KR20240030517A - 시비리아에스테르 b를 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
시비리아에스테르 b를 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 시비리아에스테르 B가 마우스 T 세포에서 세포독성을 나타내지 않고, IL-2(interleukin 2) 생성 촉진 및 IL-13(interleukin 13) 생성 억제 효과를 나타내는 것을 확인함으로써, 염증성 피부질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
많은 피부질환은 비정상적인 과잉 면역 반응(hyperimmune reponse)과 밀접하게 관련되어 있는데, 대표적인 질환이 아토피 피부염(Atopic dermatitis)이다. 아토피 피부염은 일반적으로 천식이나 알레르기 반응이 있는 가족력이 있는 환자들에게서 발생하는 만성 염증성 피부 질환으로, 일반적으로 유년기에 발병하는데, 아토피 피부염 환자의 약 60%가 생후 첫 해에 관련 증상을 겪는다고 보고되었다. 대표적인 증상은 건조증을 동반한 눈에 보이는 습진성 피부병변(skin lesion)과 심한 가려움증(pruritus)으로, 상기 증상들은 태선화(lichenification) 및 과색소 침착을 초래한다. 또한, 심한 가려움증은 밤에 지속적인 수면 상실로 인한 만성피로 및 집중력 상실을 초래하고, 얼굴 피부 병변은 놀림, 괴롭힘, 또래 집단에서 배제 등을 초래하여 사회적으로도 문제가 될 수 있다.
아토피 피부염의 피부 병변은 일반적으로 장벽 기능 장애 및 비정상적인 면역 반응을 특징으로 하는데, 아토피 피부염 환자의 피부에서 비정상적인 지질 합성, 각질층의 수화(hydration) 감소, 표피 분화 장애 및 피부 조직에 T세포의 침투등이 보고되었다. 알레르기 면역 반응과 관련된 많은 사이토카인(cytokine)과 케모카인(chemokine) 유전자는 아토피 피부염 환자의 피부 병변에서 상승조절(upregulated)되고, 피부 면역 체계의 기능 불균형은 Th1 타입(T helper type) 반응(Th2/Th1 비율)에 비해, Th2 타입 반응에서 증가된 비율을 나타낸다. 특히, IL-4, IL-5 및 IL-13과 같은 일부 Th2 타입 사이토카인은 아토피 피부염 및 백반증(vitiligo)에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.
IL-13은 잘 알려진 Th2 타입 사이토카인 중 하나로, IL-13 수용체는 IL-4 수용체와 서브유닛(subunit)을 공유하고, IL-13 및 IL-4 모두 JAK2-STAT6 신호 경로를 통해 작용한다. 최근 연구에서 아토피 피부염 환자의 IL-13 혈청 수치가 비정상적으로 높게 나타나고, IL-4, IL-5 및 IL-13 mRNA를 발현하는 세포가 아토피 피부염 환자의 피부 병변에서 많이 나타난다고 보고되었다. 일부 연구에서는 IL-4가 아토피 피부염 초기 단계와 Th2 세포 성장에 중요한 역할을 하는 반면, L-13은 B 세포에서 면역글로불린 E(immunoglobulin E) 생성 유도 및 만성 아토피 피부염 발병에 중요한 역할을 한다고 보고하였다. 현재까지 아토피 피부염 치료지침에 따르면, 2017년 이후 아토피 피부염에 적용 가능한 전신성 생물학적 약물은 IL-4/IL-13 수용체에 대한 항체인 두필루맙(Dupilumab)이 유일하다.
IL-2는 pan-T 활성의 중요한 활성제로, 사이클로스포린 A(cyclosporine A)와 같은 IL-2 생성을 감소시키는 화학 약물은 면역 억제력이 뛰어나 아토피 피부염을 치료하는데 사용되어 왔다. 그러나 IL-2 억제제의 장기적인 투여는 감염이나 림프종(lymphoma)의 위험 증가와 같은 부작용을 유발한다. 특히, 최근 연구에서 IL-2가 SARS-CoV-2 감염에 대한 면역 방어에 역할을 할 수 있다고 보고되었다. 이는 아토피 피부염을 치료하기 위한 이상적인 치료 방법이 IL-2 생성을 억제하지 않고, IL-4 및 IL-13 생성을 억제해야 한다는 것을 시사한다.
카페인산 에스테르(caffeic acid ester) 등을 포함하는 카페인산 유도체는 광범위한 면역 조절 특성을 나타낸다. 예를 들어, 프로폴리스(propolis)의 주 활성 성분인 카페인산 페네틸 에스테르(caffeic acid phenethyl ester; CAFE)는 염증성 사이토카인 생성을 억제함으로써 난백알부민(ovalbumin)에 민감성(sensitized) 천식 마우스 모델에서 강력한 천식 치료 효과를 나타냈다. 최근 연구에서 Wedelia trilobata에서 분리한 새로운 페닐 카페인 유도체인 p-하이드록시페닐 카페에이트(p-hydroxyphenyl caffeate)가 마우스(murine) 림프절 T 세포에서 IL-2 생성을 감소시키지 않고, 마우스 표피 T세포에서 IL-13 생성을 유의미하게 감소시켰다고 보고되었다. 상기 연구는 면역 조절 특성을 통한 천연 카페인산 에스테르의 아토피 피부염 치료 용도로의 가능성을 제시했다.
시비리아에스테르 B(Sibiriaester B)는 살구(apricot)로 알려진 식용식물인 Armeniaca sibirica의 잎에서 분리된 항산화 활성을 나타내는 페닐 카페에이트 유도체로, p-하이드록시페닐 카페에이트의 p-메틸 에스테르 유사체(p-methyl ester analog)로 볼 수 있다. p-하이드록시페닐 카페에이트의 면역 조절 특성을 고려할 때, 시비리아에스테르 B도 유사한 면역 조절 특성을 가지고 있고, 아토피 피부염 및 백반증과 같은 Th2 타입 과면역 반응과 관련된 면역 장애에 대한 치료 효과를 나타낼 수 있다고 추측할 수 있으나, 아직까지 이에 대해서는 보고된 바 없다.
본 발명의 목적은 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)가 마우스 T 세포에서 세포독성을 나타내지 않고, IL-2(interleukin 2) 생성 촉진 및 IL-13(interleukin 13) 생성 억제 효과를 나타내는 것을 확인함으로써, 염증성 피부질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 시비리아에스테르 B의 합성 과정을 나타낸다.
도 2는 마우스 림프절 및 표피 T 세포를 이용한 농도별 시비리아에스테르 B 처리에 따른 세포생존율을 분석한 결과를 나타낸다.
도 3은 마우스 림프절 및 표피 T 세포를 이용한 농도별 시비리아에스테르 B 처리에 따른 IL-2 및 IL-13 생성 변화를 분석한 결과를 나타낸다.
도 2는 마우스 림프절 및 표피 T 세포를 이용한 농도별 시비리아에스테르 B 처리에 따른 세포생존율을 분석한 결과를 나타낸다.
도 3은 마우스 림프절 및 표피 T 세포를 이용한 농도별 시비리아에스테르 B 처리에 따른 IL-2 및 IL-13 생성 변화를 분석한 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 시비리아에스테르 B는 IL-2(interleukin 2) 생성을 촉진하거나 IL-13(interleukin 13) 생성을 억제할 수 있다.
상기 염증성 피부질환은 접촉피부염, 자극 접촉피부염, 알레르기 접촉피부염, 광독성 및 광알레르기 접촉 피부염, 접촉 두드러기 증후군, 자가 감작 피부염, 울체 피부염, 여드름, 아토피 피부염, 알레르기성 피부염, 지루성 피부염, 구진상 두드러기, 습진 및 건선으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
상기 약학 조성물은 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 및 카타플라스마제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 피부 외용제 형태로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 제형화를 위해 추가로 있는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제는 전분, 당 및 만니톨과 같은 부형제, 칼슘 포스페이트 등과 같은 충전제 및 증량제, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 결합제, 활석, 스테아린산 칼슘, 수소화 피마자유 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제, 포비돈 및 크로스포비돈과 같은 붕해제, 폴리소르베이트, 세틸알코올, 글리세롤 등과 같은 계면활성제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제는 대상체에게 생물학적 및 생리학적으로 친화적인 것일 수 있다. 희석제의 예로는 염수, 수용성 완충액, 용매 및/또는 분산제(dispersion media)를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있다. 경구 투여일 경우, 정제, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽, 엘릭시르제 등으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여일 경우, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등으로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며, 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예컨대, 약 0.1 내지 10,000mg/kg의 범위일 수 있으나 이제 제한되지 않으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여되거나 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내, 피하 내, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 약학적 유효량 및 유효 투여량은 약학 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간, 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수도 있다.
또한, 본 발명은 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 통상적으로 이용되는 식품으로써 일반적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기“건강기능식품”이라 함은 건강기능 식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, “기능성”이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
상기 건강기능식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 “식품 첨가물”로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 “식품 첨가물 공전”에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다. 예를 들어, 캡슐 형태의 건강기능 식품 중 경질 캡슐제는 통상의 경질 캡슐에 본 발명에 따른 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합 및 충진 하여 제조할 수 있으며, 연질 캡슐제는 본 발명에 따른 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합하고 젤라틴 등 캡슐기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캡슐제 는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향제 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함한다. 상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 통상적인 의미에서의 건강 기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에서 용어 “예방”은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 염증성 피부질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
본 발명에서 용어 “치료”는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 염증성 피부질환을 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
본 발명에서 용어 “개선”은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 염증성 피부질환의 나쁜 상태를 좋게 하는 모든 행위를 말한다.
또한, 본 발명은 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 화장료 조성물은 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 밀크로션, 모이스쳐로션, 영양로션, 마사지크림, 영양크림, 모이스쳐크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 및 바디클렌저로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 제형을 가질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 "화장료"란, 염증성 피부질환 예방 또는 개선의 효과를 가지는 기능성 화장료를 포함할 수 있고, 상기 기능성 화장료는 일반 화장료와 달리 생리활성적인 효능, 효과가 강조된 전문적인 기능성을 갖는 것으로, 화장품법에 정의된 바에 따라 피부 미백 등 특정 효능과 효과가 강조된 화장료를 의미한다.
상기 “유효성분으로 포함하는”은 염증성 피부질환 개선 효과를 나타낼 수 있는 유효량을 함유하는 것을 의미할 수 있다.
구체적으로, 상기 화장료 조성물은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형으로 제조할 수 있다. 예컨대, 유연 화장수 또는 영양 화장수 등의 화장수; 훼이셜 로션, 바디로션 등의 유액; 영양 크림, 수분 크림, 아이 크림 등의 크림; 에센스; 화장연고; 스프레이; 젤; 팩; 선 스크린; 메이크업 베이스; 액체 타입, 고체 타입 또는 스프레이 타입 등의 파운데이션; 파우더; 클렌징 크림, 클렌징 로션, 클렌징 오일 등의 메이크업 제거제; 또는 클렌징 폼, 비누, 바디워시 등의 세정제로 제형화될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 상기 피부 외용제는, 연고, 패치, 겔, 크림 또는 분무제로 제형화될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화장료 조성물은 각각의 제형에 있어서 상기 필수성분 외에 제형의 종류 또는 사용 목적 등에 따라 본 발명에 따른 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 다른 성분들이 적절히 배합될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 통상적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있으며, 예컨대 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알코올, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 허용 가능한 담체는 제형에 따라 달리할 수 있다. 예컨대, 연고, 페이스트, 크림 또는 젤로 제형화될 때 담체 성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 또는 이들의 추출물이 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 파우더 또는 스프레이로 제형화될 때, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 또는 이들의 추출물이 사용될 수 있고, 스프레이의 경우 클로로플루오로히드로카본, 프로판, 부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 더 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 용액 또는 유탁액으로 제형화될 때, 담체 성분으로서 용매, 용해화제, 또는 유탁화제가 사용될 수 있고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-브틸글리콜 오일이 사용될 수 있고, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 현탁액으로 제형화될 때, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리 옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물이 비누로 제형화될 때, 담체 성분으로서 지방산의 알칼리 금속 염, 지방산 헤미에스테르염, 지방산 단백질 히드롤리제이트, 이세티오네이트, 라놀린 유도체, 지방족 알코올, 식물성 유, 글리세롤, 당 등이 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 최종 제품의 품질이나 기능에 따라 업계에서 통상적으로 사용되는 지방 물질, 유기용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉 쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 추가적으로 함유할 수 있다.
다만, 상기 보조제 및 그 혼합 비율은 본 발명에 따른 화장료 조성물의 바람직한 성질에 영향을 미치지 않도록 적절히 선택할 수 있다.
또한, 본 발명은 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 유효성분으로 포함하는 IL-13(interleukin 13) 활성 억제용 시약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 처리하는 단계를 포함하는 IL-13(interleukin 13)의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 유효성분으로 포함하는 IL-2(interleukin 2) 활성 촉진용 시약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 처리하는 단계를 포함하는 IL-2(interleukin 2)의 활성을 촉진하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
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준비예
1] 실험 준비
별도의 언급이 없는 한, 모든 시재료 및 시약은 상업적으로 획득하였고, 추가 정제 없이 사용하였다. 일반적인 제품 분리 및 크로마토그래피에 사용되는 모든 용매(solvent)는 시약 등급(reagent grade)에 맞게 글라스에 증류하여 사용하였다. 반응 플라스크는 사용 전 100℃에서 건조하였고, 아르곤(argon) 대기 하에서 공기 및 수분 민감성 반응 테스트를 수행하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(Flash column chromatography)는 표시된 용매로 실리카 겔 60((silica gel 60, 230-400mesh, Merck, Kenilworth, NJ, USA)을 사용하여 수행하였다. TLC(Thin layer chromatography)는 0.25mm의 실리카 겔 플레이트(Merck, Kenilworth, NJ, USA)를 사용하여 수행하였다. 질량 스펙트럼은 VG Trio-2 GC-MS 기기(Manchester, UK)를 사용하여 획득하였다. 1H 및 13C 스펙트럼은 의생명공학 핵심시설 센터(Center for Bio-medical Engineering Core Facility , Dankook University, Korea)에서 중수소화(deuterated) 용매 내 500MHz에서 작동하는 Bruker 500'54 Ascend 분광기를 사용하여 기록하였다. 화학적 이동(shift)은 테트라메틸실란(tetramethylsilane)으로부터 100만분의 1(ppm, δ) 단위로 표기하였고, 중수소화 용매을 참고하였다. 1H-NMR 데이터는 하기 순서대로 기록하였다.
화학적 이동, 다중성(s = singlet, bs = broad singlet, d = doublet t = triplet, q = quartret, m = multiplet, 및/또는 다공명(multiple resonance), 양성자 수 및 헤르츠(Hz) 내 결합 상수).
[
준비예
2]
시비리아에스테르
B(
sibiriaester
B) 제조
2-1. TBS 보호
카페익산
(BS-protected
caffeic
acid) 제조
시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 제조하기 위해, 먼저 카페익산(caffeic acid)으로부터 TBS 보호 카페익산(TBS-protected caffeic acid; (E)-3-(3,4-Bis((tert-butyldimethylsilyl)oxy)phenyl)acrylic acid)을 획득하였다. 디메틸포름아마이드(dimethylformamide; DMF, 0.4mL) 내 카페익산(200mg, 1.11mmol) 및 이미다졸(499mg, 7.3mmol)에 TBSCI(tert-Butyldimethylsilyl chloride, 552mg, 3.66mmol)를 첨가하고, 주변 온도(ambient temperature)에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 동결(quench)하고 아세트산에틸(ethyl acetate)로 희석하였다. 상기 혼합물의 유기층은 황산마그네슘(MgSO4) 위에서 건조시키고, 진공 상태(in vacuo)에서 농축하였다. 50%(v/v)의 메탄올(MeOH, 10mL) 수용액 내 잔류 용액에 주변 온도에서 탄산칼륨(K2CO3, 153mg, 1.11mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하고, 3%(w/w) 염화수소(HCl, 12mL)를 사용하여 동결한 후, 아세트산에틸(ethyl acetate) 및 물로 희석하였다. 상기 혼합물의 유기층을 건조하고 황산마그네슘 위에서 진공 상태에서 농축하였다. 실리카 겔(EtOAc : n-Hexane = 1 : 2~5)의 컬럼 크로마토그래피(Column Chromatography)를 통해 잔류물을 정제하여 백색 고체 형태의 TBS 보호 카페익산(368mg, 81% 수율)을 제조하였다. 상기 제조한 물질의 NMR 스펙트럼 데이터는 하기와 같다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.67(d, J = 15.9Hz, 1H), 7.07 - 7.03(m, 2H), 6.84(d, J = 8.6Hz, 1H), 6.25(d, J = 15.9Hz, 1H), 1.01(s, 9H), 0.99(s, 9H), 0.23(s, 3H), 0.23(s, 3H), 0.22(s, 3H), 0.22(s, 3H).
2-2. 실릴 보호
시비리아에스테르
B(
silyl
-protected
sibiriaester
B) 제조
다이클로로메테인(CH2Cl2, 1mL) 내 TBS 보호 카페익산(19.5mg, 0.05mmol) 및 메틸 4-하이드록시벤조에이트(methyl 4-hydroxybenzoate, 9.1mg, 0.06mmol)의 용액에 주변 온도에서 EDCI(13.4mg, 0.07mmol) 및 DMAP(6.1mg, 0.05mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도의 아르곤 대기 하에서 2시간 동안 교반하고, 다이클로로메테인 및 물로 희석하였다. 상기 혼합물의 유기층은 포화 수용액 상태의 탄산수소나트륨(NaHCO3)으로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조한 후, 진공 상태에서 농축하였다. 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : n-Hexane = 1 : 20)를 통해 잔류물을 정제하여 백색 고체 형태의 실릴 보호 시비리아에스테르 B(silyl-protected sibiriaester B; Methyl (E)-4-((3-(3,4-bis((tert-butyldimethylsilyl)oxy)phenyl) acryloyl)oxy) benzoate)를 제조하였다(13.9mg, 57% 수율). 상기 제조한 물질의 NMR 스펙트럼 데이터는 하기와 같다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.11 - 8.08(m, 2H), 7.80(d, J = 15.9Hz, 1H), 7.33 - 7.29(m, 2H), 7.24(dd, J = 2.1, 8.3Hz, 1H), 7.18(d, J = 2.1Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.3Hz, 1H), 6.54(d, J = 15.9Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 1.03(s, 9H), 1.02(s, 9H), 0.26(s, 6H), 0.26(s, 6H); 13C NMR(125MHz, CD3OD) δ 166.6, 165.3, 154.8, 150.3, 147.5, 147.4, 131.3, 131.3, 127.73, 127.66, 122.9, 121.9, 121.9, 121.4, 120.8, 114.4, 52.3, 26.04, 26.04, 26.04, 26.01, 26.01, 26.01, 18.7, 18.6, -3.89, -3.89, -3.94, -3.94. ; LRMS (FAB): m/z 543 [M+H+].
2-3.
시비리아에스테르
B 제조
THF 내 상기 준비예 1-2에서 제조한 물질(155mg, 0.32mmol)의 용액에 TBAF 용액 0.52mL(THF 1.0M, 0.52mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도의 아르곤 대기 하에서 10분 동안 교반하고, 아세트산에틸 및 물로 희석하였다. 상기 혼합물의 유기층은 황산마그네슘 위에서 건조하고, 진공 상태에서 농축하였다. 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피(MeOH : CH2Cl2 = 1 : 40)를 통해 잔류물을 정제하여 황색 고체 형태의 시비리아에스테르 B를 제조하였다(84mg, 86% 수율). 상기 제조한 물질의 NMR 스펙트럼 데이터는 하기와 같다.
1H NMR(500MHz, CD3OD) δ 8.08(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.76(d, J = 15.8Hz, 1H), 7,29(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.13(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.03(dd, J = 1.9, 8.1Hz, 1H), 6.81(d, J = 8.2Hz, 1H), 6.48(d, J = 15.8Hz, 1H), 3.92(s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CD3OD) δ 167.8, 166.9, 156.3, 150.2, 149.3, 147.0, 132.0, 132.0, 128.7, 127.4, 123.5, 123.1, 123.1, 116.6, 115.4, 113.7, 52.7; 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.02(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.71(d, J = 16.0Hz, 1H), 7,35(d, J = 9.0Hz, 2H), 7.14(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.10(dd, J = 2.0 8.0Hz, 1H), 6.80(d, J = 8.5Hz, 1H), 6.50(d, J = 15.5Hz, 1H), 3.86(s, 3H); 13C NMR(125MHz, DMSO-d6) δ 165.6, 164.7, 154.4, 149.1, 147.7, 145.6, 130.7, 130.7, 126.9, 125.2, 122.3, 122.3, 122.0, 115.8, 115.1, 112.4, 52.2; LRMS(FAB): m/z 315 [M+H+].
[
실험예
1] 마우스 림프절 T 세포를 이용한 세포 생존율 및 IL-2(interleukin-2) 생산성 분석
마우스(murine) 림프절 T 세포는 Orient Bio Inc.(한국 성남시)에서 구입한 생후 6주 된 C57BL/6 암컷 마우스의 전신 림프절을 통해 준비하였다. 수집한 림프절 세포 현탁액(suspension)은 T 세포에 대해 상온에서 30분 동안 400 x g에서 Histopaque 1083(미국 Sigma Aldrich, St. Louis)을 이용한 구배 원심분리(gradient centrifugation)를 통해 농축하였다. 림프절 T 세포는 10% 열 불활성 소태아혈청, 2mM L-글루타민, 100U/ml 페니실린, 100μg/ml 스트렙토마이신, 100μM 비필수아미노산, 25mM HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid, PH 7.0) 용액, 1mM 피부르산 나트륨(sodium pyruvate) 및 50μM 2-β-멜캅토에탄올(2-β-mercaptoethanol)을 보충한 RPMI(Roswell park memorial institute) 1640 배지에서 다시 재현탁하여 세포 밀도를 1 x 106 cells/mL로 조절하였다. T 세포는 T 세포의 잠재적 미토겐(mitogen)인 4μg/ml 콘카나발린 A(concanavalin A; 이하 Con A라 함, Sigma Aldrich)로 자극하였다. 자극된 T 세포는 96 웰의 둥근 바닥의 마이크로티터(microtiter) 플레이트에 1 x 105 cells/well만큼 첨가하고, 각각의 웰에 p-하이드록시페닐 카페에이트(p-hydroxyphenyl caffeate, 양성 대조군) 또는 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 농도별로(0~4μM) 혼합한 후, 37℃, 가습 및 5% CO2 조건의 인큐베이터에서 배양하였다. 대조군은 p-하이드록시페닐 카페에이트 또는 시비리아에스테르 B를 처리하지 않고, Con A로만 자극하였다. T 세포 배양에 사용된 모든 시약은 Gibco(Waltham, USA)에서 구입하였다. 배양 2일 후, 배양 상등액을 수집하여 활성화된 T 세포의 생존율을 요오드화 프로피듐(propidium iodide, Sigma Aldrich) 배제법으로 측정하였다. 1μg/mL 요오드화 프로피듐을 함유하는 PBS에 세포를 현탁한 후, BD FACCalibur Flow Cytometer(BD Biosciences, San Jose, USA)를 사용한 유세포분석(flow cytometry)으로 분석하였고, 낮은 적색 형광 낮은 신호를 띄는 살아있는 세포는 총 세포군(cell population)으로부터 게이트(gated)되었다. 상기 결과는 Cell Quest software(BD Bioscience)를 사용하여 분석하였고, 상대적 세포 생존율은 하기 수학식 1을 이용하여 계산하였다. 또한, 수집한 배양 상등액 내 IL-2 사이토카인의 농도를 제조사의 지시에 따라 Mouse IL-2 ELISA Ready-Set-Go kit(eBioscience, Waltham, USA)를 사용하여ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay)로 측정하였다. 상대적인 IL-2 생산성은 하기 수학식 2를 이용하여 계산하였다.
[수학식 1]
세포 생존율(cell viability,
%
) = 100 × (
실험군의
살아있는
세포수
) / (대조군의 살아있는
세포수
)
[수학식 2]
IL-2 생산성(
%
) = 100 × (
실험군의
IL-2 농도) / (대조군의 IL-2 농도)
[
실험예
2] 마우스 표피 T 세포를 이용한 세포 생존율 및 IL-13(interleukin-13) 생산성 분석
마우스(murine) 표피 T 세포는 생후 6주 된 C57BL/6 암컷 마우스(Orient Bio Inc.)의 피부 표피 조직으로부터 정제하였다. C57BL/6 마우스에서 수집한 전신 피부 생체검사 검체(biopsy specimen)를 2.4U/ml dispase II(Roche Applied Science, Indianapolis, USA)를 함유하는 RPMI 배지에서 4℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. 표피 시트는 집게(forcep)로 진피에서 분리하여 0.3% 트립신-GNK 용액(Sigma Aldrich)을 37℃에서 10분간 처리한 후, vortexing하였다. 수집한 표피 세포 현탁액은 T 세포에 대해 상온에서 30분 동안 400 x g에서 Histopaque 1083(Sigma Aldrich)을 이용한 구배 원심분리(gradient centrifugation)를 통해 농축하였다. 수집한 표피 세포를 10U/ml 마우스 IL-2를 함유하는 완전 배지에 재현탁하고, 37℃ 및 5% CO2 조건의 인큐베이터에서 밤새 배양하여 CD3 발현을 회복시켰다. 세포는 5일 동안 고정된 10μg/ml anti-mouse CD3 mAb(BD Biosciences) 및 100U/ml IL-2로 자극하였고, 농도별로(0~4μM) p-하이드록시페닐 카페에이트(양성 대조군) 또는 시비리아에스테르 B를 처리하였다. 대조군은 p-하이드록시페닐 카페에이트 또는 시비리아에스테르 B를 처리하지 않고, 동일 자극으로 처리하였다. 배양 후 5일 후, 배양 상등액을 수집하여 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 요오드화 프로피듐 배제법으로 활성화된 T 세포의 생존율을 측정하였다. 또한, 배양 상등액에서 수집한 IL-13 사이토카인의 농도는 제조자의 지시에 따라 마우스 IL-13 ELISA Ready-Set-Go kit(eBioscience)를 사용하여 ELISA로 측정하였다. 상대적인 IL-13 생산성은 하기 수학식 3을 이용하여 계산하였다.
[수학식 3]
IL-13 생산성(
%
) = 100 × (
실험군의
IL-13 농도) / (대조군의 IL-13 농도)
[
실험예
3] 통계적 분석
데이터는 p-하이드록시페닐 카페에이트 또는 시비리아에스테르 B를 처리하지 않은 대조군과 p-하이드록시페닐 카페에이트 또는 시비리아에스테르 B를 처리한 실험군 사이의 유의한 차이를 결정하기 위해 t-검정(Student’s t-test)을 통해 분석하였다. 0.05보다 작은 p-value는 통계적으로 유의한 것으로 간주하여 *, 0.01보다 작은 p-value은 **로 표시하였다.
[
실시예
1] 세포생존율 분석
상기 실험예 1 및 2에 따라, 마우스 림프절 T 세포 및 표피 T 세포를 이용하여 농도별 시비리아에스테르 B 처리에 따른 세포 생존율을 분석한 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 상기 두 물질 모두 0~4μM 농도 범위; 및 림프절 T세포 및 표피 T 세포에서 유의미한 세포독성을 나타내지 않는 것을 확인하였다. 구체적으로, 시비리아에스테르 B는 4μM 농도에서 세포 생존력이 약간 감소했으나, 그 효과가 통계적으로 유의미하지 않음을 확인하였다.
[
실시예
2] IL-2 및 IL-13 생산성 분석
시비리아에스테르 B의 아토피 피부염 개선 효과를 확인하기 위해, 상기 실험예 1 및 2에 따라, 마우스 림프절 T 세포 및 표피 T 세포를 이용하여 농도별 시비리아에스테르 B 처리에 따른 IL-2 및 IL-3 생산성을 분석한 결과, IL-2의 경우, p-하이드록시페닐카페에이트 처리 시, 농도의존적으로 IL-2 생성이 증가했으나 두드러진 효과가 나타나지는 않은 반면, 시비리아에스테르 B 처리 시, 4μM에서 IL-2 생성이 크게 증가하는 것을 확인하였다. 또한, IL-13의 경우, 상기 두 물질 모두 농도의존적으로 IL-13 활성을 억제하였고, 특히, 시비리아에스테르 B 처리 시, p-하이드록시페닐카페에이트보다 상기 효과가 두드러지게 나타나는 것을 확인하였다. 이는 시비리아에스테르 B가 IL-2 및 IL-13 활성 조절을 통해 아토피 피부염 개선 용도로 활용할 수 있음을 의미한다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.
Claims (6)
- 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 시비리아에스테르 B는 IL-2(interleukin 2) 생성을 촉진하거나 IL-13(interleukin 13) 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 염증성 피부질환은 접촉피부염, 자극 접촉피부염, 알레르기 접촉피부염, 광독성 및 광알레르기 접촉 피부염, 접촉 두드러기 증후군, 자가 감작 피부염, 울체 피부염, 여드름, 아토피 피부염, 알레르기성 피부염, 지루성 피부염, 구진상 두드러기, 습진 및 건선으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 시비리아에스테르 B(sibiriaester B)를 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 청구항 5에 있어서, 상기 화장료 조성물은 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 밀크로션, 모이스쳐로션, 영양로션, 마사지크림, 영양크림, 모이스쳐크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 및 바디클렌저로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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KR20140139291A (ko) * | 2013-05-27 | 2014-12-05 | 한국세라믹기술원 | 카페인산 에스테르를 유효 성분으로 하는 항염증, 항균 화장용 조성물 |
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2022
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