CN112912053A

CN112912053A - 皮肤屏障强化用组合物

Info

Publication number: CN112912053A
Application number: CN201980068045.3A
Authority: CN
Inventors: 崔银廷; 金亨俊; 李泰龙; 崔贤贞
Original assignee: Amorepacific Corp
Current assignee: Amorepacific Corp
Priority date: 2018-10-15
Filing date: 2019-10-15
Publication date: 2021-06-04
Also published as: JP2024020368A; JP2022507009A; EP3868359A4; KR20200042285A; US20220000734A1; WO2020080797A1; EP3868359A1

Abstract

本发明涉及一种作为有效成分含有由特定化学式表示的化合物的皮肤屏障强化用组合物。

Description

皮肤屏障强化用组合物

技术领域

本记载涉及一种皮肤屏障强化用组合物。

背景技术

皮肤在人类的生存中起到必要的多种功能。用于维持人体内部的稳态以对应环境变化的屏障功能、用于感知外部变化的感官功能、体温调节功能等属于最具代表性的皮肤功能。所述多种皮肤功能中，尤其皮肤的屏障功能主要是通过位于皮肤的最外层的角质层来体现。有报告指出，角质层不仅单纯起到屏障功能，而且也影响着内部中存在的细胞层，即表皮层或者真皮层的功能以及作用、结构等，因此其重要性在持续增加。所述角质层由坏死的角质细胞和细胞间脂质构成，作为从外部刺激中保护皮肤，阻止水分从内部蒸发的皮肤保护膜，负责核心功能。另外，角质层的角质形成细胞通过分化以及角质化过程，形成皮肤屏障。

引起人的皮肤老化的因素有多样，尤其因紫外线导致皮肤皱纹的生成、弹力下降、色素沉着以及皮肤屏障的受损，由此出现皮肤水分量的减少。因紫外线导致的皮肤受损而皮肤表面的水分量减少时，皮肤表面角质层丧失柔性的同时，皮肤变干燥，其最终导致皮肤无法顺利完成作为屏障的功能。因此，为了强化皮肤屏障，维持皮肤保湿力是极其重要的。

与表皮中存在的水平衡(water homeostasis)有关的孔(pores)有两种，它们就是水通道蛋白(Aquaporins，AQP)和紧密连接(Tight Junction，TJ)。另外，周知丝聚蛋白(filagrin)作为负责皮肤保湿的天然保湿因子(NMF)的前蛋白，丝聚蛋白生产促进功能在保湿作用中起到重要的作用(J.Invest.Dermatol.54,24-31,1970)。

一方面，有很多报告中指出，多种炎症性皮肤炎是基于IgE相关免疫机制发生，该情况下，由T细胞异常的迟发性免疫反应进行参与。尤其，在发生特应性皮炎的部位，巨噬细胞、Th淋巴细胞、肥大细胞等免疫相关细胞的浸润增加很多。对于特应性皮炎的皮肤，当为特应性皮炎患者时，血液中IgE的浓度高，其是因为Th2细胞的数量增加，该细胞分泌的IL-4、13等Th2细胞因子刺激B淋巴细胞，由此促进IgE分泌。尤其，初期特应性皮炎时，IL-4、IL-13作用较大(Donald Y.M.Leung et al.,J Clin Invest.2004,113,651-657)。

所述特应性皮炎之类的炎症在治疗以及预防中，至关重要的是使炎症消退因子主动进行参与。所述炎症消退因子作为主动参与到炎症的消退步骤(inflammationresolution)的因子，在炎症反应后期从组织内免疫细胞(中性粒细胞(neutrophil)、巨噬细胞(macrophage))中自然生成以及分泌。所述炎症消退因子具有脂质、蛋白质、气体分子等多种形态，其中，尤其是最近活跃进行着对炎症消退脂质因子(specialized pro-resolving lipid mediator,SPMs)的研究。所述炎症消退脂质因子是作为ω-3多不饱和脂肪酸(omega-3polyunsaturated fatty acid；PUFA)的二十碳五烯酸(eicosapentaenoicacid；EPA)或者二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid；DHA)在细胞内进行代谢，由此生成的代谢物(metabolite)。目前为止虽然有多个报告指出基于所述炎症消退脂质因子的炎症反应的缓和，然而尚未有报告指出所述炎症消退脂质因子的用于皮肤屏障强化以及皮肤保湿力提升的用途。为此，本发明人在开发对人体安全的天然皮肤屏障强化剂的过程中，发现所述炎症消退脂质因子具有如上所述效果，由此开发出本发明。

发明内容

技术问题

根据一实现例，想要提供一种能够强化受损的皮肤屏障，尤其因紫外线而受损的皮肤屏障，从而提高皮肤保湿力的(化妆料)组合物。

技术方案

根据一实现例，提供一种作为有效成分含有由以下化学式1表示的化合物的皮肤屏障强化用组合物：

【化学式1】

在所述化学式1中，

R¹至R³各自独立为氢原子、羟基或者羧基，其中，所述R¹至R³中的至少一个为羟基，所述R¹至R³中的至少一个为羧基。

可以是，所述R¹以及R²各自独立为羟基，所述R³为羧基。

由所述化学式1表示的化合物可以含有0.01pM至100μM的浓度范围。

所述皮肤屏障强化的特征可以为，减少皮肤的水分流失，提高皮肤保湿力。

所述皮肤屏障强化的特征可以为，强化因紫外线而受损的皮肤屏障。

所述组合物可以为化妆料组合物。

发明效果

根据一实现例，可以通过减少皮肤的水分流失，改善因紫外线的照射而受损的皮肤屏障，从而强化皮肤屏障。

附图说明

图1是测定对角质细胞(keratinocyte)分化标志物基因(角蛋白1；Keratin1)表达产生的影响的图表；

图2测定对角质细胞(keratinocyte)分化标志物基因(角蛋白10；Keratin10)表达产生的影响的图表；

图3是测定对作为细胞间结合体(桥粒；desmosome)构成因子的DSC1(桥粒胶蛋白-1；Desmocollin-1)基因表达产生的影响的图表。

具体实施方式

以下，详细说明本发明的实现例以供本发明所属技术领域中具有通常知识的人容易实施。然而，本发明可以实现为多种不同的形态，不限于在此说明的实现例。

在本说明书中，皮肤屏障功能改善是指，强化位于皮肤外层的角质层的屏障。作为皮肤的第一防御膜的角质层不仅容易受到外部环境的破坏，而且如果是皮肤干燥的人的话，角质层的皮肤屏障功能无法顺利完成或者受到损坏。为了向干燥的皮肤赋予保湿力，通常可以通过涂抹保湿剂的处方临时解决问题，然而难以解决根本上的问题，进一步地，因紫外线而受损的皮肤屏障不能单纯通过涂抹保湿剂的处方就能得到改善。为此，本发明人确认到本发明的由特定化学式表示的化合物可以解决根本性的问题，强化皮肤屏障，由此完成了本发明。

在本说明书中，提及到层、膜、区域、板等部分位于其他部分“上方”时，其不仅包括“直接”位于其他部分“上方”的情况，还包括在其中间存在又一其他部分的情况。与此相反地，提及到某一部分“直接”位于其他部分“上方”时，是指在中间不存在其他部分。

在本说明书中，没有另外有定义时，“组合”是指混合或者共聚合。另外，“共聚合”是指嵌段共聚合乃至无规共聚合，“共聚物”是指嵌段共聚物乃至无规共聚物。

以下，说明根据一实现例的皮肤屏障强化用组合物。

根据一实现例的皮肤屏障强化用组合物，作为有效成分含有由以下化学式1表示的化合物：

【化学式1】

在所述化学式1中，

例如，在所述化学式1中，可以是R¹以及R²各自独立为羟基，R³为羧基。

由所述化学式1表示的化合物作为炎症消退脂质因子(specialized pro-resolving lipid mediator,SPMs)之一，可以改善因紫外线导致的皮肤屏障受损，减少皮肤的水分流失，提高皮肤保湿力。具体为，观察因紫外线而受损的皮肤，则可以观察确认到皮肤内角质细胞(keratinocyte)分化标志物的基因表达减少以及细胞间结合(桥粒；desmosome)因子的基因表达减少，由所述化学式1表示的化合物可以增加所述角质细胞(keratinocyte)分化标志物的基因表达以及细胞间结合(桥粒；desmosome)因子的基因表达，从而在改善因紫外线而受损的皮肤屏障方面具有卓越的效果。即，根据一实现例的组合物作为有效成分含有由所述化学式1表示的化合物，从而可以在改善因紫外线而受损的皮肤屏障方面具有卓越的效果。

另外，由所述化学式1表示的化合物增加作为皮肤保湿因子的水通道蛋白以及丝聚蛋白的基因表达，最终通过向皮肤赋予保湿力，从而可以强化皮肤屏障。即，根据一实现例的组合物作为有效成分含有由所述化学式1表示的化合物，从而可以在减少皮肤的水分流失，提高皮肤保湿力方面具有卓越的效果。

一实现例提供一种作为有效成分含有由所述化学式1表示的化合物的皮肤屏障强化用组合物，所述组合物可以单独含有药学上有效的量的由所述化学式1表示的化合物或者含有一个以上的药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂。

所述组合物内由所述化学式1表示的化合物可以含有0.01pM至100μM的浓度范围。由所述化学式1表示的化合物使用不足0.01pM的浓度时，角质细胞(keratinocyte)分化标志物的基因表达程度微弱，可能不具有皮肤屏障功能改善效果，由所述化学式1表示的化合物使用超过100μM的浓度时，显示细胞毒性而有可能对人体产生有害影响，因此不优选。

以上“药学上有效的量”是指向动物或者人给予所述生理活性成分而显示想要的生理学或者药力学活性的充分的量。然而，所述药学上有效的量可以根据症状的程度、患者的年龄、体重、健康状态、性别、给药路径以及治疗时间等而适当变化。

另外，以上“药学上可接受”是指生理学上允许且向人类给药时，一般不引起诸如胃肠障碍、晕眩感的过敏反应或者与其类似的反应。作为所述载体、赋形剂以及稀释剂的示例，可以举出乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、甲基羟苯酸酯、丙基羟苯酸酯、滑石、硬脂酸镁以及矿物油。另外，还可以含有填充剂、抗凝剂、润滑剂、润湿剂、香料、乳化剂以及防腐剂等。

例如，所述组合物可以为化妆料组合物。

在本说明书中，“化妆料”可以是指，不仅具有美容功能，还可以具有除美容功能之外进一步具有医学功能的所有物质。

所述化妆料组合物的剂型不受特别限制，根据目的可以适当选择。

例如，所述化妆料组合物可以剂型化为溶液、悬浮液、乳浊液、糊剂、凝胶、霜、乳液、粉、皂剂、含表面活性剂的清洁剂、油、粉状粉底、乳状粉底、蜡状粉底以及喷雾等，然而不限于此。更加详细地，可以剂型化为清洗剂、营养液(tonic)、头发定型剂、营养化妆水、精华液、精华乳、焗油剂、润发乳、洗发水、乳液、养发剂或者染发剂等的化妆料组合物；水包油(O/W)型、油包水(O/W)型等的基础化妆料。例如，所述组合物可以具有选自由润肤乳、润肤液、收敛剂、乳液、牛奶乳液、保湿乳液、滋养乳液、按摩霜、营养霜、保湿霜、护手霜、软膏、粉底、精华、滋养精华、面膜、皂剂、洁面泡沫、洁面乳、清洁霜、身体乳、沐浴乳、乳液、软膏、凝胶、霜、贴片以及喷雾剂而成的组中的一种剂型。另外，所述组合物在各个剂型中，除了所述必要成分之外，其他成分可根据其他外用剂的种类或者使用目的等，本领域技术人员容易适当选择并进行调配。例如，还可以包含紫外线阻隔剂、护发调理剂、香料等。

所述化妆料组合物可以含有化妆品学上可接受的介质或者基质。其作为适合局部使用的所有剂型，可以提供为例如溶液、凝胶、固体或者糊状无水生成物、在水相分散油相得到的乳剂、悬浮液、微乳剂、微胶囊、微颗粒球或者离子型(脂质体)以及/或者非离子型的囊素分散剂形态，或者霜、化妆水、乳液、粉、软膏、喷雾或者遮瑕棒形态。所述组合物可以按照本领域中的常规方法制备。

当本发明的剂型为溶液或者乳浊液时，作为载体成分，使用溶剂、增溶剂或者破乳剂，例如，有水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇油、甘油脂肪酯、聚乙二醇或者山梨糖醇的脂肪酸脂。

当本发明的剂型为悬浮液时，作为载体成分，可以使用诸如水、乙醇或者丙二醇的液态稀释剂；诸如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯以及聚氧乙烯山梨糖醇酐酯的悬浮剂；微晶纤维素；偏氢氧化铝；膨润土、琼脂或者黄蓍胶等。

当本发明的剂型为糊剂、霜剂或者凝胶剂时，作为载体成分，可以使用动物性油、植物性油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、氧化硅、滑石或者氧化锌等。

当本发明的剂型为粉剂或者喷雾剂时，作为载体成分，可以使用乳糖、滑石、氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉剂，尤其为喷雾剂时，还可以含有诸如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚的推进剂。

在本发明的一实施形态中，所述化妆料组合物还可以含有增粘剂。本发明的化妆料组合物中包含的增粘剂可以使用甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基羟基鸟嘌呤、羟甲基纤维素、羟基乙纤维素、羧乙烯聚合物、聚季铵盐、鲸蜡硬脂醇、硬脂酸、卡拉胶等，可以优选使用羧甲基纤维素、羧乙烯聚合物、聚季铵盐中的一种以上，可以最优选为羧乙烯聚合物。

在本发明的一实施形态中，所述化妆料组合物根据需要，可以适当含有各种基质和添加剂，这些成分的种类和量可由发明人容易选定。可以根据需要含有可接受的添加剂，例如，还可以含有本领域常规的防腐剂、色素、添加剂等的成分。

作为防腐剂，具体可以为苯氧乙醇(Phenoxyethanol)或者1,2-己二醇(1,2-Hexanediol)等，香料可以为人工香料等。

此外，在本文发明的一实施形态中，化妆料组合物可以含有水溶性维生素、油溶性维生素、高分子肽、高分子多醣、神经鞘脂类以及海藻汁而成的组中的组合物。作为除此之外可以添加的调配成分，可以举出油脂成分、保湿剂、润滑剂(emollients)、表面活性剂、有机和无机颜料、有机粉体、紫外线吸收剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、植物提取物、pH调节剂、乙醇、色素、香料、血液循环促进剂、凉感剂、止汗剂、净化水等。

另外，除此之外可添加的调配成分不限于此，所述任意成分也可以在不破坏本发明的目的以及效果的范围内进行调配。

进一步地，根据一实现例的化妆料组合物，如上所述，不仅可以作为药学组合物使用，还可以作为保健食品使用。例如，可以容易作为食品的主原料、副原料、食品添加剂、功能性食品或者饮料使用。

所述“食品”是指含有一种或者其以上的营养素的天然物质或者加工品，优选为，是指经过某种程度的加工工序，成为可以直接食用的状态，作为通常的含义，是指包含食品、食品添加剂、功能性食品以及饮料全部。

作为可以添加所述食品用组合物的食品，例如具有各种食品类、饮料、口香糖、茶、维生素复合物、功能性食品。进一步地，包括特殊营养食品(例如，配方奶粉、婴、幼儿食品等)、肉制品、鱼肉制品、豆腐类、凉粉类、面类(例如，拉面类、面条类等)、面包类、健康辅助食品、调味食品(例如，酱油、大酱、辣椒酱、混合酱等)、酱汁类、饼干类(例如，快餐类)、糖果类、巧克力类、口香糖类、雪糕类、乳制品(例如，发酵乳、奶酪等)、其他加工食品、辣白菜、腌制食品(各种泡菜类、酱菜类)、饮料(例如，水果饮料、蔬菜饮料、豆乳类、发酵饮料类等)、天然调味料(例如，拉面调料包等)，然而不限于此。所述食品、饮料或者食品添加剂可以通过常规的制备方法制备。

另外，所述“功能性食品”或者“保健食品”是指在食品利用物理学、生物化学、生物工学上的方法等赋予附加价值以使该食品的功能在特定目的中起作用、表现的食品群，或者设计为使食品组分所具有的与调节生物防御节律、防止疾病和疾病恢复等有关的体内调节功能对生物充分进行表达，并进行加工的食品，具体可以为保健食品。所述功能性食品可以包括食品学上可接受的食品辅助添加剂，可以进一步包括功能性食品的制备中通常使用的合适的载体、赋形剂以及稀释剂。

所述保健食品的种类不限于此，可以为粉末、颗粒、锭剂、胶囊或者饮料形态。

用于实施发明的形态

针对本文发明的优点、特征以及达成其的方法，参考详细后述的实施例会变明确。以下，通过实施例详细说明本文发明。然而，所述实施例是用于具体说明本发明，本发明的范围不由所述实施例进行限定。

(实施例)

试验例1：角质细胞(keratinocyte)分化标志物(KRT1、KRT10)以及桥粒 (desmosome)构成因子(DSC1)表达程度的确认

在6-well(孔)平板培养器中培养人角质形成细胞(normal human epidermalkeratinocyte，NHEK)。24小时之后，替换成磷酸盐缓冲液(PBS；phosphote-bufferedsaline)，照射UVB(25mJ/cm²)，在NHEK培养基中添加10nM的由以下化学式1-1表示的化合物(Cayman chemical)进行培养。在培养的第4天，收取细胞，分离RNA，通过逆转录-聚合酶链反应(TR-PCR；reverse transcriptional polymerase chain reaction)合成cDNA之后，使用所述合成的cDNA，进行Taqman实时PCR(Taqman real-time PCR)，测定作为角质细胞(keratinocyte)分化标记的KRT1、KRT10和作为桥粒(desmosome)构成因子的DSC1的基因表达量，将该结果显示在以下图1至图3中。参考图1至图3，可以确认到照射紫外线之后，角蛋白1(keratin1；KRT1)、角蛋白10(keratin10；KRT10)以及DSC1的基因表达量减少，然而处理由以下化学式1-1表示的化合物之后，角蛋白1(KRT1)、角蛋白10(KRT10)以及DSC1的基因表达量重新增加，由此可以确认到由以下化学式1-1表示的化合物改善因紫外线而受损的皮肤屏障。

【化学式1-1】

以上详细说明了本发明的优选实施例，然而本发明的权利范围不限于此，利用权利要求书中所定义的本发明的基本概念的本领域技术人员的各种变形以及改良形态也属于本发明的权利范围。

Claims

1.一种皮肤屏障强化用组合物，其作为有效成分含有由以下化学式1表示的化合物：

【化学式1】

在所述化学式1中，

2.根据权利要求1所述的皮肤屏障强化用组合物，其中，

所述R¹以及R²各自独立为羟基，

所述R³为羧基。

3.根据权利要求1所述的皮肤屏障强化用组合物，其中，由所述化学式1表示的化合物含有0.01μM至100μM的浓度范围。

4.根据权利要求1所述的皮肤屏障强化用组合物，其中，所述皮肤屏障强化的特征为，减少皮肤的水分流失，提高皮肤保湿力。

5.根据权利要求1所述的皮肤屏障强化用组合物，其中，所述皮肤屏障强化的特征为，强化因紫外线而受损的皮肤屏障。

6.根据权利要求1所述的皮肤屏障强化用组合物，其中，所述组合物为化妆料组合物。