KR20240021800A - 항체 조성물 - Google Patents

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KR20240021800A
KR20240021800A KR1020237042908A KR20237042908A KR20240021800A KR 20240021800 A KR20240021800 A KR 20240021800A KR 1020237042908 A KR1020237042908 A KR 1020237042908A KR 20237042908 A KR20237042908 A KR 20237042908A KR 20240021800 A KR20240021800 A KR 20240021800A
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알렉스 프라소스
케빈 젠
로렌스 3세 알토벨
마가렛 에이치. 마리노
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아납티스바이오, 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 항-인터루킨 36 수용체 (IL-36R) 항체 또는 항원 결합 항체 단편; 버퍼; 안정화제; 및 계면활성제를 포함하는 안정한 액체 수성 약학적 제제, 및 상기 약학적 제제로 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

항체 조성물
관련 출원에 대한 상호-참조
본 특허 출원은 2021년 5월 12일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/187,476호에 대한 우선권을 주장하고, 이의 전체 개시내용은 본원에 참조로 통합된다.
전자적으로 제출된 자료의 참조에 의한 통합
본 출원과 동시에 제출되고 하기와 같이 확인되는 컴퓨터-판독 가능한 뉴클레오티드/아미노산 서열 목록은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다: 2022년 5월 12일자로 생성된 1개의 76,894 Byte ASCII (Text) 파일로, 파일명 "762991_ST25.TXT".
항체와 같은 분자를 함유하는 제제 또는 조성물은 운송, 보관 및 사용 중 안정성뿐만 아니라 환자 투여에 적합하도록 특정 제제를 필요로 한다. 항체 제제는 특히 고농도의 항체를 필요로 하는 경우, 변성, 산화 및 응집으로 인해 부정적인 영향을 받을 수 있으며, 이는 항체 제제가 제약 또는 치료 목적으로 사용될 때 종종 발생한다. 인터루킨-36 (IL-36) 및 이의 수용체에 의해 매개되는 질병을 앓고 있는 환자의 의학적 요구를 충족시키는데 도움이 되는 항체, 특히 인터루킨-36 (IL-36) 항체에 대한 안정한 액체 수성 약학적 제제를 제공할 필요가 있다.
발명의 간략한 요약
일 구체예에서, 본 발명은 항체 또는 항원 결합 항체 단편; 버퍼 (buffer); 프롤린 및/또는 소르비톨을 포함하는 안정화제 (stabilizer), 및 비-이온성 계면활성제 (non-ionic surfactant)를 포함하는 안정한 액체 약학적 제제를 제공한다. 관련 조성물 및 이의 사용 방법을 또한 제공한다.
도 1A는 45℃에서 보관된 경우 물 (가장 좌측 바이알)과 비교하여 0, 5, 6, 7 및 8일째에 1 mL의 샘플 F01의 시각적 외관의 이미지를 보여준다.
도 1B는 45℃에서 보관된 경우 물 (가장 좌측 바이알)과 비교하여 0, 5, 6, 7 및 8일째에 1 mL의 샘플 F02A의 시각적 외관의 이미지를 보여준다.
도 1C는 45℃에서 보관된 경우 물 (가장 좌측 바이알)과 비교하여 0, 5, 6, 7 및 8일째에 1 mL의 샘플 F02B의 시각적 외관의 이미지를 보여준다.
도 1D는 45℃에서 보관된 경우 물 (가장 좌측 바이알)과 비교하여 0, 5, 6, 7 및 8일째에 1 mL의 샘플 F02C의 시각적 외관의 이미지를 보여준다.
도 2는 45℃에서 보관된 IL-36R 제제들 F01, F02A, F02B, 및 F02C의 A350에 의한 탁도 (AU) 대 시간 (일)의 플롯이다. 선은 각 제제의 선형 모델을 나타낸다.
도 3은 45℃에서 보관된 IL-36R 제제들 F01, F02A, F02B, 및 F02C의 SEC-HPLC에 의한 순도 (% main) 대 시간 (일)의 플롯이다. 선은 각 제제의 선형 모델을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본원에서는 물; 항체 또는 항원 결합 항체 단편; 버퍼; 프롤린 및/또는 소르비톨을 포함하는 안정화제, 및 비-이온성 계면활성제를 포함하는 안정한 액체 수성 약학적 제제 또는 조성물을 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "제제 (formulation)" 및 "조성물 (composition)" (예: "약학적 제제" 또는 "약학적 조성물")은 동일한 의미를 가지며 상호교환적으로 사용된다.
버퍼 및 pH
임의의 적합한 버퍼가 사용될 수 있고; 그러나, 일부 구체예에서, 상기 버퍼는 히스티딘 버퍼이다. 상기 버퍼는 목적하는 pH, 일반적으로 약 5.0 내지 약 6.5 (예: 약 5.5-6.2 또는 약 5.8-6.0)를 유지하는데 적합한 농도로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 제제의 pH는 약 5.0, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 또는 약 6.5일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 pH는 6.0 ± 0.4, 6.0 ± 0.3, 6.0 ± 0.2, 6.0 ± 0.1, 약 6.0 또는 6.0이다.
일부 구체예에서, 상기 버퍼는 히스티딘 버퍼이고, 상기 히스티딘은 상기 제제 중에 약 5-35 mM (예: 약 5 mM, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 또는 전술한 값들 중 임의의 2개로 정의된 범위), 또는 약 5-20 mM (예: 약 5 mM, 약 6 mM, 약 7 mM, 약 8 mM, 약 9 mM, 약 10 mM, 약 11 mM, 약 12 mM, 약 13 mM, 약 14 mM, 약 15 mM, 약 16 mM, 약 17 mM, 약 18 mM, 약 19 mM, 약 20 mM, 또는 전술한 값들 중 임의의 2개로 정의된 범위)의 농도로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 약학적 제제는 약 7-25 mM 히스티딘, 예컨대 약 7-15 mM 히스티딘; 또는 약 10-25 mM 히스티딘, 예컨대 약 10-15 mM 히스티딘을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 약학적 제제는 약 9-11 mM 히스티딘 (예: 약 10 mM 히스티딘) 또는 약 24-26 mM 히스티딘 (예: 약 25 mM 히스티딘)을 포함한다.
안정화제
다른 구체예에서, 상기 약학적 제제는 프롤린 및/또는 소르비톨을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 또는 구성되는 안정화제를 추가로 포함한다. 상기 안정화제는 프롤린 및/또는 소르비톨의 임의의 적합한 농도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 안정화제는 프롤린을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 또는 구성된다. 일부 구체예에서, 상기 프롤린은 상기 제제 중에 약 100 내지 300 mM (예: 약 100 mM, 약 125 mM, 약 150 mM, 약 175 mM, 약 200 mM, 약 225 mM, 약 250 mM, 약 275 mM, 약 300 mM, 또는 전술한 값들 중 임의의 2개로 정의된 범위), 예컨대 약 270 mM 내지 약 300 mM (예: 약 270 mM, 약 275 mM, 약 280 mM, 약 285 mM, 약 290 mM, 약 295 mM, 약 300 mM, 또는 전술한 값들 중 임의의 2개로 정의된 범위), 또는 약 275-285 mM의 농도로 존재한다. 다른 구체예에서, 상기 안정화제는 소르비톨을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 또는 구성된다. 일부 구체예에서, 상기 소르비톨은 상기 제제 중에 약 100 내지 300 mM (예: 약 100 mM, 약 125 mM, 약 150 mM, 약 175 mM, 약 200 mM, 약 225 mM, 약 250 mM, 약 275 mM, 약 300 mM, 또는 전술한 값들 중 임의의 2개로 정의된 범위), 예컨대 약 270 mM 내지 약 300 mM (예: 약 270 mM, 약 275 mM, 약 280 mM, 약 285 mM, 약 290 mM, 약 295 mM, 약 300 mM, 또는 전술한 값들 중 임의의 2개로 정의된 범위)의 농도로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 상기 안정화제는 프롤린 및 소르비톨을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 또는 구성된다. 일부 구체예에서, 상기 제제 중 소르비톨 및 프롤린의 조합 농도는 약 100 내지 300 mM (예: 약 100 mM, 약 125 mM, 약 150 mM, 약 175 mM, 약 200 mM, 약 225 mM, 약 250 mM, 약 275 mM, 약 300 mM, 또는 전술한 값들 중 임의의 2개로 정의된 범위), 예컨대 약 270 mM 내지 약 300 mM (예: 약 270 mM, 약 275 mM, 약 280 mM, 약 285 mM, 약 290 mM, 약 295 mM, 약 300 mM, 또는 전술한 값들 중 임의의 2개로 정의된 범위)이다. 예를 들어, 상기 제제는 약 50-80 mM 소르비톨 및 약 180-250 mM 프롤린 (예: 약 65-75 mM 소르비톨, 또는 약 70 mM 소르비톨) 및 약 205-215 mM 프롤린 (예: 약 210 mM 프롤린)을 포함할 수 있다.
계면활성제
상기 안정한 액체 수성 약학적 제제는 또한 비-이온성 계면활성제를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트이다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 21, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 더욱 바람직한 일 구체예에서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다.
특정 구체예에서, 상기 계면활성제는 약 0.01% 내지 약 0.1% (예: 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 또는 전술한 값들 중 임의의 2개로 정의된 범위), 예컨대 약 0.01% 내지 약 0.05% 또는 약 0.03% 내지 약 0.07% (예: 약 0.01%, 약 0.015%, 약 0.02%, 약 0.025%, 약 0.03%, 약 0.035%, 약 0.04%, 약 0.045%, 약 0.05%, 약 0.07% 또는 전술한 값들 중 임의의 2개로 정의된 범위)의 농도로 존재한다.
점도
상기 제제는 의도된 용도 (예: 비경구 주사, 예컨대 피하 주사)에 적합한 임의의 점도를 가질 수 있다. 일 구체예에서, 상기 약학적 제제의 점도는 약 15 cPoise ("cps" 또는 "cP") 이하이다. 다른 구체예에서, 상기 약학적 제제의 점도는 약 1 cP 내지 약 18 cP (예: 약 1 cP, 약 2 cP, 약 3 cP, 약 4 cP, 약 5 cP, 약 6 cP, 약 7 cP, 약 8 cP, 약 9 cP, 약 10 cP, 약 11 cP, 약 12 cP, 약 13 cP, 약 14 cP, 약 15 cP, 약 16 cP, 약 17 cP, 약 18 cP, 또는 전술한 값들 중 임의의 2개로 정의된 범위)이다.
삼투질농도
상기 제제는 임의의 적합한 삼투질농도 (osmolality)를 가질 수 있다. 일 구체예에서, 상기 약학적 제제의 삼투질농도는 약 250 mOsm/kg 내지 450 mOsm/kg (예: 약 250 mOsm/kg, 약 275 mOsm/kg, 약 300 mOsm/kg, 약 325 mOsm/kg, 약 350 mOsm/kg, 약 375 mOsm/kg, 약 400 mOsm/kg, 약 425 mOsm/kg, 약 450 mOsm/kg, 또는 전술한 값들 중 임의의 2개로 정의된 범위)이다. 특정 일 구체예에서, 상기 약학적 제제의 삼투질농도는 약 300 mOsm/kg 내지 400 mOsm/kg (예: 약 300 mOsm/kg, 약 310 mOsm/kg, 약 320 mOsm/kg, 약 330 mOsm/g, 약 340 mOsm/kg, 약 350 mOsm/kg, 약 360 mOsm/kg, 약 370 mOsm/kg, 약 380 mOsm/kg, 약 390 mOsm/kg, 약 400 mOsm/kg, 또는 전술한 값들 중 임의의 2개로 정의된 범위)이다.
일부 구체예에서, 상기 제제는 염화 나트륨 (NaCl)을 10 mM 미만 (예: 5 mM 미만, 1 mM 미만, 또는 0.5 mM 미만)으로 포함하거나, 또는 NaCl이 실질적으로 또는 완전히 존재하지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 임의의 등장화제 (tonicity agents)를 10 mM 미만 (예: 5 mM 미만, 1 mM 미만, 또는 0.5 mM 미만)으로 포함하거나, 또는 임의의 등장화제가 실질적으로 또는 완전히 존재하지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 항원 결합 항체 단편, 버퍼, 안정화제, 비-이온성 계면활성제 및 물로 필수적으로 구성되거나 또는 구성된다.
항체 또는 항체-단편
본 발명의 안정한 액체 수성 약학적 제제는 임의의 항체 또는 항원 결합 항체 단편을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 항-IL-36R 항체 또는 항원-결합 항체 단편, 특히 본원에 상세히 기재된 항체를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 IL-36R 항체는 항체 또는 항원-결합 항체 단편이다. 항체 또는 항원-결합 항체 단편은 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드 및 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드, 또는 이의 적어도 가변 영역 (예: 항원-결합 단편)을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된다.
전체 면역글로불린은 전형적으로 4개의 폴리펩티드, 즉 중쇄 (H) 폴리펩티드의 2개의 동일한 카피 및 경쇄 (L) 폴리펩티드의 2개의 동일한 카피로 구성된다. 각 중쇄는 하나의 N-말단 가변 (VH) 영역 및 3개의 C-말단 불변 (CH1, CH2, 및 CH3) 영역을 함유하고, 각 경쇄는 하나의 N-말단 가변 (VL) 영역 및 하나의 C-말단 불변 (CL) 영역을 함유한다. 항체의 경쇄는 이의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기반하여, 2개의 구별되는 타입인 카파 (κ) 또는 람다 (λ) 중 하나로 할당될 수 있다. 전형적인 면역글로불린에서, 각 경쇄는 디설파이드 결합에 의해 중쇄에 연결되고, 2개의 중쇄는 디설파이드 결합에 의해 서로 연결된다. 상기 경쇄 가변 영역은 중쇄의 가변 영역과 정렬되고, 경쇄 불변 영역은 중쇄의 제1 불변 영역과 정렬된다. 상기 중쇄의 남은 불변 영역은 서로 정렬된다.
경쇄 및 중쇄의 각 쌍의 가변 영역은 항체의 항원 결합 부위를 형성한다. 상기 VH 및 VL 영역은 동일한 일반적인 구조를 가지며, 각 영역은 4개의 프레임워크 (FW 또는 FR) 영역을 포함한다. 본원에서 사용된, 용어 "프레임워크 영역 (framework region)"은 초가변 또는 상보성 결정 영역 (CDR) 사이에 위치한 가변 영역 내에 상대적으로 보존된 아미노산 서열을 지칭한다. 각 가변 도메인에 4개의 프레임워크 영역이 존재하고, 이는 FR1, FR2, FR3 및 FR4로 지정된다. 상기 프레임워크 영역은 상기 가변 영역의 구조적 프레임워크를 제공하는 β 시트를 형성한다 (예를 들어, C.A. Janeway et al. (eds.), Immunobiology, 5th Ed., Garland Publishing, New York, NY (2001) 참조).
상기 프레임워크 영역은 3개의 상보성 결정 영역 (CDRs)에 의해 연결된다. 상기 논의된 바와 같이, 상기 3개의 CDRs은 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로 알려져 있으며, 항체의 "초가변 영역"을 형성하고, 이는 항원 결합을 담당한다. 상기 CDR 영역은 또한 명명법에서 중쇄 또는 경쇄를 각각 나타내기 위해 "H" 또는 "L"을 사용하여 지칭될 수 있으며, 즉, CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 또는 CDRL3으로 표시된다. 해당 Ig 서열의 CDR은 몇 가지 기존의 넘버링 방식 중 어느 하나, 예컨대 Kabat, Chothia, Martin (Enhanced Chothia), IGMT, 또는 AHo로 결정될 수 있다 (예를 들어, Kabat, et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, NIH (1991); Chothia, et al., Canonical Structures for the Hypervariable Regions of Immunoglobulins, J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987); Al-Lazikani et al., Standard Conformations for the Canonical Structures of Immunoglobulins, J. Mol. Biol., 273:927 - 948 (1997); Abhinandan et al., Analysis and Improvements to Kabat and Structurally Correct Numbering of Antibody Variable Domains, Mol. Immunol., 45: 3832 - 3839 (2008); Lefranc et al., The IMGT unique numbering for immunoglobulins, T cell Receptors and Ig-like domains, The Immunologist, 7: 132-136 (1999); Lefranc et al., IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and I superfamily V-like domains, Dev. Comp. Immunol., 27: 55 - 77 (2003); and Honegger et al., Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool, J. Mol. Biol. 309: 657 - 670 (2001) 참조).
일 구체예에서, 상기 면역글로불린 중쇄 가변 영역은 Gln Val Gln Xaa1 Xaa2 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Xaa3 Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Xaa4 Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Xaa5 Asp Xaa6 Ser Ala Xaa7 Thr Ala Tyr Met Glu Leu Xaa8 Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Xaa9 Cys Thr Arg Ser Phe Tyr Thr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Val Thr Val Ser (서열 번호: 56)의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나 또는 필수적으로 구성되며, 여기서 (a) Xaa1은 류신 (Leu) 또는 페닐알라닌 (Phe)이고, (b) Xaa2는 발린 (Val), 메티오닌 (Met) 또는 류신 (Leu)이고, (c) Xaa3은 아르기닌 (Arg) 또는 글리신 (Gly)이고, (d) Xaa4는 글리신 (Gly), 세린 (Ser) 또는 알라닌 (Ala)이고, (e) Xaa5는 아르기닌 (Arg) 또는 알라닌 (Ala)이고, (f) Xaa6은 트레오닌 (Thr) 또는 리신 (Lys)이고, (g) Xaa7은 세린 (Ser) 또는 아스파라긴 (Asn)이고, (h) Xaa8은 세린 (Ser) 또는 알라닌 (Ala)이고, (i) Xaa9는 티로신 (Tyr) 또는 페닐알라닌 (Phe)이다. 일부 구체예에서, 상기 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드는 Gln Val Gln Xaa1 Xaa2 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Xaa3 Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Xaa4 Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Xaa5 Asp Xaa6 Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Xaa7 Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Xaa8 Cys Thr Arg Ser Phe Tyr Thr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser (서열 번호: 1)의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나 또는 필수적으로 구성되며, 여기서 (a) Xaa1은 류신 (Leu) 또는 페닐알라닌 (Phe)이고, (b) Xaa2는 발린 (Val), 메티오닌 (Met) 또는 류신 (Leu)이고, (c) Xaa3은 아르기닌 (Arg) 또는 글리신 (Gly)이고, (d) Xaa4는 글리신 (Gly), 세린 (Ser) 또는 알라닌 (Ala)이고, (e) Xaa5는 아르기닌 (Arg) 또는 알라닌 (Ala)이고, (f) Xaa6은 트레오닌 (Thr) 또는 리신 (Lys)이고, (g) Xaa7은 세린 (Ser) 또는 알라닌 (Ala)이고, (h) Xaa8은 티로신 (Tyr) 또는 페닐알라닌 (Phe)이다.
상기 중쇄 폴리펩티드는 전술한 아미노산 치환들 중 어느 하나를 임의의 적합한 조합으로 포함하는, 서열 번호: 56 또는 서열 번호: 1의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드는 서열 번호: 2, 서열 번호: 3, 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6, 서열 번호: 7, 서열 번호: 8, 서열 번호: 9, 서열 번호: 10, 서열 번호: 11, 서열 번호: 12, 서열 번호: 13, 또는 서열 번호: 14 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된다.
일부 구체예에서, 상기 IL-36R 항체 또는 항체 단편은 Phe Thr Phe Thr Ser Tyr Asp Ile Asn (서열 번호: 59)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 중쇄 가변 영역의 CDR1 (HCDR1); (a) Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly (서열 번호: 60); (b) Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly (서열 번호: 61); 또는 (c) Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Ala Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly (서열 번호: 62)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 중쇄 가변 영역의 CDR2 (HCDR2); 및/또는 Ser Phe Tyr Thr Met Asp Tyr (서열 번호: 63)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 중쇄 가변 영역의 CDR3 (HCDR3)을 포함한다.
다른 구체예에서, 상기 면역글로불린 중쇄 가변 영역은 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Xaa1 Met Xaa2 Trp Val Arg Gln Ala Pro Xaa3 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Met Phe Xaa4 Pro Xaa5 Xaa6 Xaa7 Val Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Thr Ser Met Ile Ile Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser (서열 번호: 15)의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되며, 여기서 (a) Xaa1은 트립토판 (Trp) 또는 티로신 (Tyr)이고, (b) Xaa2는 히스티딘 (His), 아스파라긴 (Asn) 또는 티로신 (Tyr)이고, (c) Xaa3은 글리신 (Gly) 또는 아르기닌 (Arg)이고, (d) Xaa4는 아스파르트산 (Asp), 글루탐산 (Glu) 또는 히스티딘 (His)이고, (e) Xaa5는 세린 (Ser), 트레오닌 (Thr), 또는 티로신 (Tyr)이고, (f) Xaa6은 아스파라긴 (Asn) 또는 글리신 (Gly)이고, (g) Xaa7은 세린 (Ser), 알라닌 (Ala), 또는 아스파르트산 (Asp)이다.
상기 중쇄 가변 영역은 전술한 아미노산 치환들 중 하나를 임의의 적합한 조합으로 포함하는, 서열 번호: 15의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드는 서열 번호: 16, 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 서열 번호: 19, 서열 번호: 20, 서열 번호: 21, 서열 번호: 22, 서열 번호: 23, 또는 서열 번호: 24 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된다.
일 구체예에서, 상기 IL-36 항체 또는 항체 단편은 (a) Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Met His (서열 번호: 64); (b) Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Met Asn (서열 번호: 65); (c) Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Met Tyr (서열 번호: 66); 및 (d) Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Tyr Met Asn (서열 번호: 67)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된 HCDR1; (a) Met Phe Asp Pro Ser Asn Ser Val Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys Asp (서열 번호: 68); (b) Met Phe Glu Pro Ser Asn Ala Val Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys Asp (서열 번호: 69); (c) Met Phe His Pro Ser Asn Ala Val Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys Asp (서열 번호: 70); 및 (d) Met Phe His Pro Thr Gly Asp Val Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys Asp (서열 번호: 71)로 구성된 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된 HCDR2; 및/또는 Thr Thr Ser Met Ile Ile Gly Gly Phe Ala Tyr (서열 번호: 72)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
추가 일 구체예에서, 상기 면역글로불린 중쇄 가변 영역은 Xaa1 Xaa2 Gln Xaa3 Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Xaa4 Xaa5 Tyr Ser Ile Thr Xaa6 Asp Phe Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Xaa7 Pro Gly Xaa8 Xaa9 Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Xaa10 Xaa11 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Xaa12 Tyr Xaa13 Cys Ala Ile Arg Gly Pro Tyr Ser Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Xaa14 (서열 번호: 57)의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되며, 여기서 Xaa1은 글루타민 (Gln) 또는 아스파르트산 (Asp)이고; Xaa2는 발린 (Val) 또는 류신 (Leu)이고; Xaa3은 류신 (Leu) 또는 페닐알라닌 (Phe)이고; Xaa4는 트레오닌 (Thr) 또는 세린 (Ser)이고; Xaa5는 글리신 (Gly) 또는 아르기닌 (Arg)이고; Xaa6은 세린 (Ser) 또는 알라닌 (Ala)이고; Xaa7은 프롤린 (Pro) 또는 페닐알라닌 (Phe)이고; Xaa8은 리신 (Lys) 또는 아스파라긴 (Asn)이고; Xaa9는 글리신 (Gly) 또는 리신 (Lys)이고; Xaa10은 세린 (Ser) 또는 트레오닌 (Thr)이고; Xaa11은 발린 (Val) 또는 아르기닌 (Arg)이고; Xaa12는 트레오닌 (Thr) 또는 발린 (Val)이고; Xaa13은 티로신 (Tyr) 또는 페닐알라닌 (Phe)이고; Xaa14는 알라닌 (Ala)이거나 또는 부재한다. 일부 구체예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 Xaa1 Val Gln Xaa2 Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Xaa3 Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp Phe Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Xaa4 Pro Gly Xaa5 Xaa6 Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Xaa7 Xaa8 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Xaa9 Cys Ala Ile Arg Gly Pro Tyr Ser Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser (서열 번호: 25)의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되며, 여기서 (a) Xaa1은 글루타민 (Gln) 또는 아스파르트산 (Asp)이고, (b) Xaa2는 류신 (Leu) 또는 페닐알라닌 (Phe)이고, (c) Xaa3은 트레오닌 (Thr) 또는 세린 (Ser)이고, (d) Xaa4는 프롤린 (Pro) 또는 페닐알라닌 (Phe)이고, (e) Xaa5는 리신 (Lys) 또는 아스파라긴 (Asn)이고, (f) Xaa6은 글리신 (Gly) 또는 리신 (Lys)이고, (g) Xaa7은 세린 (Ser) 또는 트레오닌 (Thr)이고, (h) Xaa8은 발린 (Val) 또는 아르기닌 (Arg)이고, (i) Xaa9는 티로신 (Tyr) 또는 페닐알라닌 (Phe)이다.
일부 구체예에서, 상기 중쇄 가변 영역은 전술한 아미노산 치환들 중 하나 이상을 임의의 적합한 조합으로 포함하는, 서열 번호: 57 또는 서열 번호: 25의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 면역글로불린 중쇄 가변 영역은 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 서열 번호: 30, 서열 번호: 31, 서열 번호: 32, 서열 번호: 51, 서열 번호: 52, 서열 번호: 53, 또는 서열 번호: 54 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된다.
추가 구체예에서, 상기 IL-36 항체 또는 항체 단편은 (a) Tyr Ser Ile Thr Ser Asp Phe Ala Trp Asn (서열 번호: 73); 및 (b) Tyr Ser Ile Thr Ala Asp Phe Ala Trp Asn (서열 번호: 74)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된 HCDR1; Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser (서열 번호: 75)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된 HCDR2; 및/또는 Arg Gly Pro Tyr Ser Phe Thr Tyr (서열 번호: 76)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된 HCDR3을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 IL-36 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 33, 서열 번호: 34, 또는 서열 번호: 35의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드는 전술한 가변 영역 서열들 중 어느 하나에 대해 적어도 90%의 동일 (예: 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일)한 아미노산 서열을 포함한다. 본원에 기재된, 핵산 또는 아미노산 서열 "동일성"은 관심 핵산 또는 아미노산 서열을 참조 핵산 또는 아미노산 서열과 비교함으로써 결정될 수 있다. 동일성 퍼센트는 관심 서열과 참조 서열 간에 같은 (즉, 동일한) 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기의 수를 가장 긴 서열의 길이 (즉, 관심 서열 또는 참조 서열 중 더 긴 서열의 길이)로 나눈 값이다. 최적의 정렬을 얻고 2개 이상의 서열들 간의 동일성을 계산하기 위한 다수의 수학적 알고리즘이 알려져 있으며, 다수의 이용 가능한 소프트웨어 프로그램에 통합된다. 이러한 프로그램의 예로는 CLUSTAL-W, T-Coffee, 및 ALIGN (핵산 및 아미노산 서열 정렬의 경우), BLAST 프로그램 (예: BLAST 2.1, BL2SEQ, 및 이의 이후 버전) 및 FASTA 프로그램 (예: FASTA3x, FASTM, 및 SSEARCH) (서열 정렬 및 서열 유사도 검색의 경우)을 포함한다. 서열 정렬 알고리즘은 또한 예를 들어 Altschul et al., J. Molecular Biol., 215(3): 403-410 (1990), Beigert et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106(10): 3770-3775 (2009), Durbin et al., eds., Biological Sequence Analysis: Probabalistic Models of Proteins and Nucleic Acids, Cambridge University Press, Cambridge, UK (2009), Soding, Bioinformatics, 21(7): 951-960 (2005), Altschul et al., Nucleic Acids Res., 25(17): 3389-3402 (1997), 및 Gusfield, Algorithms on Strings, Trees and Sequences, Cambridge University Press, Cambridge UK (1997)에 개시되어 있다.
본원에 기재된 중쇄 가변 영역에 추가하여, 상기 IL-36R 항체 또는 항체 단편은 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Xaa1 Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Xaa2 Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Xaa3 Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys (서열 번호: 36)의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 (a) Xaa1은 글리신 (Gly) 또는 알라닌 (Ala)이고, (b) Xaa2는 페닐알라닌 (Phe) 또는 티로신 (Tyr)이고, (c) Xaa3은 티로신 (Tyr) 또는 세린 (Ser)이다.
상기 경쇄 가변 영역은 전술한 아미노산 치환들 중 하나 이상을 임의의 적합한 조합으로 포함하는, 서열 번호: 36의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 단리된 면역글로불린 경쇄 가변 영역은 서열 번호: 37, 서열 번호: 38, 또는 서열 번호: 39 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된다.
일부 구체예에서, 상기 IL-36R 결합제는 (a) Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr (서열 번호: 77); 또는 (b) Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Tyr (서열 번호: 78)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된 경쇄 가변 영역의 CDR1 (LCDR1); Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser (서열 번호: 79)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된 경쇄 가변 영역의 CDR2 (LCDR2); 및 Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Phe Thr (서열 번호: 80)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된 경쇄 가변 영역의 CDR3 (LCDR3)을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 면역글로불린 경쇄 가변 영역은 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Xaa1 Asn Xaa2 Ile Thr Tyr Phe Tyr Trp Tyr Leu Xaa3 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys (서열 번호: 40)의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되며, 여기서 (a) Xaa1은 세린 (Ser) 또는 아르기닌 (Arg)이고, (b) Xaa2는 글리신 (Gly) 또는 알라닌 (Ala)이고, (c) Xaa3은 글루타민 (Gln) 또는 히스티딘 (His)이다.
상기 경쇄 가변 영역은 전술한 아미노산 치환들을 임의의 조합으로 포함하는, 서열 번호: 40의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드는 서열 번호: 41, 서열 번호: 42, 서열 번호: 43, 또는 서열 번호: 44 중 어느 하나의 아미노산 서열; 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된다.
일부 구체예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 (a) Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Phe Tyr (서열 번호: 81); (b) Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Ala Ile Thr Tyr Phe Tyr (서열 번호: 82); 또는 (c) Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Arg Asn Ala Ile Thr Tyr Phe Tyr (서열 번호: 83)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 LCDR1; Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser (서열 번호: 84)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 LCDR2; 및 Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Leu Thr (서열 번호: 85)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 LCDR3을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기 면역글로불린 경쇄 가변 영역은 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Xaa1 Ile Asn Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Xaa2 Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Xaa3 Ser Gly Ser Gly Xaa4 Asp Xaa5 Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Xaa6 Xaa7 (서열 번호: 58)의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되며, 여기서 (a) Xaa1은 아스파르트산 (Asp) 또는 트립토판 (Trp)이고, (b) Xaa2는 아르기닌 (Arg) 또는 메티오닌 (Met)이고, (c) Xaa3은 글리신 (Gly), 세린 (Ser) 또는 프롤린 (Pro)이고, (d) Xaa4는 트레오닌 (Thr) 또는 아스파라긴 (Asn)이고, (e) Xaa5는 페닐알라닌 (Phe) 또는 티로신 (Tyr)이고, (f) Xaa6은 아르기닌 (Arg)이거나 또는 부재하고, (g) Xaa7은 트레오닌 (Thr)이거나 또는 부재한다. 일부 구체예에서, 상기 면역글로불린 경쇄 가변 영역은 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Xaa1 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Xaa2 Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys (서열 번호: 45)의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되며, 여기서 (a) Xaa1은 세린 (Ser) 또는 프롤린 (Pro)이고, (b) Xaa2는 페닐알라닌 (Phe) 또는 티로신 (Tyr)이다.
상기 경쇄 가변 영역은 전술한 아미노산 치환들의 하나 이상을 임의의 적합한 조합으로 포함하는, 서열 번호: 58 또는 서열 번호: 45의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드는 서열 번호: 46, 서열 번호: 47, 또는 서열 번호: 55 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된다.
일부 구체예에서, 상기 경쇄 가변 영역은 (a) Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr Leu Asn (서열 번호: 86); 또는 (b) Arg Ala Ser Gln Trp Ile Asn Asn Tyr Leu Asn (서열 번호: 87)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 LCDR1; (a) Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser (서열 번호: 88); 또는 (b) Tyr Thr Ser Met Leu His Ser (서열 번호: 89)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 LCDR2; 및 Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Trp Thr (서열 번호: 90)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 LCDR3을 포함한다.
다른 구체예에서, 상기 면역글로불린 경쇄 가변 영역은 서열 번호: 48, 서열 번호: 49, 또는 서열 번호: 50의 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 CDRs을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된다.
일부 구체예에서, 상기 면역글로불린 경쇄 가변 영역은 전술한 면역글로불린 경쇄 가변 영역 서열들 중 어느 하나에 대해 적어도 90% 동일 (예: 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일)한 아미노산 서열을 포함한다. 핵산 또는 아미노산 서열 "동일성"은 본원에 기재된 방법을 사용하여 결정할 수 있다.
전술한 바와 같이, 상기 IL-36R 항체 또는 항체 단편은 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있고, 경쇄 가변 영역은 전술한 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열들 중 어느 하나, 또는 이의 CDRs을 갖는다. 상기 CDR 서열은 본원에 제시된 CDR 서열, 또는 여러 알려진 방법들 중 어느 하나 (예: Kabat, Chothia, Martin (Enhanced Chothia), IGMT, 또는 AHo)를 사용하여 결정된 CDR 서열일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 IL-36R 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 15 또는 서열 번호: 22를 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 또는 이의 적어도 CDR 영역; 및 서열 번호: 40 또는 서열 번호: 44를 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역, 또는 이의 적어도 CDR 서열을 가지며, 여기서 CDRs은 다양한 알려진 면역글로불린 넘버링 체계 중 어느 하나에 따라, 구체적으로 Kabat, Chothia, Martin (Enhanced Chothia), IGMT, 또는 AHo에 따라 결정된다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 22의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 44의 경쇄 가변 영역, 또는 Kabat에 의해 결정된 이의 적어도 CDRs을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 22의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 44의 경쇄 가변 영역, 또는 Chothia에 의해 결정된 이의 적어도 CDRs을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 22의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 44의 경쇄 가변 영역, 또는 Martin에 의해 결정된 이의 적어도 CDRs을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 22의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 44의 경쇄 가변 영역, 또는 IGMT에 의해 결정된 이의 적어도 CDRs을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 22의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 44의 경쇄 가변 영역, 또는 AHo에 의해 결정된 이의 적어도 CDRs을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 IL-36R 항체 또는 항체 단편은 (a) Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Met His (서열 번호: 64); (b) Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Met Asn (서열 번호: 65); (c) Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Met Tyr (서열 번호: 66); 및 (d) Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Tyr Met Asn (서열 번호: 67)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 HCDR1; (a) Met Phe Asp Pro Ser Asn Ser Val Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys Asp (서열 번호: 68); (b) Met Phe Glu Pro Ser Asn Ala Val Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys Asp (서열 번호: 69); (c) Met Phe His Pro Ser Asn Ala Val Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys Asp (서열 번호: 70); 및 (d) Met Phe His Pro Thr Gly Asp Val Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys Asp (서열 번호: 71)로 구성된 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 HCDR2; 및/또는 Thr Thr Ser Met Ile Ile Gly Gly Phe Ala Tyr (서열 번호: 72)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고; (a) Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Phe Tyr (서열 번호: 81); (b) Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Ala Ile Thr Tyr Phe Tyr (서열 번호: 82); 또는 (c) Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Arg Asn Ala Ile Thr Tyr Phe Tyr (서열 번호: 83)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 LCDR1; Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser (서열 번호: 84)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 LCDR2; 및 Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Leu Thr (서열 번호: 85)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 일 구체예에서, 상기 IL-36R 항체 또는 항체 단편은 Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Met Asn (서열 번호: 65)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 HCDR1; Met Phe His Pro Thr Gly Asp Val Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys Asp (서열 번호: 71)로 구성된 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 HCDR2; 및/또는 Thr Thr Ser Met Ile Ile Gly Gly Phe Ala Tyr (서열 번호: 72)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고; Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Arg Asn Ala Ile Thr Tyr Phe Tyr (서열 번호: 83)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 LCDR1; Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser (서열 번호: 84)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 LCDR2; 및 Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Leu Thr (서열 번호: 85)의 아미노산 서열을 포함하거나, 구성되거나, 또는 필수적으로 구성되는 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
더욱이, 상기 IL-36R 항체 또는 항체 단편은 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열에 대해 명시된 퍼센트 동일성, 예컨대 적어도 90% 동일 (예: 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일)한 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 서열의 변이는 (Kabat, Chothia, Martin (Enhanced Chothia), IGMT, 또는 AHo를 포함하는 임의의 알려진 방법으로 결정되는) CDRs 외부에서 발생하여, 본원에 제시된 특정 서열에 대해 명시된 서열 동일성을 갖는 중쇄 및 경쇄 서열은 이러한 서열의 CDRs을 보유한다. 일 구체예에서, 상기 IL-36R 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 15 또는 서열 번호: 22에 대해 적어도 90% 동일 (예: 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일)한 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 상기 서열은 서열 번호: 15 또는 서열 번호: 22의 CDRs를 보유하고; 서열 번호: 40 또는 서열 번호: 44에 대해 적어도 90% 동일 (예: 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일)한 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 상기 서열은 서열 번호: 40 또는 서열 번호: 44의 CDRs을 보유하고; 여기서 CDRs은 다양한 알려진 면역글로불린 넘버링 체계 중 어느 하나에 따라, 구체적으로 Kabat, Chothia, Martin (Enhanced Chothia), IGMT, 또는 AHo에 따라 결정된다. 특정 일 구체예에서, 상기 IL-36R 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 22에 대해 적어도 90% 동일 (예: 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일)한 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 상기 서열은 서열 번호: 22의 CDRs을 보유하고; 서열 번호: 44에 대해 적어도 90% 동일 (예: 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일)한 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 상기 서열은 서열 번호: 44의 CDRs을 보유하고; 여기서 CDRs은 다양한 알려진 면역글로불린 넘버링 체계 중 어느 하나에 따라, 구체적으로 Kabat, Chothia, Martin (Enhanced Chothia), IGMT, 또는 AHo에 따라 결정된다.
서열 동일성의 변이는 하나 이상의 아미노산 잔기의 부가, 치환 또는 결실을 통해 달성될 수 있다. 아미노산 "대체" 또는 "치환"은 폴리펩티드 서열 내에서 해당 위치에서의 하나의 아미노산 또는 잔기를 동일한 위치에서의 또 다른 아미노산 또는 잔기로 대체하는 것을 지칭한다. 상기 아미노산 대체 또는 치환은 대체되는 잔기에 대해 유사한 특성을 갖는 아미노산 잔기에 의한 치환인지 여부에 따라 보존적, 반-보존적, 또는 비-보존적일 수 있다. 개별 아미노산들 간의 공통 특성을 정의하는 기능적 방법은 상동성 유기체의 상응하는 단백질들 간의 아미노산 변화의 정규화된 빈도를 분석하는 것이다 (Schulz and Schirmer, Principles of Protein Structure, Springer-Verlag, New York (1979)). 이러한 분석에 따르면, 아미노산들의 그룹은 그룹 내의 아미노산들이 서로 우선적으로 교환되어 전체 단백질 구조에 미치는 영향이 가장 유사한 아미노산 그룹으로 정의될 수 있다 (Schulz and Schirmer, 상기 참조).
아미노산은 광범위하게 "방향족 (aromatic)" 또는 "지방족 (aliphatic)"으로 그룹화될 수 있다. 방향족 아미노산은 방향족 고리를 포함한다. "방향족" 아미노산의 예로는 히스티딘 (H 또는 His), 페닐알라닌 (F 또는 Phe), 티로신 (Y 또는 Tyr), 및 트립토판 (W 또는 Trp)을 포함한다. 비-방향족 아미노산은 광범위하게 "지방족"으로 그룹화된다. "지방족" 아미노산의 예로는 글리신 (G 또는 Gly), 알라닌 (A 또는 Ala), 발린 (V 또는 Val), 류신 (L 또는 Leu), 이소류신 (I 또는 Ile), 메티오닌 (M 또는 Met), 세린 (S 또는 Ser), 트레오닌 (T 또는 Thr), 시스테인 (C 또는 Cys), 프롤린 (P 또는 Pro), 글루탐산 (E 또는 Glu), 아스파르트산 (A 또는 Asp), 아스파라긴 (N 또는 Asn), 글루타민 (Q 또는 Gln), 리신 (K 또는 Lys), 및 아르기닌 (R 또는 Arg)을 포함한다.
지방족 아미노산은 4개의 서브-그룹으로 세분될 수 있다. "큰 지방족 비-극성 서브-그룹"은 발린, 류신 및 이소류신으로 구성된다. "지방족 약-극성 서브-그룹"은 메티오닌, 세린, 트레오닌 및 시스테인으로 구성된다. "지방족 극성/하전된 서브-그룹"은 글루탐산, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 및 아르기닌으로 구성된다. "작은-잔기 서브-그룹"은 글리신 및 알라닌으로 구성된다. 상기 하전된/극성 아미노산의 그룹은 3개의 서브-그룹으로 세분될 수 있다: 리신 및 아르기닌으로 구성된 "양전하 서브-그룹", 글루탐산 및 아스파르트산으로 구성된 "음전하 서브-그룹", 및 아스파라긴 및 글루타민으로 구성된 "극성 서브-그룹".
방향족 아미노산은 2개의 서브-그룹으로 세분될 수 있다: 히스티딘 및 트립토판으로 구성된 "질소 고리 서브-그룹" 및 페닐알라닌 및 티로신으로 구성된 "페닐 서브-그룹".
보존적 아미노산 치환의 예로는 아미노산을 상기 기재된 서브-그룹 내에서의 치환, 예를 들어 양전하를 유지할 수 있도록 리신을 아르기닌으로의 치환 또는 그 반대, 음전하를 유지할 수 있도록 글루탐산을 아스파르트산으로의 치환 또는 그 반대로, 유리 -OH를 유지할 수 있도록 세린을 트레오닌으로의 치환, 유리 -NH2를 유지할 수 있도록 글루타민을 아스파라긴으로의 치환을 포함한다. "반-보존적 돌연변이"는 본원에 열거된 동일한 그룹 내에 있지만, 동일한 서브-그룹 내에 있는 것은 아닌 아미노산으로의 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, 아스파라긴을 아스파르트산으로의 치환, 또는 리신을 아스파라긴으로의 치환은 동일한 그룹 내에 있지만 다른 서브-그룹 내에 있는 아미노산을 포함한다. "비-보존적 돌연변이"는 예를 들어 트립토판을 리신으로의 치환, 세린을 페닐알라닌으로의 치환 등과 같은, 서로 다른 그룹들 간의 아미노산 치환을 포함한다.
상기 면역글로불린 경쇄 또는 중쇄 가변 영역이 전술한 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 아미노산 서열들 중 어느 하나로 "필수적으로 구성되는" 경우, 폴리펩티드에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 성분, 예를 들어 본원에 기재된 추가 성분이 상기 폴리펩티드에 포함될 수 있다. 상기 면역글로불린 경쇄 또는 중쇄 가변 영역이 "구성된" 경우, 상기 폴리펩티드는 임의의 추가 성분을 포함하지 않는다.
상기 IL-36R 항체 또는 항체 단편은 IL-36R에 결합하는, 예를 들어 동일한 에피토프 또는 중첩되는 에피토프에 결합하는, 본원에 기재된 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드 또는 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 IL-36R 결합제와 경쟁하는 결합제일 수 있다. 항체 경쟁 (antibody competition)은 ELISA, Western blot, 또는 면역조직화학 방법을 활용하는 일상적인 펩티드 경쟁 분석을 사용하여 분석할 수 있다 (예를 들어, U.S. Patents 4,828,981 and 8,568,992; and Braitbard et al., Proteome Sci., 4: 12 (2006) 참조).
본 발명의 약학적 제제 내에 함유된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양은 제제의 목적하는 특정 특성뿐만 아니라 제제가 사용되도록 의도된 특정 상황 및 목적에 따라 달라질 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 약학적 제제는 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 약 75 mg/mL 내지 약 175 mg/mL (예: 약 75 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 105 mg/mL, 약 115 mg/mL, 약 125 mg/mL, 약 135 mg/mL, 약 145 mg/mL, 약 155 mg/mL, 약 165 mg/mL, 약 175 mg/mL, 또는 전술한 값들 중 임의의 2개로 정의된 범위), 바람직하게는 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL (예: 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 105 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 115 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 125 mg/mL, 약 130 mg/mL, 약 135 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 145 mg/mL, 약 150 mg/mL, 또는 전술한 값들 중 임의의 2개로 정의된 범위), 더 바람직하게는 약 75 mg/mL 내지 약 125 mg/mL의 양으로 주로 함유하는 액체 제제이다.
치료 방법
본원에는 항-IL-36R 항체 또는 항원 결합 항체 단편이 필요한 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기재된 약학적 제제의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 대상체는 IL-36R 억제 또는 중화에 반응하는 장애 상태를 갖는 임의의 대상체를 포함하는, 항-IL-36R 항체 또는 항원 결합 항체 단편이 필요한 임의의 대상체일 수 있다. "IL-36R 억제에 대한 반응" 또는 "IL-36R 중화에 대한 반응"하는 장애는 IL-36R 수준 또는 활성의 감소가 포유동물, 바람직하게는 인간에서 치료적 유익을 갖거나, 또는 IL-36R의 부적절한 발현 (예: 과발현) 또는 활성 증가는 질병 또는 장애의 병리학적 효과를 유발하거나 또는 이에 기여하는 임의의 질병 또는 장애를 지칭한다. IL-36R 억제에 대해 반응하는 장애에는 예를 들어 염증성 질환, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 대사 장애 및 암을 포함한다.
염증성 장애는 예를 들어 피부, 폐 및 위장관의 알레르기성 염증, 아토피성 피부염 (또한, 아토피성 습진으로 알려짐), 천식 (알레르기성 및 비-알레르기성), 상피-매개 염증, 화농성 한선염 (hidradenitis suppurativa), 여드름, 섬유증 (예: 특발성 폐섬유증, 공피증, 신장 섬유증 및 흉터), 알레르기성 비염, 음식 알레르기 (예: 땅콩, 계란, 유제품, 조개류, 견과류 등에 대한 알레르기), 계절성 알레르기 및 기타 알레르기를 포함한다.
본 발명의 방법은 임의의 타입의 자가면역 질환 (즉, 신체가 자신의 조직을 공격하고 손상시키는 면역계 과다활성으로 인한 질병 또는 장애), 가령 예를 들어 MacKay I.R. and Rose N.R., eds., The Autoimmune Diseases, Fifth Edition, Academic Press, Waltham, MA (2014)에 기재된 것을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 자가면역 질환의 예로는 다발성 경화증, 천식, 제1형 진성 당뇨병, 류마티스 관절염, 공피증, 크론병, 심상성 건선 (psoriasis vulgaris, 일반적으로 건선으로 지칭됨), 농포성 건선, 전신 농포성 건선 (generalized pustular psoriasis: GPP), 손발바닥 농포증 (palmo-plantar pustulosis: PPP), 염증성 장 질환, 건선 관절염, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus: SLE), 궤양성 결장염, 강직성 척추염, 비늘증 (ichthyosis), 및 피부 독성을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 일 구체예에서, 본 발명의 방법은 농포성 건선, 전신 농포성 건선, 손발바닥 농포증 (PPP), 또는 심상성 건선을 치료하는데 사용된다.
농포성 건선은 붉은 피부에 둘러싸인 흰색 농포 (pustules)가 특징인 희귀한 형태의 건선이다. 전신 농포성 건선 (GPP)은 고열, 전신 발진, 파종성 농포의 돌발적이고 반복적인 에피소드를 특징으로 하는 생명-위협 질병으로, 인터루킨-36-수용체 길항제 (인터루킨-36Ra)의 결핍으로 인해 유발될 수 있는 고백혈구증가증 (hyperleukocytosis) 및 C-반응성 단백질의 혈청 수준의 상승을 나타낸다 (Marrakchi et al., N. Engl. J. Med., 365(7):620-628 (2011)). GPP는 종종 기존 또는 과거 심상성 건선 (PV) 환자에서 나타났고; 그러나, PV 병력이 없는 환자에서 GPP가 발생할 수 있다 (Sugiura et al., J. Invest. Derm., 133: 2514-2521 (2013)). 손발바닥 농포증은 무균 농포와 손바닥과 발바닥의 붉고 비늘 모양의 피부를 특징으로 하는 만성 염증성 피부 질환으로, 이환된 개인의 삶의 질을 상당히 손상시킨다 (de Waal, A.C. and van de Kerkhof, P.C.M., J. Dermatological Treatment, 22(2): 102-105 (2011)).
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 호흡기 질환의 예로는 천식, 낭포성 섬유증, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 및 급성 호흡 곤란 증후군을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 대사 장애의 예로는 비만, 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증 및 심혈관 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 방법은 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 담낭암, 후두암, 간암, 갑상선암, 위암, 타액선암, 전립선암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 및 메르켈 세포 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 당해 기술 분야에 알려진 임의의 타입의 암을 치료하는데 사용될 수 있다 (예를 들어, Bhatia et al., Curr. Oncol. Rep., 13(6): 488-497 (2011) 참조).
본원에 기재된 약학적 제제의 투여는 포유동물에서 면역 반응을 유도한다. "면역 반응"은 예를 들어 항체 생산 및/또는 면역 이펙터 세포 (예: T-세포)의 활성화를 수반할 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "치료", "치료하는", 및 유사어는 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭한다. 바람직하게는, 상기 효과는 치료적이며, 즉 비늘 제거, 홍반, 가려움증 억제, 및 염증 감소를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 항-IL-36R 항체가 필요한 환자의 하나 이상의 유해 증상의 중증도를 감소시키는 치료이다.
이를 위해, 본 발명의 방법은 본원에 기재된 약학적 제제의 "치료적으로 유효한 양"을 투여하는 단계를 포함한다.
"치료적으로 유효한 양 (therapeutically effective amount)"은 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 달성하는데 필요한 투여량 및 기간 동안, 효과적인 양을 지칭한다. 상기 치료적으로 유효한 양은 개인의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개인에게서 목적하는 반응을 유발하는 약학적 제제의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 약학적 제제의 치료적으로 유효한 양은 IL-36 사이토카인 및/또는 IL-36R 중 어느 하나의 생체활성을 감소시키는 양으로, 본원에 기재된 약학적 제제의 치료적으로 유효한 양은 대상체에서 IL-36 생체활성을 감소시키는 양이다. 다른 예에서, 본원에 기재된 약학적 제제의 치료적으로 유효한 양은 대상체의 유해 증상을 감소시키는 양이다.
일부 구체예에서, 상기 약리학적 및/또는 생리학적 효과는 예방적일 수 있으며, 즉 해당 효과는 IL-36 생체활성 증가를 특징으로 하는 질병, 장애 또는 병태, 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 방지할 수 있다. 이러한 관점에서, 본 발명의 방법은 상기 약학적 제제의 "예방적으로 유효한 양"을 투여하는 단계를 포함한다. "예방적으로 유효한 양"은 목적하는 예방적 결과를 달성하는데 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 일부 구체예에서, 대상체는 증가된 IL-36 생체활성을 특징으로 하는 질병, 장애 또는 병태에 대한 유전적 소인을 갖는 대상체일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 물론 어떤 방식으로든 그 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
본 실시예는 IL-36R 항체 제제들의 4가지 서로 다른 제제들의 샘플 제조를 설명한다.
약 200 mL의 UF/DF 린스 (lot C6903)로 출발하여, 항-IL-36R 항체 (중쇄 가변 영역 서열 번호: 22 및 경쇄 가변 영역 서열 번호: 44)를 제제 F02A, F02B, F02C (하기 표 1에 기재됨)로 UF/DF에 의해 교환하였다. 정용여과는 200 cm2 Sartorius vivaflow TFF 카세트로 수행하였다. 약 7회의 투석부피 (~150 mL/DV)로 완전한 버퍼 교환을 달성하였다. 그 다음에, 상기 용액을 약 30-35 mL로 농축하여 100 mg/mL 초과의 단백질 농도를 달성하고, 100 mg/mL의 목표 농도를 달성하기 위해 필요에 따라 UF/DF 린스로 희석하였다. F01 샘플은 또한 UF/DF 린스를 목표 농도 100 mg/mL로 농축하여 제조하였다. 모든 샘플에 대해, 각 용액 1 mL를 고무 마개가 있는 유리 약물 제품 (drug Product: DP) 바이알에 넣고, 파라필름 (parafilm)으로 밀봉하고, 다음 실시예에 기재된 바와 같이 45°가 될 때까지 2-8 ℃에서 보관하였다.
실시예 2
본 실시예는 4가지 제제들의 상대 단백질 농도, pH 삼투질농도 및 점도를 보여준다.
AnaptysBio (San Diego, CA)에서 제제 검증 연구를 개시하였다. 4가지 서로 다른 제제들에 대해, 단백질 농도 (mg/mL), pH, 삼투질농도 (mOsm/kg) 및 점도 (cP)를 측정하였다.
Mettler Toledo inLab 마이크로 프로브, 3 mol/L KCl로 Oakton PC700 pH 측정기를 사용하여 pH 측정을 수행하였다. 기기 제어 및 데이터 수집은 측정기 자체로 수행하였다. pH 값은 pH 안정화가 달성되면 측정기 디스플레이 (meter display)로부터 수동으로 기록하였다. pH 절차는 하기와 같았다: 각 투여 용액 200 μL를 pH 측정을 위해 1.5 mL 에펜도르프 튜브 (Eppendorf tube)에 피펫으로 부가하였다. pH 측정은 측정기가 안정화에 도달하면 기록하였다.
삼투질농도 분석은 Precision Systems Osmette III-5010 자동 삼투압계를 사용하여 수행하였다. 기기 제어 및 데이터 수집은 측정기 자체로 수행하였다. 삼투질농도 값은 기기 안정화가 달성되면 측정기 디스플레이로부터 수동으로 기록하였다. 삼투질농도 절차는 하기와 같았다: 각 투여 용액 10 μL를 3중으로 측정용 기기에 피펫으로 부가하였다. 삼투질농도 측정은 기기가 안정화에 도달하면 기록하였다.
점도 분석은 RheoSense HVROC-L (microVISC) 점도계를 사용하여 수행하였다. 기기 제어 및 데이터 수집은 microVISC 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 모든 측정을 위해, 상기 기기는 25℃로 설정된 microVISC 온도 제어 챔버 내부에 배치하였다. 점도 절차는 하기와 같았다: 각 측정을 위해 기기에 자동 주입할 수 있도록 100 mg/mL의 각 제제화된 샘플 400 μL를 microVISC 일회용 피펫에 주입하였다. Al 샘플 주입은 가능하다면 적어도 3중으로 수행하였다. 각 샘플 세트 사이에 1% Aquet 세제 용액을 주입하여 세척을 수행하였다. 수집된 점도 데이터의 무결성을 확인하기 위해 점도 표준을 또한 확인하였다. microVISC 소프트웨어로 캡처한 점도 데이터를 Microsoft Excel로 내보냈다. 표 1은 결과를 보여준다.
제제 # 제제 조성 단백질 농도 (mg/mL) 삼투질농도 (mOsm/kg) 측정된 pH 측정된 점도 (cP)
F01 25 mM 히스티딘 145 mM 소르비톨 60 mM NaCl 0.02% PS20 pH 6.0 100.0 323 6.00 4.027 ± 0.013
F02A 10 mM 히스티딘 280 mM 프롤린 0.03% PS20 pH 6.0 101.5 378 6.17 9.585 ± 0.047
F02B 10 mM 히스티딘 70 mM 소르비톨 210 mM 프롤린 0.03% PS20 pH 6.0 100.4 335 6.21 12.454 ± 0.077
F02C 25 mM 히스티딘 280 mM 소르비톨 0.05 % PS30 pH 5.8 101.2 373 5.88 7.261 ± 0.013
모든 제제들의 측정된 삼투질농도는 예상보다 더 높았다. 이는 원심분리 장치를 사용하여 단백질 용액을 농축시키는 경우 전형적으로 관찰되는 Donon 효과 때문일 수 있다. 삼투압계의 적절한 성능을 보장하기 위해 사용된 삼투질농도 표준은 모두 허용 가능한 범위 내에 있었다. 또한 4가지 제제들에 대한 측정된 점도 (cP)의 차이를 관찰하였으며, 여기서 F02C는 F01에 가장 가깝고, F02B가 가장 높았다.
실시예 3
본 실험은 F02A 제제의 안정성 증가를 입증하였다.
4가지 서로 다른 제제들 (즉, 표 1에 기재된 바와 같은 F01, F02A, F02B, F02C)에서의 IL-36R 항체를 45℃에서 최대 8일 동안 인큐베이션하였다. 1 mL 샘플의 색상, 투명도 및 시각적 외관을 적절한 표준에 대해 유리 DP 바이알에서 평가하였다. 샘플 이미지는 검정색 배경에 대해 조명하에 라이트 박스 (light box) 내에서 캡처하였다. 도 1A는 물과 비교하여 0, 5, 6, 7 및 8일째에 F01의 시각적 외관의 이미지를 보여준다. 도 1B는 물과 비교하여 0, 5, 6, 7 및 8일째에 F02A의 시각적 외관의 이미지를 보여준다. 도 1C는 물과 비교하여 0, 5, 6, 7 및 8일째에 F02B의 시각적 외관의 이미지를 보여준다. 도 1D는 물과 비교하여 0, 5, 6, 7 및 8일째에 F02C의 시각적 외관의 이미지를 보여준다. 비교해 보면, F02A, F02B 및 F02C는 F01보다 실질적으로 유백광 (opalescence)이 더 적었다. F02C에서 관찰된 유백광은 F01과 유사하였다. F02A 및 F02B는 F02C보다 눈에 띄게 유백광이 더 적었다. 유백광 수준은 45℃에서 8일 동안 스트레스를 받은 후에 어떤 제제에서도 증가를 보이지 않았다.
45℃에서 8일 동안 보관한 후에, 각 샘플의 탁도 (turbidity)를 A350으로 측정하였다. Thermo Scientific Nanodrop 2000c 분광광도계를 사용하여 탁도 분석을 수행하였다. 기기 제어 및 데이터 수집은 nanodrop 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 탁도 절차는 하기와 같았다: 350 nm에서 샘플 흡광도를 기록하는 10 mm 경로 길이를 사용하는 UV-VIS 응용에서 각 측정을 위해 nanodrop에 100 mg/mL의 각 제제화된 샘플 및 대조군 2 μL을 적용하였다. 모든 측정은 적어도 3중으로 수행하였다. 수집된 샘플 탁도 데이터를 참조하기 위해 NTU 탁도 표준을 또한 확인하였다. nanodrop 소프트웨어로 캡처한 탁도 데이터를 Microsoft Excel로 내보냈다. 표 2에 A350에 의한 탁도 결과를 나타내었다. 도 2는 45℃에서 보관된 IL-36R 제제의 A350에 의한 탁도의 이변량 플롯 (bivariate plot)을 보여준다. 표 3은 시간 (일)별 탁도 (A350)에 대한 선형 모델의 적합도를 보여준다.
스트레스 연구 결과: A350에 의한 탁도 (AU)
제제 # 시간 (일)
0 5 6 7 8
F01 0.338 0.419 0.436 0.449 0.457
F02A 0.193 0.235 0.250 0.253 0.253
F02B 0.204 0.245 0.255 0.263 0.259
F02C 0.232 0.274 0.289 0.291 0.295
적합도: 시간 (일)별 탁도 (A350)에 대한 선형 모델
제제 # 기울기 (AU/일) R-제곱 p-값
F01 0.015 0.9934 0.0002
F02A 0.008 0.9647 0.0028
F02B 0.007 0.9604 0.0034
F02C 0.008 0.9781 0.0014
모든 제제들은 표 3에 보고된 p-값으로 나타낸 바와 같이 탁도가 증가하는 경향을 나타내었다. 탁도 데이터를 추가로 평가하기 위해, 공통 기울기 테스트 (common slopes test)를 사용하여 4가지 제제들 간의 탁도 변화를 비교하였다. 각 제제의 기울기들 간에 통계적으로 유의미한 차이가 존재하는지 여부를 조사하기 위해, JMP ®의 Fit Model 플랫폼에서 교차 디자인을 사용하여 분석을 수행하였다. 상기 테스트로부터 모든 제제들 간에 시간 경과에 따른 탁도 변화에 통계적으로 유의미한 차이가 존재하는 것으로 나타났으며, 이는 F 비율 4 초과 및 p-값 ＜0.0001인 것으로 나타났다. F01은 기울기가 거의 2배나 높기 때문에 F02A-C보다 열등하다. 공통 기울기 테스트 결과를 표 4에 나타낸다.
공통 기울기 분석: 시간 (일)별 탁도 (A350)
소스 Nparm DF 제곱의 합 F 비율 Prob > F
제제 3 3 0.10897380 1438.378 <.0001*
시간 (일) 1 1 0.01490619 590.2539 <.0001*
제제 * 시간 (일) 3 3 0.00159796 21.0920 <.0001*
45℃에서 최대 8일 동안 보관된 샘플들의 순도를 SEC-HPLC (% main)로 측정하였다. SEC-HPLC에 의한 샘플 순도는 Tosoh Tskgel G3000SWxl 5 μm 컬럼을 사용하여 결정하였다. 주입 부피 10 μL, 실행 시간 20분, 유속 1.0 mL/분, 및 컬럼 온도 25℃를 사용하여, 샘플을 제제 버퍼 (F01, F02A, F02B, F02C) 중에 10 mg/mL로 희석한 후에 분석하였다. 샘플들을 단일로 (singlicate) 분석하였다. 표 5는 순도 측정 결과를 보여준다. 도 3은 45℃에서 보관된 IL-36R 제제의 SEC-HPLC (% main)의 이변량 플롯을 보여준다. 표 6은 결과의 적합도 분석 결과를 보여준다. 모든 제제들은 표 6에 보고된 p-값으로 나타낸 바와 같이 순도가 감소하는 경향을 나타내었다.
SEC-HPLC에 의한 순도 (% main)
제제 # 시간 (일)
0 5 6 7 8
F01 99.08 96.33 95.98 95.56 95.31
F02A 98.89 97.38 97.11 96.98 96.84
F02B 98.87 97.32 97.15 97.13 96.86
F02C 98.86 97.03 97.02 96.44 96.48
적합도: 시간 (일)별 SEC-HPLC (% main)에 대한 선형 모델
제제 # 기울기 (%main/일) R-제곱 p-값
F01 -0.485 0.9877 0.0006
F02A -0.265 0.9812 0.0011
F02B -0.253 0.9673 0.0025
F02C -0.313 0.9699 0.0022
4가지 제제들 간의 순도 변화를 비교하기 위해 공통 기울기 테스트를 사용하였다. 공통 기울기 테스트의 결과는 표 7에 나타낸다. 각 제제의 기울기들 간에 통계적으로 유의미한 차이가 존재하는지 여부를 조사하기 위해, JMP®의 Fit Model 플랫폼에서 교차 디자인을 사용하여 분석을 수행하였다. 상기 테스트로부터 모든 제제들 간에 시간 경과에 따른 순도 변화에 통계적으로 유의미한 차이가 존재하는 것으로 나타났으며, 이는 F 비율 4 초과 및 p-값 0.003인 것으로 나타났다. 표 7에 나타낸 바와 같이, F01 및 F02C는 기울기가 거의 2배 높은 것으로 나타난 바와 같이 F02A 및 F02B보다 열등하였다. F02C에서 관찰된 순도의 유사한 감소는 이러한 제제의 조성이 F01의 조성과 유사하므로 합리적이다.
공통 기울기 분석: 시간 (일)별 SEC-HPLC (% main)
소스 Nparm DF 제곱의 합 F 비율 Prob > F
제제 3 3 3.349860 36.4974 <.0001*
시간 (일) 1 1 16.807690 549.3689 <.0001*
제제 * 시간 (일) 3 3 1.335296 14.5483 0.0003*
본 실험에서 F02A 및 F02B는 상기 제제들을 45℃에서 8일 동안 노출시킨 경우 시간 경과에 따라 탁도 및 순도의 측면에서 더 큰 안정성을 경험하는 것을 보여준다.
본원에 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 포함한 모든 참조문헌은 각 참조문헌이 개별적으로 및 구체적으로 참조에 의해 통합되는 것으로 표시되고 이의 전문이 본원에 명시된 것과 동일한 범위로 본원에 참조로 통합된다.
본 발명을 설명하는 문맥에서 (특히 하기 청구항의 문맥에서) 용어 "a" 및 "an" 및 "the" 및 "적어도 하나" 및 이와 유사한 지시어의 사용은 본원에 달리 명시되거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 하나 이상의 항목의 목록 뒤에 용어 "적어도 하나"의 사용 (예: "A 및 B 중 적어도 하나")은 본원에 달리 명시되거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 열거된 항목으로부터 선택된 하나의 항목 (A 또는 B) 또는 열거된 항목들 중 2이상의 조합 (A 및 B)을 의미하는 것으로 해석되어야 한다. 용어 "포함하는 (comprising)", "갖는 (having)", "포괄하는 (including)" 및 "함유하는 (containing)"은 달리 명시되지 않는 한, 개방형 용어 (즉, "포함하지만 이에 한정되지 않는"을 의미함)로 해석되어야 한다. 본원에서 값들의 범위의 기재는 본원에 달리 명시되지 않는 한, 해당 범위에 속하는 각 개별 값을 개별적으로 언급하기 위해 약식 방법으로 제공하려는 의도이며, 각 개별 값은 본원에 개별적으로 기재된 것처럼 본 명세서에 통합된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 명시되거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공되는 모든 예, 또는 예시적인 언어 (예: "예컨대 (such as)")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며, 달리 청구되지 않는 한, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 본 명세서의 어떠한 언어도 청구되지 않은 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최선의 방식을 포함하는, 본 발명의 바람직한 구체예가 본원에 기재된다. 이러한 바람직한 구체예의 변형은 전술한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백해질 수 있다. 본 발명자들은 숙련된 기술자가 이러한 변형을 적절하게 사용할 것으로 기대하고, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 것과 달리 실시되는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 준거법이 허용하는 바에 따라 본원에 첨부된 청구범위에 인용된 대상 물질 (subject matter)의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 본원에서 달리 명시되거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 전술한 요소들의 모든 가능한 변경의 임의의 조합을 본 발명에 포함한다.
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Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Ser Phe Tyr Thr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 3 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 3 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Thr Arg Ser Phe Tyr Thr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 4 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 4 Gln Val Gln Leu Met Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr 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Sequence <400> 39 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Ser Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 40 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> Xaa1 is serine (Ser) or arginine (Arg) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Xaa2 is glycine (Gly) or alanine (Ala) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (43)..(43) <223> Xaa3 is glutamine (Gln) or histidine (His) <400> 40 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys 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Xaa1 is serine (Ser) or proline (Pro) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (71)..(71) <223> Xaa2 is phenylalanine (Phe) or tyrosine (Tyr) <400> 45 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Xaa 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Xaa Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 46 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 46 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser 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(5)..(5) <223> Xaa2 is valine (Val), methionine (Met), or leucine (Leu) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (44)..(44) <223> Xaa3 is arginine (Arg) or glycine (Gly) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (56)..(56) <223> Xaa4 is glycine (Gly), serine (Ser), or alanine (Ala) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (72)..(72) <223> Xaa5 is arginine (Arg) or alanine (Ala) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (74)..(74) <223> Xaa6 is threonine (Thr) or lysine (Lys) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (77)..(77) <223> Xaa7 is serine (Ser) or asparagine (Asn) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (84)..(84) <223> Xaa8 is serine (Ser) or alanine (Ala) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (95)..(95) <223> Xaa9 is tyrosine (Tyr) or phenylalanine (Phe) <400> 56 Gln Val Gln Xaa Xaa Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Xaa Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Xaa Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 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(44)..(44) <223> Xaa8 is lysine (Lys) or asparagine (Asn) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (45)..(45) <223> Xaa9 is glycine (Gly) or lysine (Lys) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (71)..(71) <223> Xaa10 is serine (Ser) or threonine (Thr) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (72)..(72) <223> Xaa11 is valine (Val) or arginine (Arg) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (93)..(93) <223> Xaa12 is threonine (Thr) or valine (Val) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (95)..(95) <223> Xaa13 is tyrosine (Tyr) or phenylalanine (Phe) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (118)..(118) <223> Xaa14 is is alanine (Ala) or absent <400> 57 Xaa Xaa Gln Xaa Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Xaa Xaa Tyr Ser Ile Thr Xaa Asp 20 25 30 Phe Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Xaa Pro Gly Xaa Xaa Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Xaa Xaa Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala 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Xaa Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Xaa Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Xaa 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Xaa Asp Xaa Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Xaa Xaa 100 105 <210> 59 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 59 Phe Thr Phe Thr Ser Tyr Asp Ile Asn 1 5 <210> 60 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 60 Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 61 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 61 Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 62 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 62 Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Ala Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly 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PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 84 Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 85 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 85 Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 86 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 86 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 87 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 87 Arg Ala Ser Gln Trp Ile Asn Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 88 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 88 Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser 1 5 <210> 89 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 89 Tyr Thr Ser Met Leu His Ser 1 5 <210> 90 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 90 Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Trp Thr 1 5

Claims (30)

  1. (a) 물 (water), (b) 히스티딘 버퍼 (buffer), (b) 프롤린 및/또는 소르비톨을 포함하는 안정화제 (stabilizer), (c) 비-이온성 계면활성제 (non-ionic surfactant), 및 (d) 항체 또는 항원-결합 항체 단편을 포함하는 안정한 수성 약학적 제제 (pharmaceutical formulation).
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 안정화제는 프롤린을 포함하는 것인 약학적 제제.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 약학적 제제는 약 100 내지 300 mM의 프롤린을 포함하는 것인 약학적 제제.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 약학적 제제는 약 270-300 mM의 프롤린을 포함하는 것인 약학적 제제.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 안정화제는 소르비톨을 포함하는 것인 약학적 제제.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 약학적 제제는 약 100 내지 300 mM의 소르비톨을 포함하는 것인 약학적 제제.
  7. 청구항 5에 있어서, 상기 약학적 제제는 약 270-300 mM의 소르비톨을 포함하는 것인 약학적 제제.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 안정화제는 프롤린 및 소르비톨을 포함하는 것인 약학적 제제.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 약학적 제제는 약 100 내지 300 mM의 조합된 프롤린 및 소르비톨을 포함하는 것인 약학적 제제.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 약학적 제제는 약 270-300 mM의 조합된 프롤린 및 소르비톨을 포함하는 것인 약학적 제제.
  11. 청구항 8에 있어서, 상기 약학적 제제는 약 50-80 mM의 소르비톨 및 180-250 mM의 프롤린을 포함하는 것인 약학적 제제.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 제제는 약 5-35 mM의 히스티딘을 포함하는 것인 약학적 제제.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 약학적 제제는 약 10-25 mM의 히스티딘을 포함하는 것인 약학적 제제.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, pH는 약 5.0-6.5, 선택적으로 약 5.5-6.2인 것인 약학적 제제.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 pH는 약 5.8-6.0인 것인 약학적 제제.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제는 폴리소르베이트인 것인 약학적 제제.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트-20인 것인 약학적 제제.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 약학적 제제는 약 0.01 내지 0.1 wt.%의 폴리소르베이트-20을 포함하는 것인 약학적 제제.
  19. 청구항 17에 있어서, 상기 약학적 제제는 약 0.01-0.05 wt.%의 폴리소르베이트-20을 포함하는 것인 약학적 제제.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 제제는 약 75-175 mg/mL의 항체 또는 항원-결합 항체 단편을 포함하는 것인 약학적 제제.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 약학적 제제는 약 75-125 mg/mL의 항체 또는 항원-결합 항체 단편을 포함하는 것인 약학적 제제.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 제제는 15 cps 미만의 점도를 갖는 것인 약학적 제제.
  23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 제제는 NaCl을 10 mM 미만으로 포함하고, 선택적으로 상기 제제는 NaCl이 실질적으로 또는 완전히 존재하지 않는 것인 약학적 제제.
  24. 청구항 1에 있어서, 상기 제제는:
    (a) 약 75-150 mg/mL의 항체 또는 항원 결합 항체 단편;
    (b) 약 9-11 mM의 히스티딘;
    (c) 약 275-285 mM의 프롤린; 및
    (d) 약 0.01%-0.05%의 폴리소르베이트-20;
    또는
    (a) 약 75-150 mg/mL의 항체 또는 항원 결합 항체 단편;
    (b) 약 9-11 mM의 히스티딘;
    (c) 약 205-215 mM의 프롤린;
    (d) 약 0.01%-0.05%의 폴리소르베이트-20; 및
    (e) 약 65-75 mM의 소르비톨;
    또는
    (a) 약 75-150 mg/mL의 항체 또는 항원 결합 항체 단편;
    (b) 약 24-26 mM의 히스티딘;
    (c) 약 275-285 mM의 프롤린; 및
    (d) 약 0.03%-0.07%의 폴리소르베이트-20
    을 포함하고,
    선택적으로 상기 제제는 pH 약 5.8-6.0 및 점도 15 cps 미만이고, 선택적으로 상기 제제는 NaCl을 10 mM 미만으로 포함하거나, 또는 NaCl이 실질적으로 또는 완전히 존재하지 않는 것인 약학적 제제.
  25. 청구항 1에 있어서, 상기 제제는:
    (a) 약 75-150 mg/mL의 항체 또는 항원 결합 항체 단편;
    (b) 약 10 mM의 히스티딘;
    (c) 약 280 mM의 프롤린; 및
    (d) 약 0.03%의 폴리소르베이트-20;
    또는
    (a) 약 75-150 mg/mL의 항체 또는 항원 결합 항체 단편;
    (b) 약 10 mM의 히스티딘;
    (c) 약 210 mM의 프롤린;
    (d) 약 0.03%의 폴리소르베이트-20; 및
    (e) 약 70 mM의 소르비톨;
    또는
    (a) 약 75-150 mg/mL의 항체 또는 항원 결합 항체 단편;
    (b) 약 25 mM의 히스티딘;
    (c) 약 280 mM의 프롤린; 및
    (d) 약 0.05%의 폴리소르베이트-20
    을 포함하고,
    선택적으로 상기 제제는 pH 약 5.8-6.0 및 점도 15 cps 미만이고, 선택적으로 상기 제제는 NaCl을 10 mM 미만으로 포함하거나, 또는 NaCl이 실질적으로 또는 완전히 존재하지 않는 것인 약학적 제제.
  26. 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 항-IL-36 항체로, 선택적으로
    (i) 서열 번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 (complementarity determining region: CDR) 1 도메인 (CDRL1); 서열 번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; 및 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3 도메인을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및
    (ii) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; 서열 번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; 및 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3 도메인을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것인 약학적 제제.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 제제는 서열 번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항-IL-36R 항체를 포함하는 것인 약학적 제제.
  28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항의 약학적 제제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 항-IL-36R 항체가 필요한 환자를 치료하는 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, 자가면역, 염증성, 호흡기, 또는 대사 질환 또는 장애, 또는 암을 치료하기 위한 방법.
  30. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, IL-36R 억제 또는 중화에 반응하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 것이고, 선택적으로 상기 질환 또는 장애는 자가면역, 염증성, 호흡기, 또는 대사 질환 또는 장애, 또는 암인 것인 약학적 제제.
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