Methoxycarbonyl darstellt; mit der Maßgabe, daß R&sub3; nicht 4,5- Dihydro-5-methyl-5-(1-methyläthyl)-4-oxo-1H-imidazol-2-yl ist, wenn Z&sub1; die Bedeutung O hat und Z&sub2; Methoxy und R&sub4; Methyl ist (auch als 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-4-(2- methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-2-(2-methoxyäthoxy)-3-pyridincarbonsäure-äthylester beansprucht).
  • Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet hier sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Reste, die Äthyl, Methyl, n-Propyl, 1-Äthylpropyl, 1-Methylpropyl, n-Butyl, 2,2-Dimethylpropyl, Pentyl, Isobutyl und Isopropyl einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • Der Ausdruck "nied.Alkyl" bedeutet hier eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Die Ausdrücke "nied.Alkenyl" und "nied.Alkinyl" bedeuten hier Alkenyl- und Alkinylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Alkenylgruppen sind 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl und dgl. Beispiele derartiger nied.Alkinylgruppen sind 2-Propinyl usw.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl" bedeutet eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppe substituiert mit einer C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, wie Cyclopropylmethyl, Cyclopropyläthyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentyläthyl usw.
  • Die Ausdrücke "fluoriertes Methyl", "chloriertes Methyl" und "chlorfluoriertes Methyl" bedeuten Methylreste, in denen ein oder mehrere der drei Wasserstoffatome durch ein Fluoratom, ein Chloratom bzw. ein Fluoratom und ein Chloratom ersetzt wurden.
  • Es wird bevorzugt, daß eines von R&sub2; und R&sub6; CF&sub3; ist und das andere CF&sub2;H darstellt. Wenn eines von R&sub2; und R&sub6; CF&sub3; ist und das andere CF&sub2;H darstellt, wird es bevorzugt, daß R&sub4; ausgewählt ist aus verzweigtkettigem C&sub3;-C&sub4;-Alkyl, Cyclobutyl und Cyclopropylmethyl. Wenn eines von R&sub2; und R&sub6; CH&sub3; ist und das andere CF&sub2;H bedeutet und wenn R&sub4; ein verzweigtkettiges C&sub3;-C&sub4;-Alkyl darstellt, wird es auch bevorzugt, daß R&sub5; Methoxycarbonyl oder Methylthiocarbonyl ist. Wenn R&sub5; Methoxycarbonyl ist, stellt R&sub3; vorzugsweise 4,5-Dihydro-2-thiazolyl oder 4,5-Dihydro-2-oxazolyl dar. Wenn R&sub5; Methylthiocarbonyl ist, ist R&sub3; vorzugsweise 4,5- Dihydro-2-thiazolyl oder 4,5-Dihydro-2-oxazolyl.
  • Weiter bevorzugt wird, daß eines von R&sub2; und R&sub6; CF&sub3; ist und das andere CF&sub2;Cl darstellt, in welchem Fall R&sub4; ausgewählt sein kann aus verzweigtkettigem C&sub3;-C&sub4;-Alkyl, Cyclobutyl und Cyclopropylmethyl. Wenn R&sub4; ausgewählt ist aus verzweigtkettigem C&sub3;-C&sub4;-Alkyl, kann R&sub5; Methoxycarbonyl oder Methylthiocarbonyl sein. Wenn R&sub5; Methoxycarbonyl ist, kann R&sub3; 4,5-Dihydro-2- thiazolyl oder 4,5-Dihydro-2-oxazolyl sein. Wenn R&sub5; Methylthiocarbonyl ist, kann R&sub3; 4,5-Dihydro-2-thiazolyl oder 4,5-Dihydro- 2-oxazolyl sein.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die neuen herbiziden Derivate und die Verbindungen dieser Erfindung werden leicht hergestellt durch Reaktion eines Pyridindicarbonsäuremonoesters, Monosäurehalogenids oder eines Disäurehalogenids mit einem γ-Hydroxylamin mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einem Hydrazin mit einem Kohlenstoffatom unter Bildung des Pyridindicarbonsäureamids, -bisamids bzw. -hydrazids. Die folgenden Schritte 1 bis 9 geben die Herstellung von drei spezifischen Säurehalogeniden detailliert an, die als Ausgangsmaterialien für die Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden. Andere Säurehalogenide können unter Anwendung der Verfahren der Schritte 1 bis 9 durch Variieren des Ketoesters und Aldehyds, die in Schritt 1 verwendet werden, zum Erhalten der gewünschten Substituenten im Pyridindicarboxylatprodukt leicht hergestellt werden. Andere als Ausgangsmaterialien geeignete Pyridindicarbonsäurehalogenide sind in der EP-Veröffentlichung 133 612 und im US-Patent 4 692 184 in den Beispielen 44 bis 51 und 82 bis 83 inklusive gezeigt, und hier verwendete Halogenidausgangsmaterialien werden im allgemeinen ünter Anwendung der in dieser EP-Veröffentlichung angegebenen Techniken hergestellt.
  • Die folgenden Schritte 1 bis 9 illustrieren ein Beispiel der Verfahren zum Herstellen der Säurehalogenidverbindungen, die Ausgangsmaterialien zum Herstellen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind. In diesen Schritten wird ein β-Ketoester mit einem Aldehyd vorzugsweise unter Verwendung von Piperidin als Katalysator zur Bildung eines Pyrans umgesetzt (Schritt 1). Das Pyran wird dann mit Ammoniak unter Bildung eines Dihydroxypiperidins (Schritt 2) umgesetzt, das zum Herstellen einer Dihydropyridinverbindung dehydratisiert wird (Schritt 3). Das Dihydropyridin wird dann zum Herstellen einer Pyridindicarboxylatverbindung oxidiert oder dehydrofluoriert (Schritt 4). Im Dehydrofluorierungsschritt wird eine organische Base, wie DBU (im nachstehenden definiert), verwendet.
  • Die Estergruppen der Pyridindicarboxylatverbindung sind die Estergruppen des β-Ketoesters und die Stellung 4 des Pyridins ist mit dem Aldehydsubstituenten substituiert.
  • Wenn das Pyridindicarboxylat in Stellung 2 oder 6 mit einem Trifluormethylrest substituiert ist und an der anderen dieser Stellungen mit Difluormethyl, erfolgt Hydrolyse der Pyridindicarboxylatverbindung selektiv an der Seite mit der CF&sub2;H-Gruppe, wenn ein Äquivalent einer Base, wie KOH, in der Hydrolyse verwendet wird (Schritt 8). Wenn zwei oder mehr Basenäquivalente verwendet werden, wird das Dicarboxylat zur Disäure hydrolysiert (Schritt 5). Die Disäure kann durch Behandlung mit einem Chlorierungsmittel, wie SOCl&sub2; oder PCl&sub5;, in das Disäurechlorid übergeführt werden. Nach dieser Überführung verestert die Behandlung mit einem Äquivalent eines Alkohols selektiv das Disäurechlorid an der der CF&sub2;H-Gruppe benachbarten Chloridgruppe.
  • Die neuen Verbindungen dieser Erfindung, worin eines von R&sub3; oder R&sub5; 2-Oxazolidinyl, 2-Thiazolidinyl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl ist, können aus den entsprechenden 3- oder 5- Formylderivaten hergestellt werden. Schritt 10 und Schritt 11 geben die Herstellung der Formylderivat im einzelnen an.
    • Schritt 1: Herstellung von Dimethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-2,6- dihydroxy-4-isobutyltetrahydro-3,5-pyrandicarboxylat
  • Einer mechanisch gerührten Mischung von 280 g (2,0 Mol) 80 %ig reinem Methyltrifluoracetoacetat und 86 g (1,0 Mol) Isovaleraldehyd wird 1 ml Piperidin zugesetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion und die Temperatur der Reaktionsmischung erreicht 105ºC. Nach 5 h Rühren wird die Reaktionsmischung mit 450 ml Hexan und 30 ml Äther zerrieben und mit einem Trockeneisbad gekühlt, wobei 1,68 g einer ersten Ausbeute, Fp. 83-87ºC, und 14,51 g einer zweiten Ausbeute, Fp. 67-73ºC, erhalten werden.
  • Die erste Ausbeute ist das gewünschte Produkt, das eine Mischung von 5:1 cis- und trans-Isomeren enthält.
  • Analyse: Berechet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;F&sub6;O&sub7;: C 42,26 H 4,73
  • gefunden: C 42,54 H 4,77.
  • Die zweite Ausbeute ist eine 2:1 Mischung von cis- und trans-Isomeren. Die Mutterlauge wird konzentriert, wobei 344 g eines Rückstandes erhalten werden, der eine rohe Mischung der cis- und trans-Isomere des gewünschten Produktes ist.
    • Schritt 2: Herstellung von Dimethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-2,6- dihydroxy-4-isobutyl-3,5-piperidindicarboxylat
  • In eine Lösung von 344 g (0,920 Mol) des rohen Produktes von Schritt 1 in 500 ml Tetrahydrofuran (THF) werden 3 h 58 g (3,41 Mol) gasförmiges Ammoniak eingeleitet. Die Reaktionsmischung wird konzentriert und der Rückstand (332 g) aus Hexan-Äther umkristallisiert, wobei 53,7 g (13 % Ausbeute aus Methyltrifluoracetoacetat) des gewünschten Produktes als weißer Feststoff erhalten werden, Fp. 102-106ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;F&sub6;N&sub1;O&sub6;: C 42,36 H 5,00 N 3,29
  • gefunden: C 42,84 H 4,94 N 3,29.
  • Die Mutterlauge wird konzentriert, um mehr rohes gewünschtes Produkt zu erhalten.
    • Schritt 3: Herstellung einer 2:1 Mischung von Dimethyl-2,6- bis(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-isobutyl-3,5- pyridindicarboxylat und seines 3,4-Dihydropyridinisomers Methode A:
  • Einer eiswassergekühlten Mischung von 200 ml konz.Schwefelsäure und 200 ml Methylenchlorid werden 48,7 g (0,115 Mol) des Produktes von Schritt 2 auf einmal zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 20 min gerührt und in 1 l Eiswasser gegossen. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und einmal mit 100 ml gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei 28,0 g (64,6 %) Rohprodukt erhalten werden. Ein Teil (5,0 g) dieses Produktes wird bei 66,7 Pa (0,5 Torr) (Topftemperatur 120ºC) im Kugelrohr destilliert, wobei 4,8 g des gewünschten Produktes erhalten werden, nD²&sup5; 1,4391.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;F&sub6;N&sub1;O&sub4;: C 46,28 H 4,40 N 3,60
  • gefunden: C 46,39 H 4,44 N 3,60. Methode B: Einer mechanisch gerührten Mischung von 340,3 g (1,98 Mol) 98,9 %ig reinem Methyltrifluoracetoacetat (MTFAA), 100 ml Toluol und 0,86 g (0,01 Mol) Piperidin wurden 90,5 g (1,03 Mol) Isovaleraldehyd in 20 min zugesetzt. Die Reaktionsmischung erzeugte Wärme, was einen Anstieg der Temperatur auf 83ºC bewirkte. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei 80ºC gehalten. ¹&sup9;F NMR zeigte, daß die Reaktion zu 89 % beendet war. Wärme wurde entfernt und die Reaktionsmischung mit 125 ml Toluol verdünnt und über Nacht (16 h) gerührt. Gasförmiges Ammoniak wurde durch die Reaktionsmischung geleitet, die Wärmeentwicklung bewirkte einen Temperaturanstieg auf 68ºC in 50 min. Ein Wasserkühlbad wurde auf den Reaktionsbehälter angewandt, um die Reaktionstemperatur auf 53ºC zu vermindern, während Ammoniak kontinuierlich durchgeleitet wurde. Insgesamt wurden 47,3 g (2,78 Mol) Ammoniak in 1 ½ h durchgeleitet. ¹&sup9;F NMR zeigte, daß Dimethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-isobutyl-3,5- piperidindicarboxylat 91 % der Produktmischung ausmachte. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Toluol verdünnt. Ein Claisen- Destillationskopf wurde an den Reaktionsbehälter angeschlossen.
  • Überschüssiges Ammoniak und Teile von Toluol wurden im Vakuum entfernt (Wasserabsaugvorrichtung), während die Temperatur bei 26ºC gehalten wurde. Weitere 200 ml Toluol wurden zugesetzt und die Destillation fortgesetzt, wobei insgesamt 200 ml Destillat in l ½ h entfernt wurden. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Toluol verdünnt und mit einem Eisbad auf 5ºC abgekühlt. 453 g (4,53 Mol) Schwefelsäure wurden in 5 min zugesetzt. Die wärmeentwicklung bewirkte, daß die Temperatur auf 25ºC stieg. Die Temperatur sank in 10 min allmählich auf 5ºC und wurde 40 min bei 5ºC gehalten. Weitere 95 g (0,95 Mol) Schwefelsäure wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung 20 min bei 5ºC gerührt, bevor sie in eine Mischung von 500 ml Toluol und 2 l Eiswasser gegossen wurde. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht einmal mit 500 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte wurden nacheinander mit 500 ml Wasser, 500 ml gesättigtem wässerigen NaHCO&sub3; und 500 ml Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert, wobei 363,6 g eines Öls erhalten wurden. GC-Flächenprozentanalyse zeigte, daß das Öl 9 % Dimethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4-isobutyl-3,5- pyridindicarboxylat und 75,4 % Dimethyl-2,6-bis(trifluormethyl)- 1,4-dihydro-4-isobutyl-3,5-pyridindicarboxylat enthielt, was einer Gesamtausbeute von 82,5 % MTFAA entsprach.
    • Schritt 4: Herstellung von Dimethyl-2-(difluormethyl)-6- (trifluormethyl)-4-isobutyl-3,5-pyridindicarboxylat (a) Reaktion des Produktes von Schritt 3 mit DBU
  • Eine Mischung von 23,0 g (0,0591 Mol) des Produktes von Schritt 3, 12,2 g (0,077 Mol) 96 %ig reinem DBU und 100 ml THF wird 3 Tage am Rückfluß gehalten und in 250 ml 3n HCl gegossen. Der Ölniederschlag wird zweimal in je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, wobei 14,4 g eines Öls erhalten werden, das gemäß ¹H NMR das gewünschte Produkt und saure Produkte enthält. Dieses Öl wird in Äther gelöst und mit 100 ml gesättigtem Natriumbicarbonat extrahiert. Die Ätherschicht wird getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, wobei 8,9 g eines Öls erhalten werden, das das gewünschte Produkt ist (71 %ig rein durch ¹&sup9;F NMR).
  • Der Natriumbicarbonatextrakt wird mit konzentrierter wässeriger HCl angesäuert, wobei ein Öl erhalten wird, das in Äther extrahiert wird. Die Ätherschicht wird getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, wobei 4,8 g eines Rückstandes erhalten werden, der Monocarbonsäure und Dicarbonsäure (9:1) enthält, die vom ge wünschten Produkt stammen. Dieser Rückstand wird mit 3,0 g (0,0217 Mol) Kaliumcarbonat, 20 ml Methyliodid und 50 ml Aceton behandelt. Die Mischung wird 42 h am Rückfluß gehalten und konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird bei 133 Pa (1 Torr) (Topftemperatur bei 130ºC) im Kugelrohr destilliert, wobei 5,1 g (23,4 % von Schritt 3) des gewünschten Produktes als Öl erhalten werden, nD²&sup5; 1,4478. Dieses Produkt kristallisiert nach Stehen, Fp. 36-37ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;F&sub5;N&sub1;O&sub4;: C 48,79 H 4,37 N 3,79
  • gefunden: C 48,75 H 4,39 N 3,77.
  • Das oben beschriebene 71 %ig reine gewünschte Produkt wurde durch HPLC unter Verwendung von 3 % Äthylacetat/Cyclohexan als Eluiermittel chromatographiert, wobei eine erste Fraktion erhalten wurde (0,79 g, Retentionszeit 7 bis 8,5 min), die als Methyl-6-(difluormethyl)-4-(isobutyl)-2-(trifluormethyl)-3- pyridincarboxylat identifiziert wurde. Die zweite Fraktion (Retentionszeit 8,5 bis 18,5 min) sind weitere 6,4 g (29,4 %) reines gewünschtes Produkt, nD²&sup5; 1,4474.
    • (b) Reaktion des Produktes von Schritt 3 mit Tributylamin
  • Eine Mischung von 38,9 g eines 80 %ig reinen Produktes von Schritt 3 und 20,5 g Tributylamin wird in 30 min auf 155ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf 30ºC gekühlt und mit 100 ml Toluol verdünnt. Die Toluollösung wird nacheinander mit 6n Salzsäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei 36,4 % eines 73 %ig reinen Produktes erhalten werden, was einer Ausbeute von 86 % entspricht. Diese Reaktion kann auch in überschüssigem Tributylamin (10 Äquivalente) durchgeführt werden, wobei im wesentlichen ähnliche Ergebnisse erhalten werden.
    • (c) Reaktion des Produktes von Schritt 3 mit Tributylamin in Toluol
  • Eine Mischung von 38,9 g eines 80 %ig reinen Produktes von Schritt 3, 20,4 g Tributylamin und 30 ml Toluol wird in 40 min auf 115ºC erhitzt und 1 h und 40 min bei 115ºC gehalten. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und wie in (b), oben, aufgearbeitet, wobei 36,3 g eines 76 %ig reinen Produktes erhalten werden, was einer Ausbeute von 90 % entspricht.
    • (d) Reaktion des Produktes von Schritt 3 mit Triäthylamin
  • Eine Mischung von 11,8 g eines 80 %ig reinen produktes von Schritt 3 und 3,34 g Triäthylamin wird 10 min auf 100ºC und dann 10 min auf 125ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und wie in (b), oben, aufgearbeitet, wobei 8,14 g eines 76 %ig reinen Produktes erhalten werden, was einer Ausbeute von 63 % entspricht.
    • (e) Reaktion des Produktes von Schritt 3 mit 2,6-Lutidin in Anwesenheit einer katalytischen Menge DBU
  • Eine Mischung von 5,0 g des Produktes von Schritt 3 und 2,13 g 2,6-Lutidin wird 30 min auf 143ºC erhitzt. Zwei Tropfen DBU werden zugesetzt und die Reaktionsmischung weitere 1 h und 30 min erhitzt, abgekühlt und wie in (b), oben, aufgearbeitet, wobei 4,23 g des gewünschten Produktes erhalten werden. Die Reaktion kann auch in überschüssigem 2,6-Lutidin und einer katalytischen Menge DBU ohne Lösungsmittel oder in Anwesenheit von Toluol als Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei ähnliche Ergebnisse erhalten werden.
    • Schritt 5: Herstellung von 2-(Difluormethyl)-6-(trifluormethyl)- 4-isobuty1-3,5-pyridindicarbonsäure
  • In einen 5 1-Kolben wurden 894 g (2,42 Mol) der Verbindung von Schritt 4 und 1 l Wasser eingebracht. Es wurde eine Lösung von 574 g (8,7 Mol) KOH in 800 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht am Rückfluß gehalten, wonach HPLC zeigte, daß die Reaktion beendet war. Der Kolben wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit wässeriger HCl angesäuert und gerührt, bis sich die organische Phase verfestigte. Die Feststoffe wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Wirbelbetttrockner getrocknet. Es wurden 756 g (91,6 % Ausbeute) Disäure als brauner Feststoff erhalten.
    • Schritt 6: Herstellung von 3, 5-Bis-chlorcarbonyl-2-difluormethyl-4-isobutyl-6-trifluormethylpyridin
  • 37,06 g (0,108 Mol) des Disäureproduktes von Schritt 5 wurden mit 150 ml SOCl&sub2; 3 h am Rückfluß gehalten. Zu diesem Zeitpunkt zeigte ¹&sup9;F NMR, daß die Reaktion beendet war. Das überschüssige SOCl&sub2; wurde durch Rotationsverdampfen entfernt, wobei ein dunkles Öl zurückblieb, das das Bis-säurechlorid war. Dieses wurde bei 100ºC im Kugelrohr destilliert, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde.
    • Schritt 7: Herstellung von Methyl-5-chlorcarbonyl-2-difluormethyl-4-isobutyl-6-trifluormethylpyridin-3- carboxylat
  • Das Produkt von Schritt 6 wurde dann in 100 ml THF, gefolgt von 100 ml Methanol, gelöst. Nach 2 ½ h wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei 31,2 g eines weißen Feststoffes erhalten wurden, Fp. 71-75ºC, Ausbeute 77 %.
    • Schritt 8: Herstellung von 2-Difluormethyl-4-isobutyl-6-trifluormethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-5-methylester
  • In einen 1 l-Vierhalskolben wurden 300 g des Produktes von Schritt 4 und etwa 200 ml Äthanol eingebracht. In einem separaten Kolben wurden 59,14 g (0,896 Mol) 85 %iges KOH und etwa 100 ml Wasser kombiniert. Die wässerige Lösung wurde in die organischen Materialien gegossen und der Kolben wurde mit mechanischem Rührer, Thermometer, Stickstoffeinlaß und wassergekühltem Kühler versehen. Die Reaktionsmischung wurde 45 min am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und dann mit Wasser verdünnt und einmal mit Äthyläther gewaschen. Die Ätherwaschflüssigkeit wurde (zum Entfernen von Ausgangsmaterial) verworfen. Die wässerige Lösung wurde mit konzentrierter wässeriger HCl angesäuert und der erhaltene orangefarbene Niederschlag mit Äthyläther extrahiert. (Die wässerige Lösung wurde wegen des Volumens insgesamt dreimal extrahiert.) Die Ätherextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 253,13 g (87,53 % Ausbeute) Monosäure erhalten wurden.
    • Schritt 9: Herstellung von Methyl-2-difluormethyl-3-chlorcarbonyl-4-isobutyl-6-trifluormethyl-5-pyridincarboxylat
  • 253 g (0,7121 Mol) der Säure von Schritt 8 wurden 24 h in ungefähr 250 bis 300 ml Thionylchlorid am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, wobei 244,59 g Säurechlorid in 91,90 %iger Ausbeute erhalten wurden, nD²&sup5; 1,4614.
    • Schritt 10: 2-( Difluormethyl)-5-(hydroxymethyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäuremethylester
  • Einer Mischung von 14,2 g (0,64 Mol) Natriumborhydrid und 700 ml Diglyme, in einem Eiswasserbad gekühlt, wurde eine Lösung von 118,5 g (0,32 Mol) Methyl-5-(chlorcarbonyl)-2-(difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarboxy lat in 200 ml Diglyme mit rascher Geschwindigkeit tropfenweise zugesetzt. Die Reaktion erzeugte während des Zusatzes der Säurechloridlösung Wärme. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Reaktionsmischung 1 h im Eiswasserbad und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte GC, daß die Reaktion beendet war. Der obigen Reaktionsmischung wurden sehr langsam 150 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt, was heftige Gasentwicklung verursachte. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde die Reaktionsmischung im Vakuum bei 75ºC konzentriert (0,1 Torr = 13,3 Pa). Das verbliebene Öl wurde in 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und mit 300 ml Wasser gewaschen. Die CH&sub2;Cl&sub2;- Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde im Kugelrohr bei 110ºC (0,04 Torr = 5,3 Pa) destilliert, um Diglyme zu entfernen. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Verwendung von Hexan:CH&sub2;Cl&sub2;:EtOAc (10:1:1, V/V) als Eluiermittel chromatographiert, wobei 93,6 g (85,8 %) eines hellgelben Feststoffes erhalten wurden, Fp. 65-67ºC.
    • Schritt 11: 2-(Difluormethyl)-5-formyl-4-(2-methylpropyl)-6- (trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester
  • Einer Suspension von 14,2 g (0,0655 Mol) Pyridiniumchlorchromat in 60 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 14,9 g des Produktes von Schritt 10 in 40 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 400 ml Äther verdünnt und zweimal durch ein kurzes Silikagelkissen filtriert, wobei eine hellbraune Lösung erhalten wurde, die konzentriert wurde; dabei wurden 13,9 g eines Rückstandes erhalten, worauf durch HPLC (3 % Äthylacetat/Cyclohexan) gereinigt wurde, wobei 12,75 g eines hellgelben Öls erhalten wurden, nD²&sup5; 1,4564.
  • In Verbindungen dieser Erfindung, worin R&sub5; ein Dihydrooxazol oder Dihydrooxazolderivat ist, wird das Säurehalogenid, hergestellt wie in einem der Schritte 6, 7 oder 9, mit einem 2-Hydroxyäthylamin unter Bildung des entsprechenden 2-Hydroxyäthylamids umgesetzt. Das Amid wird in einem geeigneten Lösungsmittel (wie CH&sub2;Cl&sub2; oder dgl.) mit einem Chlorierungsmittel (SOCl&sub2;, PCl&sub5; und dgl.) behandelt, um das entsprechende γ- Chloräthylamid zu erhalten, das dann mit einer geeigneten Base, wie Kalium-tert.butoxid (im nachstehenden t-BuOK), cyclisiert wird, wobei das Dihydrooxazol oder Dihydrodxazolderivat gebildet wird.
  • Dihydrothiazolverbindungen dieser Erfindung und deren Derivate werden durch Behandlung des obigen 2-Hydroxyäthylamids mit P&sub2;S&sub5; unter Bildung eines Carbothioamids, das dann zum Dihydrothiazol cyclisiert, gebildet. Die Behandlung des obigen 2- Hydroxyäthylamids mit P&sub2;S&sub5; und Hexamethylphosphoramid führt zu Schwefelung und Cyclisierung unter Bildung des 4,5-Dihydrothiazols.
  • Oxadiazolverbindungen dieser Erfindung werden durch Umsetzen eines Hydrazins mit dem Säurechlorid zum Bilden eines Hydrazids, gefolgt von Cyclisierung, gebildet.
  • Imidazolverbindungen werden durch Umsetzen eines 2-Chloräthylamids mit Phosphorpentachlorid, gefolgt von der Reaktion des Zwischenproduktes mit Ammoniak oder einem Alkylamin, hergestellt.
  • Sechsgliedrige Ringgegenstücke der obigen Pyridine mit 5- gliedriger Ringsubstitution werden durch Cyclisierung von 3- Chlorpropylamiden hergestellt.
  • Die Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung geht aus den folgenden Beispielen hervor.
  • In der Beschreibung, einschließlich den Beispielen, haben die folgenden Abkürzungen die folgenden Bedeutungen:
  • THF - Tetrahydrofuran
  • HPLC - Hochdruckflüssigkeitschromatographie
  • TLC - Dünnschichtchromatographie
  • RT - Raumtemperatur
  • DBU - 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
  • HMPA - Hexamethylphosphoramid
  • EtOAc - Äthylacetat
  • DME - Dimethoxyäthan
  • t-BuOK - Kalium-tert.butoxid
    • Beispiel 1: 6-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-4-methyl- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3- pyridincarbonsäure-methylester
  • 2,28 g (0,0061 Mol) 5-Chlorocarbonyl-6-(difluormethyl)-4-(2- methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester und 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden in einem Eisbad gekühlt, bevor 0,8 ml NH&sub2;NHCH&sub3; zugesetzt wurden. Die Reaktionsmischung wurde trübweiß. Nach 40 min wurde das Eisbad entfernt. 1 h später zeigte eine gaschromatographische Untersuchung vollständige Reaktion. Die Mischung wurde mit H&sub2;O gewaschen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 2,2 g eines weißen Feststoffes erhalten wurden. Dieser wurde aus etwa 30 % Äthylacetat/Hexanen umkristallisiert, wobei 1,5 g 2-(Difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-3-(2-methylhydrazid)-5-methylester als flockiger weißer Feststoff erhalten wurden, Fp. 155-159ºC. Es wurden auch 0,9 g dieses Zwischenproduktes aus dem Filtrat gewonnen
  • 2,4 g des Hydrazids, 27 ml 95 %iges HCOOH und 25 ml 37 %iger Formaldehyd wurden bei Raumtemperatur vereinigt. Die Reaktion war homogen. Nach 1 h zeigte ¹&sup9;F NMR einen größerem CF&sub3;-Peak. Die Reaktionsmischung setzte sich über Nacht bei Raumtemperatur ohne größere Änderung im ¹&sup9;F NMR-Spektrum. Die Mischung wurde in Eis/H&sub2;O gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde mit wässerigem NaHCO&sub3; gewaschen und dann mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 2,5 g eines farblosen Öls erhalten wurden. Dieses wurde in 30 % CH&sub2;Cl&sub2;/Cyclohexan, allmählich auf 100 % CH&sub2;Cl&sub2; ansteigend, chromatographiert. Das Produkt (1,56 g) wurde als farbloses Öl gewonnen, nD²&sup5; = 1,4822 (Ausbeute 63 %).
    • Beispiel 2: 6-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihyro-4,4- dimethyl-2-oxazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3- pyridincarbonsäure-methylester
  • Eine Lösung von 4,2 ml (0,044 Mol) Dimethyläthanolamin und 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde durch ein Eisbad unter einer N&sub2;-Atmosphäre gekühlt. Dann wurde eine Lösung von 16,53 g (0,044 Mol) des in Beispiel 1 verwendeten Säurechlorids in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; während eines Zeitraumes von 50 min zugesetzt. Das Bad wurde entfernt und das Rühren wurde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Weitere 4 ml Dimethyläthanolamin wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung über das Wochenende gerührt. In der Reaktionsmischung befand sich ein Feststoff. Sie wurde mit verdünnter wässeriger HCl gewaschen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 18,36 g eines orangefarbenen Feststoffes erhalten wurden. Dieser wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 40 % EtOAc/Cyclohexan gereinigt. Es wurden etwa 5 g reines Produkt zusammen mit etwas unreinem Produkt gewonnen. Das beste Material wurde aus 35 % EtOAc/Hexan umkristallisiert, wobei 2,9 g eines weißen Feststoffes erhalten wurden, Fp. 170-173ºC. Das unreine Produkt wurde durch Kochen in 10 % EtOAc/Hexan und Abfiltrieren des unlöslichen Amids weiter gereinigt. Es wurden auf diese Weise insgesamt 7,0 g 6-(Difluormethyl)-5-[[(2-hydroxy-1,1-dimethyläthyl)- amino]-carbonyl]-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3- pyridincarbonsäure-methylester hergestellt (Ausbeute 37 %).
  • 3,65 g (0,0086 Mol) dieser Hydroxyäthylamidverbindung wurden mit 30 ml SOCl&sub2; ungefähr 1 3/4 h erhitzt. ¹&sup9;F NMR zeigte, daß die Reaktion vollständig war. Das SOCl&sub2; wurde abgedampft, wobei ein weißer Feststoff zurückblieb. Dieser wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit H&sub2;O gewaschen. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 3,4 g 5-E[[(2-Chlor- 1,1-dimethyläthyl)-amino]-carbonyl]-6-(difluormethyl)-4-(2- methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester als Feststoff erhalten wurden. Diese Ausbeute von 89 % wurde aus 5 % EtOAc/Hexan umkristallisiert, Fp. 136-138ºC.
  • 2,46 g (0,0055 Mol) dieses Zwischenproduktes und 90 ml trockenes THF wurden unter N&sub2; vereinigt und in einem Eisbad gekühlt. Dann wurden 0,70 g (0,0062 Mol) t-Bu0K zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dunkel. Nach 1 h wurde das THF abgedampft und der Rückstand wurde mit H&sub2;O gewaschen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 2,36 g eines orangefarbenen Öls erhalten wurden. Dieses wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 5 % EtOAc/Cyclohexan gereinigt und dann im Kugelrohr bei 110ºC destilliert, wobei 1,29 g eines farblosen Öls erhalten wurden (Ausbeute 57 %). Es verfestigte sich allmählich, Fp. 69- 71ºC.
    • Beispiel 3: 6-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester
  • Eine Lösung von 2,5 ml (0,0394 Mol) Äthanolamin in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde in einem Eisbad gekühlt, bevor 7,28 g (0,0187 Mol) 5-(Chlorcarbonyl)-6-(difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-2- (trifluormethyl-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester in 70 ml CH&sub2;Cl&sub2; tropfenweise zugesetzt wurden. Das Bad wurde entfernt und die Mischung 2 h magnetisch gerührt. Die Reaktionsmischung setzte sich vor Aufarbeiten über Nacht. Sie wurde mit wässerigem NaCl gewaschen und mit weiterem CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde gesammelt, mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein orangefarbenes Öl erhalten wurde. Dieses wurde in Äthylacetat gelöst und durch Silikagel filtriert. Nach Konzentrieren wurden 6,44 g gewonnen, Ausbeute 83 %. Eine 1,4 g-Probe wurde in 40 % EtOAc/Cyclohexan chromatographiert. 1,16 g eines blassen Öls wurden gewonnen, das sich allmählich verfestigte. Dieses wurde aus 10 % EtOAc/Hexanen umkristallisiert. Es wurden 0,92 g 6-(Difluormethyl)-5-[[(2- hydroxyäthyl)-amino]-carbonyl]-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester in Form weißer Kristalle erhalten, Fp. 102-106ºC.
  • 5,31 g (0,0128 Mol) dieses Materials wurden mit 50 ml SOCl&sub2; bei Raumtemperatur vereinigt. Die Reaktion wurde durch ¹&sup9;F NMR verfolgt. Nach 2 ½ h zeigte ¹&sup9;F NMR zwei CF&sub3;-Peaks. Die Lösung wurde 40 min am Rückfluß gehalten ohne Änderung im Spektrum. Die Reaktionsmischung setzte sich über Nacht bei Raumtemperatur. Das SOCl&sub2; wurde im Rotationsverdampfer entfernt, wobei ein gelber Feststoff zurückblieb. Dieser wurde in Äther gelöst und mit H&sub2;O gewaschen. Die Ätherschicht wurde gesammelt, mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 5,0 g eines gelben Feststoffes erhalten wurden. Dieser wurde aus 10 % EtOAc/Cyclohexan umkristallisiert, wobei 3,4 g (Ausbeute 60 %) eines weißen Feststoffes erhalten wurden. ¹&sup9;F NMR-Spektrum zeigte ein Singulett für das CF&sub3;. Das Filtrat zeigte zwei Komponenten, wovon eine 5- [[(2-Chloräthyl)-amino]-carbonyl]-6-(difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S- methylester war. Die Identität der anderen Komponente ist nicht bekannt.
  • 2,40 g (0,0055 Mol) dieses Zwischenproduktes wurden in trockenem THF unter einer N&sub2;-Atmosphäre gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, bevor 0,76 g (0,0068 Mol) t-BuOK zugesetzt wurden. Die Lösung wurde sofort dunkel. Nach 10 min wurde das Eisbad entfernt und die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. Eine gaschromatographische Untersuchung zeigte vollständige Reaktion, so daß sie in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert wurde. Die Ätherschicht wurde gesammelt, mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 2,02 g eines gelben Öls erhalten wurden, das sich zu verfestigen begann. Es wurde in 20 % EtOAc/Cyclohexan chromatographiert und dann aus Hexan umkristallisiert, wobei 1,70 g Produkt erhalten wurden (Ausbeute 77 %), Fp. 88-90ºC.
    • Beispiel 4: 6-(Difluormethyl)-5-(5-methoxy-2-oxazolyl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäuremethylester
  • 12,81 g (0,0345 Mol) des Säurechloridausgangsmaterials von Beispiel 1 wurden in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Dieser Lösung wurden 4,68 g (0,0373 Mol) Glycinmethylesterhydrochlorid zugesetzt. Diese Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt, bevor 10 ml (0,0574 Mol) Äthyldiisopropylamin (EDPA) mit einer Pipette zugesetzt wurden. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. ¹&sup9;F NMR zeigte, daß die Reaktion unvollständig war. Weitere 3 ml (0,0172 Mol) EDPA wurden zugesetzt. Nach ½ h zeigte eine gaschromatographische Untersuchung vollständige Reaktion. Es wurde mit verdünnter HCl gewaschen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 14,2 g eines orangefarbenen öligen Feststoffes erhalten wurden. 2 g wurden im Chromatotron behandelt (20 % EtOAc/Cyclohexan) und dann umkristallisiert, wobei 1,2 g 6-(Difluormethyl)-5-[[(2- methoxy-2-oxoäthyl)-amino]-carbonyl]-4-(2-methylpropyl)-2- (trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester in Form eines weißen Feststoffes erhalten wurden, Fp. 126-129ºC.
  • 8,90 g (0,0209 Mol) dieses Materials, 85 ml CCl&sub4; und 4,5 g (0,0216 Mol) PCl&sub5; wurden vereinigt und 1 h am Rückfluß erhitzt. NMR zeigte vollständige Umsetzung zum Zwischenprodukt. Die Cyclisierungsreaktion wurde durch drei verschiedene Verfahren bewerkstelligt
  • 1. Etwa 10 ml Zwischenproduktlösung wurden eingedampft, um CCl&sub4; und POCl&sub3; zu entfernen, und dann auf der Kugelrohr- Vorrichtung auf 50ºC erhitzt, um Spurenkomponenten zu entfernen. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und dann mit wässerigem NaHCO&sub3; gewaschen. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Dieses Verfahren bewirkte keine Änderung im NMR. Das Öl wurde in 25 ml Xylol gelöst und 2 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktion wurde durch NMR verfolgt. Als es anzeigte, daß die Reaktion vollständig war, wurde das Xylol abgedampft, wobei das Oxazol als gelbes Öl erhalten wurde.
  • 2. Etwa 10 ml Zwischenproduktlösung wurden eingedampft und dann auf der Kugelrohr-Vorrichtung auf 100ºC erhitzt. Nach 15 min zeigte eine gaschromatographische Untersuchung des Topfinhaltes partielle Umsetzung zum Oxazol. Die Reaktionsmischung wurde weitere 1 h auf 100ºC erhitzt, doch zeigte eine gaschromatographische Untersuchung noch immer etwas Zwischenprodukt. Dann wurde das Erhitzen bis auf 135ºC wieder aufgenommen und das Oxazol destillierte.
  • 3. Die restliche Zwischenproduktlösung wurde eingedampft und kurze Zeit auf der Kugelrohr-Vorrichtung auf 50ºC erhitzt, um Spuren von CCl&sub4;/POCl&sub3; zu entfernen. Der Rückstand wurde in Xylol gelöst und über Nacht am Rückfluß gehalten (17 h). NMR zeigte vollständige Reaktion. Das Xylol wurde abgedampft und der dunkle Rückstand im Kugelrohr destilliert. Es wurden 3,3 g eines blaßorangefarbenen Öls gesammelt.
  • Alle drei Oxazolprodukte wurden vereinigt und durch Chromatographie (10 % EtOAc/Cyclohexan) gereinigt und dann im Kugelrohr destilliert. Das Produkt (4,58 g) wurde als farbloses Öl gewonnen, nD²&sup5; = 1,4836 (54 % Ausbeute).
    • Beispiel 5: 6-(Difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-5-(2- thiazolyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester
  • Es wurden verschiedene Versuche durchgeführt, wobei versucht wurde, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung auszuarbeiten. Alle ergaben eine niedrige Ausbeute des Thiazols. Es wurde gefunden, daß ein Zwischenprodukt unbekannter Identität bei Pyrolyse das Thiazol ergab. Im folgenden ist ein Beispiel eines Versuches angegeben.
  • 11,36 g (0,0257 Mol) 6-(Difluormethyl)-5-[[(2,2-dimethoxyäthyl)-amino]-carbonyl]-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3- pyridincarbonsäure-methylester, hergestellt aus dem in Beispiel 1 verwendeten Säurehalogenid, 100 ml Toluol und 5,89 g (0,0265 Mol) P&sub2;S&sub5; wurden miteinander ungefähr 3 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktion wurde durch Gaschromatographie verfolgt und die Untersuchungen zeigten, daß das Thiazol vorhanden war. Es wurde mit wässerigem NaHCO&sub3; gewaschen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 12,88 g eines glasartigen orangefarbenen Feststoffes erhalten wurden. TLC zeigte eine Materialcharge am Ursprung, wenn 5 % EtOAc/Cyclohexan verwendet wurde. Es wurde versucht, das Rohprodukt in diesem Lösungsmittelsystem zu chromatographieren, es löste sich aber nicht. Die flüssige Phase wurde dekantiert und dann durch Flüssigkeitschromatographie gereinigt. Es wurden nur 0,4 g Produkt gewonnen. Durch Gaschromatographie zeigte sich, daß das unlösliche Material das Thiazol enthielt, TLC wies es aber nicht nach. Zu diesem Zeitpunkt wurde klar, daß eine Reaktion auf der Gaschromatographiesäule stattfand. Eine kleine Probe wurde in einem Kapillarrohr auf 240ºC erhitzt und dann durch TLC untersucht. Dabei zeigte sich, daß Thiazol durch Pyrolyse gebildet wurde. Ein leerer Kolben wurde durch einen Mantel auf eine Lufttemperatur von 180ºC erhitzt und dann wurden 3 g glasartiges festes Zwischenprodukt zugesetzt. Nach einigen Sekunden war es sehr dunkel geworden, so daß die Wärmequelle entfernt wurde. Der dunkle Rückstand enthielt Thiazol, wie durch TLC gezeigt. Er wurde im Kugelrohr bei 130ºC destilliert und dann in 10 % EtOAc/Cyclohexan chromatographiert, wobei 0,7 g eines gelben Feststoffes erhalten wurden (Ausbeute 11 %). Dieses Material wurde mit Produkten von anderen Versuchen vereinigt, durch Chromatographie in 10 % EtOAc/Cyclohexan gereinigt und im Kugelrohr bei 120ºC destilliert, wobei 1,60 g Produkt als gelber Feststoff erhalten wurden, Fp. 71-75ºC. Beispiel 6: 2-(Difluormethyl)-3,5-bis(4,5-dihydro-2- oxazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-pyridin 8,25 g (0,022 Mol) 3,5-Bis(chlorcarbonyl)-6-difluormethyl-4- (2-methylpropyl)-2-(trifluormethy )-pyridin und 70 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden vereinigt und in einem Eisbad gekühlt, bevor 6 ml (0,099 Mol) Äthanolamin zugesetzt wurden. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Nach 15 min wurde das Eisbad entfernt. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die CH&sub2;Cl&sub2;- Schicht wurde durch ¹&sup9;F NMR untersucht, was zeigte, daß kein Pyridinprodukt vorhanden war. Daher war das Produkt in CH&sub2;Cl&sub2; unlöslich. Die Reaktionsmischung wurde mit H&sub2;O gewaschen und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 8,78 g eines weißen Feststoffes erhalten wurden (Ausbeute 94 %).
  • 2,67 g (0,0062 Mol) Bis-hydroxyäthylamid und 40 ml POCl&sub3; wurden miteinander ungefähr 3 ½ h am Rückfluß gehalten. Das POCl&sub3; wurde abgedampft und der Rückstand mit H&sub2;O gewaschen und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 2,58 g eines hellbraunen Feststoffes erhalten wurden (Ausbeute 90 %). Eine kleine Probe wurde durch Chromatographie in 20 % EtOAc/Cyclohexan gereinigt, wobei N,N'-Bis(2-chloräthyl)-2-(difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxamid als weißer Feststoff erhalten wurde, Fp. 266-268ºC.
  • 2,18 g (0,0047 Mol) dieses Zwischenproduktes und 50 ml trockenes THF wurden vereinigt und in einem Eisbad gekühlt, bevor 1,13 g (0,0101 Mol) t-BuOH zugesetzt wurden. Es gab eine leichte Farbänderung und ein Niederschlag wurde festgestellt. Nach ½ h wurde das Eisbad entfernt. ¹&sup9;F NMR und Gaschromatographie zeigten vollständige Reaktion. Die Reaktionsmischung wurde mit wässerigem NaCl gewaschen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 2,0 g eines blaßgelben Feststoffes erhalten wurden. Dieser wurde durch Chromatographie in 50 % EtOAc/Cyclohexan gereinigt, wobei 1,8 g eines Feststoffes erhalten wurden. Dieser wurde aus Hexanen umkristallisiert, wobei 1,2 g Produkt in Form cremefarbener Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 65 %), Fp. 138-144ºC.
    • Beispiel 7: 2-(Difluormethyl)-3,5-bis(4,5-dihydro-2- thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-pyridin
  • 7,65 g (0,018 Mol) des im ersten Schritt von Beispiel 6 her gestellten Bis-hydroxyäthylamids, 10 ml HMPA, 60 ml Xylol und 4,03 g (0,018 Mol) P&sub2;S&sub5; wurden vereinigt und ungefähr 3 ½ h am Rückfluß erhitzt. Danach zeigte die Reaktionsmischung zwei flüssige Phasen. Dann wurden 4,1 g P&sub2;S&sub5; zugesetzt und das Halten am Rückfluß weitere 1 h fortgesetzt. Die Mischung blieb nichthomogen. Sie wurde gekühlt und dann durch Silikagel unter Verwendung von 30% EtOAc/Cyclohexan filtriert. Es wurden 8,5 g eines gelben Öls gewonnen, das durch ¹H NMR noch etwas HMPA enthielt. Dieses Material wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 20 % EtOAc/Cyclohexan gereinigt. Es wurden etwa 3 g eines gelben Feststoffes gewonnen. Dieser wurde zweimal aus Hexan umkristallisiert, wobei 1,7 g Produkt in Form weißer Kristalle erhalten wurden, Fp. 134-136ºC (Ausbeute 22 %).
    • Beispiel 8: 4-Cyclobutyl-2-(difluormethyl)-3,5-bis(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-(trifluormethyl)-pyridin
  • Eine Lösung von 13,5 g (0,036 Mol) 3,5-Bis(chlorcarbonyl)-4- cyclobutyl-2-(difluormethyl)-6-(trifluormethyl)-pyridin in 80 ml Dichlormethan wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC gekühlt. Es wurden tropfenweise 9,8 ml Äthanolamin zugesetzt. Es bildete sich sofort ein Niederschlag und die Lösung wurde so viskos, daß weitere 70 ml Dichlormethan zugesetzt wurden, damit mit dem Rühren fortgesetzt werden konnte. Die Reaktionsmischung wurde 15 min in der Kälte und dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und siebenmal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 13,2 g (87 %) eines weißen pulverförmigen Feststoffes aus N,N'-Bis(2-hydroxyäthyl)-4- cyclobutyl-2-(difluormethyl)-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxamid erhalten wurden.
  • Eine 6,0 g (0,014 Mol) Probe des obigen Zwischenproduktes wurde in 100 ml Thionylchlorid 2 ½ h am Rückfluß gehalten. Dann wurde das Thionylchlorid durch Rotationsverdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wobei 2,8 g (42 %) Rohprodukt erhalten wurden. 2 g Rohprodukt wurden direkt in einer weiteren Reaktion verwendet und 0,8 g für Analyse gereinigt. Das Rohprodukt wurde Chromatographie unter Verwendung von 50 % Äthylacetat in Cyclohexan unterworfen, wobei 0,70 g (Ausbeute 87 %) N,N'-Bis-(2- chloräthyl)-4-cyclobutyl-2-(difluormethyl)-6-(trifluormethyl- 3,5-pyridindicarboxamid als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp. 246-247ºC.
  • Eine Lösung von 2,0 g (0,0043 Mol) dieses Zwischenproduktes in 40 ml trockenem THF wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC gekühlt. Dann wurden 1,04 g (0,0093 Mol) Kalium-tert.- butoxid auf einmal zugesetzt. Die Farbe der Reaktionsmischung änderte sich sofort von farblos auf rot und dann 30 min später auf dunkelbraun. Die Reaktionsmischung wurde 30 min in der Kälte und dann 45 min bei Raumtemperatur gerührt. GLC-Untersuchungen zeigten zu diesem Zeitpunkt kein Ausgangsmaterial, so daß die Lösung in NaCl/H&sub2;O gegossen und mit Äthyläther extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 1,6 g (95 %) Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von 20 % Äthylacetat in Cyclohexan chromatographiert, wobei 0,95 g (56 %) Produkt als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp. 186-187ºC.
  • Analyse: Berechnet: C 52,45 H 4,14 N 10,79
  • gefunden: C 52,50 H 4,18 N 10,77.
    • Beispiel 9: 6-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2- thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester
  • Eine Lösung von 2,5 ml (0,0394 Mol) Äthanolamin in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde in einem Eisbad gekühlt, bevor 7,28 g (0,0187 Mol) 5-(Chlorcarbonyl)-6-(difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester in 70 ml CH&sub2;Cl&sub2; tropfenweise zugesetzt wurden. Das Bad wurde entfernt und die Mischung 2 h magnetisch gerührt. Die Reaktionsmischung setzte sich vor Aufarbeiten über Nacht. Sie wurde mit wässerigem NaCl gewaschen und mit weiterem CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde gesammelt, mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein orangefarbenes Öl erhalten wurde. Dieses wurde in Äthylacetat gelöst und durch Silikagel filtriert. Nach Konzentrieren wurden 6,44 g gewonnen, Ausbeute 85 %. Eine 1,4 g-Probe wurde in 40 % EtOAc/Cyclohexan chromatographiert. 1,16 g eines blassen Öls wurden gewonnen, das sich allmählich verfestigte. Dieses wurde aus 10 % EtOAc/Hexan umkristallisiert. Es wurden 0,92 g weiße Kristalle erhalten, Fp. 102-106ºC.
  • 6,15 g (0,0148 Mol) dieses Zwischenproduktes, 100 ml Xylol und 3,52 g (0,0157 Mol) P&sub2;S&sub5; wurden vereinigt und 1 h am Rückfluß gehalten. Eine gaschromatographische Üntersuchung der Xylolphase zeigte vollständige Reaktion. Sie wurde mit NaHCO&sub3; (wässerig) gewaschen und mit Äther und Äthylacetat extrahiert. Ein Rückstand, der an den Wänden des Reaktionskolbens haftete, wurde ebenfalls mit NaHCO&sub3; (wässerig) behandelt und wie oben extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein dunkles Öl erhalten wurde. Dieses wurde im Kugelrohr bei 140ºC destilliert, wobei 4,4 g eines orangefarbenen Öls erhalten wurden. Dieses wurde in 10 % EtOAc/Cyclohexan chromatographiert, wobei 2,7 g Produkt als farbloses Öl erhalten wurden, das sich allmählich verfestigte (Ausbeute 44 %), Fp. 97-99ºC.
    • Beispiel 10: 6-(Difluormethyl)-5-(5,6-dihydro-4H-1,3- oxazin-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester
  • Zu 8,4 g (22,5 mMol) des in Beispiel 1 verwendeten Säurechloridausgangsmaterials in 50 ml Methylenchlorid wurden 5,4 g 3-Brompropylaminhydrobromid und 5,5 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 20 ml Wasser zugesetzt. Das Rühren wurde 18 h fortgesetzt. Danach wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und konzentriert. Der ölige Rückstand wurde mit Cyclohexan zerrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Eine 2,3 g analytisch reine Probe wurde durch Chromatographie von 2,6 g rohem 5-[[(3-Brompropyl)-amino]-carbonyl]-6- (difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3- pyridincarbonsäure-methylester auf Silikagelsäulen mit 20 % Äthylacetat/Cyclohexan als Eluierlösungsmittel erhalten, Fp. 107-110ºC.
  • Zu 2,4 g (5 mMol) dieses Materials in 10 ml Methylenchlorid enthaltend 0,5 g Benzyltriäthylammoniumchlorid wurden auf einmal 10 ml 50 %ige Natriumhydroxidlösung zugesetzt und die erhaltene Reaktionsmischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres Wasser und Methylenchlorid wurden zugesetzt und die beiden Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der ölige Rückstand wurde auf Silikagel (1:5 Äthylacetat-Cyclohexan) chromatographiert, wobei 1,4 g (70 %) Produkt als farbloses Öl erhalten wurden, nD²&sup5; = 1,4711.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;F&sub5;N&sub2;O&sub3;:
  • C 49,68 H 5,36 Cl 25,94 N 3,41
  • gefunden: C 49,78 H 5,41 Cl 25,81 N 3,40.
    • Beispiel 11: 6-(Difluormethyl)-5-(5,6-dihydro-4H-1,3- thiazin-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester
  • Eine Mischung von 5 g (10 mMol) des Zwischenproduktes von Beispiel 10 und 2,4 g Phosphorpentasulfid wurde in 30 ml Xylol 1 ½ h auf 120 bis 130ºC erhitzt, dann abgekühlt und die Xylollösung dekantiert. Der gummiartige Niederschlag wurde in Methylenchlorid und 2,5n Natriumhydroxidlösung gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silikagel (25 % Äthylacetat/Cyclohexan) gereinigt, Ausbeute 0,9 g (22 %), Fp. 93-97ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;F&sub5;N&sub2;O&sub3;S&sub1;:
  • C 49,76 H 4,63 N 6,83 S 7,80
  • gefunden: C 49,64 H 4,66 N 6,78 S 7,88.
    • Beispiel 12: 6-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-4H- imidazol-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3- pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester
  • Einer Lösung von 10 g (0,0256 Mol) 5-(Chlorcarbonyl)-6- (difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3- pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 5,74 g (0,0282 Mol) 2-Aminoäthylbromidhydrobromidsalz zugesetzt. Die Mischung wurde auf einem Eisbad gekühlt und es wurden 9,8 ml (0,056 Mol) Äthyldiisopropylamin zugesetzt. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt (Silikagel, CH&sub2;Cl&sub2;). Nach 20 min bei 0ºC war ein Hauptprodukt ohne nachweisbare Menge an Ausgangsmaterial gebildet. Die Mischung wurde aufgearbeitet, indem sie in Wasser gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert wurde. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 12,2 g eines hellbraunen Feststoffes erhalten wurden (Ausbeute 100 %). Eine 10,18 g-Probe dieses Feststoffes wurde durch Flüssigkeitschromatographie (10 % EtOAc/Cyclohexan) gereinigt, wobei 7,8 g 5-[[(2- Bromäthyl)-amino]-carbonyl]-6-(difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester (Ausbeute 76 %) als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp. 139ºC (erweicht bei 123ºC und verfestigt sich bei 135ºC wieder).
  • Einer Lösung von 1,5 g (0,0031 Mol) dieses Zwischenproduktes in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 1 g Phosphorpentachlorid zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktion ergab nur ein Hauptprodukt, wie durch ¹H NMR nachgewiesen. Die überschüssigen Reagentien wurden durch Rotationsverdampfen entfernt. Dem verbliebenen farblosen Öl wurden 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugesetzt und die Mischung auf Eisbadtemperatur abgekühlt. Es wurden 20 ml wässeriges Ammoniak zugesetzt. Die Mischung wurde 40 min am Eisbad gerührt und dann durch Gießen in Wasser und Extrahieren mit CH&sub2;Cl&sub2; aufgearbeitet. Die CH&sub2;Cl&sub2;- Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 1,06 g eines weißen schaumförmigen Feststoffes als Produkt erhalten wurden (Ausbeute 86 %), Fp. 136-142ºC.
    • Beispiel 13: 5-(-1-Amino-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)- 6-(difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3- pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester
  • Einer Lösung von 1,5 g (0,0031 Mol) des Zwischenproduktes von Beispiel 12 in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 1 g Phosphorpentachlorid zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktion ergab nur ein Hauptprodukt, wie durch ¹H NMR nachgewiesen. Die überschüssigen Reagentien wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Dem verbliebenen farblosen Öl wurden 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugesetzt und es wurde auf Eisbadtemperatur gekühlt. Es wurden 0,6 ml Hydrazinnydrat (85 %) und 1 ml Äthyldiisopropylamin zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann aufgearbeitet, indem sie in Wasser gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert wurde. Die CH&sub2;Cl&sub2;- Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 1,15 g eines hellgelben Feststoffes erhalten wurden. Dieser wurde durch Chromatographie (50 % EtOAc/Cyclohexan) gereinigt, wobei 0,56 g Produkt als hellgelber Feststoff erhalten wurden (Ausbeute 44 %), Fp. 161-163ºC.
    • Beispiel 14: 2-(Difluormethyl)-5-(3-methyl-2-oxazolidinyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl) -3-pyridincarbonsäure-methylester
  • Eine Mischung von 2 g (0,00589 Mol) 5-(Formyl)-2-(difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester, 1,32 g (0,01768 Mol) N-Methyläthanolamin und etwa 0,2 ml Wasser in etwa 30 ml Toluol mit zwei p-Toluolsulfonsäurekristallen als Katalysator wurde 8 h in einer Dean Stark-Falle am Rückfluß gehalten, wonach die Reaktion beendet war. Das Produkt wurde im Vakuum konzentriert, gefolgt von Kugelrohr-Destillation (120ºC bei 0,5 Torr = 66,7 Pa), wobei 1,78 g Produkt als hellgelbes Öl erhalten wurden, das sich beim Stehen verfestigte, Fp. 50-53ºC, Ausbeute 76 %.
    • Beispiel 15: 6-(Difluormethyl)-5-(5-methyl-1,3,4oxadiazol-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester
  • In einen heizschrankgetrockneten Kolben wurden 3,8 g Acetylhydrazid in 30 ml Dichlormethan (frisch geöffnete Flasche) eingebracht. Der Kolben wurde auf 0ºC gekühlt und es wurde eine Lösung von 10,0 g (0,026 Mol) des Ausgangsmaterials von Beispiel 12 in 40 ml Dichlormethan zugesetzt. (Alle vorhergehenden Schritte wurden unter einer N&sub2;-Atmosphäre durchgeführt.) Der Säurechloridzusatz dauerte 30 min, während welcher Zeit die Lösung trüb zu werden begann. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Lösung 3 h bei Raumtemperatur gerührt.
  • Während dieser Zeit wurde ein weißer Niederschlag festgestellt. Nach 3 h Rühren zeigte GLC-Untersuchung kein Ausgangsmaterial. Die Reaktionslösung wurde filtriert und der weiße Niederschlag gesammelt. Das Filtrat wurde in H&sub2;O gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Konzentration ergab 4,5 g rohes Material, das durch Chromatographie weiter gereinigt wurde, wobei 3,2 g erhalten wurden. Die Gesamtausbeute an 5-[(2-Acetylhydrazino)-carbonyl]-6-(difluormethyl)-4- (2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester betrug 6,7 g, Fp. 186-187ºC.
  • Eine Mischung von 4,0 g (0,0093 Mol) dieses Zwischenproduktes, 7,3 ml Phosphoroxychlorid und 2,57 g (0,012 Mol) Phosphorpentachlorid wurde am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde homogen und klar. Nach 1 h am Rückfluß wurde eine aliquote Menge der Reaktionsmischung entfernt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 1 bis 2 ml Eiswasser behandelt und mit 2 ml Dichlormethan extrahiert. TLC in 50 % Äthylacetat in Cyclohexan zeigte kein Ausgangsmaterial, so daß die Wärme abgeschaltet und der Reaktionskolben auf Raumtemperatur gekühlt wurde. Der Kolben wurde auf einen Rotationsverdampfer gestellt und der Inhalt eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Das verbliebene Öl wurde mit Eis/H&sub2;O behandelt und zweimal mit je 50 ml Dichlormethan und einmal 40 ml Äthyläther extrahiert. Die organischen Materialien wurden über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 4,0 g rohes dunkelgelbes Öl erhalten wurden. Reinigung durch Chromatographie (20 % Äthylacetat in Cyclohexan) ergab 1,5 g (Ausbeute 39 %) Produkt als gelbes Öl.
    • Beispiel 16: 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-1- methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)- 3-pyridincarbonsäure-methylester
  • Einer 20 g (0,054 Mol) Lösung des 5-(Chlorcarbonyl)-4-(2- methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylesters in Dichlormethan wurden 12,0 g (0,059 Mol) 2-Bromäthylaminhydrobromid zugesetzt und die Lösung in einem Eisbad gekühlt. Dann wurden 10,2 ml (0,059 Mol) N,N-Diisopropyläthylamin tropfenweise während 5 min zugesetzt. Die Lösung wurde 30 min gerührt und dann wurde das Eisbad entfernt. Es begann sich etwas Feststoff zu bilden. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt und durch TLC (20 % EtOAc/Cyclohexan) und ¹&sup9;F NMR überwacht. Sie wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Am Morgen wurden weitere 1,1 Äquivalente (10,2 ml) Äthyldiisopropylamin zugesetzt und gerührt. In 1 h zeigte TLC kein Ausgangsmaterial mehr. Die Reaktionslösung wurde in H&sub2;O gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 24,5 g (99 %) eines rohen hellgelben Öls erhalten wurden. Dieses wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 15 % EtOAc/Cyclohexan gereinigt, wobei 14 g (57 %) 5-[[(2-Bromäthyl)-amino]-carbonyl]-2-(difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbon- säure-methylester als weißer Feststoff erhalten wurden.
  • Eine Lösung von 2,0 g (0,0043 Mol) dieses Zwischenproduktes in 20 ml CCl&sub4; wurde mit 1,8 g (0,0086 Mol) Phosphorpentachlorid am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde bei Erhitzen homogen und klar. 1 h später zeigte ¹&sup9;F NMR eine neue Gruppe von Peaks. Die Lösung wurde weitere 1 h gerührt. ¹H NMR zeigte zu diesem Zeitpunkt kein NH-Peak. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Kolben 3 h unter Vakuum gesetzt, wobei 2,1 g eines weißen halbfesten Produktes erhalten wurden. Dieses halbfeste Produkt wurde in 25 ml Dichlormethan aufgenommen und auf 0ºC abgekühlt. Dann wurden 20 ml wässeriges Methylamin (40 %) tropfenweise während 10 min zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Am nächsten Morgen zeigte GLC, daß die Reaktion vollständig war. Die Reaktionslösung wurde in H&sub2;O gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Materialien wurden über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 1,5 g (87 %) eines gelben Rohöls erhalten wurden. Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 50 % Äthylacetat in Cyclohexan ergab 1,1 g (64 %) Produkt als orangefarbenes Öl.
    • Beispiel 17: 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-5- methyl-2-thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3- pyridincarbonsäure-methylester
  • 5,26 g (0,0141 Mol) 5-(Chlorcarbonyl)-2-(difluormethyl)-4- (2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäuremethylester, 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 2,5 ml 1-Amino-3-propanol wurden bei Raumtemperatur vereinigt. Nach 1 ½ h zeigte ¹&sup9;F NMR, daß die Reaktion vollständig war. Die Mischung wurde mit verdünnter HCl gewaschen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 5,28 g eines Glases erhalten wurden. Nach Trocknen unter Vakuum wurden 5,0 g 2-(Difluormethyl)-5-[[(2-hydroxypropyl)-amino]-carbonyl]- 4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäuremethylester erhalten. Die Ausbeute betrug 86 %.
  • 4,43 g (0,0107 Mol) dieses Zwischenproduktes, 50 ml Xylole und 2,58 g P&sub2;S&sub5; wurden über Nacht am Rückfluß gehalten. Die organische flüssige Phase wurde von einem öligen Rückstand dekantiert, der an den Kolbenwänden haftete. Es wurde mit wässerigem NaHCO&sub3; gewaschen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 2,9 g eines orangefarbenen Öls erhalten wurden.
  • Eine gaschromatographische Untersuchung zeigte, daß es zu 99 % rein war. Der Rückstand im Reaktionskolben wurde dann auf ähnliche Weise behandelt. Es wurde ein dunkles Öl gewonnen, das bei Gaschromatographie zu 83 % rein war. Dieses wurde in 5 % EtOAc/Cyclohexan chromatographiert. Die besten Materialien wurden kombiniert und im Kugelrohr bei 120ºC destilliert, wobei 2,6 g Produkt als gelbes Öl erhalten wurden, nD²&sup5; 1,4935, Ausbeute 60%. Beispiel 18: 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2- thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester
  • 5,0 g (0,0127 Mol) 2-(Difluormethyl)-5-{[(2-hydroxyäthyl)amino]-carbonyl}-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3- pyridincarbonsäure-methylester, 50 ml Xylole und 1,79 g (0,0081 Mol) P&sub2;S&sub5; wurden vereinigt und 1 h am Rückfluß erhitzt. Eine GC- Untersuchung zeigte, daß das, was erschien, Ausgangsmaterial und Produkt war, so daß 0,62 g (0,0028 Mol) P&sub2;S&sub5; zugesetzt wurden und das Halten am Rückfluß weitere 3 h fortgesetzt wurde. Zu diesem Zeitpunkt zeigte eine GC-Untersuchung vollständige Reaktion. Das Erhitzen wurde beendet und die Reaktionsmischung setzte sich vor dem Aufarbeiten 4 Tage bei Raumtemperatur. Sie wurde dann mit NaHCO&sub3; (wässerig) behandelt und mit Äther extrahiert. Es gab ein ernstes Emulsionsproblem. Die Ätherschicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein dunkles orangefarbenes Öl erhalten wurde. Dieses wurde im Kugelrohr destilliert, wobei 3,9 g eines blaßgelben Öls erhalten wurden, das sich verfestigte. Dieses wurde aus Hexanen umkristallisiert, wobei 2,61 g blaßorangefarbene Kristalle erhalten wurden, Ausbeute 52 %, Fp. 79-81ºC. Beispiel 19: 2-(difluormethyl)-5-(1,3-dithiolan-2-yl)- 4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäuremethylester
  • Eine Mischung von 1,78 g (0,0053 Mol) des produktes von Schritt 11, 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 0,5 ml Äthandithiol wurde in einem Eisbad unter N&sub2; gekühlt, bevor 0,2 ml TiCl&sub4; zugesetzt wurden. Es bildete sich ein gelber Feststoff. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt, über Nacht gerührt, in NaCl (wässerig) gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;- Schicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 2,2 g Öl erhalten wurden. Dieses wurde im Kugelrohr fraktionsweise destilliert, wobei 1,9 g (86 %) Produkt erhalten wurden, nD²&sup5; = 1,5180, Kp. 120ºC (0,1 Torr = 13,1 Pa).
    • Beispiel 20: 2-(Difluormethyl)-5-(1,3-dithian-2-yl)-4- (2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäuremethylester
  • Eine Mischung von 1,7 g (0,005 Mol) des Produktes von Schritt 11, 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 0,5 ml 1,3-Propandithiol wurde in einem Eisbad gekühlt, bevor 0,3 ml TiCl&sub4; zugesetzt wurden. Es bildete sich sofort ein Feststoff. Nach 15 min wurde das Bad entfernt. 1 h später zeigte eine GC-Untersuchung vollständige Reaktion. Es wurde mit NaCl (wässerig) gewaschen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde. Dieses wurde im Kugelrohr bei 130ºC destilliert, wobei 1,95 g Produkt in Form eines Öls erhalten wurden, das sich allmählich verfestigte, Ausbeute 91 %, Fp. 72-76ºC.
    • Beispiel 21: 5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-2,6-bis(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester
  • Eine Mischung von 10,1 g (etwa 0,025 Mol) 2,6-Bis(trifluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-3,5-pyridindicarbonsäure und ihres Monomethylesters, hergestellt durch partielle Hydrolyse von Dimethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-3,5-pyridindicarboxylat, 10 ml (0,11 Mol) Oxalylchlorid, 2 Tropfen DMF und 75 ml Chloroform wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und abgezogen. Der Rückstand wird in 200 ml CH&sub2;Cl&sub2;/100 ml THF gelöst und 7 g (0,10 Mol) Äthanolamin werden zugesetzt. Die Mischung wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt und abgezogen. Beim Aufarbeiten mit wässeriger HCl/Äthylacetat werden 8,5 g Zwischenprodukt erhalten. Das Zwischenprodukt wird mit 17 g (0,038 Mol) Phosphorpentasulfid in 250 ml Xylol am Rückfluß erhitzt und 18 h am Rückfluß gehalten. Aufarbeiten mit Äther/Natriumbicarbonatlösung und Reinigung/Trennung durch HPLC (10 % Äthylacetat) ergibt 2,87 g (Ausbeute etwa 50 %) eines orangebraunen Feststoffes, Fp. 92-95ºC.
    • Beispiel 22: 3,5-Bis(4,5-dihydro-2-thiazoly1)-4-(2- methylpropyl)-2,6-bis-(trifluormethyl)-pyridin
  • Ein durch HPLC, wie in Beispiel 21 beschrieben, isoliertes zweites Produkt wird im Kugelrohr destilliert, wobei 0,55 g (etwa 10 %) eines gelbbraunen Feststoffes erhalten werden, Fp. 143-146ºC. Beispiel 23: 2-(Chlordifluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2- thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester
  • Einer Lösung von 0,0082 Mol Lithiumdiisopropylamid in 30 ml THF bei unterhalb -65ºC wird eine Lösung von 3,0 g (0,0076 Mol) des Produktes von Beispiel 18 in 15 ml THF zugesetzt. Die Mischung wird 20 min unterhalb -65ºC gehalten und 2,2 g (0,009 Mol) Hexachloräthan in 10 ml THF werden zugesetzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Aufarbeiten mit CH&sub2;Cl&sub2;/verdünnter HCl und Kugelrohr-Destillation bei 150 bis 160ºC/1,2 Torr ergibt ein Rohprodukt, das unter Anwendung von Chromatographie (5 % Äthylacetat) und Umkristallisation aus Hexan gereinigt wird, wobei 0,20 g (Ausbeute 6%) eines weißen Feststoffes erhalten werden, Fp. 114-116ºC.
    • Beispiel 24: 4-[Bis(methylthio)-methyl]-6-(difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-(trifluormethyl)-3- pyridincarbonsäure-methylester
  • Einer Lösung von 3,8 g (0,0098 Mol) 6-(Difluormethyl)-5- (4,5-dihydro-2-oxazolyl)-4-[(methylthio)-methyl]-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester in 50 ml wasserfreiem THF in einem trockenen Kolben unter Stickstoff werden 40 ml (0,04 Mol) 1,0 M Lithiumbis(trimethylsilyl)-amid in Hexan zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur bei -20 bis -10ºC reguliert wird. Nach 10 min bei -10ºC werden 1,9 ml (0,014 Mol) Methyldisulfid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf 20ºC erwärmen gelassen, bei welcher Temperatur sie 3 h gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird unter Verwendung von verdünnter HCl und Äther aufgearbeitet. Das Produkt wird durch HPLC (20 % Äthylacetat in Cyclohexan) gereinigt und im Kugelrohr destilliert, wobei 1,03 g (24 % Ausbeute) eines gelbbraunen Öls erhalten werden, nD²&sup5; = 1,5235, Kp. 180-190ºC/1,4 Torr (187 Pa).
    • Beispiel 25: 2-(Difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-5- [3-(trifluoracetyl)-2-thiazolidinyl]-6-(trifluormethyl)-3- pyridincarbonsäure-methylester
  • Eine Mischung von 6,0 g (0,015 Mol) des Produktes von Beispiel 18, 6 ml (0,042 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid, 30 g (0,26 Mol) Trifluoressigsäure, 18 g (0,27 Mol) Zinkstaub und 150 ml Methylenchlorid wird erhitzt und 2 h am Rückfluß gehalten. Weiteres 1 g Zinkstaub wird zugesetzt und die Mischung 1 h am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert und das Filtrat konzentriert. Reinigung durch Chromatographie (40 % Methylenchlorid in Cyclohexan) ergibt 1,88 g (25 % Ausbeute) einer ersten Fraktion als gelbgrünes Öl.
    • Beispiel 26: 2-Methyl-4-(2-methylpropyl)-5-[3-(trifluoracetyl)-2-thiazolidinyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester
  • Durch Spülen der HPLC-Säule von Beispiel 25 mit Methylenchlorid wird das Rohprodukt eluiert, das nach Chromatographie (7 % Äthylacetat in Cyclohexan) und Kugelrohrdestillation 0,54 g (7 % Ausbeute) eines gelben Öls ergibt, Kp. 185-195ºC/1,0 Torr (133 Pa).
  • Weitere Verbindungen gemäß dieser Erfindung werden durch ähnliche Verfahren wie die oben beschriebenen hergestellt und sind in der folgenden Tabelle 1 zusammen mit einer physikalischen Eigenschaft für jede, wenn verfügbar, gezeigt. Beispiel Nr. Verbindung 6-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 6-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-4-(1-methyläthyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 6-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-4-(1-methyläthyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-4-propyl-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(5-methoxy-2-oxazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 4-(Cyclopropylmethyl)-2-(difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 4-(Cyclopropylmethyl)-2-(difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester 4-Cyclobutyl-2-(difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 4-Cyclobutyl-2-(difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-4-(1-methyläthyl)-6-(trifluorme-thyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-4-propyl-6-(trifluormethyl-3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester 4-(Cyclopropylmethyl)-2-(difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester 4-(Cyclopropylmethyl)-2-(difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester 2-(Difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-5-(2-thiazolyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 4-(Cyclopropylmethyl)-6-(difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester 4-(Cyclopropylmethyl)-6-(difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(1H-pyrazol-1-ylcarbonyl)-6-(trifluormethyl)-pyridin 4-Cyclobutyl-6-(difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester 4-Cyclobutyl-6-(difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 4-Cyclobutyl-6-(difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester 4-Cyclobutyl-6-(difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 6-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 6-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl-3-pyridincarbonsäure-methylester 6-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-4-[(methylthio)-methyl]-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 6-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-4-[(methylthio)-methyl)]-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 6-(Difluormethyl)-5-(5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester 6-(Difluormethyl)-5-(5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure 2-(Difluormethyl)-5-(5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-methylester 3,5-Bis(5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-2-yl)-2-(difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-pyridin 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-5-methyl-2-oxazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-5-methyl-2-thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothio-carbonsäure-S-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-4-methyl-2-thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 5-(4,5-Dihydro-2-thiazolyl)-6-methyl-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 6-(Difluormethyl)-5-(5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-2-yl)-4-[(methylthio)-methyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-äthylester 6-(Difluormethyl)-5-(5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-2-yl)-4-[(methylthio)-methyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-äthylester 6-(Difluormethyl)-5-(5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3-oxazin-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3-oxazin-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-4-methyl-2-oxazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 6-(Difluormethyl)-5-(4-äthyliden-4,5-dihydro-5-oxo-2-oxazolyl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(4-äthyliden-4,5-dihydro-5-oxo-2-oxazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 6-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-5-methyl-5-(1-methyläthyl)-4-oxo-1H-imidazol-2-yl]-4-methyl-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl )-5-(4, 5-dihydro-5-methyl-5-(1-methyläthyl)-4-oxo-1H-imidazol-2-yl]-4-methyl-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 6-(Difluormethyl)-5-(1,3-dithiolan-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 6-(Difluormethyl)-5-(1,3-dithian-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 4-(Cyclopropylmethyl)-6-(difluormethyl)-5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 4-(Cyclopropylmethyl)-2-(difluormethyl)-5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 4-(Cyclopropylmethyl)-2-(difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-4-methyl-2-thiazolyl)-6-(trifluormethyl)-2-pyridincarbonsäure-methylester 5-(4,5-Dihydro-4-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-(difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester
    • Beispiel 84: 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2- thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbodithiocarbonsäure-methylester
  • Eine Mischung von 5,0 g (0,01261 Mol) 2-(Difluormethyl)-5- (4,5-dihydro-2-thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)- 3-pyridincarbonsäure-methylester und 6,1 g (0,01513 Mol) Lawesson-Reagens in 45 ml Xylolen und 11 ml HMPA wurde 5 h unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann durch einen Silikagelpfropfen geleitet (wobei mit Äthylacetat:Hexanen = 1:5 eluiert wurde). Das erhaltene Material wurde durch Chromatographie (Äthylacetat:Hexane = 1:10) gereinigt. Das erhaltene orangefarbene Öl kristallisierte beim Stehen. Kristalle wurden mit Hexanen gewaschen, wobei 1,26 g (23 %) Titelverbindung in Form orangefarbener Kristalle erhalten wurden (Fp. 102-106ºC).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;F&sub5;N&sub2;S&sub3;: C 44,85 H 4,00 N 6,54
  • gefunden: C 44,96 H 4,01 N 6,53.
    • Beispiel 85: 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2- thiazolyl)-N-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3- pyridincarboxamid
  • Eine Mischung von 12,5 g (0,031 Mol) 2-(Difluormethyl)-5- (4,5-dihydro-2-thiazol)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3- pyridincarbonylchlorid, 20 ml einer 40 %igen wässerigen Methylaminlösung, 80 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentrieren im Vakuum ergab ein kristallines Material, das aus Methylenchlorid/Hexanen umkristallisiert wurde. Es wurden 10,71 g (86 %) Titelverbindung in Form feiner weißer Flocken erhalten (Fp. 203-205ºC).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;F&sub5;N&sub3;S&sub1;: C 48,60 H 4,59 N 10,63
  • gefunden: C 48,51 H 4,61 N 10,61.
    • Beispiel 86: 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2- thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonitril
  • Eine Mischung von 7,0 g (0,01835 Mol) 2-(Difluormethyl)-5- (4,5-dihydro-2-thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)- 3-pyridincarboxamid und 40 ml Phosphoroxychlorid wurde über Nacht unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in Äthylacetat aufgenommen und mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen wurde. Bei Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Konzentrieren im Vakuum wurde ein kristallines Produkt erhalten. Das Produkt wurde durch einen Silikagelpfropfen geleitet (Äthylacetat:Hexane = 1:1), worauf aus Methylenchlorid-Hexanen umkristallisiert wurde. Es wurden 5,14 g (77 %) Titelverbindung als farblose Prismen erhalten, Fp. 106-107ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;F&sub5;N&sub3;S&sub1;: C 49,59 H 3,88 N 11,61
  • gefunden: C 49,65 H 3,90 N 11,56. Beispiel 87: 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2- thiazolyl)-N-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3- pyridincarboximidothiocarbonsäure-methylester
  • 3,78 g (0,00956 Mol) 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2- thiazolyl)-N-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3- pyridincarboxamid und 2,0 g (0,00956 Mol) Phosphorpentachlorid wurden in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Stickstoff 15 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und das erhaltene Öl in 30 ml wasserfreies Dimethylformamid aufgenommen. Diese Lösung wurde mit 1,0 g (0,01434 Mol) Natriummethanthiolat behandelt und 3 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 150 ml Wasser gegossen, gefolgt von Extraktion mit Äther. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Silikagelchromatographie (Äthylacetat:Hexane = 1:2) ergab ein Öl, das im Kugelrohr destilliert wurde (160ºC, 0,2 mm = 26,6 Pa), wobei 1,33 g (33 %) Titelverbindung als dickes gelbes Öl erhalten wurden.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;F&sub5;N&sub3;S&sub1; C 47,99 H 4,74 N 9,88
  • gefunden: C 47,89 H 4,77 N 9,84.
    • Beispiel 88: 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2- thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-cyanomethylester
  • Eine 3,5 g (0,009 Mol)-Probe von 2-(Difluormethyl)-5-(4,5- dihydro-2-thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3- pyridincarbonsäure in 65 ml DMF wurde mit 1,37 g (0,018 Mol) Chloracetonitril und 2,5 g (0,018 Mol) Kaliumcarbonat 12 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Dichlormethan gegossen und Wasser wurde zugesetzt. Die Schichten wurden getrennt und die organischen Materialien über MgSO&sub4; getrocknet. Filtration, Konzentrieren und Kugelrohr-Destillation ergaben 2,1 g (55 %) Produkt, das sich beim Stehen verfestigte (Fp. 146- 147ºC).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;F&sub5;N&sub3;O&sub2;Si&sub1;: C 48,45 H 3,83 N 9,97
  • gefunden: C 48,43 H 3,82 N 9,96.
    • Beispiel 89: 6-(Difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-5- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester
  • Eine Lösung von 5 ml wässerigem Methylamin in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde auf 5ºC gekühlt. Dann wurden 3,0 g 5-(Carbonylchlorid)-6- (difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt und GLC 1 h später zeigte kein Ausgangsmaterial. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Materialien wurden getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 2,72 g Amid erhalten wurden. Das Methylamid wurde in 35 ml CCl&sub4; aufgenommen und 3 h mit 1,5 g phosphorpentachlorid am Rückfluß gehalten. ¹&sup9;F NMR zeigte vollständige Reaktion. Die Lösung wurde zur Trockene konzentriert und 4 h unter Hochvakuum getrocknet, wobei 2,6 g eines gelben Öls, das Iminoylchlorid, erhalten wurden. Die 2,6 g (0,0067 Mol)-Probe des iminoylchlorids wurde in DMF aufgenommen und in einen Zusatztrichter gegeben. Ein 100 ml-Rundkolben wurde mit 0,82 g (0,012 Mol) Natriumazid in 15 ml DMF beladen und die Lösung mit einem Eisbad auf 5ºC gekühlt. Die iminoylchloridlösung wurde dann 30 min lang tropfenweise der Natriumazidsuspension zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung 25 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nadht bei RT setzen gelassen. Dann wurden ungefähr 4 ml Wasser zugesetzt, gerade genug, um eine Trübung zu bewirken, und der Kolben in einem Eisbad gekühlt. Die gebildeten Kristalle wurden gesammelt, mit Äthanol/Wasser gewaschen, gefolgt von einer Wäsche mit Wasser. Trocknen ergab 1,28 g (49 %) Titelverbindung als weiße Kristalle (Fp. 110,0-111,0ºC).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;F&sub5;N&sub5;O&sub2;: C 45,81 H 4,10 N 17,80
  • gefunden: C 46,22 H 4,13 N 17,92.
    • Beispiel 90: 6-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-5-oxo- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3- pyridincarbonsäure-methylester
  • Eine Lösung von 10,0 g (0,027 Mol) 2-(Difluormethyl)-4-(2- methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-3- hydrazid-5-methylester in 180 ml Chlorbenzol wurde auf Rückflußtemperatur gebracht. Phosgen wurde 1 h in die Reaktionsmischung geblasen, wobei die Reaktion durch GLC verfolgt wurde. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und dann im Vakuum konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde, das beim Stehen kristallisierte. Umkristallisieren des Produktes aus Methylenchlorid Hexanen ergab 6,5 g (60 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 106-108ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;F&sub5;N&sub3;O&sub4;: C 45,57 H 3,58 N 10,63
  • gefunden: C 45,66 H 3,62 N 10,63.
    • Beispiel 91: 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2- thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-2-propenylester
  • Eine Lösung von 2,0 g (0,005 Mol) 2-(Difluormethyl)-5-(4,5- dihydro-2-thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)- pyridincarbonylchlorid in 40 ml Toluol und 0,67 ml (0,01 Mol) Allylalkohol wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann abgekühlt, danach in Wasser gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Materialien wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 1,2 g Rohprodukt erhalten wurden. Reinigung am Chromatotron unter Verwendung von 15 % Äthylacetat in Cyclohexan ergab 0,85 g (40 %) Titelverbindung als Öl (Kp. 135ºC/0,2 mm = 26,6 Pa; nD²&sup5; = 1,5693).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;F&sub5;N&sub2;O&sub2;S&sub1;: C 51,18 H 4,53 N 6,63
  • gefunden: C 51,36 H 4,56 N 6,62.
    • Beispiel 92: 2-(Difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-5- (5-oxazolyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester
  • Eine Mischung von 3,4 g (0,10 Mol) 2-(Difluormethyl)-4-(2- methylpropyl)-5-formyl-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäuremethylester, 1,95 g (0,10 Mol) Tosylmethylisocyanid und 1,4 g (0,10 Mol) Kaliumcarbonat in 50 ml Methanol wurde 3 h unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, gefolgt von Waschen mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde, das durch Silikagelchromatographie (Äthylacetat-Hexane = 1:4) gereinigt wurde. Das erhaltene Öl wurde im Kugelrohr destilliert (120ºC/0,4 mm = 53,3 Pa), wobei 2,4 g (63 %) Titelverbindung erhalten wurden (nD²&sup5; = 1,4754).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;F&sub5;N&sub2;O&sub3;: C 50,80 H 4,00 N 7,41
  • gefunden: C 50,70 H 4,04 N 7,33.
    • Beispiel 93: 6-(Difluormethyl)-5-(1,3-dioxan-2-yl)-4- (2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäuremethylester
  • Eine Mischung von 2,0 g (0,0059 Mol) 6-(Difluormethyl)-4-(2- methylpropyl)-5-formyl-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäuremethylester, 2,6 g (0,0118 Mol) 1,3-(Bistrimethylsilyloxy)- propan und 20 mg Tosylmethylsilyltrifluormethansulfonat wurden 2 h unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zusatz von 0,2 ml Pyridin abgeschreckt. Die erhaltene Mischung wurde durch einen Silikagelpfropfen (Äthylacetat:Hexane = 1:5) geleitet, um überschüssige Reagentien zu entfernen. Das erhaltene Öl wurde durch Silikagelchromatographie auf einem Chromatotron (Äthylacetat:Hexane = 1:5) gereinigt, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde, das im Kugelrohr destilliert wurde (140ºC/0,15 mm = 20,0 Pa), wobei 1,0 g (43 %) Titelverbindung erhalten wurde, die beim Stehen kristallisierte, Fp. 79-81ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;F&sub5;N&sub1;O&sub4;: C 51,39 H 5,07 N 3,53
  • gefunden: C 51,31 H 5,09 N 3,51.
    • Beispiel 94: 2-(Difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-5- (1,3-oxathiolan-2-yl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäuremethylester
  • In einen flammengetrockneten Kolben wurden 2,0 g (0,0059 Mol) 2-(Difluormethyl)-5-formyl-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester, 15 ml Dichlormethan und 0,55 g (0,0071 Mol) 2-Mercaptoäthanol eingebracht und dieser in ein Eis/Methanolbad gegeben. Es wurden 0,15 ml Titantetrachlorid zugesetzt und die Lösung 30 min bei niedriger Temperatur und dann über Nacht bei RT gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Materialien wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 2,3 g eines rohen Öls erhalten wurden. Kugelrohrdestillation ergab 0,55 g (23 %) Titelverbindung als klares farbloses Öl (Kp. 132ºC/0,40 mm, nD²&sup5; = 1,4915).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;F&sub5;N&sub1;O&sub3;S&sub2;: C 48,12 H 4,54 N 3,50
  • gefunden: C 48,14 H 4,57 N 3,49.
    • Beispiel 95: 2-(Difluormethyl)-5-(1,3-dioxolan-2-yl)- 4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäuremethylester
  • Zu 1,5 ml einer gerührten wasserfreien Dichlormethanlösung enthaltend 19,5 mg Trimethylsilyltrifluormethansulfonat wurden 4,3 ml (0,018 Mol) 1,2-Bis(trimethylsiloxyäthan) und 3,0 g (0,0088 Mol) 2-(Difluormethyl)-5-formyl-4-(2-methylpropyl)-6- (trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester bei -78ºC zugesetzt. Die Lösung wurde 15 min bei -78ºC und dann 30 min bei -20ºC gerührt und schließlich die Reaktionsmischung 2 h bei 5ºC gerührt. Es wurden 0,3 ml wasserfreies Pyridin zugesetzt. Die Lösung wurde in gesättigtes NaHICO&sub3; gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden über einer Kombination von Natriumcarbonat und Natriumsulfat getrocknet. Filtration, Konzentrieren und Reinigung unter Verwendung eines Chromatographen (7:1 Hexane:Äthylacetat) ergaben 0,89 g (26 %) Titelverbindung als weißen Feststoff (Fp. 56-57ºC).
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;F&sub5;N&sub1;O&sub4;: C 50,13 H 4,73 N 3,65
  • gefunden: C 50,21 H 4,83 N 3,59.
    • Beispiel 96: 2-(Dichlormethyl)-5-(4,5-dihydro-2- thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester
  • 5,38 g (0,0136 Mol) 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2- thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester, 60 ml Methylenchlorid und 6,39 g Aluminiumchlorid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 10ºC vereinigt. Nach 5 min wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde allmählich in 30 min dunkel, nach welcher Zeit ¹&sup9;F NMR Beendigung anzeigte. Die Mischung wurde auf Eiswasser gegossen, gefolgt von Extraktion mit Methylenchlorid. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie (Methylenchlorid/Cyclohexan = 1:1) gereinigt, gefolgt von Umkristallisation aus Hexanen. Das reine Produkt wurde mit dem Produkt von einem früheren Versuch vereinigt, wobei 4,1 g (48 %) Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp. 119-120ºC.
    • Beispiel 97: 2-(Chlordifluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2- thiazolyl)-6-(1-methyläthyl)-4-(2-methylpropyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester
  • Durch eine Lösung von 240 g tert.Butylisobutyrylacetat in 500 ml Methanol wurden 2 h lang 70 g Ammoniak geleitet, wobei die Temperatur unterhalb 25ºC gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Methanol im Vakuum entfernt wurde. Methylenchlorid wurde zugesetzt und die Suspension filtriert. Das Filtrat wurde auf einem Rotationsverdampfer konzentriert, wobei 180 g tert.Butyl-3- amino-4-methyl-2-pentenoat als Öl erhalten wurden.
  • Eine Lösung von 18,6 g (0,1 Mol) Methylchlordifluoracetoacetat, 8,4 g (0,1 Mol) Isovaleraldehyd und 20,5 g (0,1 Mol) tert.Butyl-3-amino-4-methyl-2-pentenoat in 80 ml THF enthaltend 1 ml Piperidin wurde 18 h am Rückfluß gehalten. Dann wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, wobei 46 g rohes Tetrahydropyridin als Öl erhalten wurden.
  • Einer Lösung von 27 g rohem Tetrahydropyridin und 20 ml DBU in 80 ml Methylenchlorid wurden tropfenweise 9 ml Trifluoracetanhydrid bei unterhalb 12ºC zugesetzt und die erhaltene Lösung 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt und die beiden Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 2n HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und konzentriert, wobei 22 g rohes Dihydropyridin als Öl erhalten wurden.
  • Einer Lösung von 22 g des rohen Dihydropyridins in 120 ml Methylenchlorid wurden portionsweise 12 g 2,3-Dichlor-5,6- dicyano-1,4-benzochinon zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur bei 20 bis 30ºC gehalten wurde, und dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Suspension filtriert und der Kuchen gründlich mit Methylenchlorid gewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie auf Siliagel (2 % Äthylacetat-Cyclohexan) ergab 7,8 g rohes Pyridindicarboxylat als Öl.
  • Einer Lösung des Säurechlorids (hergestellt aus 11 g Pyridindicarboxylat) in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde tropfenweise eine Lösung von 7 g 2-Aminoäthanol in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei unterhalb 10ºC zugesetzt und die Lösung dann 18 h bei Raumtemperatur gerührt.
  • 2n HCl wurde zugesetzt und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie auf Silikagel (35 % Äthylacetat-Cyclohexan) ergab 4,4 g 2-(Chlordifluormethyl)-5-[[(2- hydroxyäthyl)-amino]-carbonyl]-6-(1-methyläthyl)-4-(2-methylpropyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester als weißen Feststoff, Fp. 114-120ºC.
  • Eine Mischung von 4 g (10 mMol) N-(2-Hydroxyäthyl)-amid und 2,2 g Phosphorpentasulfid in 100 ml Xylol wurde 18 h am Rückfluß erhitzt. Äther und gesättigte Natriumbicarbonatlösung wurden zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie auf Silikagel (6 % Äthylacetat-Cyclohexan) ergab 1,4 g (32 %) eines bräunlich gefärbten Feststoffes, Fp. 107-111 ºC.
    • Beispiel 98: 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2- thiazolyl)-6-(1-methyläthyl)-4-(2-methylpropyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester
  • Eine Lösung von 17 g (40 mMol) des rohen Pyridindicarboxylats, hergestellt wie in Beispiel 97, und 7 ml Triäthylamin in 160 ml Äthanol wurde bei Umgebungstemperatur und 2 Atmosphären Wasserstoffdruck in Anwesenheit von 3 g 5 % Palladium auf Kohle 18 h hydrogenolysiert. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und konzentriert. Wasser und CH&sub2;Cl&sub2; wurden zugesetzt und die Phasen wurden getrennt. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Blitzchromatographie auf Silikagel (2 % Äthylacetat/Cyclohexan) ergab 14 g (91 %) 2- (Difluormethyl)-6-(1-methyläthyl)-4-(2-methylpropyl)-3,5- pyridindicarbonsäure-5-(1,1-dimethyläthyl)-3-methylester als farbloses Öl, nD²&sup5; = 1,4713.
  • Eine Lösung von 5,4 g (14 mMol) dieses Materials in 25 ml Trifluoressigsäure wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Trifluoressigsäure entfernt wurde. Wasser und CH&sub2;Cl&sub2; wurden zugesetzt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und konzentriert. Die erhaltene Monsosäure in 30 ml Oxalylchlorid enthaltend 3 Tropfen DMF wurde 6 h am Rückfluß erhitzt, worauf das überschüssige Oxalylchlorid im Vakuum entfernt wurde; dabei wurde das rohe Monosäurechlorid erhalten.
  • 9,4 g (27 mMol) des rohen Säurechlorids in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden einer Lösung von 12 g 2-Aminoäthanol und 4 ml Triäthylamin in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei 0ºC zugesetzt. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt und dann die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Blitzchromatographie auf Silikagel (50 % Äthylacetat/Cyclohexan) ergab 7 g (70 %) eines weißen Feststoffes [das 5-(2-Hydroxyäthyl)-amid], Fp. 108-112ºC.
  • Eine Reaktionsmischung von 4 g (11 mMol) des N-2-Hydroxyäthylamids und 2,6 g Phosphorpentasulfid in 6,0 ml Xylol wurde 18 h am Rückfluß erhitzt. Äther und gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung wurden zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Blitzchromatographie auf Silikagel (6 % Äthylacetat-Cyclohexan) ergab 0,4 g (10 %) eines braunen Feststoffes, Fp. 80-86ºC. Tabelle 2 Beispiel Nr. Verbindung 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarboxamid 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-N,N-dimethyl-4-(2-methylpropyl)- 6-(trifluormethyl)-3-pyridincarboxamid 6-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)- pyridin 6-(Difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-5- (5-oxazolyl)-2-(trifluormethyl)- 3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-2-propinylester 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-2-(2-methoxy äthoxy)-äthylester 6-(Difluormethyl)-5-[5-(1-methyläthyl)- 1,3,4-oxadiazol-2-yl]-4-(2-methylpropyl)- 2-(trifluormethyl-3-pyridincarbothiocarbonsäure-S-äthylester 6-(Difluormethyl)-5-(5-äthyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbothiocarbothiosäure-S- methylester 2-(Difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-5- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 6-(Fluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(1,3-dioxan-2-yl)-4- (2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)- 3-pyridincarbonsäure-2-methylester 2-(Difluormethyl)-5-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)- 3-pyridincarbonsäure-2-fluoräthylester 6-(Difluormethyl)-4-(2-methylpropyl)-5- (1,3-oxathiolan-2-yl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarbonsäure-methylester 6-(Difluorethyl)-5-(1,3-dioxolan-2-yl)- 4-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl-3- pyridincarbonsäure-methylester
    • Vorauflaufherbizid-Beispiele
  • Wie oben angegeben, wurde gefunden, daß Verbindungen dieser Erfindung als Herbizide, insbesondere als Vorauflaufherbizide, wirksam sind. In den Tabellen A und B sind die Ergebnisse von Versuchen, die zum Bestimmen der Vorauflaufherbizidwirksamkeit der Verbindungen dieser Erfindung durchgeführt wurden, zusammengefaßt. Die in den Tabellen A und B verwendeten herbiziden Bewertungen wurden gemäß einer Skala basierend auf der perzentuellen Inhibierung jeder Pflanzenart zugeordnet. Die Herbizidbewertungssymbole in den Tab0llen A und B werden wie folgt definiert: * Inhibierung Bewertung nicht gepflanzt Art gepflanzt, keine Daten - oder Leerstelle
  • Wo notwendig, scheinen Fußnoten am Ende der Tabelle auf.
  • Für einige Verbindungen dieser Erfindung wurden Daten ursprünglich als perzentuelle Inhibierung (oder Bekämpfung) in 10 % Zuwächsen aufgezeichnet. Wo dieses System verwendet wurde, wurden die Prozente mathematisch in das obige Äquivalenzsystem unter Verwendung der obigen Korrelationstabelle umgewandelt.
    • Vorauflaufwirksamkeit auf Unkräuter
  • Eine Reihe von Vorauflaufversuchen wurde wie folgt durchgeführt:
  • Oberflächenerde wurde in eine Pfanne eingebracht und auf eine Tiefe von 0,95 bis 1,27 cm vom Oberteil der Pfanne kompaktiert. Oben auf die Erde wurde eine vorherbestimmte Zahl von Samen jeder von verschiedenen monokotylen und dikotylen einjährigen Pflanzenarten und/oder Pflanzenablegern verschiedener mehrjähriger Pflanzenarten aufgebracht. Die Erde, die benötigt wurde, um eine Pfanne nach dem Aussäen oder Zusetzen von Pflanzenablegern aufzufüllen, wurde in eine andere Pfanne gewogen. Eine bekannte Menge der Testverbindung, gelöst oder suspendiert in einem organischen Lösungsmittel oder Wasser und in Aceton oder Wasser als Träger verwendet, wurde gründlich mit dieser Deckerde gemischt und die Herbizid/Erdmischung als Deckschicht für die vorher zubereitete Pfanne verwendet. In der nachstehenden Tabelle A entsprach die Menge des aktiven Bestandteiles einer Aufbringungsrate von 11,2 kg/ha. Nach der Behandlung wurden die Pfannen auf eine Treibhausbank gestellt, wo sie nach Bedarf bewässert wurden, um zum Keimen und Wachsen adäquate Feuchtigkeit vorzusehen.
  • Ungefähr 10 bis 14 Tage (gewöhnlich 11 Tage) nach dem Aussäen und Behandeln wurden die Pflanzen geprüft und die Ergebnisse aufgezeichnet. In einigen Fällen erfolgte eine zweite Prüfung ungefähr 24 bis 28 Tage nach Aussäen und Behandlung und die Beobachtungen sind in den folgenden Tabellen durch das Zeichen (#) unmittelbar nach der Nummer des Beispiels angezeigt.
  • Die gewöhnlich als Unkräuter angesehenen Pflanzenarten, die in einer Reihe von Vorauflaufaktivitätstests verwendet wurden, deren Daten in Tabelle A gezeigt sind, sind durch Buchstabenüberschriften diagonal oberhalb der Spalten gemäß folgender Legende identifiziert:
  • CATH = Ackerdistel*
  • RHQG = Ackerquecke*
  • COBU = Klette
  • RHJG = Rhizom-Sudangras*
  • VELE = Grieswurz
  • DOBR = Trespe
  • MOGL = Winde
  • BYGR = Hühnerhirse
  • COLQ = weißer Gänsefuß
  • ANBG = einjähriges Rispengras
  • PESW = Pennsylvania-Wasserpfeffer
  • SEJG = Sämlings-Sudangras
  • YENS = gelbes Cypergras*
  • INMU = Senf
  • WIBW = wilder Buchweizen * gezüchtet aus Pflanzenablegern
  • In Tabelle A ist die erste Spalte die Aufbringungsrate der getesteten Verbindung in kg/ha. TABELLE A Rate kg/ha TABELLE A (Fortsetzung) Rate kg/ha TABELLE A (Fortsetzung) Rate kg/ha TABELLE A (Fortsetzung) Rate kg/ha TABELLE A (Fortsetzung) Rate kg/ha TABELLE A (Fortsetzung) Rate kg/ha TABELLE A (Fortsetzung) Rate kg/ha TABELLE A (Fortsetzung) Rate kg/ha TABELLE A (Fortsetzung) Rate kg/ha TABELLE A (Fortsetzung) Rate kg/ha TABELLE A (Fortsetzung) Rate kg/ha TABELLE A (Fortsetzung) Rate kg/ha TABELLE A (Fortsetzung) Rate kg/ha * geringes Wasserpfefferkeimen ¬ kein bis geringes Wasserpfefferkeimen @ Umfallkrankheit von Senf und wildem Buchweizen geringes Keimen von wildem Buchweizen + Umfallkrankheit von Senf und wildem Buchweizen geringes Keimen von Klette
    • Vorauflaufwirksamkeit auf Unkräuter und Saatpflanzen
  • In einer anderen Reihe von Versuchen wurde die Vorauflaufwirksamkeit von Verbindungen dieser Erfindung auf Unkräuter in Anwesenheit van Saatpflanzen getestet. In diesen Versuchen wurde das folgende Verfahren angewandt:
  • Oberflächenerde wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,27 cm (½ Zoll) gesiebt. In einigen Versuchen wurde der Oberflächenerde Düngemittel zugesetzt, während beim Testen anderer Verbindungen das Düngemittel weggelassen wurde. Die Mischung wurde dann durch Aussetzen an Methylbromid oder durch Erhitzen sterilisiert.
  • Die Oberflächenerdemischung wurde in eine Aluminiumpfanne eingebracht und auf eine Tiefe van etwa 1,27 cm vom Oberteil der Pfanne kompaktiert. Oben auf die Erde wurde eine vorherbestimmte Zahl von Samen jeder von verschiedenen monokotylen und dikotylen Pflanzenarten und, wo angegeben, Pflanzenablegern verschiedener mehrjähriger Pflanzenarten aufgebracht. Die Erde, die benötigt wurde, um eine Pfanne nach dem Aussäen oder Zusetzen von Pflanzenablegern aufzufüllen, wurde in eine andere Pfanne gewogen. Eine bekannte Menge der Testverbindung wurde in Aceton oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel als 1 %ige Lösung oder Suspension gelöst oder suspendiert und auf die Deckerde unter Verwendung einer Sprühvorrichtung bei der gewünschten Rate aufgebracht Der Spray wurde gründlich mit dieser Deckerde gemischt und die Herbizid/Erdmischung wurde als Deckschicht für die vorher zubereitete Pfanne verwendet. Unbehandelte Erde wurde als Deckschicht für Kontrollpfannen verwendet. Alternativ können die Pfannen mit der Erdschicht bedeckt werden und die Sprühlösung gleichmäßig auf die Erdoberfläche aufgebracht werden. Wenn diese letztere Methode angewandt wurde, sind die Testdaten von der Angabe "Oberflächenaufbringung" begleitet. In der nachstehenden Tabelle B ist die Menge des aufgebrachten aktiven Bestandteiles gezeigt. Nach der Behandlung wurden die Pfannen auf eine Treibhausbank gestellt. Feuchtigkeit wurde Jeder Pfanne zugeführt, wie sie zum Auskeimen und Wachsen benötigt wird. Das Wachsen jeder Art wurde beobachtet und korrigierende Maßnahmen (Treibhausbegasung, Insektizidbehandlung und dgl.) wurden nach Bedarf durchgeführt.
  • Ungefähr 10 bis 14 Tage (gewöhnlich 11 Tage) nach dem Pflanzen und Behandeln wurden die Pfannen geprüft und die Ergebnisse aufgezeichnet. In einigen Fällen erfolgte eine zweite Prüfung (ungefähr 24 bis 28 Tage nach Aussäen und Behandlung, obwohl dieses Zeitintervall dem Prüfer überlassen blieb) und diese Beobachtungen sind in den folgenden Tabellen durch das Zeichen (#) unmittelbar nach der Nummer des Beispiels angezeigt.
  • Die Vorauflaufdaten für Unkräuter in Anwesenheit von Saatpflanzen sind in der folgenden Tabelle B gezeigt. In diesen Versuchen sind die Pflanzen durch die folgenden Spaltenüberschriften diagonal oberhalb jeder Spalte identifiziert, wobei die erste Spalte die Aufbringungsrate der Testverbindung in kg/ha ist.
  • SOBE = Sojabohne
  • SUBE = Zuckerrübe
  • WHEZ = Weizen
  • RICE = Reis
  • GRSO = körnerbildendes Sorghum
  • COBU = Klette
  • WIBW = wilder Buchweizen
  • MOGL = Winde
  • HESE = Hanf
  • COLQ = weißer Gänsefuß
  • PESW = Pennsylvania-Wasserpfeffer
  • VELE = Grieswurz
  • DOBR = Trespe
  • PRMI = Prosohirse
  • BYGR = Hühnerhirse
  • LACG = Fingergras
  • GRFT = grüner Fuchsschwanz
  • CORN = Mais
  • COTZ = Baumwolle
  • RAPE = Ölsamenraps
  • JIWE = gewöhnlicher Stechapfel TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha TABELLE B Rate kg/ha * CHEZ ersetzt DOBR ¬ Lolchgras ersetzt Trespe @ geringes Auflaufen von PESW + Auflaufen von COBU und Reiswachstum variabel + wenig COBU während des Tests
    • Nachauflaufwirksamkeit auf Unkräuter
  • Oberflächenerde wurde in Pfannen mit Löchern im Boden gegeben und auf eine Tiefe von 0,95 bis 1,27 cm vom Oberteil der Pfanne kompaktiert. Eine vorbestimmte Zahl von Samen jeder von verschiedenen einjährigen dikotylen und monokotylen Pflanzenarten und/oder Ablegern für die mehrjährigen Pflanzenarten wurde auf die Erde gelegt und in die Erdoberfläche gedrückt. Die Samen und/oder Ableger wurden mit Erde bedeckt und eben gemacht. Die Pfannen wurden dann auf eine Bank in einem Treibhaus gestellt und nach Bedarf für Auskeimen und Wachsen bewässert. Nachdem die Pflanzen das gewünschte Alter erreicht hatten (2 bis 3 Wochen), wurde jede Pfanne (ausgenommen die Kontrollpfannen) in eine Sprühkammer gebracht und mit einem Zerstäuber besprüht. Die Sprühlösung oder -suspension enthielt etwa 0,4 Vol.% Emulgator und eine ausreichende Menge der zu prüfenden Chemikalie, um eine Aufbringungsrate des aktiven Bestandteiles von 11,2 kg/ha zu ergeben, wobei eine Gesamtmenge von Lösung oder Suspension äquivalent 1870 1/ha (200 Gallonen/Acre) aufgebracht wurde. Die Pfannen wurden wieder in das Treibhaus gegeben und wie zuvor bewässert und die Schädigung der Pflanzen im Vergleich mit jenen in den Kontrollpfannen wurde ungefähr 10 bis 14 Tage (gewöhnlich 11 Tage) und in manchen Fällen wieder 24 bis 28 Tage (gewöhnlich 25 Tage) nach dem Besprühen geprüft. Diese letzteren Prüfungen sind nach der Spalte mit den Beispielnummern in der Tabelle mit dem Zeichen "#" bezeichnet. Die in dieser Reihe von Versuchen verwendeten Pflanzenarten waren die gleichen, wie sie in der ersten Reihe von Vorauflaufversuchen verwendet wurden, und die die Pflanzen identifizierenden Codes sind die gleichen wie die für Tabelle A gezeigten. TABELLE C Erste Herbizidbewertung, Spektra 25 und 90 Rate kg/ha TABELLE C (Fortsetzung) Erste Herbizidbewertung, Spektra 25 und 90 Rate kg/ha TABELLE C (Fortsetzung) Erste Herbizidbewertung, Spektra 25 und 90 Rate kg/ha TABELLE C (Fortsetzung) Erste Herbizidbewertung, Spektra 25 und 90 Rate kg/ha TABELLE C (Fortsetzung) Erste Herbizidbewertung, Spektra 25 und 90 Rate kg/ha TABELLE C (Fortsetzung) Erste Herbizidbewertung, Spektra 25 und 90 Rate kg/ha TABELLE C (Fortsetzung) Erste Herbizidbewertung, Spektra 25 und 90 Rate kg/ha TABELLE C (Fortsetzung) Erste Herbizidbewertung, Spektra 25 und 90 Rate kg/ha TABELLE C (Fortsetzung) Erste Herbizidbewertung, Spektra 25 und 90 Rate kg/ha TABELLE C (Fortsetzung) Erste Herbizidbewertung, Spektra 25 und 90 Rate kg/ha TABELLE C (Fortsetzung) Erste Herbizidbewertung, Spektra 25 und 90 Rate kg/ha TABELLE C (Fortsetzung) Erste Herbizidbewertung, Spektra 25 und 90 Rate kg/ha TABELLE C (Fortsetzung) Erste Herbizidbewertung, Spektra 25 und 90 Rate kg/ha TABELLE C (Fortsetzung) Erste Herbizidbewertung, Spektra 25 und 90 Rate kg/ha * geringes Auskeimen von weißem Gänsefuß ¬ Umfallkrankheit von weißem Gänsefuß @ geringes Auskeimen von Wasserpfeffer + geringes Auskeimen von Wasserpfeffer + Umfallkrankheit von Senf und wildem Buchweizen ( Umfallkrankheit von Senf und wildem Buchweizen ) Umfallkrankheit von Senf und wildem Buchweizen, geringes Auskeimen von Klette - Umfallkrankheit von Senf und wildem Buchweizen, geringes Auskeimen von Klette
    • Nachauflaufwirksamkeit auf Unkräuter und Saatpflanzen
  • Verbindungen dieser Erfindung wurden auf herbizide Wirksamkeit auf Unkrautpflanzen in Anwesenheit von Saatpflanzen gemäß folgender Methode getestet:
  • Oberflächenerde (Schlicklehm) wird durch ein Sieb mit 1,27 cm Öffnungen gesiebt. In einigen der Versuche wird die Erde mit Düngemittel (1225 g/m³ 12/5/9 enthaltend Isobutylidendiharnstoff) gemischt, während in anderen Versuchen das Düngemittel weggelassen wird. Diese Mischung wird dampfsterilisiert und dann in 6,985 cm tiefe Aluminiumpfannen mit 10 Löchern im Boden, jeweils mit einem Durchmesser von 0,635 cm, gegeben. Die Erdmischung wird auf eine Tiefe von 1,27 cm vom Oberteil der Pfanne kompaktiert. Eine vorherbestimmte Zahl von Samen jeder von verschiedenen dikotylen und monokotylen einjährigen Pflanzenarten und/oder Pflanzenablegern für die mehrjährigen Pflanzenarten wird auf die Erde gegeben und in die Erdoberfläche gepreßt. Die Samen und/oder Pflanzenableger werden mit 1,27 cm einer Mischung von 50 % Oberflächenerde und 50 % einer Mischung von kanadischem Torf, Vermiculit und einem Netzmittel bedeckt. Die Pfannen werden dann auf eine Kapillarmatte auf einer Treibhausbank gestellt und nach Bedarf von unten bewässert. Nachdem die Pflanzen das gewünschte Stadium erreicht haben (9 bis 14 Tage, Stadium mit 1 bis 3 echten Blättern), wird jede Pfanne (ausgenommen die Kontrollpfannen) in eine Sprühkammer eingebracht und mit einem Zerstäuber, der bei einem Sprühdruck von 170,3 kPa (10 psig) arbeitet, mit den in Tabelle D angegebenen Aufbringungsraten besprüht. In der Sprühlösung ist eine Menge von Emulgiermittelmischung (35 % Butylaminsalz von Dodecylbenzolsulfonsäure und 65 % Tallöl kondensiert mit Äthylenoxid im Verhältnis von 11 Molen Äthylenoxid/Mol Tallöl) vorhanden, um eine Sprühlösung oder -Suspension zu ergeben. Die Sprühlösung oder -Suspension enthält eine ausreichende Menge der zu prüfenden Chemikalie, um Aufbringungsraten des aktiven Bestandteiles entsprechend den in der nachstehenden Tabelle D gezeigten zu erhalten, wobei eine Gesamtmenge von Lösung oder Suspension äquivalent 1870 1/ha (200 Gallonen/Acre) aufgebracht werden. Die Pfannen werden in das Treibhaus zurückgebracht und wie vorher bewässert und die Schädigung der Pflanzen im Vergleich zu den Kontrollpfannen wird ungefähr 10 bis 14 Tage (gewöhnlich 11 Tage) und in manchen Fällen wieder 24 bis 28 Tage (gewöhnlich 25 Tage) nach dem Besprühen festgestellt. Diese letzteren Beobachtungen sind nach der Spalte mit den Beispiel nummern in der Tabelle mit dem Zeichen "#" bezeichnet.
  • In der folgenden Tabelle D sind die zum Identifizieren der Pflanzenarten verwendeten Legenden die gleichen wie die in der vorhergehenden Tabelle B verwendeten. TABELLE D Rate kg/ha TABELLE D Rate kg/ha TABELLE D Rate kg/ha TABELLE D Rate kg/ha TABELLE D Rate kg/ha TABELLE D Rate kg/ha
  • Wie aus den obigen Daten ersichtlich ist, scheinen einige der Verbindungen für bestimmte Saatpflanzen recht sicher zu sein und können somit zur selektiven Bekämpfung von Unkräutern in diesen Saatpflanzen verwendet werden.
  • Die herbiziden Zusammensetzungen dieser Erfindung einschließlich Konzentrate, die vor der Verwendung verdünnt werden müssen, können mindestens einen aktiven Bestandteil und ein Adjuvans in flüssiger oder fester Form enthalten. Die Zusammensetzungen werden durch Mischen des aktiven Bestandteiles mit einem Adjuvans einschließlich Verdünnungsmitteln, Streckmitteln, Trägern und Konditioniermitteln zum Vorsehen von Zusammensetzungen in Form von fein zerteilten teilchenförmigen Feststoffen, Granülen, Pellets, Lösungen, Dispersionen oder Emulsionen hergestellt. So wird angenommen, daß der aktive Bestandteil mit einem Adjuvans, wie einem fein zerteilten Feststoff, einer Flüssigkeit organischen Ursprungs, Wasser, einem Netzmittel, einem Dispergiermittel, einem Emulgiermittel oder jeder geeigneten Kombination derselben verwendet werden könnte.
  • Es wird angenommen, daß geeignete Netzmittel Alkylbenzol- und Alkylnaphthalinsulfonate, sulfatierte Fettalkohole, Amine oder Säureamide, langkettige Säureester von Natriumisothionat, Ester von Natriumsulfosuccinat, sulfatierte oder sulfonierte Fettsäureester, Petroleumsulfonate, sulfonierte Pflanzenöle, ditertiäre Acetylenglykole, Polyoxyäthylenderivate von Alkylphenolen (insbesondere Isooctylphenol und Nonylphenol) und Polyoxyäthylenderivate der höheren Monofettsäureester von Hexitolanhydriden (z.B. Sorbitan) einschließen. Bevorzugte Dispergiermittel sind Methylzellulose, Polyvinylalkohol, Natriumligninsulfonate, polymere Alkylnaphthalinsulfonate, Natriumnaphthalinsulfonat und das Polymethylenbisnaphthalinsulfonat.
  • Netzbare Pulver sind wasserdispergierbare Zusammensetzungen, die einen oder mehrere aktive Bestandteile, ein inertes festes Streckmittel und ein oder mehrere Netz- und Dispergiermittel enthalten. Die inerten festen streckmittel sind gewöhnlich von mineralischem Ursprung, wie die natürlichen Tone, Diatomeenerde und synthetische Mineralien, die von Kieselerde stammen, und dgl. Beispiele derartiger Streckmittel sind Kaolinite, Attapulgitton und synthetisches Magnesiumsilikat. Die netzbaren Pulverzusammensetzungen dieser Erfindung enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis 60 Teile (vorzugsweise 5 bis 20 Teile) aktiven Bestandteil, etwa 0,25 bis 25 Teile (vorzugsweise 1 bis 15 Teile) Netzmittel, etwa 0,25 bis 25 Teile (vorzugsweise 1,0 bis 15 Teile) Dispergiermittel und 5 bis etwa 95 Teile (vorzugsweise 5 bis 50 Teile) inertes festes Streckmittel, alle Teile bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung. Wenn erforderlich, können etwa 0,1 bis 2,0 Teile des festen inerten Streckmittels durch einen Korrosionsinhibitor oder ein Schaumverhütungsmittel oder beide ersetzt werden.
  • Andere Formulierungen sind Staubkonzentrate, die 0,1 bis 60 Gew.% des aktiven Bestandteiles auf einem geeigneten Streckmittel umfassen; diese Stäube können zur Verwendung auf Konzentrationen innerhalb des Bereiches von etwa 0,1 bis 10 Gew.% verdünnt werden.
  • Wässerige Suspensionen oder Emulsionen können hergestellt werden durch Rühren einer nicht-wässerigen Lösung eines wasserunlöslichen aktiven Bestandteiles und eines Emulgiermittels mit Wasser, bis Gleichförmigkeit erzielt ist, und dann homogenisiert werden, um eine stabile Emulsion von sehr fein zerteilten Teilchen zu erhalten. Die erhaltene konzentrierte wässerige Suspension ist durch ihre extrem kleine Teilchengröße gekennzeichnet, so daß, wenn sie verdünnt und aufgesprüht wird, die Bedeckung sehr gleichmäßig ist. Geeignete Konzentrationen dieser Formulierungen enthalten etwa 0,1 bis 60 Gew.%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.%, des aktiven Bestandteiles, wobei die Obergrenze durch die Löslichkeitsgrenze des aktiven Bestandteiles im Lösungsmittel bestimmt wird.
  • Konzentrate sind gewöhnlich Lösungen des aktiven Bestandteiles in mit Wasser nicht mischbaren oder mit Wasser partiell nicht mischbaren Lösungsmitteln zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel. Geeignete Lösungsmittel für den aktiven Bestandteil dieser Erfindung sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Kohlenwasserstoffe und mit Wasser nicht mischbare Äther, Ester oder Ketone. Jedoch können andere flüssige Konzentrate hoher Stärke durch Lösen des aktiven Bestandteiles in einem Lösungsmittel und nachfolgendes Verdünnen, beispielsweise mit Kerosin, auf Sprühkonzentration formuliert werden.
  • Die vorliegenden Konzentratzusammensetzungen enthalten im allgemeinen etwa 0,1 bis 95 Teile (vorzugsweise 5 bis 60 Teile) aktiven Bestandteil, etwa 0,25 bis 50 Teile (vorzugsweise 1 bis 25 Teile) oberflächenaktives Mittel und, wenn erforderlich, etwa 4 bis 94 Teile Lösungsmittel, alle Teile Gew.Teile, bezogen auf das Gesamtgewicht des emulgierbaren Öls.
  • Granülen sind physikalisch stabile teilchenförmige Zusammensetzungen, die den aktiven Bestandteil haftend an einer Grundmatrix eines inerten, fein zerteilten teilchenförmigen Streckmittels oder durch diese verteilt umfassen. Um das Auslaugen des aktiven Bestandteiles aus dem teilchenförmigen Material zu fördern, kann in der Zusammensetzung ein oberflächenaktives Mittel, wie die oben angegebenen, vorhanden sein. Natürliche Tone, Pyrophyllite, Illit und Vermiculit sind Beispiele von verwendbaren Klassen von teilchenförmigen Mineralstreckmitteln. Die bevorzugten Streckmittel sind poröse, absorptionsfähige, vorgeformte Teilchen, wie vorgeformtes und gesiebtes teilchenförmiges Attapulgit oder wärmeexpandiertes teilchenförmiges Vermiculit und die fein zerteilten Tone, wie Kaolintone, hydratisierte Attapulgit oder Bentonittone. Diese Streckmittel werden mit dem aktiven Bestandteil unter Bildung der herbiziden Granülen besprüht oder vermischt.
  • Die granulären Zusammensetzungen dieser Erfindung können etwa 0,1 bis etwa 30 Gew.Teile aktiven Bestandteil pro 100 Gew.Teile Ton und 0 bis etwa 5 Gew.Teile oberflächenaktives Mittel pro 100 Gew.Teile teilchenförmigem Ton enthalten.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch andere Additive enthalten, beispielsweise Düngemittel, andere Herbizide, andere Schädlingsbekämpfungsmittel, Schutzmittel und dgl., die als Adjuvantien oder in Kombination mit einem der oben beschriebenen Adjuvantien verwendet werden. Chemikalien, die in Kombination mit den aktiven Bestandteilen dieser Erfindung verwendbar sind, sind beispielsweise Triazine, Harnstoffe, Carbamate, Acetamide, Acetanilide, Uracile, Essigsäure oder Phenolderivate, Thiolcarbamate, Triazole, Benzoesäuren, Nitrile, Biphenyläther und dgl., wie
    • Heterocyclische Stickstoff/Schwefelderivate
  • 2-Chlor-4-äthylamino-6-isopropylamino-s-triazin
  • 2-Chlor-4,6-bis(isopropylamino)-s-triazin
  • 2-Chlor-4,6-bis-(äthylamino)-s-triazin
  • 3-Isopropyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-4-(3H)-on-2,2-dioxid
  • 3-Amino-1,2,4-triazol
  • 6,7-Dihydrodipyrido-(1,2-α:2',1'-c)-pyrazidiniumsalz
  • 5-Brom-3-isopropyl-6-methyluracil
  • 1,1'-Dimethyl-4,4'-bipyridinium
  • 2-(4-Isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)-3-chinolincarbonsäure
  • Isopropylaminsalz von 2-(4-Isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nikotinsäure
  • Methyl-6-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)-m-toluat und Methyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)-p- toluat
    • Harnstoffe
  • N-(4-Chlorphenoxy)-phenyl-N,N-dimethylharnstoff
  • N,N-Dimethyl-N'-(3-chlor-4-methylphenyl)-harnstoff
  • 3-(3,4-Dichlorphenyl)-1,1-dimethylharnstoff
  • 1,3-Dimethyl-3-(2-benzothiazolyl)-harnstoff
  • 3-(p-Chlorphenyl)-1,1-dimethylharnstoff
  • 1-Butyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-methylharnstoff
  • 2-Chlor-N-[(4-methoxy-6-methyl-3,5-triazin-2-yl)-aminocarbonyl)- benzolsulfonamid
  • Methyl-2-(((((4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-amino)-carbonyl)- amino)-sulfonyl)-benzoat
  • Äthyl-2-[methyl-2-(((((4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-amino)- carbonyl)-amino)-sulfonyl)]-benzoat
  • Methyl-2-((4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-aminocarbonyl)-aminosulfonylmethyl)-benzoat
  • Methyl-2-(((((4-methoxy-6-methyl-1,3,5-triazin-2-yl)-amino)- carbonyl)-amino)-sulfonyl)-benzoat
    • Carbamate/Thiolcarbamate
  • 2-Chlorallyldiäthyldithiocarbamat
  • S-(4-Chlorbenzyl)-N,N-diäthylthiolcarbamat
  • Isopropyl-N-(3-chlorphenyl)-carbamat
  • S-2,3-Dichlorallyl-N,N-diisopropylthiolcarbamat
  • S-N,N-Dipropylthiolcarbamat
  • S-Propyl-N,N-dipropylthiolcarbamat
  • S-2,3,3-Trichlorallyl-N,N-diisopropylthiolcarbamat
    • Acetamide/Acetanilide/Aniline/Amide
  • 2-Chlor-N,N-diallylacetamid
  • N,N-Dimethyl-2,2-diphenylacetamid
  • N-(2,4-Dimethyl-5-[[(trifluormethyl)-sulfonyl]-amino]-phenyl)- acetamid
  • N-Isopropyl-2-chloracetanilid
  • 2',6'-Diäthyl-N-methoxymethyl-2-chloracetanilid
  • 2'-Methyl-6'-äthyl-N-(2-methoxyprop-2-yl)-2-chloracetanilid
  • (α,α,α-Trifluor-2,6-dinitro-N,N-dipropyl-p-toluidin
  • N-(1,1-Dimethylpropinyl)-3,5-dichlorbenzamid
    • Säuren/Ester/Alkohole
  • 2,2-Dichlorpropionsäure
  • 2-Methyl-4-chlorphenoxyessigsäure
  • 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure
  • Methyl-2-[4-(2,4-dichlorphenoxy)-phenoxy]-propionat
  • 3-Amino-2,5-dichlorbenzoesäure
  • 2-Methoxy-3,6-dichlorbenzoesäure
  • 2,3,6-Trichlorphenylessigsäure
  • N-1-Naphthylphthalamidsäure
  • Natrium-5-[2-chlor-4-( trifluormethyl)-phenoxy]-2-nitrobenzoat
  • 4,6-Dinitro-o-sek.butylphenol
  • N-(Phosphonomethyl)-glycin und dessen Salze
  • Butyl-2-[4-[(5-(trifluormethyl)-2-pyridinyl)-oxy]-phenoxy]- propanoat
    • Äther
  • 2,4-Dichlorphenyl-4-nitrophenyläther
  • 2-Chlor-δ,δ,δ-trifluor-p-tolyl-3-äthoxy-4-nitrodiphenyläther
  • 5-(2-Chlor-4-trifluormethylphenoxy)-N-methylsulfonyl-2-nitrobenzamid
  • 1'-(Carboäthoxy)-äthyl-5-[2-chlor-4-(trifluormethyl)-phenoxy]- 2-nitrobenzoat
    • Verschiedene
  • 2,6-Dichlorbenzonitril
  • Mononatriumsäuremethanarsonat
  • Dinatriummethanarsonat
  • 2-(2-Chlorphenyl)-methyl-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon
  • 7-Oxabicyclo(2,2,1)heptan,1-methyl-4-(1-methyläthyl)-2-(2- methylphenylmethoxy)-, exo--
  • Düngemittel, die in Kombination mit den aktiven Bestandteilen verwendbar sind, sind beispielsweise Ammoniumnitrat, Harnstoff, Pottasche und Superphosphat. Andere verwendbare Additive sind Materialien, in welchen Pflanzenorganismus wurzeln und wachsen, wie Kompost, Dung, Humus, Sand und dgl.
  • Herbizide Formulierungen der oben beschriebenen Arten sind in einigen nachstehenden illustrativen Ausführungsformen erläutert. I. Emulgierbare Konzentrate A. Verbindung von Beispiel 3 freie Säure von komplexem organischen Phosphat oder aromatische oder aliphatische hydrophobe Base (z.B. GAFAC RE-610, registrierte Marke von GAF Corp.) Polyoxyäthylen/Polyoxypropylenblockcopolymer mit Butanol (z.B. Tergitol XH, registrierte Marke von Union Carbide Corp.) B. Verbindung von Beispiel 14 freie Säure von komplexem organischen Phosphat oder aromatische oder aliphatische hydrophobe Base (z.B. GAFAC RE-610) Polyoxyäthylen/Polyoxypropylenblockcopolymer mit Butanol (z.B. Tergitol XH) Phenol Monochlorbenzol II. Fließfähige Materialien A. Verbindung von Beispiel 24 Methylzellulose Kieselerdeaerogel Natriumlignosulfonat Natrium-N-methyl-n-oleyltaurat Wasser B. Verbindung von Beispiel 18 III. Netzbare Pulver A. Verbindung von Beispiel 5 Natriumlignosulfonat Natrium-N-methyl-N-oleyl-taurat amorphe Kieselerde (synthetisch) B. Verbindung von Beispiel 21 Natriumdioctylsulfosuccinat Calciumlignosulfonat amorphe Kieselerde (synthetisch) C. Verbindung von Beispiel 6 Kaolinitton IV. Stäube A. Verbindung von Beispiel 13 Attapulgit B. Verbindung von Beispiel 10 Montmorillonit C. Verbindung von Beispiel 54 Äthylenglykol Bentonit D. Verbindung von Beispiel 62 Diatomeenerde V. Granülen A. Verbindung von Beispiel 52 granuläres Attapulgit (20/40 Mesh) B. Verbindung von Beispiel 70 Diatomeenerde (20/40) C. Verbindung von Beispiel 58 Äthylenglykol Methylenblau Pyrophyllit D. Verbindung von Beispiel 46 Pyrophyllit (20/40)
  • Beim Arbeiten gemäß der vorliegenden Erfindung werden wirksame Mengen der Verbindungen dieser Erfindung auf den die Samen oder Pflanzenableger enthaltenden Boden aufgebracht oder können in die Erdmedien auf jede geeignete Weise aufgebracht werden. Die Aufbringung von flüssigen und teilchenförmigen festen Zusammensetzungen auf den Boden kann durch herkömmliche Methoden durchgeführt werden, beispielsweise mit Pulverzerstäubern, Ausleger- und Handsprühern und Sprühzerstäubern. Die Zusammensetzungen können auf Grund ihrer Wirksamkeit in niedrigen Dosierungen auch von Flugzeugen als Staub oder Sprühmittel aufgebracht werden.
  • Die genaue Menge des zu verwendenden aktiven Bestandteiles hängt von verschiedenen Faktoren, einschließlich der Pflanzenart und deren Entwicklungsstadium, der Art und dem Zustand des Bodens, der Regenmenge und den Spezifischen verwendeten Verbindungen ab. Bei der selektiven Vorauflaufaufbringung auf die Pflanzen oder den Boden wird gewöhnlich eine Dosierung von 0,02 bis etwa 11,2 kg/ha, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 5,60 kg/ha, verwendet. Niedrigere oder höhere Raten können in manchen Fällen erforderlich sein. Ein Fachmann kann aus dieser Beschreibung, einschließlich den obigen Beispielen, die in jedem besonderen Fall anzuwendende Optimale Rate bestimmen.
  • Der Ausdruck "Boden" wird hier im breitesten Sinn verwendet und soll alle herkömmlichen "Böden" umfassen, wie in Webster's New International Dictionary, 2. Auflage, ungekürzt (1961), definiert. Somit bezieht sich dieser Ausdruck auf jede Substanz bzw. jedes Medium, in dem Vegetation wurzeln und wachsen kann, und umfaßt nicht nur Erde, sondern auch Kompost, Dung, Mist, Humus, Sand und dgl., die zum Unterstützen von Pflanzenwachstum geeignet sind.
  • Obwohl die Erfindung in bezug auf Spezifische Modifika tionen beschrieben ist, sollen Einzelheiten derselben keine Beschränkungen darstellen.

Claims (13)

1. Verbindung der Formel
worin
R&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 4,5-Dihydro- 2-oxazolyl, 2-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4,5-Dihydro-2-thiazolyl, 5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazin-2-yl, 5,6-Dihydro-4H-1,3-thiazin-2-yl, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, 2-Oxazolidinyl, 1,3,4-Oxadiazol-2- yl, 4,5-Dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl, 1,3- Dithian-2-yl, 2-Thiazolidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2- yl, 1,3-Oxathiolan-2-yl, 5-Tetrazolyl, 5-Oxazolyl und den oberwähnten Heterocyclen, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy und Trifluoracetyl, und 1-Amino-4,5-dihydro-1H-imidazolyl;
R&sub4; ausgewählt ist aus gerad- oder verzweigtkettigem C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, C&sub3;-C&sub4;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl substituiert mit C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkylthio(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl und Bis(C&sub1;-C&sub7;- alkylthio)-(C&sub1;-C&sub7;)alkyl;
R&sub5; die gleiche Bedeutung wie R&sub3; hat oder
oder -C N
ist, wobei Z&sub1; O, S oder NR&sub7; darstellt, wobei R&sub7; C&sub1;-C&sub7;-Alkyl bedeutet, und Z&sub2; ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub7;-Alkenoxy, C&sub3;-C&sub7;-Alkinoxy, C&sub1;-C&sub7;-Alkylthio, Pyrazolyl, Halogen(C&sub1;-C&sub7;)- alkoxy, Cyano(C&sub1;-C&sub7;)alkoxy, Chlor und -NHR&sub8;, wobei R&sub8; C&sub1;-C&sub7;- Alkyl ist, und
R&sub2; und R&sub6; unabhängig ausgewählt sind aus fluoriertem Methyl, chlorfluoriertem Methyl, chloriertem Methyl und C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, mit der Maßgabe, daß eines von R&sub2; und R&sub6; fluoriertes oder chlorfluoriertes Methyl sein muß;
mit der Maßgabe, daß R&sub3; nicht 4,5-Dihydro-1-methyl-1H- imidazol-2-yl ist, wenn R&sub5; Methylthiocarbonyl darstellt, und R&sub3; nicht unsubstituiertes 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl ist, wenn R&sub5; Methoxycarbonyl darstellt;
mit der Maßgabe, daß R&sub3; nicht 4,5-Dihydro-5-methyl-5-(1- methyläthyl)-4-oxo-1H-imidazol-2-yl ist, wenn Z&sub1; die Bedeutung O hat und Z&sub2; Methoxy und R&sub4; Methyl ist; und 2-(Difluormethyl)-5- (4,5-dihydro-2-thiazolyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(trifluormethyl)- 2-(2-methoxyäthoxy)-3-pyridincarbonsäure-äthylester.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der eines von R&sub2; und R&sub6; CF&sub3; bedeutet und das andere CF&sub2;H ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der eines von R&sub2; und R&sub6; CF&sub3; bedeutet und das andere CF&sub2;Cl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, in der R&sub4; ausgewählt ist aus verzweigtkettigem C&sub3;-C&sub4;-Alkyl.
5. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, in der R&sub4; ausgewählt ist aus Cyclobutyl und Cyclopropylmethyl.
6. Verbindung nach Anspruch 4, in der R&sub5; Methoxycarbonyl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 4, in der R&sub5; Methylthiocarbonyl ist.
8. Verbindung nach Anspruch 6, in der R&sub3; 4,5-Dihydro-2- thiazolyl ist.
9. Verbindung nach Anspruch 7, in der R&sub3; 4,5-Dihydro-2- thiazolyl ist.
10. Verbindung nach Anspruch 6, in der R&sub3; 4,5-Dihydro-2- oxazolyl ist.
11. Verbindung nach Anspruch 7, in der R&sub3; 4,5-Dihydro-2- oxazolyl ist.
12. Verfahren zum Bekämpfen unerwünschter Vegetation durch Aufbringen einer wirksamen Menge einer herbiziden Zusammensetzung, die als herbizid aktiven Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 aufweist, auf eine derartige Vegetation.
13. Herbizide Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 aufweist.
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