KR800000345B1 - 마크로라이드계 항생물질의 비정질고체의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

마크로라이드계 항생물질의 비정질고체의 제조방법

제1도는 9-아세틸-3"-아세틸미데카마이신 결정체(10×10)의 현미경 사진을 표시한 도면,

제2도는 본발명의 방법에 의한 메틸셀룰로오스를 안정화물질로한 9-아세틸-3"-아세틸미데카마이신 비정질고체(10×10)의 현미경사진을 표시한 도면,

제3도는 9-아세틸-3"-아세틸미데카마이신 결정의 ×선 회절도,

제4도는 본 발명에 의한 메틸셀룰로오스를 안정화 물질로한 9-아세틸-3"-아세틸미데카마이신 비정질 고체의 제조 직후의 ×선회절도,

제5도는 60℃에서 5주간 보존한 제4도의 비정질고체에 대한 ×선회절도,

제6도는 본발명에 의한 안정화물질 없이 동일한 방법으로 제조한 9-아세틸-3"-아세틸미데카마이신 비정질고체의 제조 직후의 ×선회절도,

제7도는 60℃에서 5주간 보존한 제6도의 비정질고체의 ×선회절도.

본 발명은 경시적(經時的)으로 안정한 마크로 라이드(macrolide)계 항생물질의 비정질 고체(非晶質固體)의 제조법에 관한 것이다.

이하 자세히 설명한다.

일반적으로 물에 난용성인 물질에 있어서 그 결정체와 비정질고체는 용해성이 다르며, 비정질고체가 용해성이 크다.

이 용해성이 상이한 것은 제제적(製劑的)으로 큰 의의가 있는 것이다.

예를들면, 마크로라이드계 항생물질(미데카마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 에리스로마이신, 스피라마이신 등 또는 이들의 유도체)은 물에 비교적 난용성 물질이나,

정제, 캅셀제, 드라이시럽제등 경구투여제형(經口投與劑型)에 있어서는 용해성이 좋은 이들 물질의 비정질고체를 사용함으로써 이들 물질의 유효성을 충분히 발휘시킬 수 있다.

따라서, 비정질고체는 에너지가 풍부하므로 불안정상태이며 경시적으로 결정체로 되기가 용이하다.

그예로, 제제설계법(製劑設計法) (2)상(上) [일본국 의약품 개발기초 강좌 Ⅸ, 노가미쥬(野上壽), 즈다꼬스게(津田茶介)편집, 지진쇼간(地人書館)]에서 비정질고체는 동결건조, 용융액의 급냉 또는 불순물의공존(1종의 가소화)등에 의해서 이상태를 갖고 있는 기회가 많으나, 안정한 결정상태로 전이되기가 용이하다고 기재되어 있다.

마크로라이드계 항생 물질(예로 미데카마이신, 9-아세틸-3"-아세틸미데카마이 신, 키타사마이신, 에리스로마이신, 조사마이신등)을 통상의 방법(동결건조, 용융액의 급냉등)으로 비정질고체를 얻어도 결정체가 혼재하여 경시적으로 용이하게 결정체로 전이하므로 결정이 혼재되어 있지않고 경시적으로 안정한 비정질고체를 얻는 것은 곤란하였다.

마크로라이드계 생성물질에 관한 분무건조법을 사용한 공지의 기술로서는 일특개소 49-81526 및 일특개소 49-133 513이 있으나, 일특 개소 49-81 526은 마크로라이드계 항생물질을 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세데이트, 셀룰로오스 아세데이트 디부틸아미노 하이드록시프로필에텔 디메틸아미노에틸 메타아크릴레이트-메타아크릴레이트 공중합체 및 에틸셀룰로오스로 구성된 군에서 선택한 벽재(壁材)폴리머 및 왁스(납), 고급지방산 및 고급지방산 불용성염으로 구성된 군에서 신택한 1종 또는 그 이상을 용해 또는 분산한 불활성의 휘발성 유기용매중에 용해하고 분무건조하여 고미(苦昧)가 없고, 또 유효한 혈액중의 농도를 저하시키지 않는 경구용 항생물질의 피복법(被覆法)에 관한 것이다.

또, 일특개소 49-133 513은 위의 벽재폴리머 및 왁스(납), 고급지방산 및 고급지방산불용성염 외에 해당 유기용매에 가용성이고 HLB 약 5이하의 비독성 광물유, 동물유, 식물유, 계면활성제 또는 소포제를 용해하여 이것을 분무건조함으로써 미소한 입경(粒徑)을 가지며, 보다 살포성이 우수하고 고미가 없으며 유효한 혈액중의 농도를 저하시키지 않는 경구용항생물질의 피복법에 관한 것이다.

더 나아가서, 일특 개소 49-132 216은 스틸렌-마레인산 공중합체와 고급지방산, 고급지방산유도체 및 고급지방산불용성염으로 구성된군에서 선택한 벽재물질을 용해 또는 분산한 불활성 휘발 유기용매 용액에 마크로라이드계 항생물질을 용해하고 이것을 분무 건조시켜 양호한 형상을 가지며 고미가 없고, 또 혈액중에 농도를 저하시키지 않는 경구투여에 적합한 피복마크로라이드계 항생물질의 제조법에 관한 것이다.

위에서와 같이, 일특 개소 49-81 526은 벽재폴리머의 군 및 왁스(납), 고급지방산, 고급지방산불용성염의 군의 각군에서 1종 또는 그 이상의 피복물질을 필요로 하였고, 일특개소 49-133 513은 일특개소 49-81 526에서 HLB 약 5이하의 비독성광물유, 식물유, 동물유, 계면활성제 또는 소포제를 피복물질로 한 것이다.

특히, 일특 개소 49-132 216은 일특 개소 49-81 526의 벽재폴리머롤 스티렌-마레인산 공중합체로 대치한 이외에는 일특 개소 49-81,526과 동일하다.

이들 피복물질의 량은 마크로라이드계 항생물질과 동량 또는 그 이상으로 항생물질의 고미 방지에 유효하다. 따라서, 본 발명자들이 목적으로 하는 것은 경사적으로 안정한 마크로라이드계 항생물질의 비정질고체를 제조하는 방법이며, 이 방법은 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시 에틸셀룰로오스 프탈레이트등의 1종 또는 1종 이상의 셀룰로오스계 폴리머를 안정화물질로하여 마크로라이드계 항생물질을 휘발성 유기용매에 용해하고 분무 건조하는 것을 특징으로하는 마크로라이드계 항생물질의 비정질고체의 제조방법이며, 위에서 예시한 3종의 특허출원과는 근본적으로 다르고 왁스(납), 고급지방산, 고급지방산불응성염, 광물유, 식물유, 동물유, 계면활성제 및 소포제등을 필요로 하지 않는다.

본 발명자들은 결정체가 혼재되지 않고 경시적으로 안정성이 양호한 비정질고체를 제조하는 방법을 장기간예의 검토하여 연구를 계속한 결과, 마크로라이드계 항생물질에 셀룰로오스계 플리머에서 선택한 1종 또는 그 이상을 첨가한 휘발성유기 용매 용액을 분무건조함으로써 결정체가 혼재되지 않고 경시적으로 안정한 비정질고체가 얻어지는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명에서 한 예로, 9-아세틸-3"-아세틸미데카마이신 10g과 에틸셀룰로오스 2g을 디클로로메탄 100g에 용해한 용액을 분무 건조하여 얻어진 비정질 고체는 결정체를 포함하고 있지 않으며, 60℃에서 5주간 보존하여도 비정질 고체를 유지시켜 안정하게 하였다.

그러나, 에틸셀룰로오스를 첨가하지 않고 단지 분무 건조한것은 제조직후 소량의 결정체를 함유하고 있어 60℃에서 5주간 보존하면 대부분 결정화되었다.

결정의 판정은 현미경 관찰로서 편광(偏光)의 유무와 X선 회절에 따라 결정하였다.

또 대조하기 위하여 본 발명에 의존하지 않는 방법과도 비교하였다.

제1도는 9-아세틸-3"-아세틸미데카마이신의 결정체(10×10)의 현미경 사진을 도시한 것이고, 제2도는 본 발명의 방법에 의하여 얻어진 에틸셀룰로오스를 안정화 물질로한 9-아세틸-3"-아세틸미데카마이신의 비정질고체(10×10)의 현미경 사진을 도시한 것이며, 제3도는 9-아세틸-3"-아세틸미데카마이신 결정의 X선 회절도이고,

제4도는 본 발명에 대한 에틸셀룰로오스를 안정화 물질로한 9-아세틸-3"-아세틸아세틸미데카마아신의 비정질고체를 제조한 직후의 X선 회절도이며,

제5도는 제4도의 비정질고체를 60℃에서 5주간보존하여 X선 회절로 나타낸 것이고,

제6도는 본 발명에 의한 안정화 물질 없이 동일한 방법으로 제조한 9-아세틸-3"-아세틸미데카마아신의 비정질 고체를 제조한 직후의 X선 회절도이며,

제7도는 제6도의 비정질고체를 60℃에서 5주간 보존하여 ×선회절로 표시한 것이다.

또, 본 발명의 방법으로 얻어진 비어진 비정, 9-질고체-3"-아세틸아세틸미데카마아신을 사용하며 피검체 (집토끼, 체중 3.3-3.6kg)의 혈액중의 농도를 측정하였다. 그 결과, 표-1 에서와 같이 본 발명에서 얻어지는 경시적으로 안정한 비정질고체의 혈액중의 농도는 결정화된 9-아세틸-3"-아세틸미데카마이신 보다 최고치로서 약 2배의 값을 나타내며, 극히 흡수가 좋고 우수하다는 것이 입증되었다.

[표 1]

200mg(역가)/kg 경구 투여

검정 : 사시나 루티아 ATCC 9341

(Sarcina lutea ATCC 9341)

원통평판법(圓筒平板法)

본 발명에 사용될수 있는 안정화물질은 에틸셀룰로오스, 하이드록시 프로필셀룰로오스, 하이드록시 프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트등 셀룰로오스계 폴리머를 열거 할수 있다.

이들의 첨가량은 특히 한정되어 있지 않으나 보통 마크로라이드계 항생물질에 대하여서는 약 5-40%정도가 좋으며 바람직한 것은 약 10-30% 정도이다.

또, 본 발명에 사용될 수 있는 용매는 안정화 물질인 셀룰로오스계 폴리머를 용해하고, 또 마크로라이드계 항생물질을 용해하며, 분무 건조에 있어서 휘발되는 것이면 좋다.

그 예로서, 벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄, 트리클로로에탄 등 휘발성 유기용매을 열거할수 있고, 특히 디클로로메탄, 트리클로로에탄이 바람직하다.

여기서 말하는 마크로라이드계 항생물질은 공지되어 있는 바와 같이 거대한 락톤환(Lactone 環)과 여기서 글리코사이드(GIycoside) 결합을 하는 아미노당(Amino sugar), 및 카보닐기를 공통 기본구조로 하는 항생물질이며, 본 발명에서 사용되는 마크로라이드계 항생물질은 위에서 언급한 개념에 포함되며 위의 휘발성 유기 용매에 용해되는 것이면 하등에 제한을 받을 필요는 없다.

그 예로서, 미데카마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 에리스로마이신, 마리드마이신, 스피라마이신 및 그들의 유도체등을 열거할 수 있다.

또 마크로라이드계 항생물질의 휘발성 유기 용매의 농도는 특히 한정되어 있지 않으나 보통 5-50% 정도가 좋으며 바람직한 것은 약 10-30% 정도이다.

본 발명의 분무건조는 보통 사용하는 분무건조기(노즐형, 디스크형, 젯트형등)로 조작할수 있다.

즉, 마크로라이드계 항생물질에 셀룰로오스계 폴리머등 안정화물질을 첨가한 적당한 용매 용액을 분무 건조하여 얻어진 마크로라이드계 항생물질은 결정체가 혼재하지 않고 경시적으로 안정한 비정질고체로 할 수 있다.

본 발명의 실시예에 따라 본원을 다음에 상술한다.

[실시예 1]

안정화 물질로서 하이드록시 프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 4g을 함유한 200㎖ 클로로포름 용액에 9-아세틸-3"-아세틸미데카마이신 10g을 용해시켜 이 용액을 약 100℃로 분무 건조(디스크형)하여 안정한 비정질 고체를 얻었다.

이것을 60℃에서 6주간 보존하여서도 비정질 고체로 되었다. 그러나 안정화물질을 함유하지 않은 것은 60℃에서 2주간에 대부분 결정으로 되었다.

결정은 현미경에 의한 관찰로 펀광의 유무에 따라 판정하였다.

다음의 실시예에 있어서도 동일한 방법에 의하며 판정하였다.

[실시예 2]

9-아세틸-3"一아세틸 미데카마이신 10g에 안정화 물질로서 하이드록시 프로필셀룰로오스 1g 및 에틸셀룰로오스 1g을 가하여 1,1,1-트리클로로에탄 250㎖에 용해하였다. 이 용액을 약 130℃로 분무 건조(젯트형)하여 안정한 비정질고체를 얻었다.

이 물질은 60℃에서 2개월간 보존하여도 비정질 고체로 되었다.

그러나 안정화 물질을 함유하지 않은 것은 60℃에서 1주간에 대부분 결정으로 되었다.

[실시예 3]

카타사마이신 5g에 안정화 물질로 하이드록시 프로필셀룰로오스 0.3g을 함유한 클로로포름 150㎖를 가하여 용해하였다.

이 용액을 약 100℃에서 분무 건조(디스크형)하여 안정한 비정질 고체를 얻었다.

이것은 60℃에서 4개월간 보존하여도 비정질 고체로 되었다. 그러나 안정화물질을 함유하지 않은 것은 60℃에서 1개월에 일부분 결정으로 되었다.

[실시예 4]

조사마이신 3g을 에틸셀룰로오스 0.1g및 하이드로 프로필 셀룰로오스 0.05g을함유한 클로로포름 300㎖에 용해하였다.

그러나, 이 용액을 약 130℃에서 분무 건조(젯트형)하여 안정한 비정질 고체를 얻었다.

이것은 60℃에서 1개월간 보존하여도 비정질고체로 되었다.

이 안정화물질을 함유하지 않은것은 60℃에서 2주간에 일부분 결정으로 되었다.

[실시예 5]

미데카마이신 10g을 벤젠 300㎖에 용해하여 이 용액에 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.5g을 가하여 다시 용해하였다.

이용액을 약 150℃에서 본부건조(젯트형)하여 안정한 비정질 고체를 얻었다.

이것은 60℃에서 2개월간 보존하여도 비정질 고체로 되었다.

그러나, 안정화물질을 함유하지 않은 것은 60℃에서 2주간에 일부분 결정으로 되었다.

[실시예 6]

9-아세틸-3"-아세틸미데카마이신 10g을 에틸셀룰로오스 1.5g을 함유한 디클로로메탄 200㎖에 용해 하였다.

이 용액을 약 100℃에서 분무건조(젯트형)하여 안정한 비정질고체를 얻었다.

이 물질은 60℃에서 7개월 보존하여도 비정질 고체로 되었다.

그러나, 안정화물질을 함유하지 않은 것은 60℃에서 2주간에 대부분 결정으로 되었다.

Claims (1)

1. 마크로라이드계 항생물질과 에틸셀룰로오스, 하이드록시 프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트등 셀룰로오스계 폴리머 중에서 선택한 1종 또는 1종 이상을 포함한 휘발성 유기 용매의 용액을 분무 건조하는 것을 특징으로하는 마크로라이드계 항생물질의 비정질 고체의 제조방법.

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