KR820001221B1 - 하이드록시아미노 하이드로카르본포스폰산 유도체의 제조방법 - Google Patents
하이드록시아미노 하이드로카르본포스폰산 유도체의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
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Description
본 발명은 신규 하이드록시아미노 하이드로카르본포스폰산 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 특히 본 발명은 여러가지 병원미생물에 대한 항균력을 지닌 신규 하이드록시아미노 하이드로 카르본포스폰산 유도체 및 그들의 염류의 제조방법에 관한 것이다.
따라서 항생물질 제조의 중간물질뿐만 아니라 항생제로서 유용하다.
본 발명의 목적 화합물은 발효에 의해서 제조될 수 있다. 그리고 하기 구조식 (I")과 그의 염으로 나타낼 수 있다.
여기에서,
A는 트리메틸렌(-CH2-CH2-CH2-)또는트랜스-1-프로페닐렌(CH2-CH =CH-)이다.
일반적으로 상기 정의한 화합물(I")는 종래의 방법으로 스트렙토마이세스(Streptomyces)속에 속하는 미생물을 배양하므로써 제조된다. 특히 화합물(I")는 스트렙토 마이세스 라벤둘라에(Streptomyces lavendulae) 및 그 동종류 같은 스트렙트 마이세스속에 속하는 미생물을 배양하므로서 제조된다.
상기 미생물들의 발효는 동화될 수 있는 탄소 및 질소성분을 함유한 영양배지중에서 실시하는데 호기조건하에서 실시하는 것이 바람직하며(예, 진탕배양, 배심부양등) 자세한 설명은 하기에 나와 있다. 영양배지에서의 바람직한 탄소원료는 글루코오스, 과당, 글리세린 및 전분같은 탄수화물이다. 다른 원료들은 유당, 아라비노스, 키시로스, 덱스트린, 몰라세스 및 그 동종류가 포함된다.
질소의 바람직한 원료는 이스트추출물, 펩톤, 글루텐죽, 묵화씨죽, 간장콩죽, 옥수수담근액, 건조효모, 밀의 배등이 있고 또한 암모니움염(예, 질산암모니움, 황산암모니움, 인산암모니움등) 유레아, 아미노산 및 그 동종류 같은 무기 또는 유기질소 화합물들이 있다.
탄소 및 질소원료를 합하여 유리하게 사용된 경우 탄소 및 질소원료는 순수한 형태로 사용될 필요가 없다. 왜냐하면 덜 순수한 물질들이 성장인자들을 극소량 함유하고 있으며 무기 영양소를 상당량 갖고 있으므로 사용하기에 적당하다. 원한다면, 탄산칼슘, 인산나트륨 또는 칼륨, 염화나트륨 또는 칼륨, 마그네슘염, 구리염 및 그 동종류 같은 무기염들을 배지에 첨가하기로 한다. 필요하다면, 특히 배양배지에 유별나게 거품이 있는 경우 유동 파라핀, 지방유, 식물유, 광유 및 실리콘류 같은 소포제를 첨가하기도 한다.
많은 양의 다른 항생제를 제조하기에 바람직한 방법에서 심부호기 배양 조건들은 많은량의 화합물(I")를 제조하는데 바람직하다. 소량을 제조하기 위해서는 플라스크 또는 병에서의 진탕 또는 표면배양이 사용된다. 더우기, 배양을 큰 탱크속에서 실시할 때 화합물(I")의 제조과정에서 성장 자체를 막기 위해서 생산탱크내에서 접종할 때 미생물의 발육형을 사용하는 것이 바람직하다. 따라서 우선 미생물의 포자 또는 군사체를 상대적으로 소량의 배양배지에 접종시켜 유기물의 발육형 접종물을 생산하고 그들을 배양하여 배양된 발육형 접종물을 방부적으로 큰 탱크로 옮긴다. 발육형 접종물이 생산된 배지는 화합물(I")의 생산에 이용된 배지와 거의 같거나 또는 다르다.
배양 혼합물을 교반하고 통기(aeration)하는 것은 여러가지 방법들이 있다. 교반은 프로펠러 또는 그와 유사한 기계적 교반장치에 의해, 발효액을 회전 또는 교반하므로써, 여러가지 순환장치에 의해, 또는 멸균된 공기를 배지에 통과시키므로써 실시된다. 통기는 멸균된 공기를 발효 혼합물에 통과시키므로써 실시된다.
발효는 통상 약 20-40℃ 온도에서 50-100시간 동안 실시되며 30℃가 바람직하다.
화합물(I")는 기타 공지된 항생제의 회수에 흔히 사용되는 종래의 방법에 의해 배양 배지로부터 회수될 수 있다.
일반적으로 생산된 화합물(I")의 대부분은 배양된 육즙내에서 발견되며 따라서 화합물(I")는 육즙을 여과 또는 원심 분리하여 얻어진 여액으로부터 감압하 농축, 동결탈수, 용매로 추출, pH조절, 수지(예, 음이온 또는 양이온 교환수지, 비이온성 흡수수지)로 처리, 흡착제(예, 활성탄, 실리신산, 실리카켈, 셀루로오즈, 암미나)로 처리, 결정법, 재결정법 및 그 동조류 같은 종래의 방법에 의해서 분리될 수 있다.
A가 -CH2-CH2-CH2-인 화합물(I") 즉 3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노) 프로필포스폰산(하기에 FR-31705으로 표기함) 및/또는 A가 트랜스-1-프로페닐렌인 화합물(I") 즉, 3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-트랜스-1-프로페닐 포스폰산(하기에 FR-900136으로 표기함)의 생산
항생제 FR-31705 및/또는 항생제 FR-900136은 스트렙토마이세스라벤둘라에 같이 스렙토마이세스속에 속하는 항생제 FR-31705 및/또는 항생제 FR-900136을 생성하는 균주를 배양배지중에서 발효시키므로써 생산될 수 있다.
(1) 미생물에 대해서
신규 항생제 FR-31705 및/또는 FR-900136의 생산에 사용되는 미생물은 일본 나가사끼도 후쿠에시에서 수지된 토양으로부터 새롭게 분리된 스트렙토마이세스 라벤둘라에 균주이다.
생물의 배양에 대해 미합중국형 배양수집에 ATCC No.31279로서, 및 일본 발효 연구소의 Agency of Industrial Science and Technology에 수집번호 3808로서 기탁되어 있다. FR-31705 및 FR-900136의 생산을 여기에 표시된 특정 미생물을 사용하므로써 제한하려는 것이 아니라 단지 설명하기 위해서 주어진 것이다. 즉, 천연 돌연변이체뿐만 아니라 인공 돌연변이체도 사용할 수 있다. 이와 같은 인공 돌연변이체는 상기 언급한 바와 같이 종래의 방법에 의해 여리게 표시된 미생물로부터 제조된다.
1) 미생물학적 특성
스트렙토마이세스 라벨둘라에 ATCC 31279는 하기 형태학적, 배양 및 생리학적 특성들을 나타낸다.
1. 형태학적 특성
각 글리세롤-아스파라기 한천, 효모-맥아 추출물 한천, 오트밀 한천 및 무기염 전분 한천상에서 균사체성장을 현미경으로 관찰하여 배양의 형태를 알았다.
(1) 포자를 형성하는 균사의 분지형 : 단축분지
(2) 포자를 형성하는 균사의 형태 : Retinaculiaperti개방된 루프, 후크 및 경우에 따라서는 직선 및 나선형.
(3) 포자의 수 : 10-50개의 포자
(4) 표면의 형태 및 포자의 크기 : 매끄러움, 0.5-1.2×1.4-2.0 마이크론
(5) 유주자의 존재 : 관찰되지 않음
(6) 포자낭의 존재 : 관찰되지 않음
(7) 포자의 형성 : 호기성 균사체에서
(8) 기질 균사체의 무사분열 : 관찰되지 않음
2. 배양의 특성
하기 지시된 배지상에서 30℃에서 10-14일간 배양했을 때 이 균주는 하기 배양특성을 나타낸다.
3. 생리학적 특성
(1) 발육을 위한 온도범위(벤네트의 한천상) :
12-40℃ 최적 : 26℃
(2) 젤라틴의 액화(글루코오스-펩톤 젤라틴 천자상) : 음성
(3) 전분의 가수분해(전분 무기염 한천상) : 양성
(4) 탈지우유의 응고 및 펩톤화 :
응고 : 음성
펩톤화 : 약간 펩톤화됨
(5) 멜라닌 색소의 생성 :
(a) 펩톤-효모-철 한천상에서 양성
(b) 타이로신 한천상에서 음성
(6) 탄소원료의 이용형태(Pridham-Gottlieb 한천상)
상기 미생물학적 특성들로부터 균주 ATCC 31279가 스트렙마이세스속에 속함을 알았다. 그리고 "Berg ey's manual of Determinative Bacteriology 8판 (1975), S.A. 왁스만이 쓴 "The Actinomycetes" (II 권)1961 E.B. Shirling D. Gottlieb "The International Streptomyces Project Reports" International Journal of Syntematic Bacteriology 18권 69-189 및 279-392페이지(1968), 19권 391-512페이지(1969) 및 22권 265-394페이지(1972)같은 문헌에 언급된 상기 특성들을 지닌 균주를 살펴본 결과, 균주 ATCC 31279의 미생물학적 특성이 스트렙토마이세스 라벤둘라에의 특성과 동일함을 확인했다.
상기 관찰은 균주 ATCC 31279의 미생물학적 특성을 스트렙토마이세스 라벤둘라에 IAM 0009배양형의 특성과 비교하므로써 역시 확인되었다.
상기 관찰결과 이 균주는 스트렙토마이세스 라벤둘라에로 명명되었다.
(1) 발효에 대해서
항생제 FR-31705 및 항생제 FR-900136을 생산하기 위한 발효는 상술한 종래의 방법에 의해서 실시될 수 있으며 상기 항생제들의 분리도 일반적으로 상술한 종래의 방법에 의해서 실시될 수 있다.
상술한 바와 같이, 배양된 육즙에는 항생제 FR-31705 및 항생제 FR-900136을 포함하고 있으며 따라서 이 두가지 항생제를 크로마토그라피 같은 종래의 방법으로 분리한다. 분리하는 방법에 대한 한가지 예가 하기에 나와 있다.
단계 a'에 대해서
여액을 종래의 방법으로 산성화하고(예, pH2.0으로 맞춤) 그 용액을 활성화탄 같은 적당한 흡착제로된 컬럼에 통과시켰다. 수성용매(예, 메탄올, 아세톤 등)로 용출시킨다.
단계 b'에 대해서
용출물을 음이온 교환수지(예, DEAE-세파덱스-Duolite A-6동)로 된 컬럼에 통과시킨다. 예를들어 염화나트륨 수용액(예, 0.3M) 및 암모니아수(예, 0.2N)로 용출시킨다.
단계 c'에 대해서
용출물에 대해 적당한 전개용매(예, 수성 프로파놀 등)와 함께 셀루로오즈를 사용하여 컬럼 크로마토그라피를 실시한다. 그리고 예를들어 97% 수성 프로파놀로 전개시키면 FR-31705가 분리될 수 있고 95%수성 프로파놀로 전개시키면 FR-900136을 분리할 수 있다.
배양 육즙에서 생산되거나 배양 육즙에서 분리된 항생제 FR-31705 및 FR-900136은 유리형태 즉 FR-31705 그대로 분리될 수 있다. 더욱, 항생제를 포함하는 용액을 예를들어 추출분리 또는 정제의 과정중에 알칼리 또는 알칼리 토금속(예, 수산화나트륨 또는 칼륨, 또는 탄산칼슘 등)으로 처리하므로써 상기 항생제들을 그들의 알칼리 또는 알칼리 토금속염 형태로 분리할 수도 있다.
유리형태로 얻어진 항생제들도 종래의 방법에 의해 무기염기(예, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 암모니아 등) 또는 유기염기(예, 에탄올 아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실 아민 등) 같은 염기와의 염으로 전환시킬 수 있다.
상기 항생제들을 무기산(예, 염산 등)과 같은 산으로 처리하므로써 종래의 방법으로 유리형태로 쉽게 전환될 수 있다.
(3) 항생제 FR-31705 및 FR-900136에 대해서
(3) -1항생제 FR-31705
전술한 과정에 의해서 얻어진 항생제 FR-31705는 모노칼륨염 형태로서 하기 물리적 및 화학적 특성을 가진다.
(a) 원소분석(%)
C=21.62 H=4.07 N=6.36 K=17.99
(b) 융점 : 202-204℃ (분해)
(c) 적외선 흡수 스펙트럼
(d) 핵자기 공명 스펙트럼
상기 물리적 화학적 특성의 분석 및 화학구조의 확인을 위한 보다 깊은 조사결과로부터 항생제 FR-31705의 화학구조는 다음과 같이 확인되었고 명명되었다.
[3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노) 프로필포스폰산]
(3) -2 항생제 FR-900136
전술한 과정에 의해서 얻어진 FR-900136은 모노칼륨염 형태로서 하기 물리적 및 화학적 특성을 갖는다.
(a) 원소 분석(%)
C=21.32 H=3.26 N=6.00 H2O=1.49
(b) 융점 : 178-180℃ (분해)
(c) 적외선 흡수 스펙트럼
(d) 핵자기 공명 스펙트럼
상기 물리적 화학적 특성의 분석 및 화학구조의 확인을 위한 보다 깊은 조사결과로부터 항생제 FR-900136의 화학구조는 다음과 같이 확인되었고 명명되었다.
[3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노) 트랜스-1-프로페닐 포스폰산]
하이드록시아미노 하이드로카르본 포스폰산 유도체의 생물학적 특성
항균역 :
목적 화합물, 하이드록시아미노 하이드로카르본포스폰산 유도체(J") 및 그들의 염류는 비실루스(Bacillus) 사르시나(sarcina), 에스케리키아(Escherichia) 프로테우스(Proteus) 살모넬라(Salmonella) 슈도모나스(Pseudomonas) 시겔라 (Schigella) 및 엔테로박터(Enterobacter) 속들을 포함한 그람 양성 및 음성균 같은 병원 미생물에 대해서 강력한 항균력을 나타낸다. 따라서 본 발명의 목적 화합물은 인간 또는 동물에 있어서 상기 병원균들에 의한 감염성 질병을 치료하는데 유효하다. 예시할 목적으로 목적화합물(I")의 대표적인 몇몇 화합물들의 생물학적 특성을 하기와 같이 예시한다.
1. 3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)프로필포스폰산의 모노암모니움염
최소억제농도(M.I.C.)
M.I.C. 시험은 통상 연속 한천 희석법에 의해 37℃에서 20시간 동안 배양된 배양한천을 사용하여 실시했다. (접종체 : 106세포/ml) M.I.C.치는 미생물의 성장을 억제하는 3-9(N-포르밀-N-하이드록시아미노) 프로필포스폰산의 모노암모니움염의 최소농도(mcg/ml)로 표시한다.
그 결과는 하기와 같다.
시험 마우스 감염에 대한 방어효과
(a) 시험 화합물 :
3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노) 프로필포스폰산의 모노암모니움염
(b) 시험동물 :
몸무게가 24±1g이고 4주된 ICR혈통의 숫 마우스가 사용되었다.
각 시험군은 8마리로 이루어져 있다.
(c) 시험방법 :
5%점소 수용액(0.5ml)에 현탁시킨 병원균의 상술한 양을 시험동물들에게 복강내에 주사했다. 계속해서 (0.25ml)에 상기 시험 화합물을 녹여 각 시험 동물들에게 병원균을 감염시킨지 0.13시간 후에 피하로 3회 또는 감염시킨지 한시간 후에 경구로 각각 투여했다. 모든 시험 동물등에 대해 1주일동안 생사를 관찰했다. ED50치는 탐사방법에 의해서 계산되었다. 그 결과들이 하기표에 나와 있다.
[표]
급성중독
(a) 시험화합물
3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노) 프로필포스폰산의 모노소디움염(b) 시험동물
6주된 I.C.R. 혈통의 숫컷 및 암컷 마우스가 사용되었다.
(c) 관찰 기간 :
1주일
(d) 계산 방법
리치 필드-윌콕슨(Litchfield-Wilcoxon)방법
2,3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-트란즈-1-프로페닐포스폰산의 모노칼륨염 :
최소 억제농도(M.I.) :
M.I.C. 시험은 통상 연속 한천 희석법에 의해 37℃에서 18시간 동안 배양된 배양한천을 사용하여 실시되었다. (접종체 : 105세포/ml) 치는 3-(N-포르밀-N-하이드록시아미노)-트랜스-1-프로페닐포스폰산의 모노칼륨염의 미생물의 성장을 억제하는 최소농도 (mg/ml)로 표시한다. 그 결과는 다음과 같다.
본 발명의 목적화합물(I") 즉 하이드록시아미노하이드로 카르본포스폰산 유도체는 공지된 항생제들과 유사하게 무독성 제약상 허용되는 담체와 섞어서 모든 편리한 방법으로 투여하기 좋게 재형될 수 있다.
화합물(I")의 제약상 허용되는 염에는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모니움염, 에탄올아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실 아민염 및 그 동종류 같은 무기 또는 유기염기와의 염 및 아르기닌염, 및 그 동종류 같은 아미노산과의 염도 포함된다.
그러므로 항생 조성물은 활성목적 화합물을 제약상 유기 또는 무기담체 또는 외용, 내용 또는 비경구 적용에 적당한 부형제와 혼합되어 포함되고 있는, 예를들어 고체, 반고체 또는 액체형태의 제약 체제 형태로 사용될 수 있다. 활성 내용물은 예를들어 사용하기에 적당한 정제 페릿트(pellet), 캡슐제, 좌제, 수제, 유제, 현탁제 및 기타 형태를 만들기 위해서 통상의 무독성, 제약상 허용되는 담체와 혼합한다. 사용될 수 있는 담체에는 물, 글루코오스, 유당, 아카시아검, 젤라틴, 만니틀, 전분풀, 마그네슘, 트리실리케이트, 활석, 옥수수전분, 카라틴, 콜로이드싱 실리카, 감자전분, 요소 및 제제를 만드는데 사용되는 적당한 기타 담체들(고체, 반고체 또는 액체 형태) 및 보조제, 안정제, 희석제, 착색제 및 향료로서 첨가되는 담체들이 있다. 항생조성물은 효력에 있어서 목적 체체속에 있는 약호 내용물을 안정하게 하기 위해서 방부제 또는 정균제를 포함하기도 한다. 활성목적 화합물은 항생 조성물 내에, 균에 의해 감염되는 도중 또는 감염상태에 대해 목적하는 치료 효과를 나타낼 수 있는 양만큼 포함된다.
이 조성물을 인간에게 적용시키기 위해서, 정맥내, 근육내, 또는 경구 투여 형태로 적용시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적 화합물에 대한 용량 또는 치료 효과량은 환자의 나이, 및 상태에 따라 달라지며 매일 액량으로서 활성 내용물 약 2-100mg(인간 또는 동물의 kg당 용량)이 일반적으로 질병치료에 사용되며 1회 용량은 50mg, 100mg, 250mg 및 500mg이 일반적이다.
[실시예 1]
감자전분 2%, 글루렌죽 1%, 건조효모 1% 및 옥수수 침출액 1를 함유한 수성배지에 6N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH7.0을 맞춘 다음 배지 100ml씩 120℃에서 20분 동안 멸균시킨 용량 500ml의 삼각 프라스크 6개에 각각 부었다. 각 배지에 스트렙토 마이세스 라벤들라에 APCC 31279의 사면 배양물을 투프로 접종시키고 미생물을 30℃에서 3일 동안 회전교반기상에서 발육시켰다.
한편, 메틸올리레이트 3%, 목화씨죽 1%, 밀가루배종 1%, 건조효모 1%, 옥수수침출액 0.5%, 이인산칼륨 1%, 제2인산나트륨 1%를 함유한 수성배지(20ℓ)를 30ℓ의 발효단지에 붓고 120℃ 에서 30분간 멸균시켰다. 배지에 상기 얻어진 배양육즙 전체를 가한 다음 30℃에서 3일 동안 발육시켰다. 배양하는 동안 육즙을 프로펠러 장치 250 R.P.M.로 속도로 교반하고 20ℓ/육즙/분의 속도로 육즙에 멸균 공기를 통과시킨 다음 발효기의 내부 대기압을 0.5(kg/cm2)로 유지시켜 발효시켰다.
배양시킨 후 배양된 육즙에 규조로 (2kg)을 가하고 여과했다. 여액(15ℓ)에 1N염산을 가하여 pH 2.0으로 맞추고 활성탄 (5ℓ)의 컬럼에 통과시켰다. 컬럼을 물로 세척한 후 70%아세톤 수용액 (4ℓ)으로 용출시켰다. 용출물을 부피 1ℓ로 농축시키고 6N 염산을 가하여 pH2로 맞춘 다음 음이온 교환수지, Duolite-6(OH-형)(상품명, 다이아몬드 삼로크 케미칼컴페니) (500ml)의 컬럼에 통과시켰다. 컬럼을 물로 세척한 후 0.1N 수산화나트륨 수용액 (1.5ℓ)으로 용출시켰다. 양이온 교환수지, Duolite-20(H형)(상품명, 다이아몬드 삼로크 케미칼 컴페니)의 컬럼에 통과시켰다. 컬럼을 물로 세척한 후 60% 아세톤 수용액 (500ml)으로 용출시켰다. 용출물을 감압농축하여 얻어진 유상 잔류물에 대해 셀룰로오즈 (300ml)상에서 컬럼 크로마토그라피(전개용매 : 80% 아세토니트릴 수용액)을 실시했다. 목적 화합물을 함유한 부분들을 모아서 감압농축시켜 얻어진 유상 잔류물에 1N수산화칼륨 수용액을 가하여 pH 7.0으로 맞춘 다음 셀룰로오즈 (300ml)상에서 컬럼 크로마토그라피(전개용매 : 60% 프로마놀 수용액)를 실시했다.
목적화합물을 함유한 부분들을 모아서 감압농축시켜 얻어진 유사전류물을 에탄올 (2ml)에 용해시키고 이 용액에 아세톤(20ml) 및 디에틸 에테르 (200ml)를 가하여 생성된 침전물을 여과하여 분리하고 건조시켜 조분말 (150mg)을 얻었다. 이 분말을 물 (150ml)에 용해시키고 용액의 pH를 7로 맞춘 다음 활성탄 (100ml)의 컬럼에 통과시켰다. 통과된 용액을 감압 농축시켜 얻어진 유상 잔류물에 대해 셀룰로오즈 (200ml)상에서 컬럼 크로마토그라피(전개용매 : 65%프로판올)를 실시했다. 목적화합물을 함유한 부분들을 모아서 감압농축시켜 얻어진 유상 잔류물을 메탄올 (1ml)에 용해시켰다. 이 용액을 50°에서 가온하고 이 용액에 아세톤(10ml)을 가했다. 이 혼합물을 4℃에서 일야 방치하며 생성된 결점들을 여과하여 모으고 건조하여 침상의 FR-31705의 모노칼륨염 (5mg)을 얻었다.
[실시예 2]
감자전분 1%, 글리세롤 1%, 목화씨죽 1%, 및 건조효모 1%를 함유한 수성배지를 100ml씩 용량 500ml의 삼각 플라스크 10개에 붓고 120℃에서 20분 동안 멸균하였다. 스트렙마이세스라벤들라에 ATCC 31279의 사면 배양들을 각 배지에 루프로 접종시키고 미생물을 30℃회전 교반기상에서 3일 동안 발육시켰다.
한편 메틸 올리에이트 3%, 목화씨죽 1%, 밀가루배종 1%, 옥수수침출액 0.5%, 건조효모 0.5, 아인산칼륨 1% 및 제2인산나트륨 1%를 함유한 수성배지 80ℓ를 용량 100ℓ의 발효단지에 붓고 120℃에서 30분간 멸균하였다. 상기 얻어진 배양 육즙 전체를 배지에 접종시키고 미생물을 30℃에서 72시간 동안 발육시켰다. 배양도중 프로펠로장치로 130r.p.m. 속도로 육즙을 교반하고 80ℓ/육즙/분의 속도로 멸균공기를 유통시킨 후 발효기의 내부 대기압을 1kg/cm2으로 유지하므로써 발효시켰다.
배양시킨 후 배양육즙에 규조로 (5kg)을 가하고 여과했다. 여액 (70ℓ)에 6NHCl을 가하여 pH2로 조절하고 나서 활성탄 (20ℓ)으로 처리했다. 20아세톤 수용액으로 용출시켰다. 용출물로부터 아세톤을 감압 제거시켰다. 생성된 수용액을 양이온 교환수지 Duolite C-2a(H+형)으로 pH2로 한 후 음이온 교환수지, Duolite A-6 (OH-형)의 컬럼을 통과시켰다. 0.2N암모니아수로 용출시키고 용출물의 pH를 6으로 맞춘 다음 동결 탈수하여 조분말 (100g)을 얻었다. 그것을 물(3ℓ)에 용해시켜 얻은 용액에 6N염산을 가하여 pH2로 맞추고 활성탄 (6ℓ)으로 처리했다. 0.03N 암모니아수로 용출시키고 목적 화합물을 함유한 용출물을 감압하에 농축시켜 용량을 1ℓ로 하였다. 농축물의 pH를 2로 맞추고 감압하에 더욱 농축시킨 다음 셀루로오즈 (1ℓ)상에서 컬럼 크로마토그라피를 실시했다. 컬럼을 아세톤 (1ℓ)으로 세척하고 97%아세톤 수용액으로 용출시켜 FR-31705를 함유한 용출물을 생성했다. 동일하게 95%아세톤 수용액으로 실시하고 FR-900136을 함유한 용출물을 생성했다. 동일하게 95%아세톤 수용액으로 실시하여 FR-900136을 함유한 용출물을 얻었다. FR-900136을 함유한 용출물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고 감압 농축시켜 얻은 잔류물을 아세톤 및 디에틸에테르의 혼합물로 미분시켜 FR-900136의 모노소디움염 (50mg)을 분말형태로 얻었다.
Claims (1)
- 호기성 조건하에 액체 영양 배지중에서, 스트렙토 마이세스 라벤라에 (Streptomyces lavendulae)균주를 배양하여 본 배지중에 실질적인 항생작용이 나타나는 포스폰산을 생성 축적시키고 이를 분리, 채취함을 특징으로 하는 구조식(II")의 포스폰산의 제조방법.
상기구조식에서 A는 트리메틸렌 또는 트렌스-1-프로 페닐렌이다.
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