JPS63290891A

JPS63290891A - Ｆｒ−９００８４８物質およびその製造法

Info

Publication number: JPS63290891A
Application number: JP63075296A
Authority: JP
Inventors: Masaru Yoshida; 勝吉田; Koki Horikoshi; 弘毅掘越
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-04-10
Filing date: 1988-03-29
Publication date: 1988-11-28
Also published as: EP0286330A2; GB8708635D0; US4803074A; EP0286330A3; CA1263621A; KR880012620A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コこの発明は、以下ＦＲ−９００８４８物質と称する新規
な生物活性物質に関する。より詳しくは、この発明は、
種々の微生物に対して抗菌活性を有する新規なＦＲ−９
００８４８物質および医薬として許容しうるその塩類、
それらの製造法ならびにそれらを含有する医薬組成物に
関する。

［問題点を解決するための手段］従って、この発明の目的は、種々の微生物に対して活性
であり、ヒトおよび動物の感染症の治療に有用な新規Ｆ
Ｒ−９００８４８物質および医薬として許容しろるその
塩類を提供することである。

ＦＲ−９００８４８物質の医薬として許容しろる適当な
塩類は、通常の無毒性塩であり、無機酸付加塩（例えば
、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン噸塩、等）、有
機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩
、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン際塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、等）、塩基性または酸性アミノ
＃（例えば、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタ
ミン酸塩、等）との塩のごとき酸付加塩を包含しうる。

この発明のＦＲ−９００８４８物質は、ストレプトバー
ティシリウム会フェルベンス（５ｔｒｅ　ｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ　ｆｅｒｖ
ｅｎｓ　）　ＨＰｇ９１などのストレプトバーティシリ
ウム属に属するＦＲ−９００８４８物質生産菌を栄養培
地中で培養することによって生産できる。

醗酵プロセスを以下に詳述する。

（ｉ）微生物：ＦＲ−９００８４８物質の生産に使用する微生物の詳細
を以下に説明する。

（ａ）　ＨＰ８９１株の分類学的研究菌株ＨＰ８９１は、茨城系つくば市で得られた土壌から
単離された。

シャーリングとゴツトリーブＣＳｈｉｒｌｉｎｇ　＆Ｇ
ｏｔｔｌｉｅｂ　）　”　）により記載された方法をこ
の分類学的研究に用いた。形態の観察は、オートミール
寒天、グリセリン−アスパラギン寒天およびスクロース
−硝酸塩寒天で２１日間３０°Ｃで成育きせた培養物に
ついて、光学顕微鏡および電子顕微鏡を用いて行った。

担胞子体の分校形式は輪生的で、成熟担胞子体の形状は
モノパーティシルス（Ｍｏｎｏｖａｒｔｉｃｉｌｌｕｓ
　）で、各鎖に３〜１０個の胞子をもっていた。胞子は
電子ｍｓ鏡観察により円柱形であり、寸法が０．４〜０
．６Ｘ１．０〜１．６−であると判明した。胞子表面は
平滑であった。基底菌糸体では、菌子の断片化も胞子の
形成も起らなかった。胞子嚢、菌核、遊走子は観察され
なかった。

シャーリングとゴツトリーブ９１）およびワックスマン
（νａｋｓｍａｎ　）　”）が記載している１０種の培
地で、培養特性を観察した。　３０℃で２１日間インキ
ュベーションを行った。この研究で用いた色名は、メス
−エン（Ｍｅｔｈｕｅｎ　）ハンドブック・才ヴ・カラ
ー９３）からとった、酵母−麦芽エキス寒天、無機塩類
−デンプン寒天およびオートミール寒天上で成育させた
とき、気菌糸の色は赤色系列に属していた。結果を表１
に示す。

表１　菌株ＨＢ８９１の培養特性肛皇　　　　　　　　　隻！竺並酵母−麦芽　成長：　　　　良好エキス寒天　気菌糸の色：　薄赤、暗い赤裏面の色：　
　赤、素条可溶性色素：　なしオートミー　成長：　　　　普通ル寒天　　　気菌糸の色：　茶味赤裏面の色：　　茶味赤可溶性色素：　なし無機塩類−成長：　　　　良好澱粉寒天　　気菌糸の色：　薄赤裏面の色：　　赤可溶性色素；　なしグリセリン　成長：　　　　普通一アスパラ　気菌糸の色：　赤味白ギン寒天　　裏面の色：　　パステル赤可溶性色素：　
なしペプトン−成長：　　　　良好酵母エキス　気菌糸の色：　気菌糸なし一鉄寒天　　裏
面の色：　　橙味灰可溶性色素：　なしチロシン寒　成長：　　　　普通天　　　　　気菌糸の色：　薄赤裏面の色：　　灰味赤可溶性色素：　なしグルコース　成長：　　　　良好一アスパラ　気菌糸の色：　薄赤、白ギン寒天　　裏面の色：　　赤可溶性色素：　なし普通寒天　　成長：　　　　普通気菌糸の色：　気菌糸なし裏面の色：　　暗いブロンド可溶性色素：　なしベネット寒　成長：　　　　良好天　　　　　気菌糸の色：　薄赤、白裏面の色：　　赤、素条可溶性色素：　なしスクロース　成長：　　　　不良一硝酸塩寒　気菌糸の色：　赤味白、白人　　　　　裏
面の色：　　赤味− 可溶性色素：　なし細胞壁の分析は、ベラカー（Ｂｅａｋｅｒ　）♂４）お
よび山口１５）の方法により行った。全細胞氷解物の分
析により、ＬＬ−ジアミノピメリン酸の存在が示された
。従って、この菌株の細胞壁はタイプＩに分類される。

ＨＰ８９１株の生理学的性質は次の通りであった。

成長温度域を、酵母−麦芽エキス寒天上で、温度勾配イ
ンキュベーター（東洋科学産業株式会社）を用いて求め
た。　ＨＰ８９１株の生理学的性質を第２表にまとめて
示す、成長温度域は１０℃から４０℃で、至適温度は３
２°Ｃであった。ミルクのペプトン化および凝固は陽性
であった。メラノイド色素産生は、ペプトン−酵母エキ
ス−鉄寒天で陽性であった。

表２　　ＨＰ８９１株の生理学的性質幻　　　　　　　　　　　　　豊二成長温度域　　　　　　　　　　１０℃〜４０℃至適成
長温度　　　　　　　　　３２°Ｃゼラチン液化　　　
　　　　　　陰性ミルク凝固　　　　　　　　　　陽性ミルクペプトン化　　　　　　　陽性デンプン加水分解　　　　　　　陽性メラノイド色素産生　　　　　　陽性セルロース分解　　　　　　　　陰性プリドハムとゴツトリーブ（Ｐｒｉｄｈａｍ　＆Ｇｏｔ
ｔｌｉｅｂ　）　”の方法に従って、炭素源の利用を調
べた。３０℃で１４日間のインキュベーションののち、
結果を求めた。この株は、Ｄ−グルツース、Ｄ−フルク
トースおよびイノシトールを利用する。結果を表３に示
す。

表３　　ＨＰ８９１株の炭素利用生皇璽　　　　　　　　　　むＤ−グルツース　　　　　　　士スクロース　　　　　　　　　　− Ｄ−キシロース　　　　　　　− Ｄ−フルクトース　　　　　　　＋Ｌ−ラムノース　　　　　　　− ラフィノース　　　　　　　　− Ｌ−アラビノース　　　　　　− イノシトール　　　　　　　　＋マンニトール　　　　　　　　− ＋：利用　　　　　−：利用せずＨＰ８９１株の顕微鏡観察および細胞壁分析は、この菌
株がストレプトバーティシリウム属に属することを示し
ている。この株を種々のストレプトバーティシリウム種
についての公表きれている記載り）＄８）＄９）村０）
岨１）と比較したところ、ＨＰ８９１株の緒特性は、ス
トレプトバーティシリウム・フェルベンスのそれらに類
似していることが判明した。　ＨＰ８９１株とストレプ
トバーティシリウム・フエルベンスＩＦＯ１３３４３と
より精密に比較した結果、ＨＰ８９１株をストレプトバ
ーティシリウム・フェルベンスの一菌株であると同定し
、ストレプトバーティシリウム・フェルベンスＨＰ８９
１と命名した。

岨）シャーリング、　Ｅ、　Ｂ、　　とり、ゴツトリー
ブ：ストレプトマイセス種の特性記述法：　Ｉｎｔａｒ
ｎ、　Ｊ。

５ｙｓｔ、　Ｂａｃｔａｒｉｏｌ、　１６：　３１３〜
３４０．１９６６＄２）ワックスマン、Ｓ、　Ａ、　　
：放線菌、第２巻属および種の分類、同定および記述：
ザ・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス・カンパニー
、バルテモア、１９６１年す）フーネラツプ（Ｋｏｒｎｅｒｕｐ）、Ａ、とＪ、　
Ｈ，ヴアンシ〜−（Ｗａｎｓｃｈｅｒ　）　：メスーエ
ン・ハンドブック・才プ・カラー：メス−エン、ロンド
ン、１９７８年９４）ベラカ−（Ｂｅａｋｅｒ　）、Ｂ
、、　Ｍ、　Ｐ、　Ｊレシュバリエ（Ｌｅｃｈｅｖａｌ
ｉａｒ　）、Ｒ，Ｅ、ゴートン（Ｇｏｒｄｏｎ　）およ
びＨ，Ａ、ルシュバリエ：全細胞氷解物のペーパークロ
マトグラフィーによるノカルジアとストレプトマイセス
との迅速判別：　Ａｐｐｌ、　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ。

１２、４２１〜４２３．１９６４す）山口、Ｔ、：形態学的に異なる放線菌の細胞壁組成
の比較：　Ｊ、　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、　８９．４４４
〜４５３．１９６５１６）ブリドハム、Ｔ、　Ｇ、　　
とり、ゴツトリープ二種の決定の補助手段としての若干
の放線薄日による次素化合物の利用：　Ｊ、　Ｂａｃｔ
ａｒｉｏｌ、　５６　：　１０７＝１１４゜１７）プキ
〜ナン（Ｂｕｃｈａｎａｎ　）、Ｒ，Ｅ、　　とり、ゴ
、２トリーブ：バージーズ・マニュアル・オヴ・デイタ
ーミナテイヴ・バクテリオロジー第８版：ザ・ウィリア
ムズ・アンド・ウイルキンス・カンパニー、バルチモア
、１９７４年 “８）シャーリング、Ｅ、　Ｂ、　　とり、ゴツトリー
プ：ストレプトマイセスのタイプカルチャーの共同記述
：２．第一の研究からの種の記述：　１ｎｔａｒｎ、　
Ｊ。

５ｙｓｔ、　Ｂａｃｔａｒｉｏｌ、　１８：　６９〜１
８９．１９６８”９）ジャーリング、　Ｅ、　Ｂ、　　
とり、ゴツトリープ：ストレプトマイセスのタイプカル
テ〜−の共同記述＝３．第一および第二の研究からの追
加的な種の記述：　Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｊ、　５ｙｓｔ、
　Ｂａｃｔ、ａｒｉｏｌ、　１８　：　２７９＋−３９
２、１９６８ゝ１０）シャーリング、Ｅ、　Ｂ、　　との０．ゴツト
リープ：ストレプトマイセスのタイプカルチャーの共同
記述＝４．第二、第三および第四の研究からの種の記述
：　Ｉｎｔｅｒ、　Ｊ、　５ｙｓｔ、　Ｂａｃｔａｒｉ
ｏｌ、　１９：　３９１＝５１２、１９６９＄１１）ロッチ（Ｌｏｃｃｉ　）、Ｒ，、Ｅ、バルダッ
チ（Ｂａ１ｄａｃｃｉ　）およびＢ、ペトロリー＝　（
Ｐｅｔｒｏｌｉｎｉ）：ストレプトバーティシリウム属
、分類学的研究：　Ｇｉｏｒｎ、　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ
、　１７　：　１〜６０．１９６９ストレプトパーテイ
シリウム・フェルベンスＰ８９１の培養物が、１９８７
年３月３１日に、ＦＥＲＭ　Ｐ−９３１０なる番号の下
に、工業技術院微生物工業研究所（茨城系つくば南東１
下目１−３）に寄託されている。この培養物は１９８８
年３月１８日にブタペスト条約に基づく寄託に変更され
、ＦＥＲＭ　ＢＰ−１８０５なる番号が付された。

ｉ　）　ＦＲ−９００８４８物質の生産この発明のＦＲ
−９００８４８物質は、ストレプトバーティシリウム属
に属するＦＲ−９００８４８物質生産菌（例えばストレ
プトバーティシリウム・フェルベンスＨＰ８９１　）を
、同化しうる炭素源および窒素源を含有する栄養培地中
で、好気性条件下に（例えば、振盪培養、液内培養、等
）増殖させるときに、生産される。

栄養培地中の好ましい炭素源は、グルコース、デンプン
、フルクトース、グリセリン等のごとき、炭水化物であ
る。

好ましい窒素源は、酵母エキス、ペプトン、グルテン末
、綿実粉、大豆粉、コーンスチープリカー、乾燥酵母、
小麦麦芽、等ならびにアンモニウム塩類（例えば、硝酸
アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム
、等）、深索、アミノ酸、等のごとき無機および有機窒
素化合物である。

炭素源および窒素源は、有利にはそれらを組合せて用い
るが、微量の成長因子類および相当量の無機栄養素を含
有する純度のあまり高くない物質も使用に適しているの
で、純粋な形で用いる必要はない。

所望により、培地に、炭酸ナトリウムまたはカルシウム
、リン酸ナトリウムまたはカリウム、塩゛化ナトリウム
またはカリウム、ヨウ化ナトリウムまたはカリウム、マ
グネシウム塩類、銅塩類、コバルト塩、等のごとき無機
塩類を添加してもよい。

必要ならば、とくに培地が著しく発泡するときには、流
動パラフィン、脂肪油、植物油、鉱物油またはシリコー
ンのごとき消泡剤を添加してもよい。

他の生物活性物質を大量生産するために用いられる好ま
しい方法の場合と同様に、ＦＲ−９００８４８物質の大
量生産には、液内好気培養条件が好ましい。

少量生産には、フラスコまたはびん中での振盪培養また
は表面培養を採用する。

また、培養を大型タンクで行うときには、ＦＲ−９００
８４８物質生産プロセスでの成長遅延を避けるため、生
産タンクへの接種に増殖型の該微生物を用いるのが好ま
しい、従って、まず、比較的少量の培地に該微生物の胞
子または菌糸体を接種し、該接種培地を培養することに
よって、該微生物の種培養物を製造し、つぎに、この培
養された種培養物を大型タンクに移すことが望ましい、
増殖型接種材料を生産する培地は、ＦＲ−９００８４８
物質の生産に用いる培地と実質的に同一であっても相異
していてもよい。

培養混合物の攪拌および通気は、種々の方法で達成しう
る。攪拌は、プロペラまたはこれと類似の機械的攪拌装
置により、醗酵槽の回転または振とうにより、あるいは
種々のポンプ装置により、培地に無菌空気を通すことに
よってもたらしうる。

醗酵は、通常、約１０℃と約４０’Ｃとの間の温度、好
ましくは２５℃〜３５℃で、約５ｏ−ｉｏｏ時間、にわ
たって行われ、この時間は、醗酵の諸条件および規模に
応じて変更してよい。

醗酵が完了したときには、培養液を、生物活性物質の回
収、精製のために慣用されている種々の操作、例えば、
適当な溶媒または何種類かの溶媒の混合物を用いての溶
媒抽出、クロマトグラフィー、または適当な溶媒または
何種類かの溶媒の混合物からの再結晶に付して、　ＦＲ
−９００８４８物質を回収する。

この発明によれば、普通、ＦＲ−９００８４８物質は、
主として培養菌糸体中に見出される。従って、培養液を
濾過または遠心分離によって分離して菌糸体を集め、つ
ぎに、アセトン、酢酸エチル、等のごとき適当な溶媒ま
たはこれらの溶媒の混合物を用いての抽出によって、−
糸体からＦＲ−９００８４８物質を取り出す。

抽出液を常法に従って処理して、ＦＲ−９００８４８物
質を提供する０例えば、抽出液を蒸発または蒸留によっ
て相対的に少量に濃縮し、得られる活性物質（即ちＦＲ
−９００８４８物質）含有残留物を慣用的操作、例えば
クロマトグラフィーまたは適当な溶媒または何種類かの
溶媒の混合物からの再結晶によって精製する。

ｉ　）　ＦＲ−９００８４８物質の物理化学的性質上記
醗酵法によって得られるＦＲ−９００８４８物質は、次
の物理化学的性質を有する。

外観：無色針状晶酸塩基性：酸性融点＝１９８〜２０１℃（分解）比旋光度：［α］”　ニー３６．２２°（ｃ＝０．５．
　ＤＭＳＯ）分子式”３２Ｈ４３Ｎ３°６元素分析”３２Ｈ４３Ｎ３０６として計算値：　Ｃ，６７，９４，Ｈ，７，６０ｉ　Ｎ、　７
．４３；０．　１６．９７　（Ｘ）実測値：　Ｃ，６８，５７ｉ　Ｈ，７，５１；　Ｎ、　
７．５３；（ｏ、　　１６．３９）　　（Ｘ）分子量：ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　５６５溶解性：可溶ニジメチルスルホキサイド僅かに可溶：メタノ−ノー酢酸エチノ呟クロロホルム不溶：水呈色反応：陽性：ドラーゲンドルフ反応、エールリッヒ反応、硫酸
セリウム反応、ヨード反応陰性：ニンヒドリン反応、塩化第二鉄反応、モリッシュ
反応薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値（シリカゲルプレート、キーゼルゲル６０Ｆ　　
メルク社製）２５４ゝ０．５５　（クロロホルム：メタノール−５：１）０．
７０　（クロロホルム：１０％酢酸含有メタノール諷５
：１）Ｒｆ値（ＲＰ−１８Ｆ　　　　メルク社製）：２５４ゝ０．２１　（メタノール：１０％酢酸−９：１）液体カ
ラムクロマトグラフィー（）ＩＰＬＣ）。

（カラムＹＭＣ−バックＡ−３０２（５％、４．５Ｘ１
５０市）（山村化学研究新製）日立Ｍ　６５５ＨＰＬＣプロセツサー（検出ＵＶ　２８
０ｎｍ）溶媒系　メタノール＝１０％酢酸−９＝１）保
持時間７４．４２分紫外吸収スペクトル：メタノール λ　　　　＝２８０ｎｍ（ε＝３１．０００）ａｘ入０．ｌＮ−ＨＣｌ−メタノール８２８０ｎｍ　　（Ｅ
　８３１，０００＞＋１１ａｘ λ０°ＩＮ−″”””−’＝２８０ｎｍ　（Ｅ　＝３１
，０００）ａｘ赤外吸収スペクトル：スジ１−ル λ　　　　：３３２０．　３２５０．　３０５５．　３
０００　（ｓｈ）、　　２９５０ｆｆｉａ！（ｓｈ）、２９２０．２８５０．１７６０．１７０８゜
１６７５、　１６５０．　１６１５．　１５４０．　１
５２０　（ｓｈ）。

１４８０．１４５５．１４１０，１３９５，１３７０゜
１３５０．１３３０．１３０８．１２７０．１２４５゜
１２３０．１２０２．１１８０．１１６０．１１３３．
１１２０（ｓｈ）、１０９３．１０６８．１０３０．１
０２０．９８６０９５５　　（ｓｈ）、　　９４５．　
９２８．　９１７．　９００．　８８０゜８６０．　８
５０　（ｓｈ）、　　８２５．　８００．　７６０．　
７４０゜７２０　ａｍ″″ｌＬＨ核磁気共鳴スペクトル：（ＤＭＳＯ−ｄｓ、４００．１３　ＭＨｚ）Ｓ　：　　
０．０１−０．１５　（４Ｈ，ｍ）、　　０．２９−０
．３７　（３Ｈ，ｍ）。

０．３９−０．４５　（ＩＨ，ｍ）、　　０．４６−０
．．７６　（８Ｈ，ｍ）。

０．９２−１．０６　（３Ｈ，ｍ）、　　０．９９　（
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

１．２５　（ＩＨ，ｍ）、　２．４３−２．６０　（２
Ｈ，ｍ）、　３．２１（ＩＨ，ｍ）、　　３．２６−３
．４４　（３Ｈ，ｍ）、　　３．６９　（ＩＨ，ｍ）。

３．７５　（ＩＨ，ｍ）、　　３．９４　（ＩＨ，ａ＋
）、　　４．９１−５．００（２Ｈ，ｍ）、　　５．０
２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、　　５．１２　（
ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ＞、　５．６４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝１４．９および９．４Ｈｚ）、　　５．６６　　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　　５．８９　　＜ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、　６．２０　（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝１４．９および１１．１Ｈｚ＞、　６．９４　（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１５．０および１１．１Ｈｚ）、　　８
．０２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．７）！ｚ）、　　１０．
２７（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）　ｐｐｍ１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル：＜　ＤＭＳＯ−ｄａ　、１００．６２　Ｈｚ　）１；　
：　　７．６０　（ｔ）、　　７．６５　（ｔ）、　　
１１．１６　（ｔ）、　　１２．９５（ｔ）、　　１４
．０８　（ｄ）、　　１４．３７　（ｔ）、　　１７．
６５　（ｄ）。

１７．８１　　（ｄ）、　　１８．０２　（ｄ）、　　
１８．２９　（ｄ）、　　１８．３１（ｑ）、　　１９
．６７　（ｄ）、　　２１．００　（ｄ）、　　２１．
２４　（ｄ）。

２２．０１　（ｄ）、　　２３．２８　（ｄ）、　　３
０．８２　（ｔ）、　　３５．９７（ｔ）、　　４１．
０３　（ｔ）、　　７０．０６　（ｄ）、　　７１．１
８　（ｄ）。

８１．２１　（ｄ）、　　８７．８４　（ｄ）、　　１
２１．４５　（ｄ）。

１２５．４８　（ｄ）、　　１３０．２７　（ｄ）、　
　１３０．６２　（ｄ）。

１３９．４４　（ｄ）、　　１４５．７０　（ｄ）、　
　１５３．１０　（ｓ）。

１６５．６０　（ｓ）、　　１７０．２９　（ｓ）　Ｉ
ｌｌ＞■ＦＲ−９００８４８物質は、常法によってそれ
の医薬として許容しうる適当な塩に転換することができ
る。

［作用コＦＲ−９００８４８物質の生物学的性質ＦＲ−９００８
４８物質の生物活性を示す例として、以下に若干の生物
学的データを説明する。

Ｋ監±１ＭＩＣ（最小阻止濃度）試験法：以下に記載する寒天平・板２倍希釈法によって、試験管
内抗菌活性を測定した。

麦芽エキスプロス中で各試験菌株を一夜培養したものの
１白金耳を、各段階の濃度のＦＲ−９００８４８物質を
含有する麦芽エキス寒天に画線に、３７℃で２０時間の
インキュベーションののち、ＭＩＣを求めた。

ＦＲ−９００８４８物質は、真菌類、例えばアスペルギ
ルス・ニガー、ゲオトリクム・カンジダム、トリコフィ
トン・アステロイデス停に対して、表４に記載の通り、
抗菌活性を示した。

表４　　ＦＲ−９００８４８物質のＭＩＣＫ！１　　　
　　　　　　　　　区区」Ｚ旦ｌアスペルギルス・ニガ
ーＩＦＯ４４１７０，０１５ゲオトリクム・カンジダム
　　　　　　　０．１２オーレオバシジウム１プルラン
ス　　　　０．０３ムコール・ルーフシアナス（カルメ
ット）ヴ工−７−［Ｍｕｃｏｒ　ｒｏｕｘｉａｎｕｓ（
Ｃａｌｍｅｔｔａ　）　Ｗｅｂｍａｒコ０．０３トリコフィトン・アステロイデス　　　　　０．５フサ
リウム・オクシスポラム　　　　　　０．０５スクレロ
チニア・アラキジス　　　　　　０．０５匹腋■ＩＦＲ−９００８４８物質の急性毒性マウス（ＩＣＲ１雄性、４週令）での腹腔内注射時のＦ
Ｒ−９００８４８物質の急性毒性は、１．０ｇ／ｋｇ以
上である。

上記試験結果から、ＦＲ−９００８４８物質が抗菌活性
をもつことが認識される。

この発明の医薬組成物は、ＦＲ−９００８４８物質また
その医薬として許容しうる塩類を活性成分として、外用
、腸管内または腸管外（非経口）適用に適した有機また
は無機の担体ないしは賦形剤と混和きれた形で含有する
、例えば固体、半固体または液体の形の、医薬製剤の形
で、使用できる。該活性成分は、例えば、錠剤、ペレッ
ト、カプセル、全網、液剤、乳剤、懸濁剤、その他使用
に適した任意の形態とするための、通常の無毒性で、医
薬として許容しうる担体と混合する。そして、必要なら
ば、さらに、補助剤、安定化剤、濃稠化剤、着色剤およ
び香料を加えてもよい、ＦＲ−９００８４８物質は、疾
患の過程または状態に対して所望の抗菌効果を生ずるに
十分な量を医薬組成物中に含有きせる。

該組成物をヒトに適用するには、炸脈内、筋肉内または
経口投与によってそれを適用することが好ましい、　Ｆ
Ｒ−９００８４８物質の治療上有効な用量は処置すべき
個々の患者の年令および状態により変化し、またそれら
に依存するものであるが、静脈内投与の場合には、ヒト
の体重１ｋｇ当りＦＲ−９００８４８物質０．０１〜１
ｍｇという一日用量が、筋肉内投与の場合には、ヒトの
体重１ｋｇ当りＦＲ−９００８４８物質０．１〜１０ｍ
ｇという一日用量が、経口投与の場合には、ヒトの体ｆ
ｉ　１　ｋｇ当り０．５〜５０ｍｇという一日用量が、
感染症処置のために与えられるのが普通である。

以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するためのも
のである。

夾厘］醗酵；トウモロコシ澱粉（１％）、グリセリン（１％）、グル
ツース（０，５％）、綿実粉（１％）、乾燥酵母（０，
５％）、コーンスチープリ力−（０，５％）および炭酸
カルシウム（０，２％）を含有する水性種培地（ｐＨ６
，５に！［１り（ｔ６ａ戚）を５００ｍ１１にエルレン
マイヤーフラスコの各々に注入に、１２０℃で３０分間
滅菌した。成熟斜面培養上のストレプトバーティシリウ
ム・フェルベンスＨＰ８９１（７）　１　白金耳を前記
種培地に接種した。フラスコを、回転振盪機上で（２２
０ｒｐｍ、行程５．１ｃｍ　）　３０℃にて４日間振盪
した。可溶性澱粉（４％）、トウモロコシ澱粉（１％）
、綿実粉（０，５％）、乾燥酵母（０，５％）、グルテ
ン末（１％）、ＭｇＳＯ４・７）１２０（０，１％）、
ＫＨ２ＰＯ４（２％）、Ｎ８２ＨＰＯ４−１２）１２０
（１，５％）、アデカノールＬＧ１０９（消泡剤、商標
、旭電化工業製）（０，５％）およびシリコーンＫＭ−
７０（消泡剤、商標、信越化学工業製）（０，０５％）
を含有する水性生産培地（１８０Ｉｌ）を、前もって１
２０°Ｃで３０分間滅菌処理した２００！ジャーファー
メンタ−に注入した。先に得た種培養液（３６００１１
１）を生産培地に接種し、１５０Ｉｌ分の通気と３００
ｒｐｍの攪拌との下に３０℃で５日間培養した。

単離と精製：こうして得た培養液（１７５Ｎ）を濾過助剤（ラジオラ
イト６００．商標、昭和電工製、５ｋｇ）を用いて濾過
した。菌糸体ケークをアセトン（１５０り）で抽出して
、抽出液を５０１を得た。菌糸体からのアセトン抽出液
を減圧下に２０℃で濃縮して、水溶液１８１とした。こ
の濃縮液を酢酸エチルで３回（計５０り抽出した。抽出
液を減圧下に２０°Ｃで蒸発させた。残留物を７５％含
水メタノール（５００ＩＩＩＱ）に溶解きせ、逆相シリ
カゲルカラム［ＹＭＣゲルｃ　ｔｓ　（ｓｏ〜２００メ
ツシュ）、商標、山村化学研究新製、１．５ｊｌ！コに
通した。カラムを７５％含水メタノール（６りおよび８
０％含水メタノール（４１）で洗い、つぎに９０％含水
メタノール（２１２）で溶出した。溶出液を減圧下に２
０°Ｃで蒸発させた。残留物をメタノールに溶解させた
。４℃に一夜放置したのち、析出した結晶を濾取し、冷
メタノールで洗い、つぎに減圧下に乾燥した。メタノー
ルから再結晶すると、ＦＲ−９００８４８物質の無色針
状晶（３２８ｍｇ）が得られた。

Claims

【特許請求の範囲】（１）次の物理化学的性質をもつＦＲ−９００８４８物
質：外観：無色針状晶酸塩基性：酸性融点：１９８〜２０１℃（分解）比旋光度：［α］＾２＾０＿Ｄ：−３６．２２°（Ｃ＝
０．５、ＤＭＳＯ）分子式：Ｃ＿３＿２Ｈ＿４＿３Ｎ＿３Ｏ＿６元素分析：Ｃ＿３＿２Ｈ＿４＿３Ｎ＿３Ｏ＿６として計算値：Ｃ、６７．９４、Ｈ、７．６０、Ｎ、７．４３
；Ｏ、１６．９７（％）実測値：Ｃ、６８．５７；Ｈ、７．５１；Ｎ、７．５３
；（Ｏ、１６．３９）（％）分子量：ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５６５溶解性：可溶：ジメチルスルホキサイド僅かに可溶：メタノール、酢酸エチル、クロロホルム不溶：水呈色反応：陽性：ドラーゲンドルフ反応、エールリッヒ反応、硫酸
セリウム反応、ヨード反応陰性：ニンヒドリン反応、塩化第二鉄反応、モリッシュ
反応薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値（シリカゲルプレート、キーゼルゲル６０Ｆ＿２
＿５＿４、メルク社製）０．５５（クロロホルム：メタノール＝５：１）０．７０（クロロホルム：１０％酢酸含有メタノール＝
５：１）Ｒｆ値（ＲＰ−１８Ｆ＿２＿５＿４、メルク社製）：０
．２１（メタノール：１０％酢酸＝９：１）液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：（カラム
ＹＭＣ−パックＡ−３０２（５μｍ、４．５×１５０ｍ
ｍ）（山村化学研究所製）日立Ｍ６５５ＨＰＬＣプロセッサー（検出ＵＶ２８０ｎ
ｍ）溶媒系メタノール：１０％酢酸＝９：１）保持時間：４．４２分紫外吸収スペクトル： λ＾メ＾タ＾ノ＾ー＾ル＿ｍ＿ａ＿ｘ＝２８０ｎｍ（ε
＝３１．０００） λ＾０＾．＾１＾Ｎ＾Ｈ＾Ｃ＾ｌ＾−＾メ＾タ＾ノ＾ー
＾ル＿ｍ＿ａ＿ｘ＝２８０ｎｍ（ε＝３１．０００） λ＾０＾．＾１＾Ｎ＾Ｎ＾ａ＾Ｃ＾ｌ＾−＾メ＾タ＾ノ
＾ー＾ル＿ｍ＿ａ＿ｘ＝２８０ｎｍ（ε＝３１．０００
）赤外吸収スペクトル： λ＾ヌ＾ジ＾ョ＾ー＾ル＿ｍ＿ａ＿ｘ＝３３２０、３２
５０、３０５５、３０００（ｓｈ）、２９５０（ｓｈ）、２９２０、２８５０、１７６０、１７０８、１６７５、１６５０．１６１５、１５４０、１５２０（
ｓｈ）、１４８０、１４５５、１４１０、１３９５、１３７０、１３５０、１３３０、１３０８、１２７０、１２４５、１２３０、１２０２、１１８０、１１６０、１１３３、
１１２０（ｓｈ）、１０９３、１０６８、１０３０、１０２０、
９８６、９５５（ｓｈ）、９４５、９２８、９１７、９００、８
８０、８６０、８５０（ｓｈ）、８２５、８００、７６０、７
４０、７２０ｃｍ＾−＾１＾１Ｈ核磁気共鳴スペクトル：（ＤＭＳＯ−ｄ＿６、４００．１３ＭＨｚ） δ：０．０１−０．１５（４Ｈ、ｍ）、０．２９−０．
３７（３Ｈ、ｍ）、０．３９−０．４５（１Ｈ、ｍ）、０．４６−０．７６
（８Ｈ、ｍ）、０．９２−１．０６（３Ｈ、ｍ）、０．９９（３Ｈ、ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２５（１Ｈ、ｍ）、２．４３−２．６０（２Ｈ、ｍ
）、３．２１（１Ｈ、ｍ）、３．２６−３．４４（３Ｈ、ｍ）、３．
６９（１Ｈ、ｍ）、３．７５（１Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｍ）、４．９
１−５．００（２Ｈ、ｍ）、５．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）
、５．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１
４．９および９．４Ｈｚ）、５．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）
、５．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、６．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
１４．９および１１．１Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．０
および１１．１Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ
）、１０．２７（１Ｈ、ｂｒｏａｄ　ｓ）ｐｐｍ＾１＾３Ｃ核磁気共鳴スペクトル：（ＤＨＳＯ−ｄ＿６、１００．６２Ｈｚ） δ：７．６０（ｔ）、７．６５（ｔ）、１１．１６（ｔ
）、１２．９５（ｔ）、１４．０８（ｄ）、１４．３７（ｔ）、１７．
６５（ｄ）、１７．８１（ｄ）、１８．０２（ｄ）、１８．２９（ｄ
）、１８．３１（ｑ）、１９．６７（ｄ）、２１．００（ｄ）、２１．
２４（ｄ）、２２．０１（ｄ）、２３．２８（ｄ）、３０．８２（ｔ
）、３５．９７（ｔ）、４１．０３（ｔ）、７０．０６（ｄ）、７１．
１８（ｄ）、８１．２１（ｄ）、８７．６４（ｄ）、１２１．４５（
ｄ）、１２５．４８（ｄ）、１３０．２７（ｄ）、１３０．６
２（ｄ）、１３９．４４（ｄ）、１４５．７０（ｄ）、１５３．１
０（ｓ）、１６５．６０（ｓ）、１７０．２９（ｓ）ｐｐｍ（２）ＦＲ−９００８４８物質を生産しうるところの、
ストレプトバーティシリウム属に属する菌株を好気性条
件下に水性栄養培地中で培養し、ＦＲ−９００８４８物
質を回収することを特徴とするＦＲ−９００８４８物質
の製造法。（３）ストレプトバーティシリウム株がストレプトバー
ティシリウム・フェルベンスＨＰ８９１である特許請求
の範囲第２項に記載の方法。（４）ストレプトバーティシリウム・フェルベンスＨＰ
８９１（ＦＥＲＨＢＰ−１８０５）の生物学的に純粋な
培養物。（５）活性成分としてのＦＲ−９００８４８物質および
無毒性の、医薬として許容しうる担体を包含してなる医
薬組成物。