CN115768475A - 治疗或预防急性呼吸窘迫综合征的方法 - Google Patents
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- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
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- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin
Abstract
本发明涉及使用抑制G‑CSF信号传导的化合物治疗或预防急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法。本发明还涉及用于治疗或预防ARDS的化合物，以及此类化合物在制备用于治疗或预防ARDS的药物中的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年6月4日提交的题为“治疗或预防急性呼吸窘迫综合征的方法”的澳大利亚专利申请No.2020901843的优先权。该申请的全部内容通过引用并入本文。
序列表
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技术领域
本发明涉及治疗或预防受试者的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法。
背景技术
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种严重的、经常危及生命的并发症，由多种全身性疾病和肺部直接损伤引起。它与高死亡率相关，主要是多器官衰竭的结果。当流体在肺的肺泡中积聚时发生ARDS，导致较少的氧到达血流，这剥夺了它们所需的器官的氧功能。ARDS的症状包括严重的呼吸急促、呼吸困难和异常急促、低血压、精神错乱和极度疲劳，通常在最初的疾病或创伤后几小时至几天内出现。
尽管几十年的研究和医疗技术的进步，ARDS相关死亡率仍然很高，并且没有任何药物治疗有效地改善其临床过程。例如，在大型试验中失败的候选药物至少包括糖皮质激素、前列地尔、表面活性剂、酮康唑、N-乙酰半胱氨酸、原胱氨酸、利索茶碱和位点失活重组因子VIIa。目前的护理标准仅限于支持性治疗，例如氧合、机械通气、液体管理和俯卧位。
因此，仍然需要用于治疗和预防ARDS的新介入。
发明内容
在产生本发明时，发明人鉴定了粒细胞集落刺激因子(G-CSF)信号传导作为ARDS中药理学干预的潜在途径。本发明人发现，与G-CSF受体(G-CSFR)结合并抑制G-CSF信号传导的抗体在ARDS动物模型中成功地降低了肺部炎症的几种量度。这些发现提供了通过施用抑制G-CSF信号传导的化合物来治疗或预防受试者的ARDS的方法的基础。
因此，在一个示例中，本发明提供了用于治疗或预防受试者中的ARDS的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制G-CSF信号传导的化合物。
本发明还提供了抑制G-CSF信号传导的化合物，其用于治疗或预防受试者的ARDS。
本发明还提供了抑制G-CSF信号传导的化合物在制备用于治疗或预防受试者的ARDS的药物中的用途。
有利地，由于其作用机制，G-CSF信号传导抑制剂可根据本发明的方法用于治疗或预防与任何潜在病症相关的ARDS。在一些示例中，ARDS与以下中的一项或多项相关联：
a)感染；
b)吸入或抽吸异物；
c)物理创伤；以及
d)炎性疾病。
在一个示例中，ARDS与病毒感染相关。在一个示例中，ARDS与细菌感染相关。在一个示例中，ARDS与真菌感染相关。在一个示例中，ARDS与脓毒症有关。
在一个示例中，ARDS与冠状病毒感染相关。
在一个示例中，ARDS与严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-COV)感染相关。在一个示例中，ARDS与SARS-CoV-2感染相关。因此，在一些示例中，受试者患有冠状病毒疾病2019(COVID-19)。特别地，严重的COVID-19经常导致ARDS。本发明的方法可用于治疗或预防严重COVID-19受试者中的ARDS。因此，在一些示例中，受试者患有严重的COVID-19。
在一些示例中，ARDS与吸入或抽吸外来物质相关。例如，呼吸高浓度的烟雾或化学烟雾可导致ARDS，因为吸入呕吐物或接近溺水事件。
在一些示例中，ARDS与重症肺炎相关。肺炎的严重病例通常影响肺的所有五个肺叶并可导致ARDS。因此，在一些示例中，受试者患有间质性肺炎。
在一些示例中，ARDS与物理创伤相关。例如，头部、胸部和其他主要损伤可导致ARDS。事故，例如跌倒或汽车碰撞，可直接损伤肺或控制呼吸的大脑部分，从而导致ARDS。在一些示例中，ARDS与肺损伤相关。在一些示例中，ARDS与脑损伤相关。在一些示例中，ARDS与烧伤相关。
在一些示例中，ARDS与炎性疾病有关。例如，胰腺炎可导致ARDS，其他严重的炎性疾病也可导致ARDS。在一些示例中，ARDS与输血相关。
在一些示例中，受试者患有ARDS。
在一些示例中，受试者满足ARDS的Berlin定义。因此，在一些示例中，受试者患有：
a)在临床损伤或初始呼吸症状的1周或更短时间内发生ARDS；
b)急性低氧血症性呼吸衰竭，在至少5cm的持续气道正压通气(CPAP)或呼气末正压通气(PEEP)下的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(PaO2/FiO2比率)为300mmHg或更低所确定，
c)胸部放射照片上的双侧不透明，其不能完全通过积液、实变或肺不张解释；以及
d)呼吸衰竭，其不能完全通过心脏衰竭或液体过载解释。
在本发明的方法的一些示例中，ARDS是轻症ARDS。在一些示例中，ARDS是中症ARDS。在一些示例中，ARDS是重症ARDS。ARDS的严重程度可按Berlin定义分类如下：
(i)轻症ARDS：至少5cm CPAP或PEEP的PaO2/FiO2为200-300mmHg；
(ii)中症ARDS：至少5cm PEEP的PaO2/FiO2为100-200mmHg；以及
(iii)重症ARDS：至少5cm PEEP的PaO2/FiO2小于或等于100mmHg。
有利地，除了治疗现有的ARDS之外，本发明的方法还可用于预防ARDS的发作。因此，在一些示例中，受试者不患有ARDS。
在一些示例中，受试者处于发展ARDS的风险中。鉴定患有发展ARDS风险的受试者的方法是本领域技术人员已知的并且包括本文所述的那些。
在一些示例中，受试者具有以下中的一项或多项或全部：
a)呼吸频率大于每分钟30次呼吸；
b)室内空气中93％或更低的氧饱和度(SpO2)；
c)动脉氧分压与吸入氧分数之比(PaO2/FiO2)小于300mmHg；
d)SpO2/FiO2比率小于218；以及
e)影像学肺浸润量大于50％。
在一些示例中，上述标准可用于评估受试者是否处于发展ARDS的风险中。
在一些示例中，受试者在施用抑制G-CSF信号传导的化合物时未接受高流量氧疗法(HFOT)或非侵入性通气(NIV)。
在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以足以降低ARDS的一种或多种症状的严重性或预防ARDS的一种或多种症状发作的量施用。
在一个实施例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以足以预防气管内插管或气管内插管前死亡的量施用。气管内插管是将管(即气管内导管)插入通过受试者的嘴并进入气道的过程，使得受试者可被放置在机械呼吸机上。因此，本发明的方法另外提供了预防或减少患有ARDS的受试者的机械通气的方法，所述方法包括向受试者施用抑制G-CSF信号传导的化合物。
在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以足以实现以下中的一项或多项或全部的量施用：
a)增加所述受试者存活天数和呼吸机空闲时间；
b)缩短所述受试者住院时间(LOS)；
c)改善所述受试者的临床状态，如在8点制美国过敏症和传染病研究所(NIAID)序数量表上所评估的；
d)减少或防止使用持续气道正压通气(CPAP)或双水平气道正压通气(BiPAP)；
e)减少或防止使用大流量鼻插管(HFNC)；
f)减少或防止使用体外膜氧合(ECMO)；以及
g)减少或防止所述受试者的连续器官衰竭评估(SOFA)评分的增加。
在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以足以减少或预防受试者肺中炎症增加的量施用。在一个实施例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以足以增强肺功能的量施用。
在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以足以减少或预防受试者支气管肺泡灌洗液(BALF)中总细胞计数和/或总蛋白增加的量施用。在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以足以降低或预防受试者BALF中存在的嗜中性粒细胞水平增加的量施用。
在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以足以降低或预防受试者BALF中嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和/或髓过氧化物酶活性水平增加的量施用。
在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以足以降低或防止以下中的一项或多项或全部的水平的量施用：G-CSF、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、D-二聚体、中性粒细胞弹性蛋白酶、可溶性AGE受体(sRAGE)、干扰素γ(IFN-γ)、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-13和肿瘤坏死因子α(TNF-α)。这些生物标志物可用于评估治疗的功效或帮助鉴定处于发展ARDS风险中的受试者。
在一些示例中，降低或防止受试者肺中上述蛋白的水平增加。在一些示例中，降低或防止受试者血液中上述蛋白的水平增加。
用于评估上述每一个的方法在本领域中是已知的和/或在本文中描述。此外，本领域技术人员将理解，术语“减少”和“防止增加”在本文中用于指相对于施用抑制G-CSF信号传导的化合物之前受试者中的量、或相对于相应对照受试者中的量、上文列出的任何项目的较低量。例如，对照受试者可以是接受安慰剂和/或标准护理疗法而不是抑制G-CSF信号传导的化合物的受试者。
在一些实施例中，在首次施用抑制G-CSF信号传导的化合物的30天内评价上述项目的量的减少或其增加的预防。在一些示例中，在首次施用抑制G-CSF信号传导的化合物后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、17、21、24或28天评价上文所列项目的量的减少或其增加的预防。
适当地，G-CSF信号传导的抑制可以通过阻断G-CSF(例如，使用结合G-CSF的化合物)或通过阻断G-CSFR(例如，使用与G-CSFR结合的化合物)来实现。在这方面，已经显示与G-CSF结合的抗体和与G-CSFR结合的抗体在关节炎小鼠模型中在抑制G-CSF信号传导和降低疾病严重性方面都是有效的(Campbellet al.,2016J Immunol 197:4392-4402)。因此，在一些实施例中，抑制G-CSF信号传导的化合物与G-CSF或G-CSF受体(G-CSFR)结合。在一个实施例中，抑制G-CSF信号传导的化合物与G-CSF结合。在一个实施例中，抑制G-CSF信号传导的化合物与G-CSF受体(G-CSFR)。
在一个实施例中，抑制G-CSF信号传导的化合物是蛋白。
在一个实施例中，抑制G-CSF信号传导的化合物是包括与G-CSFR结合或特异性结合并中和G-CSF信号传导的抗原结合位点的蛋白。本文提及“结合”G-CSFR的蛋白或抗体为“特异性结合”G-CSFR的蛋白或抗体提供字面支持。
在一个实施例中，抑制G-CSF信号传导的化合物是包括与G-CSF结合或特异性结合并中和G-CSF信号传导的抗体可变区的蛋白。
在一些实施例中，抑制G-CSF信号传导的化合物是包括Fv的蛋白。在一些实施例中，蛋白包括：
(i)单链Fv片段(scFv)；
(ii)二聚体scFv(di-scFv)；或
(iii)双抗；
(iv)三抗；
(v)四抗；
(vi)Fab；
(vii)F(ab’)2；
(viii)Fv；
(ix)(i)至(viii)之一，其连接至抗体的恒定区、Fc或重链恒定结构域(CH)2和/或CH3；
(x)(i)至(viii)之一，其连接至白蛋白、或其功能性片段或变体、或与白蛋白结合的蛋白；或
(xi)抗体。
在一些实施例中，蛋白选自由以下组成的组：
(i)单链Fv片段(scFv)；
(ii)二聚体scFv(di-scFv)；或
(iii)双抗；
(iv)三抗；
(v)四抗；
(vi)Fab；
(vii)F(ab’)2；
(viii)Fv；
(ix)(i)至(viii)之一，其连接至抗体的恒定区、Fc或重链恒定结构域(CH)2和/或CH3；
(x)(i)至(viii)之一，其连接至白蛋白、其功能片段或变体、或与白蛋白结合的蛋白(例如，抗体或其抗原结合片段)；或
(xi)抗体。
在一个实施例中，蛋白包括Fc区。
在一个实施例中，蛋白包括一个或多个增加蛋白半衰期的氨基酸取代。在一个实施例中，抗体包括Fc区，Fc区包括增加Fc区对新生儿Fc受体(FcRn)的亲和力的一个或多个氨基酸取代。
在一个示例中，蛋白是抗体。示例性抗体描述于WO2012/171057中。
在一个实施例中，蛋白以至少约5nM的亲和力与细胞表面上表达的hG-CSFR结合。在一个实施例中，蛋白以至少约4nM的亲和力与细胞表面上表达的hG-CSFR结合。在一个实施例中，蛋白以至少约3nM的亲和力与细胞表面上表达的hG-CSFR结合。在一个实施例中，蛋白以至少约2nM的亲和力与细胞表面上表达的hG-CSFR结合。在一个实施例中，蛋白以至少约1nM的亲和力与细胞表面上表达的hG-CSFR结合。
在一个实施例中，蛋白以至少约5nM的IC50抑制表达hG-CSFR的BaF3细胞的G-CSF诱导的增殖。在一个实施例中，蛋白以至少约4nM的IC50抑制表达hG-CSFR的BaF3细胞的G-CSF诱导的增殖。在一个实施例中，蛋白以至少约3nM的IC50抑制表达hG-CSFR的BaF3细胞的G-CSF诱导的增殖。在一个实施例中，蛋白以至少约2nM的IC50抑制表达hG-CSFR的BaF3细胞的G-CSF诱导的增殖。在一个实施例中，蛋白以至少约1nM的IC50抑制表达hG-CSFR的BaF3细胞的G-CSF诱导的增殖。在一个实施例中，蛋白以至少约0.5nM的IC50抑制表达hG-CSFR的BaF3细胞的G-CSF诱导的增殖。
在一个示例中，蛋白或抗体是嵌合的、去免疫化的、人源化的、人的或灵长类化的。在一个示例中，蛋白或抗体是人的。
在一个示例中，蛋白包括抗体可变区，抗体可变区竞争性抑制抗体C1.2G与G-CSFR的结合，所述抗体C1.2G包括含有SEQ ID NO：4所示序列的重链可变区(VH)和含有SEQ IDNO：5所示序列的轻链可变区(VL)。
在一个实施例中，蛋白与包括选自SEQ ID NO：1的111-115、170-176、218-234和/或286-300的一个或两个或三个或四个区内的残基的表位结合。
在一个示例中，蛋白包括抗体可变区，所述抗体可变区包括含有SEQ ID NO：4所示氨基酸序列的重链可变区(VH)和包括SEQ ID NO：5所示氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
在一个示例中，蛋白包括抗体可变区，所述抗体可变区包括含有SEQ ID NO：2所示氨基酸序列的重链可变区(VH)和包括SEQ ID NO：3所示氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
在一个示例中，蛋白包括抗体可变区，所述抗体可变区包括：VH，其包括含有SEQIDNO：4所示的氨基酸序列的VH的三个CDR；和VL，其包括含有SEQ ID NO：5所示的氨基酸序列的VL的三个CDR。
在一个示例中，蛋白包括抗体可变区，所述抗体可变区包括：VH，其包括含有SEQIDNO：2所示的氨基酸序列的VH的三个CDR；和VL，其包括含有SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列的VL的三个CDR。
在一个示例中，蛋白包括：
(i)包括SEQ ID NO：14所示氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO：15所示序列的轻链；或
(ii)包括SEQ ID NO：16所示氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO：15所示序列的轻链。
在一个示例中，蛋白包括：
(i)包括SEQ ID NO：14或18所示序列的重链和包括SEQ ID NO：15所示氨基酸序列的轻链；或
(ii)一条重链，其包括SEQ ID NO：14所示氨基酸序列；一条重链，其包括SEQ IDNO：18所示氨基酸序列；以及两条轻链，其包括SEQ ID NO：15所示氨基酸序列。
在一些示例中，蛋白是融合蛋白。因此，在一些示例中，蛋白包括与G-CSF或G-CSFR结合的抗原结合位点，并且包括另一种氨基酸序列。
在一些示例中，融合蛋白包括
a)血清白蛋白或其变体；或
b)可溶性补体受体或其变体。
WO2019/075519中提供了血清白蛋白及其变体的示例性氨基酸序列。在WO2019/075519和WO2019/218009中提供了可溶性补体受体及其变体的示例性氨基酸序列。
在一些示例中，可溶性补体受体为可溶性补体受体1型(sCR1)。
在一些示例中，融合蛋白包括补体抑制剂。在一些示例中，补体抑制剂是补体成分1(C1)抑制剂。在一个示例中，C1抑制剂是C1-INH(也称为“C1酯酶抑制剂”)或其功能变体或片段。
在一些示例中，蛋白包括与G-CSF或G-CSFR结合的抗原结合位点和与不同抗原结合的另一抗原结合位点。因此，在一些示例中，蛋白是多特异性蛋白(例如，多特异性抗体)。在一些示例中，所述蛋白是双特异性蛋白。
在一些示例中，其他抗原结合位点与白介素或其受体结合。在一些示例中，其他抗原结合位点与补体蛋白结合。
在一些示例中，其他抗原结合位点与白介素6(IL-6)或IL-6受体(IL-6R)结合。在一些示例中，其他抗原结合位点与白介素3(IL-3)或IL-3受体(IL-3R)结合。在一些示例中，其他抗原结合位点与白介素5(IL-5)或IL-5受体(IL-5R)结合。在一些示例中，其他抗原结合位点与白介素4(IL-4)或IL-4受体(IL-4R)结合。在一些示例中，其他抗原结合位点与白介素13(IL-13)或IL-13受体(IL-13R)结合。在一些示例中，另一个抗原结合位点与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或GM-CSF受体(GM-CSFR)结合。在一些示例中，另一个抗原结合位点细胞与因子受体共同亚基β(CSF2RB)结合。在一些示例中，另一个抗原结合位点与C1结合。在一些示例中，另一个抗原结合位点与补体成分2(C2)结合。在一些示例中，其他抗原结合位点与凝血因子结合。在一些示例中，另一个抗原结合位点与凝血因子XII(FXII)结合。
在导致本发明内容的工作中，本发明人寻求鉴定抗G-CSF信号传导抑制剂的剂量，其能够减少受试者中循环嗜中性粒细胞的数量而不诱导严重的嗜中性粒细胞减少症或不诱导严重的嗜中性粒细胞减少症持续延长的时间段。通过减少循环嗜中性粒细胞的数量，本发明人能够减少肺炎症以治疗或预防ARDS。因此，在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以足以减少所述个体的循环嗜中性粒细胞而不引起持续3级或4级嗜中性粒细胞减少超过连续七天的量施用。
在一个实施例中，施用化合物不会在受试者中引起3级嗜中性粒细胞减少症或4级嗜中性粒细胞减少症(或严重嗜中性粒细胞减少症)持续连续三天以上。
在一个实施例中，施用化合物不会在受试者中引起3级嗜中性粒细胞减少症或4级嗜中性粒细胞减少症(或严重嗜中性粒细胞减少症)持续连续四天或五天或六天以上。
在一个实施例中，施用化合物不会在受试者中引起3级嗜中性粒细胞减少症或4级嗜中性粒细胞减少症(或严重嗜中性粒细胞减少症)持续连续七天以上。
在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以足以减少受试者中的循环嗜中性粒细胞而不引起持续2级或3级或4级嗜中性粒细胞减少超过连续两天的量施用。
在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以足以减少受试者中的循环嗜中性粒细胞而不引起4级嗜中性粒细胞减少超过12小时的量施用。在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以足以减少受试者中的循环嗜中性粒细胞而不引起3级嗜中性粒细胞减少超过12小时的量施用。在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以足以减少受试者中的循环嗜中性粒细胞而不引起2级嗜中性粒细胞减少超过12小时的量施用。
在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以足以减少受试者中的循环嗜中性粒细胞而不引起4级嗜中性粒细胞减少症的量施用。在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以足以减少受试者中的循环嗜中性粒细胞而不引起3级嗜中性粒细胞减少症的量施用。在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以足以减少受试者中的循环嗜中性粒细胞而不引起2级嗜中性粒细胞减少症的量施用。
本发明人已经鉴定了包括与G-CSF或G-CSFR结合的抗原结合位点的蛋白的特定剂量，其在减少受试者中的循环嗜中性粒细胞方面是安全和有效的。
在一个示例中，蛋白以介于0.1mg/kg与1mg/kg之间的剂量施用。在一个示例中，蛋白以介于0.1mg/kg与0.9mg/kg之间、例如介于0.1mg/kg与0.8mg/kg之间、例如介于0.1mg/kg与0.6mg/kg之间的剂量施用。
如本文所用，术语“之间”包括在指定范围的每一端所列举的值。
在一个示例中，蛋白以介于0.1mg/kg与0.8mg/kg之间的剂量施用。
在一个示例中，蛋白以介于0.3mg/kg与0.6mg/kg之间的剂量施用。
在一个示例中，蛋白以介于0.1mg/kg至0.6mg/kg之间的剂量施用。
在一个示例中，蛋白以0.1mg/kg或0.3mg/kg或0.6mg/kg的剂量施用。
在一个示例中，蛋白以约0.1mg/kg的剂量施用。
在一个示例中，蛋白以约0.2mg/kg的剂量施用。
在一个示例中，蛋白以约0.3mg/kg的剂量施用。
在一个示例中，蛋白以约0.4mg/kg的剂量施用。
在一个示例中，蛋白以约0.5mg/kg的剂量施用。
在一个示例中，蛋白以约0.6mg/kg的剂量施用。
在一个示例中，蛋白以约0.7mg/kg的剂量施用。
在一个示例中，蛋白以约0.8mg/kg的剂量施用。
在一些示例中，多次施用蛋白。在施用多剂量的情况下，可以组合任何上述(和其他)剂量。
在一些示例中，向受试者多次施用蛋白，其中每2至5天施用一次蛋白。在一些示例中，随后的剂量相隔2至5天。分隔每个后续剂量的时间段可以相同或不同。
在一些示例中，蛋白的第一剂量高于后续剂量。在一个实施例中，施用一个或多个加载剂量的化合物，随后施用一个或多个维持剂量。通常，与维持剂量相比，加载剂量将更高或在其间以更短的时间段施用。
在一些示例中，向受试者施用至少两剂量的蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.8mg/kg的第一剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.7mg/kg的第一剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.6mg/kg的第一剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.5mg/kg的第一剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.4mg/kg的第一剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.3mg/kg的第一剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.2mg/kg的第一剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.1mg/kg的第一剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.05mg/kg的第一剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括在第一剂量之后施用另外的一个或多个剂量。
在一些示例中，本文所述的方法包括向受试者施用另外的一个或多个0.2mg/kg的剂量。
在一些示例中，本文所述的方法包括向受试者施用另外的一个或多个0.1mg/kg的剂量。
在一些示例中，本文所述的方法包括向受试者施用另外的一个或多个0.05mg/kg的剂量。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.8mg/kg的第一剂量和另外0.2mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.7mg/kg的第一剂量和另外0.2mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.6mg/kg的第一剂量和另外0.2mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.5mg/kg的第一剂量和另外0.2mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.4mg/kg的第一剂量和另外0.2mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.3mg/kg的第一剂量和另外0.2mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.2mg/kg的第一剂量和另外0.2mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.1mg/kg的第一剂量和另外0.2mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.8mg/kg的第一剂量和另外0.1mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.7mg/kg的第一剂量和另外0.1mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.6mg/kg的第一剂量和另外0.1mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.5mg/kg的第一剂量和另外0.1mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.4mg/kg的第一剂量和另外0.1mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.3mg/kg的第一剂量和另外0.1mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.2mg/kg的第一剂量和另外0.1mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.1mg/kg的第一剂量和另外0.1mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.8mg/kg的第一剂量和另外0.05mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.7mg/kg的第一剂量和另外0.05mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.6mg/kg的第一剂量和另外0.05mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.5mg/kg的第一剂量和另外0.05mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.4mg/kg的第一剂量和另外0.05mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.3mg/kg的第一剂量和另外0.05mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.2mg/kg的第一剂量和另外0.05mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.1mg/kg的第一剂量和另外0.05mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以介于0.1mg/kg与0.4mg/kg之间的第一剂量和介于0.05mg/kg与0.2mg/kg之间的另一或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以介于0.2mg/kg与0.4mg/kg之间的第一剂量和介于0.05mg/kg与0.2mg/kg之间的另一或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以介于0.1mg/kg与0.3mg/kg之间的第一剂量和介于0.05mg/kg与0.2mg/kg之间的另一或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.3mg/kg的第一剂量和另外0.1mg/kg的一个或多个剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，第二剂量是在第一剂量之后二至四天。在一些示例中，第二剂量是在第一剂量之后三天。
在一些示例中，向受试者施用至少三个剂量的蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以介于0.1mg/kg与0.4mg/kg之间的第一剂量、介于0.05mg/kg与0.2mg/kg之间的第二剂量、和介于0.05mg/kg与0.2mg/kg之间的第三剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以介于0.2mg/kg与0.4mg/kg之间的第一剂量、介于0.05mg/kg与0.2mg/kg之间的第二剂量、和介于0.05mg/kg与0.2mg/kg之间的第三剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以介于0.1mg/kg与0.3mg/kg之间的第一剂量、介于0.05mg/kg与0.2mg/kg之间的第二剂量、和介于0.05mg/kg与0.2mg/kg之间的第三剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，本文所述的方法包括以0.3mg/kg的第一剂量、0.1mg/kg的第二剂量和0.1mg/kg的第三剂量向受试者施用蛋白。
在一些示例中，第二剂量是在第一剂量之后二至四天，并且第三剂量是在第二剂量之后三至五天。
在一些示例中，第二剂量是在第一剂量之后三天，并且第三剂量是在第二剂量之后四天。
在一个示例中，在第1天施用0.3mg/kg的第一剂量，在第4天施用0.1mg/kg的第二剂量，并且在第8天施用0.1mg/kg的第三剂量。
在一些示例中，系统施用抑制G-CSF信号传导的化合物。在一些示例中，局部施用抑制G-CSF信号传导的化合物。
在一些示例中，静脉内施用抑制G-CSF信号传导的化合物。
在一些示例中，皮下施用抑制G-CSF信号传导的化合物。
在一个示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物与另一种疗法组合施用。
在一个示例中，其他疗法包括施用抗炎化合物。在一个示例中，其他疗法包括施用免疫调节剂或免疫抑制剂。
在一些示例中，其他疗法包括施用包括抗原结合位点的蛋白。在一些示例中，包括抗原结合位点的蛋白是抗体。
在一些示例中，其他疗法包括施用抑制白介素信号传导的化合物。
在一些示例中，其他疗法包括施用抑制IL-3、IL-5和/或GM-CSF信号传导的化合物。
在一个实施例中，抑制IL-3、IL-5和/或GM-CSF信号传导的化合物与IL-3R、IL-5R和/或GM-CSFR结合。在一个示例中，抑制IL-3、IL-5和/或GM-CSF信号传导的化合物与CSF2RB结合。在一个示例中，抑制IL-3、IL-5和/或GM-CSF信号传导的化合物是抗体。在一个示例中，抑制IL-3、IL-5和/或GM-CSF信号传导的化合物是WO2017/088028中描述的抗体。在一个示例中，抑制IL-3、IL-5和/或GM-CSF信号传导的化合物是CSL311。在一些示例中，抑制IL-3、IL-5和/或GM-CSF信号传导的化合物是包括CSL311的CDR的抗体。在一些示例中，抑制IL-3、IL-5和/或GM-CSF信号传导的化合物是包括CSL311的VH和VL的抗体。
在一些示例中，其他疗法包括施用抑制IL-4和/或IL-13信号传导的化合物。在一些示例中，其他疗法包括施用与IL-13R的化合物结合。在一些示例中，与IL-13R结合的化合物是抗体。在一些示例中，与IL-13R结合的化合物是CSL334(也称为ASLAN004)。在一些示例中，与IL-13R结合的化合物是包括CSL334的CDR的抗体。在一些示例中，与IL-13R结合的化合物是包括CSL334的VH和VL的抗体。
在一些示例中，其他疗法包括施用与IL-3R结合的化合物。在一些示例中，与IL-3R结合的化合物是抗体。在一些示例中，与IL-3R结合的化合物是WO2014/438819中描述的抗体。在一些示例中，与IL-3R结合的化合物是CSL362。在一些示例中，与IL-3R结合的化合物是包括CSL362的CDR的抗体。在一些示例中，与IL-3R结合的化合物是包括CSL362的VH和VL的抗体。
在一些示例中，其他治疗包括施用补体抑制剂。
在一些示例中，补体抑制剂是C1抑制剂。在一些示例中，补体抑制剂与C1结合。在一个示例中，C1抑制剂是C1-INH或其功能性变体或片段。例如，C1-INH可以是血浆来源的或重组产生的。
在一些示例中，补体抑制剂是C2抑制剂。在一些示例中，补体抑制剂与C2结合。在一些示例中，与C2结合的补体抑制剂是抗体。
在一个示例中，补体抑制剂与补体成分C4b和/或补体成分C3b结合。在一个示例中，补体抑制剂包括补体受体1型(CR1)的细胞外结构域。在一个示例中，C1抑制剂是可溶性补体受体1型(sCR1)或其功能性片段或变体。
在一些示例中，其他疗法包括施用凝血因子抑制剂。在一些示例中，凝血因子抑制剂是FXII抑制剂。在一些示例中，凝血因子抑制剂与FXII结合。在某些示例中，凝血因子抑制剂是CSL312(garadacimab(加达西单抗))。在一些示例中，凝血因子抑制剂是包括CSL312的CDR的抗体。在一些示例中，凝血因子抑制剂是包括CSL312的VH和VL的抗体。
在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物与细胞组合施用。在一些实施例中，细胞是干细胞，诸如间充质干细胞。
在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物与基因治疗组合施用。
在一个示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物与其他疗法同时施用。在一个实施例中，抑制G-CSF信号传导的化合物在另一疗法之前施用。在一个实施例中，抑制G-CSF信号传导的化合物在另一疗法之后施用。
在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物与标准护理疗法组合施用。护理治疗的标准可以是针对ARDS的根本原因的护理治疗的标准，或者它可以是针对ARDS本身的护理治疗的标准。
在一些示例中，护理治疗的标准包括以下各项中的一项或多项或全部：
a)俯卧位；
b)液体管理；
c)施用一氧化氮；
d)施用神经肌肉阻断剂；
e)人工通气；
f)体外膜氧合；以及
g)施用抗病毒剂或抗生素。
在一个示例中，护理治疗的标准包括施用抗病毒剂。在一个示例中，护理治疗的标准包括施用瑞地西韦(remdesivir)。在一个示例中，护理治疗的标准包括施用以下中的一项或多项：
a)羟氯喹；
b)氯喹；
c)洛匹那韦(lopinavir)；
d)利托那韦(lopinavir)；
e)阿奇霉素(azithromycin)；
f)干扰素β；
g)阿那白滞素(anakinra)；
h)托珠单抗(tocilizumab)；
i)sarilumab；
j)地塞米松(dexamethasone)；
k)阿司匹林；
l)氯沙坦；
m)辛伐他汀；以及
n)巴瑞替尼。
在一个示例中，受试者是人。在一个示例中，受试者是成人，例如超过18岁。在一个示例中，受试者是儿童，例如小于18岁。在一个示例中，受试者年龄在18至90岁之间。在一个示例中，受试者年龄在50至80岁之间。
在一个示例中，受试者不患有慢性阻塞性肺病(COPD)。在一个示例中，所述受试者不具有哮喘。
在一个示例中，本文所述的方法还包括鉴定受试者对用抑制G-CSF信号传导的化合物的治疗有响应。在一个示例中，将受试者鉴定为对用抑制G-CSF信号传导的化合物治疗有响应包括确定受试者在其肺中(例如在痰中)具有增加的嗜中性粒细胞水平。在一个示例中，鉴定受试者对用抑制G-CSF信号传导的化合物治疗有反应包括确定受试者具有增加的G-CSF和/或G-CSFR表达(例如，在血液或支气管活组织检查组织中)。
序列表的关键字
SEQ ID NO：1–智人G-CSFR(hG-CSFR)的25-335位氨基酸，具有C端多组氨酸标签
SEQ ID NO：2–C1.2的VH
SEQ ID NO：3–C1.2的VL
SEQ ID NO：4–C1.2G的VH
SEQ ID NO：5–C1.2G的VL
SEQ ID NO：6–C1.2的HCDR1
SEQ ID NO：7–C1.2的HCDR2
SEQ ID NO：8–C1.2的HCDR3
SEQ ID NO：9–C1.2的LCDR1
SEQ ID NO：10–C1.2的LCDR2
SEQ ID NO：11–C1.2的LCDR3
SEQ ID NO：12–C1.2的HCDR3的共有序列
SEQ ID NO：13–C1.2的LCDR3的共有序列
SEQ ID NO：14-C1.2G的重链，具有稳定化的IgG4恒定区
SEQ ID NO：15-C1.2G的轻链，具有kappa(κ)恒定区
SEQ ID NO：16-示例性h-G-CSFR的序列
SEQ ID NO：17–包括带C端多组氨酸标签的猕猴G-CSFR(cynoG-CSFR)的Ig和CRH结构域的多肽
SEQ ID NO：18-C1.2G的重链，具有稳定化的IgG4恒定区，并缺少C端赖氨酸。
附图说明
图1是说明如实施例1所述，在施用单剂量的0.1、0.3、0.6、0.8和1.0mg/kg CSL324的健康受试者中，平均血清CSL324浓度随时间变化的图。
图2是说明如实施例1中所述，在施用单剂量的0.1、0.3、0.6、0.8和1.0mg/kgCSL324的健康受试者中随时间推移占据靶受体(G-CSFR)的百分比的图。
图3是热图，表明如实施例1中所述，在施用单剂量的0.1、0.3、0.6、0.8和1.0mg/kgCSL324健康受试者中根据嗜中性粒细胞减少症毒性等级(即，等级1、2、3和4)的绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)。
图4是热图，表明如实施例1中所述，在施用三个剂量的0.6mg/kg CSL324的健康受试者中根据嗜中性粒细胞减少症毒性等级(即，等级1、2、3和4)的绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)。
图5显示说明CSL324对嗜中性粒细胞上G-CSF诱导的CXCR1(图5A)和CXCR2(图5B)表达的影响的图。与不存在G-CSF的单独培养基相比，CSL324(灰色)不改变CXCR1或CXCR2的表达。与单独的培养基相比，在单独的G-CSF(黑色)存在下培养嗜中性粒细胞增加了CXCR1和CXCR2的细胞表面表达。与CSL324(灰色)预孵育能够减少G-CSF诱导的CXCR1和CXCR2表达的上调。
图6显示说明CSL324对G-CSF诱导的嗜中性粒细胞迁移的影响的图。在单独的G-CSF存在下的预孵育诱导嗜中性粒细胞向MIP-2的迁移(图6A；黑条)，其被CSL324降低至与单独培养基对照相同的水平(图6A；灰色条)。与G-CSF预孵育导致CXCR1和CXCR2的上调，这与嗜中性粒细胞向MIP-2的迁移增加相关(图6B和6C)。
图7显示说明VR81(CSL324的小鼠替代抗体)相对于PBS(图7A)和同种型抗体(图7B)对照对ARDS小鼠模型中支气管肺泡灌洗(BAL)中细胞计数的影响的图。
图8是说明ARDS小鼠模型中VR81(CSL324的小鼠替代抗体)对支气管肺泡灌洗(BAL)中绝对免疫细胞计数的影响的图。
图9显示说明VR81(CSL324的小鼠替代抗体)相对于PBS(图9A)和同种型抗体(图9B)对照对ARDS小鼠模型中支气管肺泡灌洗(BAL)中总蛋白水平的影响的图。
图10显示说明VR81(CSL324的小鼠替代抗体)相对于PBS(图10A)和同种型抗体(图10B)对照对ARDS小鼠模型中支气管肺泡灌洗(BAL)中嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性水平的影响的图。
图11显示了实施例3中使用的ARDS动物模型中肺炎症的进展。图11A显示在施用3μg LPS后不同时间从小鼠获得的支气管-肺泡灌洗液(BALF)的总细胞计数。柱显示平均值±SEM(n＝每组5只小鼠)。*P<0.01，*P<0.0001，相比于PBS对照；单向ANOVA与Dunnett检验。图11B显示在施用3μg LPS后不同时间从小鼠获得的支气管-肺泡灌洗液(BALF)中的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性(60min测定)。柱表示平均值±SEM(n＝每组5只小鼠)；点代表个体小鼠。*P<0.01，
相比于PBS对照；单向ANOVA与Dunnett检验。
图12显示了说明VR81在疾病发作后6小时施用时的治疗功效的图。在用3μg LPS(2个右柱)或PBS(左柱)插管后24小时从小鼠获得的支气管肺泡灌洗液(BALF)的淋巴细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞的总细胞计数以堆叠柱显示(平均值±SEM)。插管后6小时通过静脉内注射500μg VR81或同种型对照BM4处理小鼠。VR81组和BM4组之间的中性粒细胞数量存在显著差异(P<0.0001)(Student t检验)；n＝2(PBS)，6(BM4_LPS)和7(VR81_LPS)。
图13是实施例4中描述的研究方案的示意图。
图14显示了实施例4中描述的给药方案的受体占有率和ANC计数随时间的预测。
图15是说明在ARDS小鼠模型中VR81(CSL324的小鼠替代抗体)对肺水肿的作用的图，如通过湿-干(W/D)肺重比所测量。相对于施用同种型对照抗体BM4的小鼠，在LPS前一天施用500μg/小鼠的VR81显著降低W/D比。
具体实施方式
通则
在整个说明书中，除非另有特别说明或上下文另有要求，提及单个步骤、物质组合物、一组步骤或一组物质组合物应理解为包括一个和多个(即一个或多个)那些步骤、物质组合物、一组步骤或一组物质组合物。
本领域技术人员将理解，本发明除了具体描述的之外，还可以进行变化和修改。应当理解，本发明包括所有这样的变化和修改。本发明还单独或共同包括本说明书中提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征中的任何和所有组合或任何两个或更多个。
本发明的范围不受这里描述的特定实施例的限制，这里描述的特定实施例仅用于示例的目的。功能上等同的产品、组合物和方法显然在本发明的范围内。
除非另外明确说明，否则本文的本发明的任何实施例应被认为对本发明的任何其他实施例已作必要的变更。
除非另有明确定义，否则本文所用的所有技术和科学术语应具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同含义(例如，免疫学、免疫组织化学、蛋白化学和生物化学中)。
除非另有说明，本发明中使用的重组蛋白、细胞培养和免疫学技术是本领域技术人员熟知的标准方法。这些技术在整个文献中都进行了描述和解释：诸如：J.Perbal,APractical Guide to Molecular Cloning(《分子克隆实用指南》),John Wiley and Sons(1984),J.Sambrook et al.Molecular Cloning:A Laboratory Manual(《分子克隆:实验室手册》),Cold Spring Harbour Laboratory Press(1989),T.A.Brown(editor),Essential Molecular Biology:A Practical Approach(基本分子生物学:一种实用的方法),Volumes 1and 2,IRL Press(1991),D.M.Glover and B.D.Hames(editors),DNACloning:A Practical Approach(DNA克隆:一种实用的方法),Volumes 1-4,IRL Press(1995and 1996),和F.M.Ausubel et al.(editors),Current Protocols in MolecularBiology(分子生物学实验指南),Greene Pub。相关和Wiley-Interscience(1988，包括到现在为止的所有更新)，Ed Harlow和David Lane(编辑)Antibodies:A Laboratory Manual(抗体:实验室手册),Cold Spring Harbour Laboratory,(1988)，和J.E.Coligan et al.(editors)Current Protocols in Immunology(免疫学实验指南),John Wiley&Sons(包括所有更新至现在)。
本文中可变区及其部分、免疫球蛋白、抗体及其片段的描述和定义可通过在以下文献中的讨论进一步阐明：Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest,National Institutes of Health(免疫学相关蛋白序列),Bethesda,Md.,1987and 1991,Bork et al.,J Mol.Biol.242,309-320,1994,Chothia and Lesk J.Mol Biol.196:901-917,1987,Chothia et al.Nature 342,877-883,1989和/或Al-Lazikani et al.,JMolBiol 273,927-948,1997。
术语“和/或”，例如“X和/或Y”应被理解为表示“X和Y”或“X或Y”，并且应被理解为对这两种含义或无论哪种含义提供明确的支持。
在整个说明书中，单词“包括(comprise)”或诸如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”的变体将被理解为暗示包括陈述的元素、整数或步骤，或元素、整数或步骤的组，但不排除任何其他元素、整数或步骤，或元素、整数或步骤的组。
选定的定义
如本发明所预期，“化合物”可采取多种形式中的任一种，包括天然化合物、化学小分子化合物或生物化合物或大分子。示例性化合物包括抗体或包括抗体的抗原结合片段的蛋白、核酸、多肽、肽和小分子。
本文中提及的“粒细胞集落刺激因子”(G-CSF)包括天然形式的G-CSF，其突变形式，例如非格司亭(filgrastim)和聚乙二醇化形式的G-CSF或非格司亭。该术语还包括保持与G-CSFR结合的活性并诱导信号传导的G-CSF的突变形式(例如，人G-CSFR)。
G-CSF是粒细胞产生的主要调节剂。G-CSF由骨髓基质细胞、内皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞产生，并且通过炎性刺激物诱导产生。G-CSF通过G-CSF受体(G-CSFR)起作用，其在早期骨髓祖细胞、成熟嗜中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、T和B淋巴细胞和内皮细胞上表达。
仅出于命名而非限制的目的，人G-CSFR的示例性序列在NCBI参考序列NP_000751.1中列出(并且在SEQ ID NO：16中列出)。来自其他物种的G-CSFR的序列可以使用本文提供的序列和/或在公众可获得的数据库中确定和/或使用标准技术确定(例如，如Ausubel etal.,(editors),Current Protocols in Molecular Biology(分子生物学实验指南),Greene Pub.Associates and Wiley-Interscience(1988,包括所有更新至现在)或Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(《分子克隆:实验室手册》),Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989))。提及人G-CSFR可以缩写为hG-CSFR，并且提及食蟹猴G-CSFR可以缩写为cynoG-CSFR。提及可溶性G-CSFR是指包括G-CSFR的配体结合区的多肽。G-CSFR的Ig和CRH结构域参与配体结合和受体二聚化(Layton et al.,J.BiolChem.,272:29735-29741,1997和Fukunaga et al,EMBO J.10:2855-2865,1991)。包括受体的这些部分的可溶形式的G-CSFR已经用于受体的各种研究，并且在受体的位置78、163和228处的游离半胱氨酸的突变有助于在不影响配体结合的情况下表达和分离可溶受体多肽(Mine et al.,Biochem.,43:2458-2464 2004)。
如本文所用，术语“疾病”或“病状”是指破坏或干扰正常功能，并且不限于任何特定病状、疾病或病症。
如本文所用，术语“治疗(treating/treat/treatment)”包括施用本文所述的化合物，从而减少、防止、或消除特定疾病或病症的至少一种症状。
如本文所用，术语“防止(preventing/prevent/prevention)”包括施用本文所述的化合物从而阻止或阻碍病症的至少一种症状的发展，例如在所述症状在受试者中完全发展之前。例如，根据本发明的方法，可向受试者施用化合物以防止受试者的PaO2/FiO2比率降低至低于300mmHg。
如本文所用，术语“受试者”应理解为意指任何动物，包括人，例如哺乳动物。示例性受试者包括但不限于人和非人灵长类。在一个实施例中，受试者是人。
术语“蛋白”应理解为包括单个多肽链，即通过肽键连接的一系列连续氨基酸或彼此共价或非共价连接的一系列多肽链(即多肽复合物)。例如，可以使用合适的化学键或二硫键共价连接该系列多肽链。非共价键的示例包括氢键、离子键、范德华力和疏水相互作用。在一些示例中，蛋白是融合蛋白。如本文所用，“融合蛋白”是包括至少两个结构域的蛋白，结构域已被连接使得它们作为单一单元翻译，产生单一蛋白。
术语“多肽”或“多肽链”将从前述段落理解为意指通过肽键连接的一系列连续氨基酸。
术语“分离的蛋白”或“分离的多肽”是由于其来源或衍生来源而不与以其天然状态伴随它的天然相关组分缔合的蛋白或多肽；基本上不含来自相同来源的其他蛋白。使用本领域已知的蛋白纯化技术，可以使蛋白基本上不含天然相关组分或通过分离基本上纯化。“基本上纯化的”是指蛋白基本上不含污染物，例如至少约70％或75％或80％或85％或90％或95％或96％或97％或98％或99％不含污染物。
术语“重组体”应理解为是指人工遗传重组的产物。因此，在包括抗体抗原结合结构域的重组蛋白的上下文中，该术语不包括受试者体内天然存在的抗体，该抗体是在B细胞成熟过程中发生的天然重组的产物。然而，如果这种抗体是分离的，则认为它是包括抗体抗原结合结构域的分离的蛋白。类似地，如果使用重组方法分离和表达编码蛋白的核酸，则所得蛋白是包括抗体抗原结合结构域的重组蛋白。重组蛋白还包括当它在细胞、组织或受试者(例如在其中表达它的受试者)内时通过人工重组手段表达的蛋白。
本文所用的术语“抗原结合位点”是指由能够结合或特异性结合抗原的蛋白形成的结构。抗原结合位点不需要是一系列连续的氨基酸，或者甚至是单个多肽链中的氨基酸。例如，在由两条不同多肽链产生的Fv中，抗原结合位点由VL和VH的一系列氨基酸组成，其与抗原相互作用，并且通常，但不总是在每个可变区中的一个或多个CDR中。在一些示例中，抗原结合位点是VH或VL或Fv。在一些示例中，抗原结合位点包括抗体的一个或多个CDR。
本领域技术人员将意识到，“抗体”通常被认为是包括由多条多肽链(例如包括VL的多肽和包括VH的多肽)组成的可变区的蛋白。抗体通常还包括恒定区，其中一些恒定区可以排列为恒定区，在重链的情况下，恒定区包括可结晶的恒定片段或片段(Fc)。VH和VL相互作用形成Fv，所述Fv包括能够特异性结合一种或几种密切相关抗原的抗原结合区。通常，来自哺乳动物的轻链是κ轻链或λ轻链并且来自哺乳动物的重链是α、δ、ε、γ或μ。抗体可以是任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY抗体)，种类(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。术语“抗体”还包括人源化抗体、灵长类化抗体、人抗体和嵌合抗体。
术语“全长抗体”或“完整抗体”可互换使用，是指相对于抗体的抗原结合片段，基本上完整形式的抗体。具体地，全抗体包括具有包括Fc区的重链和轻链的那些。恒定区可以是野生型序列恒定区(例如，人野生型序列恒定区)或其氨基酸序列变体。
如本文所用，“可变区”是指能够特异性结合抗原并且包括互补性决定区(CDR)的氨基酸序列的如本文定义的抗体的轻链和/或重链的部分；即，CDRl、CDR2、和CDR3以及框架区(FR)。示例性可变区包括三个或四个FR(例如，FR1、FR2、FR3和任选的FR4)以及三个CDR。在衍生自IgNAR的蛋白的情况下，该蛋白可缺乏CDR2。VH指重链的可变区。VL指轻链的可变区。
如本文使用，术语“互补决定区”(同义CDR；即，CDRl、CDR2和CDR3)是指抗体可变区的氨基酸残基，其存在是抗原结合所必需的。每个可变区通常具有鉴定为CDR1、CDR2和CDR3的三个CDR区。分配给CDR和FR的氨基酸位置可以根据免疫学感兴趣的蛋白的KabatSequences of Proteins of Immunological Interest(免疫学相关蛋白序列)，NationalInstitutes of Health,Bethesda,Md.,1987和1991，或执行本发明的其他编号系统，例如规范编号系统，Chothia and Lesk J.Mol Biol.196:901-917,1987；Chothiaet al.,Nature 342,877-883,1989；和/或Al-Lazikaniet al.,J Mol Biol 273:927-948,1997；Lefrancet al.,Devel.And Compar.Immunol.,27:55-77,2003；或AHO编号系统，Honnegher和Plükthun J.Mol.Biol.,309:657-670,2001。例如，根据Kabat的编号系统，VH框架区(FR)和CDR如下定位：残基1-30(FRl)，31-35(CDR1)，36-49(FR2)，50-65(CDR2)，66-94(FR3)，95-102(CDR3)和103-113(FR4)。根据Kabat的编号系统，VLFR和CDR如下定位：残基1–23(FRl)，24-34(CDR1)，35-49(FR2)，50-56(CDR2)，57-88(FR3)，89-97(CDR3)和98-107(FR4)。本发明不限于如Kabat编号系统所定义的FR和CDR，而是包括所有编号系统，包括以上所讨论的那些。在一个实施例中，本文提及的CDR(或FR)是关于根据Kabat编号系统的那些区域。
“框架区”(FR)是除了CDR残基之外的那些可变区残基。
如本文所用，术语“Fv”应理解为意指任何蛋白，无论是由多个多肽组成还是由单个多肽组成，其中VL和VH结合并形成具有抗原结合位点的复合物，即能够特异性结合抗原。形成抗原结合位点的VH和VL可以在单个多肽链中或在不同的多肽链中。此外，本发明的Fv(以及本发明的任何蛋白)可具有多个抗原结合位点，其可结合或可不结合相同抗原。该术语应理解为包括直接衍生自抗体的片段以及对应于使用重组方法产生的这种片段的蛋白。在一些示例中，VH不与重链恒定区(CH)1连接和/或VL不与轻链恒定区(CL)连接。示例性的含有Fv的多肽或蛋白包括Fab片段、Fab'片段、F(ab')片段、scFv、双抗、三抗、四体或更高阶复合体、或连接至其恒定区或结构域(例如CH2或CH3结构域)的前述任一种，例如微型抗体。“Fab片段”由免疫球蛋白的单价抗原结合片段组成，并且可以通过用木瓜蛋白酶消化全抗体产生，以产生由完整轻链和一部分重链组成的片段，或者可以使用重组方法产生。抗体的“Fab'片段”可以通过用胃蛋白酶处理完整抗体，然后还原以产生由完整轻链和包括VH和一部分单个恒定结构域的重链组成的分子而获得。每个以这种方式处理的抗体获得两个fab'片段。Fab’片段也可以通过重组方法产生。抗体的“F(ab')2片段”由通过两个二硫键结合在一起的两个Fab'片段的二聚体组成，并且通过用胃蛋白酶处理整个抗体分子而不随后还原而获得。“Fab2”片段是包括使用例如亮氨酸拉链或CH3结构域连接的两个Fab片段的重组片段。“单链Fv”或“scFv”是含有抗体可变区片段(Fv)的重组分子，其中轻链可变区和重链可变区通过合适的柔性多肽接头共价连接。
如本文所用，关于化合物或其抗原结合位点与抗原的相互作用的术语“结合”意指所述相互作用取决于抗原上特定结构(例如，抗原决定簇或表位)的存在。例如，抗体识别并结合特定蛋白结构，而不是通常结合蛋白。如果抗体结合表位“A”，则在含有标记的“A”和蛋白的反应中，含有表位“A”(或游离的，未标记的“A”)的分子的存在将减少结合至抗体的标记的“A”的量。
如本文所用，术语“特异性结合(specifically binds/binds specifically)”应理解为意指本发明的化合物与表达其的特定抗原或细胞的反应或缔合比与替代抗原或细胞的反应或缔合更频繁、更快速、持续时间更长和/或亲和力更大。例如，化合物以比与其他细胞因子受体或通常由多反应性天然抗体识别的抗原(例如，通过天然存在的抗体结合已知的人类天然存在的多种抗原)更大的亲和力(例如，20倍或40倍或60倍或80倍至100倍或150倍或200倍)结合G-CSFR(例如，hG-CSFR)。一般地，但不是必须地，对结合的提及意指特异性结合，并且每个术语应被理解为对另一个术语提供明确的支持。
如果蛋白或抗体以小于蛋白或抗体对另一多肽的KD的解离常数(KD)结合多肽，则认为该蛋白或抗体“优先结合”该多肽。在一个示例中，如果蛋白或抗体以比蛋白或抗体对另一多肽的KD大至少约20倍或40倍或60倍或80倍或100倍或120倍或140倍或160倍的亲和力(即KD)结合多肽，则认为蛋白或抗体优先结合多肽。
出于澄清的目的并且如基于本文示例性主题对本领域技术人员显而易见的，本说明书中提及“亲和力”是指蛋白或抗体的KD。
出于澄清的目的并且如基于本文的描述对于本领域技术人员显而易见的，提及“至少约...的亲和力”将理解为意指亲和力(或KD)等于所述值或更高(即，当亲和力较低时所述的值)，即2nM的亲和力大于3nM的亲和力。换言之，该术语可以是“X的亲和力或更小”，其中X是本文所述的值。
“至少约的IC50”应理解为意指IC50等于所述值或更大(即，当IC50较低时所述值)，即2nM的IC50大于3nM的IC50。换言之，该术语可以是“X的IC50或更小”，其中X是本文所述的值。
本文所用的术语“表位”(同义的“抗原决定簇”)应理解为是指包括抗体的抗原结合位点的所结合的G-CSF或hG-CSFR的区域。该术语不必限于化合物接触的特定残基或结构。例如，该术语包括跨越与蛋白接触的氨基酸的区域和/或在该区域外的5-10或2-5或1-3个氨基酸。在一些实施例中，该表位包括当G-CSF或hG-CSFR折叠时彼此靠近定位的一系列不连续氨基酸，即“构象表位”。例如，hG-CSFR中构象表位在对应于SEQ ID NO：1的111-115、170-176、218-234和/或286-300的一个或多个或两个或更多个或全部区域中包括氨基酸。本领域技术人员还将知道，术语“表位”不限于肽或多肽。例如，术语“表位”包括分子的化学活性表面基团，诸如糖侧链、磷酰基侧链或磺酰基侧链，并且在某些实施例中可以具有特定的三维结构特征和/或特定的电荷特征。
术语“竞争性抑制”应理解为本发明的蛋白(或其抗原结合位点)减少或防止所述抗体或蛋白与G-CSF或G-CSFR(例如与hG-CSFR)的结合。这可能是由于蛋白(或抗原结合位点)和抗体结合相同或重叠表位。从前述显而易见的是，蛋白不需要完全抑制抗体的结合，而是仅需要以统计学显著的量降低结合，例如，至少约10％或20％或30％或40％或50％或60％或70％或80％或90％或95％。优选地，蛋白将抗体的结合降低至少约30％、更优选地至少约50％、更优选地至少约70％、还更优选地至少约75％、甚至更优选地至少约80％或85％、并且甚至更优选地至少约90％。用于测定竞争性抑制结合的方法是本领域已知的和/或本文描述的。例如，蛋白在存在或不存在抗体的情况下暴露于G-CSF或G-CSFR。如果在存在蛋白的情况下比在不存在蛋白的条件下结合的抗体少，则认为该蛋白竞争性地抑制抗体的结合。在一个实施例中，竞争性抑制不是由于空间位阻。
在两个表位的上下文中，“重叠”应被认为是指两个表位共享足够数目的氨基酸残基以允许结合一个表位的蛋白(或其抗原结合位点)竞争性抑制结合另一个表位的蛋白(或抗原结合位点)的结合。例如，“重叠”表位共有至少1或2或3或4或5或6或7或8或9或20个氨基酸。
如本文所用，术语“中和”应理解为意指化合物能够阻断、减少或防止细胞中通过G-CSFR的G-CSF介导的信号传导。用于测定中和的方法是本领域已知的和/或本文描述的。
如本文所用，术语“嗜中性粒细胞减少症”用于指低于正常范围的下限的绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)，例如小于2000个细胞/μL血液、或小于1500个细胞/μL血液、或小于1000个细胞/μL血液、例如小于500个细胞/μL血液的ANC(参见Sibille et al.2010Br JClin Pharmacol 70(5):736–748)。在一些实施例中，抑制G-CSF信号传导的抗体以不引起严重中性粒细胞减少的量施用。如本文所用，术语“严重嗜中性粒细胞减少症”用于指小于1000个细胞/μL血液的绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)。出于本发明的目的，以下ANC将用于定义嗜中性粒细胞减少症的等级
·1级：<2.0×109/L(<2000/mm3)和>1.5×109/L(>1500/mm3)
·2级：<1.5×109/L(<1500/mm3)和>1.0×109/L(>1000/mm3)
·3级：<1.0×109/L(1000/mm3)和>0.5×109/L(500/mm3)
·4级：<0.5×109/L(<500/mm3)。
急性呼吸窘迫综合征的治疗和预防
本发明提供例如用于治疗或预防受试者中的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法。
ARDS是一种危及生命的病症，其特征在于双侧肺浸润、严重低氧血症和非心源性肺水肿。ARDS导致严重的肺损伤，和30-50％的归因死亡率。。迄今为止，还没有有效的药理学疗法。感染性病因，如脓毒症和肺炎(包括流感和冠状病毒感染)是ARDS的主要原因。因此，这些潜在疾病或病症(例如感染)的治疗也预期与本发明的方法组合。
组织学上，人的ARDS的特征在于肺中的严重急性炎症反应和中性粒细胞性肺泡炎。来自微生物病原体的炎性刺激物，例如内毒素(脂多糖，LPS)，由于它们诱导肺部炎症的能力而被充分认识，并且LPS的全身和气管内的实验性给药，已经被用于在ARDS的动物模型中诱导肺部炎症，如本文所述。LPS通过Toll样受体4(TLR4)起作用，以增加炎性细胞因子和趋化因子的表达，并上调白细胞粘附分子，导致内皮细胞活化。
ARDS的生理标志是肺泡-毛细管膜屏障的破坏(即肺血管渗漏)，导致非心源性肺水肿的发展，其中蛋白性渗出物淹没肺泡空间，削弱气体交换，并引起呼吸衰竭。肺泡上皮细胞和内皮细胞损伤和/或死亡都与ARDS的发病机理有关。ARDS仍然是重症监护室(ICU)机械通气时间延长的重要原因，尽管ICU提供了最佳的支持治疗，ARDS相关死亡率仍高达30-50％。
ARDS由专家小组在2012年定义为柏林(Berlin)定义(美国胸科学会和重症监护医学学会认可的欧洲重症监护医学学会的倡议)。目前有三个阶段：轻度，中度和重度，相关死亡率增加(分别为27％；95％CI，24％-30％；32％；95％CI，29％-34％；和45％；95％CI，42％-48％，p<0.001)；幸存者机械通气持续时间中位数增加(分别为5天；四分位数间[IQR]，2-11；7天；IQR，4-14；和9天；IQR，5-17；p<0.001)。使用来自4个多中心临床数据集的4188例ARDS患者和来自3个包括生理信息的单中心数据集的269例ARDS患者的患者级meta分析对定义进行了经验性评价。
根据Berlin定义，ARDS定义为
(1)在临床损伤或呼吸道症状发作1周内就诊；
(2)急性低氧性呼吸衰竭，在至少5cm的持续气道正压(CPAP)或呼气末正压(PEEP)下通过300mmHg或更小的PaO2/FiO2比率测定，其中PaO2是动脉血中的氧分压，FiO2是吸入氧的分数；
(3)肺部放射照片上的双侧不透明，其不能完全通过积液、实变或肺不张解释；以及
(4)呼吸衰竭，其不能完全通过心脏衰竭或液体过载解释。
在本发明的方法的示例中，受试者满足上述用于ARDS的柏林标准。在其他示例中，受试者可能尚未满足ARDS的柏林标准，但被鉴定为处于发展ARDS的风险中。这些受试者可施用抑制G-CSF信号传导的化合物以预防ARDS的发作。
如本文所用，术语“处于风险中”是指与正常个体相比，受试者发生ARDS的机会增加。可以使用本领域已知的任何方法将受试者鉴定为处于发展ARDS的风险中。例如，如果受试者具有ARDS的常见潜在原因(例如，败血症、肺炎、创伤等)并且具有呼吸症状，例如，呼吸急促和/或呼吸短促，则鉴定该受试者处于发展ARDS的风险中。适于鉴定处于发展ARDS风险中的受试者的其他方法包括例如WO2018/204509中所述的方法；Luo et al.,2017,JThorac Dis 9,3979–3995；de Haro et al.,2013,Annals of Intensive Care3,11；Iriyama et al.,2020,Journal of Intensive Care 8,7；Gajic et al.,2011,Am JRespir Crit Care Med 183,462–470；以及Yadav et al.,2017,Am J Respir Crit CareMed 195,725-736。
ARDS的严重程度可分类如下：
(1)轻症ARDS：PaO2/FiO2为200-300mmHg；
(2)中症ARDS：PaO2/FiO2为100-200mmHg；以及
(3)重症ARDS：PaO2/FiO2小于或等于100mmHg。
在本发明的方法的一些示例中，ARDS是轻症ARDS。在一些示例中，ARDS是中症ARDS。在一些示例中，ARDS是重症ARDS。
由于G-CSF抑制剂的作用机制，本发明的方法适用于ARDS的所有原因。ARDS最常见的原因是脓毒症、吸入有害物质、肺炎、严重创伤(双侧肺挫伤、长骨骨折后的脂肪栓塞、严重创伤、或烧伤后几天发生的脓毒症、以及大量创伤性组织损伤)、大量输血、输血相关的急性肺损伤、肺和造血干细胞移植、其他急性炎性疾病、药物和酒精、以及遗传决定因素，如表面活性蛋白B(SP-B)基因突变。
最近，ARDS已经显示是由严重冠状病毒疾病2019(COVID-19)，即SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)感染引起的病毒性肺炎引起的。过去的其他冠状病毒感染已经引起SARS和MERS，其也可以导致ARDS。SARS-CoV-2感染可以通过使用特异性PCR试验阳性检测鼻咽分泌物中的病毒RNA来证实。COVID-19疾病可以通过一致的临床病史、流行病学联系和阳性SARS-CoV-2试验来证实。当患有证实的COVID-19感染的受试者满足上述柏林ARDS诊断标准时，可以诊断与COVID-19相关的ARDS。
抗体
在一个示例中，根据任何示例的如本文所述的化合物是包括抗体的抗原结合位点的蛋白。在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物是抗体。在一些示例中，抗体结合G-CSFR。在一些示例中，抗体结合G-CSF。
产生抗体的方法是本领域已知的和/或描述于Harlow和Lane(编辑)Antibodies:ALaboratory Manual(抗体:实验室手册),Cold Spring Harbor Laboratory,(1988)。通常，在这样的方法中，G-CSFR或G-CSF(例如，hG-CSFR或hG-CSF)或其区域(例如，细胞外结构域)或其免疫原性片段或表位或表达其和显示其(即，免疫原)的细胞，任选地与任何合适的或期望的载体、佐剂或药学上可接受的赋形剂一起配制，施用于非人动物，例如小鼠、鸡、大鼠、兔、豚鼠、狗、马、牛、山羊或猪。免疫原可以鼻内、肌内、皮下、静脉内、真皮内、腹膜内或通过其他已知途径施用。
单克隆抗体是本发明考虑的抗体的一个示例性形式。术语“单克隆抗体”或“mAb”是指能够结合相同抗原(例如结合抗原内的相同表位)的均质抗体群。该术语不旨在限制抗体的来源或其制备方式。
为了制备mAb，可以使用多种已知技术中的任何一种，诸如，US4196265或Harlow和Lane(1988)中举例说明的步骤，同上。
或者，使用ABL-MYC技术(NeoClone,Madison WI 53713,USA)产生分泌MAb的细胞系(例如，描述于Largaespada et al,J.Immunol.Methods.197:85-95,1996)。
例如US6300064和/或US5885793中所述，还可以通过筛查展示文库，例如噬菌体展示文库，来产生或分离抗体。例如，本发明人已经从噬菌体展示文库中分离了全人抗体。
本发明的抗体可以是合成抗体。例如，抗体为嵌合抗体、人源化抗体、人抗体或去免疫抗体。
在一个实施例中，本文描述的抗体是嵌合抗体。术语“嵌合抗体”是指其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种(例如，鼠，诸如小鼠)或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源的抗体，而链的剩余部分与衍生自另一物种(例如灵长类动物，诸如人)或属于另一抗体类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源。用于产生嵌合抗体的方法描述于例如US4816567；和US5807715。
本发明的抗体可以是人源化的或人的。
术语“人源化抗体”应理解为是指具有衍生自非人物种抗体的抗原结合位点或可变区和基于人抗体的结构和/或序列的剩余抗体结构的嵌合抗体亚类。在人源化抗体中，抗原结合位点通常包括来自移植到人抗体的可变区中的适当FR上的非人抗体的互补决定区(CDR)和来自人抗体的剩余区。抗原结合位点可以是野生型的(即，与非人抗体的那些相同)或通过一个或多个氨基酸取代而修饰的。在一些情况下，人抗体的FR残基被相应的非人残基替代。
将非人抗体或其部分(例如，可变区)人源化的方法是本领域已知的。可以按照US5225539或US5585089的方法进行人源化。不排除用于使抗体人源化的其他方法。
本文所用的术语“人抗体”是指具有可变区(例如VH，VL)和任选的恒定区的抗体，所述恒定区衍生自或对应于在人中例如在人种系或体细胞中发现的序列。
示例性人抗体在本文中描述并且包括C1.2和C1.2G和/或其可变区。与非人抗体相比，这些人抗体在人中提供降低的免疫原性的优点。示例性抗体描述于WO2012/171057中。适用于本发明方法的其他抗体包括WO2018/145206中描述的那些。
在一个实施例中，抗体是多特异性抗体。例如，抑制G-CSF信号传导的化合物可以是包括结合G-CSF或G-CSFR的抗原结合位点和结合不同抗原的另一抗原结合位点的蛋白。因此，在一个实施例中，抗体是双特异性抗体。
含有抗体结合结构域的蛋白
单结构域抗体
在一些实施例中，本发明的化合物是为或包括单结构域抗体(其可与术语“结构域抗体”或“dAb”互换使用)的蛋白。单结构域抗体是包括抗体的全部或部分重链可变结构域的单个多肽链。在某些实施例中，单结构域抗体是人单结构域抗体(Domantis,Inc.,Waltham,MA；参见，例如，US6248516)。
双体、三体、四体
在一些实施例中，本发明的蛋白是或包括双体、三体、四体或更高级的蛋白复合物，诸如描述于WO98/044001和/或WO94/007921中的那些。
单链Fv(scFv)
本领域技术人员将知道，scFv在单多肽链中包括VH和VL区以及VH和VL之间的多肽接头，所述多肽接头使scFv能够形成抗原结合所需的结构(即，使单多肽链的VH和VL彼此缔合以形成Fv)。例如，接头包括超过12个氨基酸残基，其中(Gly4Ser)3是scFv更有利的接头之一。
重链抗体
重链抗体在结构上不同于许多其他形式的抗体，只要它们包括重链但不包括轻链即可。因此，这些抗体也称为“仅重链的抗体”。重链抗体存在于例如骆驼和软骨鱼(也称为IgNAR)中。
在以下参考文献WO94/04678、WO97/49805和WO 97/49805中特别找到了来自骆驼科动物的重链抗体及其可变区的一般性描述及其生产和/或分离和/或使用方法。
在参考文献WO2005/118629中特别找到了来自软骨鱼的重链抗体及其可变区的一般性描述及其生产和/或分离和/或使用方法。
其他抗体和抗体片段
本发明还考虑了其他抗体和抗体片段，诸如：
(i)如US5,731,168中所述的“钥和孔(key and hole)”双特异性蛋白；
(ii)异源缀合蛋白，例如描述于US4,676,980；
(iii)使用化学交联剂产生的异源缀合蛋白，例如，如描述于US4,676,980；和
(iv)Fab3(例如，如描述于EP19930302894)。
V-样蛋白
本发明的化合物的实施例是T细胞受体。T细胞受体具有结合成类似于抗体Fv模块的结构的两个V-结构域。Novotny et al.,Proc Natl Acad Sci USA 88:8646-8650,1991描述了如何将T细胞受体的两个V-结构域(称为α和β)融合并表达为单链多肽，以及如何直接改变表面残基以降低疏水性，类似于抗体scFv。描述包括两个V-α和V-β结构域的单链T细胞受体或多聚体T细胞受体的生产的其他出版物包括WO1999/045110或WO2011/107595。
包括抗原结合结构域的其他非抗体蛋白包括具有V-样结构域的蛋白，其通常是单体的。包括此类V-样结构域的蛋白的示例包括CTLA-4、CD28和ICOS。包括此类V-样结构域的蛋白的进一步公开内容包括在WO1999/045110中。
脂联素(Adnectins)
在一个实施例中，本发明的化合物是脂联素。脂联素基于人纤连蛋白的第十种纤连蛋白III型(10Fn3)结构域，其中环区域被改变以赋予抗原结合。例如，可以工程化在10Fn3结构域的β-夹层的一端的三个环，以使脂联素能够特异性识别抗原。更多细节参见US20080139791或WO2005/056764。
Anticalins
在另一个示例中，本发明的化合物是anticalin。Anticalin衍生自脂质运载蛋白，脂质运载蛋白是转运诸如类固醇、胆红素、类视黄醇和脂质的小疏水分子的细胞外蛋白家族。脂质运载蛋白具有刚性β-片状二级结构，在锥形结构的开口端具有多个环，其可以被工程化以结合抗原。这样的工程化脂质运载蛋白被称为anticalin。关于anticalin的进一步描述，参见US7250297B1或US20070224633。
亲和体
在另一个实施例中，本发明的化合物是亲和体。亲和体是来源于金黄色葡萄球菌的蛋白A的Z结构域(抗原结合结构域)的支架，其可以被工程化以结合抗原。Z结构域由大约58个氨基酸的三螺旋束组成。已经通过表面残基的随机化产生了文库。更多细节参见EP1641818。
Avimer
在另一个实施例中，本发明的化合物是Avimer。Avimer是衍生自A-结构域骨架家族的多结构域蛋白。约35个氨基酸的天然结构域采用限定的二硫键结构。多样性是通过改组A-结构域家族所显示的天然变异而产生的。更多细节参见WO2002/088171。
DARPin
在另一个实施例中，本发明的化合物是设计的锚蛋白重复蛋白(DARPin)。DARPin来源于锚蛋白，锚蛋白是介导整合膜蛋白附着于细胞骨架的蛋白家族。单个锚蛋白重复序列是由两个α-螺旋和一个β-转角组成的33残基基序。它们可以通过随机化每个重复的第一个α-螺旋和β-转角中的残基而被工程化以结合不同的靶抗原。通过增加模块数目可以增加它们的结合界面(亲和力成熟方法)。更多细节参见US20040132028。
可溶性G-CSFR
本发明还考虑了G-CSFR的可溶形式，其与天然存在的膜相关G-CSFR竞争G-CSF相互作用。本领域技术人员可以容易地制备受体的可溶形式，参见例如US5589456和Honjo etal,Acta Crystallograph Sect F Struct Biol Cryst Commun.61(Pt 8):788-790,2005。
去免疫蛋白
本发明还涉及去免疫化的抗体或蛋白。去免疫化的抗体和蛋白具有一个或多个表位，例如去除的B细胞表位或T细胞表位(即突变的)，从而降低哺乳动物产生针对抗体或蛋白的免疫应答的可能性。产生去免疫化抗体和蛋白的方法是本领域已知的，并且描述于例如WO2000/34317、WO2004/108158和WO2004/064724中。
基于本文的描述，引入合适的突变并表达和测定所得蛋白的方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。
蛋白突变
本发明还涵盖本发明的蛋白的突变形式。例如，与本文所述的序列相比，这样的突变蛋白包括一个或多个保守氨基酸取代。在一些示例中，蛋白包括30个或更少、或20个或更少、或10个或更少个保守氨基酸取代，例如9个或8个或7个或6个或5个或4个或3个或2。“保守氨基酸取代”是其中氨基酸残基被具有相似侧链和/或水致病性和/或亲水性的氨基酸残基取代的取代。
在一个示例中，当与天然存在的蛋白相比时，突变蛋白仅具有或不超过一个或两个或三个或四个或五个或六个保守性氨基酸改变。下文提供了保守氨基酸变化的细节。如本领域技术人员将意识到的，例如，从本文的公开内容，可以合理地预测这样的微小变化不改变蛋白的活性。
具有类似侧链的氨基酸残基家族已在本领域中定义，包括碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)，酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)，不带电荷的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)，非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)，β-支链侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。
本发明还考虑了在本发明的蛋白中，例如在CDR(如CDR3)中的非保守性氨基酸改变(例如，取代)。例如，本发明人已经鉴定了可以在保持本发明的蛋白的活性的同时进行的几种非保守氨基酸取代。在一个示例中，蛋白例如在CDR3中，如在CDR3中包括少于6或5或4或3或2或1个非保守氨基酸取代。
本发明还涉及与本文所述序列相比的一个或多个插入或缺失。在一些示例中，蛋白包括10个或更少(例如9或8或7或6或5或4或3或2个)插入和/或缺失。
恒定区
本发明包括本文所述的包括抗体恒定区的蛋白和/或抗体。这包括与Fc融合的抗体的抗原结合片段。
可用于产生本发明的蛋白的恒定区序列可从许多不同来源获得。在一些实施例中，蛋白的恒定区或其部分衍生自人抗体。恒定区或其部分可以衍生自任何抗体类别，包括IgM、IgG、IgD、IgA和IgE，以及任何抗体同种型，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。在一个实施例中，恒定区是人同种型IgG4或稳定的IgG4恒定区。
在一个实施例中，与天然或野生型人IgG1或IgG3 Fc区相比，恒定区的Fc区具有降低的诱导效应子功能的能力。在一个实施例中，效应子功能是抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。用于评估含有Fc区的蛋白的效应子功能水平的方法是本领域已知的和/或本文描述的。
在一个实施例中，Fc区是IgG4 Fc区(即来自IgG4恒定区)，例如人IgG4 Fc区。合适的IgG4 Fc区的序列对于本领域技术人员而言是显而易见的和/或可在公众可获得的数据库中获得(例如，从国家生物技术信息中心(National Center for BiotechnologyInformation)获得)。
在一个实施例中，恒定区是稳定的IgG4恒定区。术语“稳定的IgG4恒定区”应理解为是指已经被修饰以降低Fab臂交换或进行Fab臂交换或形成半抗体的倾向或形成半抗体的倾向的IgG4恒定区。“Fab臂交换”是指人IgG4的一种蛋白修饰，其中IgG4重链和连接的轻链(半分子)交换为来自另一IgG4分子的重链-轻链对。因此，IgG4分子可以获得识别两个不同抗原的两个不同Fab臂(导致双特异性分子)。Fab臂交换在体内自然发生，并且可以通过纯化的血细胞或诸如还原的谷胱甘肽的还原剂在体外诱导。当IgG4抗体解离形成各自含有单重链和单轻链的两个分子时，形成“半抗体”。
在一个实施例中，稳定的IgG4恒定区包括在根据Kabat系统的铰链区的位置241处的脯氨酸(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological InterestWashington DC United States Department of Health and Human Services,1987and/or 1991)。该位置对应于根据EU编号系统的铰链区的位置228(Kabat et al.,Sequencesof Proteins of Immunological Interest Washington DC United States Departmentof Health and Human Services,2001and Edelman et al.,Proc.Natl.Acad.USA,63,78-85,1969)。在人IgG4中，该残基通常是丝氨酸。在丝氨酸取代脯氨酸之后，IgG4铰链区包括序列CPPC。在这方面，本领域技术人员将知道，“铰链区”是抗体重链恒定区的富含脯氨酸的部分，其连接赋予抗体的两个Fab臂移动性的Fc和Fab区。铰链区包括参与重链间二硫键的半胱氨酸残基。通常将其定义为根据Kabat的编号系统从人IgG1的Glu226至Pro243的伸展。通过将形成重链间二硫键(S-S)键的第一个和最后一个半胱氨酸残基置于相同位置，可以将其他IgG同种型的铰链区与IgG1序列比对(参见例如WO2010/080538)。
稳定的IgG4抗体的另外的示例是其中人IgG4(根据EU编号系统)的重链恒定区中位置409处的精氨酸被赖氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸或亮氨酸取代的抗体(例如WO2006/033386中所述)。恒定区的Fc区可以另外地或可选地在对应于405的位置处包括选自由以下组成的组的残基：丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸、异亮氨酸和亮氨酸(根据EU编号系统)。任选地，铰链区在位置241处包括脯氨酸(即，CPPC序列)(如上文所述)。
在另一个实施例中，Fc区是经修饰而具有降低的效应子功能的区域，即“非免疫刺激Fc区”。例如，Fc区是在选自由268、309、330和331组成的组的一个或多个位置处包括取代的IgG1 Fc区。在另一个实施例中，Fc区是包括以下改变中的一个或多个的IgG1 Fc区：E233P、L234V、L235A和缺失G236和/或以下改变中的一个或多个：A327G、A330S和P331S(Armour et al.,Eur J Immunol.29:2613-2624,1999；Shields et al.,J Biol Chem.276(9):6591-604,2001)。非免疫刺激性Fc区的其他示例描述于例如Dall'Acqua etal.,JImmunol.177:1129-1138 2006；and/or Hezareh J Virol；75:12161-12168,2001)。
在另一个实施例中，Fc区是嵌合Fc区，例如包括来自IgG4抗体的至少一个CH2结构域和来自IgG1抗体的至少一个CH3结构域，其中Fc区在选自由以下组成的组的一个或多个氨基酸位置处包括取代：240、262、264、266、297、299、307、309、323、399、409和427(EU编号)(例如，如描述于WO2010/085682)。示例性取代包括240F、262L、264T、266F、297Q、299A、299K、307P、309K、309M、309P、323F、399S、和427F。
附加修改
本发明还考虑了对本发明的抗体或蛋白的另外的修饰。
例如，抗体包括一个或多个增加蛋白半衰期的氨基酸取代。例如，抗体包括Fc区，Fc区包括增加Fc区对新生儿Fc受体(FcRn)的亲和力的一个或多个氨基酸取代。例如，Fc区在较低pH(例如约pH 6.0)下对FcRn具有增加的亲和力，以促进Fc/FcRn在内体中结合。在一个示例中，与Fc区在约pH7.4的亲和力相比，Fc区在约pH6具有增加的对Fc区的亲和力，这促进Fc在细胞再循环后再释放到血液中。这些氨基酸取代可用于通过减少从血液的清除来延长蛋白的半衰期。
根据EU编号系统，示例性的氨基酸取代包括T250Q和/或M428L或T252A、T254S和T266F或M252Y、S254T和T256E或H433K和N434F。另外的或替代的氨基酸取代描述于例如US20070135620或US7083784中。
蛋白可以是融合蛋白。因此，在一个示例中，蛋白另外包括白蛋白、其功能性片段或变体。在一个示例中，所述白蛋白、其功能性片段或变体是血清白蛋白，例如人血清白蛋白。在一个示例中，白蛋白、其功能性片段或变体包括一个或多个氨基酸取代、缺失或插入，例如不超过5或4或3或2或1个取代。适用于本发明内容的氨基酸取代对本领域技术人员而言是显而易见的，并且包括天然发生的取代和工程化的取代，例如在WO2011/051489、WO2014/072481、WO2011/103076、WO2012/112188、WO2013/075066、WO2015/063611和WO2014/179657中描述的那些。
在一个示例中，本发明的蛋白另外包括可溶性补体受体或其功能性片段或变体。在一个示例中，蛋白另外包括补体抑制剂。
蛋白生产
在一个示例中，本文根据任何示例所述的蛋白通过在足以产生所述蛋白的条件下培养杂交瘤来产生，例如如本文所述和/或本领域已知的。
重组表达
在另一个示例中，本文根据任何示例描述的蛋白是重组的。
在重组蛋白体的情况下，可以将编码其的核酸克隆到表达构建体或载体中，然后将其转染到宿主细胞中，诸如大肠杆菌细胞、酵母细胞,昆虫细胞或哺乳动物细胞，诸如猿猴COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、人胚肾(HEK)细胞或骨髓瘤细胞、或不产生蛋白的骨髓瘤细胞。用于表达蛋白的示例性细胞是CHO细胞、骨髓瘤细胞或HEK细胞。实现这些目的的分子克隆技术是本领域已知的，并且描述于例如Ausubel et al.,(editors),CurrentProtocols in Molecular Biology,Greene Pub。相关和Wiley-Interscience(1988，包括到现在为止的所有更新)或Sambrook et al.,Molecular Cloning:ALaboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)。多种克隆和体外扩增方法适于构建重组核酸。生产重组抗体的方法在本领域中也是已知的，参见，例如，US4816567或US5530101。
分离后，将与启动子可操作连接的核酸插入表达构建体或表达载体中，用于进一步克隆(DNA扩增)或用于在无细胞系统或细胞中表达。
如本文所用，术语“启动子”在其最广泛的上下文中考虑并且包括基因组基因的转录调节序列，包括精确转录起始所需的TATA盒或起始元件，具有或不具有额外调节元件(例如，上游活化序列、转录因子结合位点、增强子和沉默子)，额外调节元件例如响应于发育和/或外部刺激或以组织特异性方式改变核酸表达。在本文中，术语“启动子”也用于描述重组的、合成的或融合的核酸或衍生物，其赋予、激活或增强与其可操作地连接的核酸的表达。示例性启动子可以含有一个或多个特异性调节元件的额外拷贝，以进一步增强所述核酸的表达和/或改变所述核酸的空间表达和/或时间表达。
如本文所用，术语“可操作地连接”意指相对于核酸定位启动子，使得核酸的表达受启动子控制。
许多用于在细胞中表达的载体是可用的。载体组分通常包括但不限于以下的一种或多种：信号序列、编码蛋白的序列(例如，源自本文提供的信息)、增强子元件、启动子和转录终止序列。本领域技术人员知道用于蛋白表达的合适序列。示例性的信号序列包括原核分泌信号(例如，pelB、碱性磷酸酶、青霉素酶、Ipp或热稳定肠毒素II等)，酵母分泌信号(例如，转化酶前导序列、α因子前导序列或酸性磷酸酶前导序列)或哺乳动物分泌信号(例如，单纯疱疹gD信号)。
在哺乳动物细胞中有活性的示例性启动子包括巨细胞病毒立即早期启动子(CMV-IE启动)、人延长因子1-α启动子(EF1)、小核RNA启动子(U1a和U1b)、α-肌球蛋白重链启动子、猿猴病毒40启动子(SV40)、劳斯(Rous)肉瘤病毒启动子(RSV)、腺病毒主要晚期启动子、β-肌动蛋白启动子；包括CMV增强子/β-肌动蛋白启动子或免疫球蛋白启动子或其活性片段的杂合调节元件。有用的哺乳动物宿主细胞系的示例是用SV40(COS-7、ATCC CRL、1651)转化的猴肾CV1系；人胚肾细胞系(293或293细胞，亚克隆用于在悬浮培养中生长；幼仓鼠肾细胞(BHK、ATCC CCL 10)；或中国仓鼠卵巢细胞(CHO)。
适用于在诸如选自由毕赤酵母(Pichia pastoris)、酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)和S.coli组成的组的酵母细胞中表达的典型启动子包括但不限于ADH1启动子、GAL1启动子、GAL4启动子、CUP1启动子、PHO5启动子、nmt启动子、RPR1启动子或TEF1启动子。
用于将分离的核酸或包括该核酸的表达构建体导入细胞用于表达的手段是本领域技术人员已知的。用于给定细胞的技术取决于已知的成功技术。将重组DNA导入细胞的方法包括显微注射；DEAE-葡聚糖介导的转染；脂质体介导的转染，脂质体诸如使用脂转染胺(lipofectamine)(Gibco，马里兰州，美国)和/或cellfectin(Gibco，马里兰州，美国)；PEG介导的DNA摄取；电穿孔和微粒轰击，诸如使用DNA包被的钨或金颗粒(Agracetus公司，威斯康星州，美国)。
用于产生蛋白的宿主细胞可以在多种培养基中培养，这取决于所使用的细胞类型。市售培养基，诸如Ham's Fl0(Sigma)、最小必需培养基((MEM)，Sigma)、RPMl-1640(Sigma)和杜氏改良伊戈尔培养基((DMEM)，Sigma)适于培养哺乳动物细胞。用于培养本文讨论的其他细胞类型的培养基是本领域已知的。
蛋白的分离
分离蛋白的方法是本领域已知的和/或本文描述的。
当蛋白分泌到培养基中时，可首先使用市售蛋白浓缩过滤器，例如Amicon或微孔沉淀超滤单元，浓缩来自此类表达系统的上清液。蛋白酶抑制剂，诸如PMSF，可以包括在任何前述步骤中以抑制蛋白水解，并且可以包括抗生素以防止外来污染物的生长。可选择地，或附加地，上清液可以使用连续离心从表达蛋白的细胞中过滤和/或分离。
从细胞制备的蛋白可以使用例如离子交换、羟磷灰石层析、疏水作用层析、凝胶电泳、透析、亲和层析(例如，蛋白A亲和层析或蛋白G层析)或前述的任何组合来纯化。这些方法是本领域已知的并且描述于例如WO1999/57134或Ed Harlow and David Lane(editors)Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,(1988)。
本领域技术人员还将意识到，可以修饰蛋白以包括促进纯化或检测的标签，例如聚组氨酸标签，例如六组氨酸标签，或流感病毒血凝素(HA)标签，或猿猴病毒5(V5)标签，或FLAG标签，或谷胱甘肽S-转移酶(GST)标签。然后使用本领域已知的方法(例如亲和纯化)纯化所得蛋白。例如，通过六组氨酸标签的样品与镍-次氮基三乙酸(Ni-NTA)接触来纯化包括六组氨酸标签的蛋白，所述镍-次氮基三乙酸特异性结合固定在固体或半固体支持物上的六组氨酸标签，洗涤样品以除去未结合的蛋白，随后洗脱结合的蛋白。或者，或另外，在亲和纯化方法中使用与标记结合的配体或抗体。
基于核酸的G-CSF信号传导抑制剂
在本发明的一个示例中，根据本发明的任何示例，如本文所述的治疗性和/或预防性方法涉及降低G-CSF和/或G-CSFR的表达。例如，这种方法包括施用减少编码G-CSF或G-CSFR的核酸的转录和/或翻译的化合物。在一个示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物是核酸，例如反义多核苷酸、核酶、PNA、干扰RNA、siRNA、微RNA。
在另一个示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物是编码抑制G-CSF信号传导的蛋白化合物(例如，抗体或其抗原结合片段)的核酸。
反义核酸
术语“反义核酸”应理解为意指DNA或RNA或其衍生物(例如LNA或PNA)或其组合，其与编码本文中在本发明的任何示例中所述的多肽的特定mRNA分子的至少一部分互补并且能够干扰转录后事件，如mRNA翻译。反义方法的使用是本领域已知的(参见例如Hartmannand Endres(编辑),Manual of Antisense Methodology,Kluwer(1999))。
本发明的反义核酸将在生理条件下与靶核酸杂交。反义核酸包括对应于结构基因或编码区的序列或影响对基因表达或剪接的控制的序列。例如，反义核酸可以对应于编码G-CSF或G-CSFR的核酸的靶编码区，或5'-非翻译区(UTR)或3'-UT R或它们的组合。它可以与内含子序列部分互补，内含子序列可以在转录期间或之后被剪接掉，例如仅与靶基因的外显子序列互补。反义序列的长度应为编码G-CSF或G-CSFR的核酸的至少19个连续核苷酸，例如至少50个核苷酸，如至少100、200、500或1000个核苷酸。可以使用与整个基因转录物互补的全长序列。长度可以是100-2000个核苷酸。反义序列与靶转录物的同一性程度应为至少90％，例如95-100％。
针对G-CSF或G-CSFR的示例性反义核酸描述于例如WO2011/032204中。
催化性核酸
术语“催化性核酸”是指DNA分子或含DNA分子(本领域也称为“脱氧核酶”或“DNAzyme”)或RNA或含RNA分子(也称为“核酶”或“RNAzyme”)，其特异性识别不同的底物并催化该底物的化学修饰。催化性核酸中的核酸碱基可以是碱基A、C、G、T(对于RNA为U)。
通常，催化性核酸含有特异性识别靶核酸的反义序列和核酸裂解酶活性(本文也称为“催化结构域”)。可用于本发明的核酶类型是锤头核酶和发夹核酶。
RNA干扰
RNA干扰(RNAi)可用于特异性抑制特定蛋白的产生。不受理论的限制，该技术依赖于dsRNA分子的存在，所述dsRNA分子含有与目的基因或其部分的mRNA基本相同的序列，在这种情况下是编码G-CSF或G-CSFR的mRNA。方便地，dsRNA可由重组载体宿主细胞中的单个启动子产生，其中有义和反义序列侧接无关序列，其使得有义和反义序列杂交形成dsRNA分子，无关序列形成环结构。本发明的合适dsRNA分子的设计和生产完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是考虑到WO99/32619、WO99/53050、WO99/49029和WO01/34815。用于RNAi的这类dsRNA分子包括但不限于短发夹RNA(shRNA)和双功能shRNA。
杂交的有义和反义序列的长度应各为至少19个连续核苷酸，如至少30或50个核苷酸，例如至少100、200、500或1000个核苷酸。可以使用对应于整个基因转录物的全长序列。长度可以是100-2000个核苷酸。有义和反义序列与靶转录物的同一性程度应为至少85％，例如至少90％，如95-100％。
示例性的小干扰RNA(“siRNA”)分子包括与靶mRNA的约19-21个连续核苷酸相同的核苷酸序列。例如，siRNA序列以二核苷酸AA开始，包括约30-70％(例如，30-60％，如40-60％，例如约45％-55％)的GC含量，并且与待导入的哺乳动物基因组中除靶以外的任何核苷酸序列不具有高百分比同一性，例如通过标准BLAST搜索确定。
适体
在另一个示例中，化合物是核酸适体(适应性寡聚体)。适体是能够形成二级和/或三级结构的单链寡核苷酸或寡核苷酸类似物，所述二级和/或三级结构提供结合特定靶分子的能力，所述靶分子例如蛋白或小分子，例如G-CSF或G-CSFR。因此，适体是类似于抗体的寡核苷酸。通常，适体包括约15至约100个核苷酸，例如约15至约40个核苷酸，例如约20至约40个核苷酸，因为长度在这些范围内的寡核苷酸可以通过常规技术制备。
适体可以从适体文库中分离或鉴定。例如，通过将随机寡核苷酸克隆到载体(或在RNA适体的情况下为表达载体)中来产生适体文库，其中随机序列的侧翼为提供PCR引物结合位点的已知序列。选择提供所需生物活性(例如特异性结合G-CSF或G-CSFR)的适体。例如，使用SELEX(通过指数富集的配体的系统进化)选择具有增加的活性的适体。产生和/或筛选适体文库的合适方法描述于例如Elloington and Szostak,Nature 346:818–22,1990；US 5270163；和/或US 5475096。
测定化合物的活性
与G-CSFR及其突变体结合
根据本文的公开内容，本发明的一些化合物与hG-CSFR的配体结合结构域和hG-CSFR的配体结合结构域的特异性突变形式(例如，SEQ ID NO：1，没有或具有某些点突变)结合和/或与人和食蟹猴G-CSFR结合，对于本领域技术人员是显而易见的。用于评估与蛋白的结合的方法是本领域已知的，例如，如描述于Scopes(In:Protein purification:principles and practice,Third Edition,Springer Verlag,1994)。这种方法通常包括标记蛋白并使其与固定化化合物接触。洗涤除去非特异性结合蛋白后，检测标记物的量，结果，检测结合蛋白的量。当然，蛋白可以被固定，而抑制G-CSF信号传导的化合物被标记。也可以使用淘选型测定。可选择地或者附加地，可使用表面等离子体共振分析。
上述测定法也可用于检测化合物与hG-CSFR或其配体结合结构域(例如SEQ IDNO：1)或其突变形式的结合水平。
在一个实施例中，本发明的蛋白与SEQ ID NO：1的多肽结合，其中丙氨酸取代SEQIDNO：1的位置167处的赖氨酸和/或其中丙氨酸取代SEQ ID NO：1的位置168处的组氨酸，与其与SEQ ID NO：1结合的水平基本上相同(例如，10％或5％或1％内)。
在一个实施例中，本发明的蛋白与SEQ ID NO：1的多肽结合，其中丙氨酸取代SEQIDNO：1的位置287处的精氨酸，结合水平比其与SEQ ID NO：1的多肽结合的水平低至少约100倍或150倍或160倍或200倍。在一个实施例中，本发明的蛋白与SEQ ID NO：1的多肽结合，其中丙氨酸取代SEQ ID NO：1的位置287处的精氨酸，结合水平比其与SEQ ID NO：1的多肽结合的水平低至少约160倍。
在一个实施例中，本发明的蛋白与SEQ ID NO：1的多肽结合，其中丙氨酸取代SEQIDNO：1的位置237处的组氨酸，结合水平比其与SEQ ID NO：1的多肽结合的水平低至少约20倍或40倍或50倍或60倍。在一个实施例中，本发明的蛋白与SEQ ID NO：1的多肽结合，其中丙氨酸取代SEQ ID NO：1的位置237处的组氨酸，结合水平比其与SEQ ID NO：1的多肽结合的水平低至少约50倍。
在一个实施例中，本发明的蛋白与SEQ ID NO：1的多肽结合，其中丙氨酸取代SEQIDNO：1的位置198处的蛋氨酸，结合水平比其与SEQ ID NO：1的多肽结合的水平低至少约20倍或40倍或60倍或70倍。在一个实施例中，本发明的蛋白与SEQ ID NO：1的多肽结合，其中丙氨酸取代SEQ ID NO：1的位置198处的蛋氨酸，结合水平比其与SEQ ID NO：1的多肽结合的水平低至少约40倍。
在一个实施例中，本发明的蛋白与SEQ ID NO：1的多肽结合，其中丙氨酸取代SEQIDNO：1的位置172处的酪氨酸，结合水平比其与SEQ ID NO：1的多肽结合的水平低至少约20倍或30倍或40倍。在一个实施例中，本发明的蛋白与SEQ ID NO：1的多肽结合，其中丙氨酸取代SEQ ID NO：1的位置172处的酪氨酸，结合水平比其与SEQ ID NO：1的多肽结合的水平低至少约40倍。
在一个实施例中，本发明的蛋白与SEQ ID NO：1的多肽结合，其中丙氨酸取代SEQIDNO：1的位置171处的亮氨酸，结合水平比其与SEQ ID NO：1的多肽结合的水平低至少约100倍或120倍或130倍或140倍。在一个实施例中，本发明的蛋白与SEQ ID NO：1的多肽结合，其中丙氨酸取代SEQ ID NO：1的位置171处的亮氨酸，结合水平比其与SEQ ID NO：1的多肽结合的水平低至少约140倍。
在一个实施例中，本发明的蛋白与SEQ ID NO：1的多肽结合，其中丙氨酸取代SEQIDNO：1的a位置111处的亮氨酸，结合水平比其与SEQ ID NO：1的多肽结合的水平低至少约20倍或40倍或60倍或70倍。在一个实施例中，本发明的蛋白与SEQ ID NO：1的多肽结合，其中丙氨酸取代SEQ ID NO：1的a位置111处的亮氨酸，结合水平比其与SEQ IDNO：1的多肽结合的水平低至少约60倍。
在一个实施例中，本发明的蛋白与SEQ ID NO：1的多肽结合，其中丙氨酸取代SEQIDNO：1的位置168处的组氨酸，结合水平比其与SEQ ID NO：1的多肽结合的水平低不超过5倍或4倍或3倍或2倍或1倍。
在一个实施例中，本发明的蛋白与SEQ ID NO：1的多肽结合，其中丙氨酸取代SEQIDNO：1位置167处的赖氨酸，比其与SEQ ID NO：1的多肽结合的水平低不超过5倍或4倍或3倍或2倍或1倍。
使用生物传感器方便地测定结合水平。
本发明考虑了前述特征的任何组合。在一个实施例中，本文所述的蛋白具有在前七个段落中阐述的所有结合特征。
表位图
在另一个实施例中，绘制由本文所述的蛋白结合的表位。表位图方法对于本领域技术人员是显而易见的。例如，制备跨越hG-CSFR序列或其包括目的表位的区域的一系列重叠肽，例如包括10-15个氨基酸的同属肽。然后使蛋白接触每种肽并测定其结合的肽。这允许确定包括蛋白结合的表位的肽。如果多个非连续肽被蛋白结合，则蛋白可结合构象表位。
可选择地或附加地，hG-CSFR内的氨基酸残基通过丙氨酸扫描诱变而突变(例如参见)，并且测定降低或阻止蛋白结合的突变。降低或阻止蛋白结合的任何突变可能在由蛋白结合的表位内。
本文例示了另一种方法，其涉及将hG-CSFR或其区域与本发明的固定化蛋白结合，并用蛋白酶消化所得复合物。然后分离保持与固定化蛋白结合的肽，并使用质谱法分析，以确定它们的序列。
另一种方法涉及将hG-CSFR或其区域中的氢转化为中间子并将所得蛋白与本发明的固定化蛋白结合。然后将中间子转化回氢，分离hG-CSFR或其区域，用酶消化并分析，例如，使用质谱来鉴定包括中间子的那些区域，这些区域将通过结合本文所述的蛋白而被保护免于转化成氢。
任选地，测定蛋白对hG-CSFR或其表位的解离常数(Kd)。在一个示例中，hG-CSFR结合蛋白的“Kd”或“Kd值”是通过放射性标记或荧光标记的hG-CSFR结合测定来测量的。在滴定系列的未标记的hG-CSFR存在下，该试验用最小浓度的标记G-CSFR平衡蛋白。洗涤除去未结合的hG-CSFR后，测定标记物的量，表示蛋白的Kd。
根据另一个实施例，Kd或Kd值通过使用表面等离子体共振测定，例如使用具有固定的hG-CSFR或其区域的BIAcore表面等离子体共振(BIAcore公司，皮斯卡塔韦(皮斯卡塔韦)，新泽西州)来测量。
在一些示例中，选择具有与C1.2或C1.2G相似的Kd或更高的Kd的蛋白，因为它们可能竞争结合hG-CSFR。
测定竞争性结合
测定竞争性抑制单克隆抗体C1.2或C1.2G结合的蛋白的测定法对于本领域技术人员而言是显而易见的。例如，将C1.2或C1.2G缀合至可检测标记物，例如荧光标记物或放射性标记物。然后将标记的抗体和测试蛋白混合并与hG-CSFR或其区域(例如，包括SEQ IDNO：1的多肽)或表达其的细胞接触。然后测定标记的C1.2或C1.2G的水平，并与当标记的抗体与hG-CSFR，区域或细胞在不存在蛋白的情况下接触时测定的水平进行比较。如果在测试蛋白存在下标记的C1.2或C1.2G的水平与蛋白不存在下相比降低，则认为蛋白竞争性抑制C1.2或C1.2G与hG-CSFR的结合。
任选地，测试蛋白与不同的标记物缀合至C1.2或C1.2G。这种替代标记允许检测测试蛋白与hG-CSFR或其区域或细胞的结合水平。
在另一个示例中，允许蛋白结合hG-CSFR或其区域(例如，包括SEQ ID NO：1的多肽)或在使hG-CSFR、区域或细胞与C1.2或C1.2G接触之前表达它的细胞。与在蛋白不存在下相比，在蛋白存在下结合的C1.2或C1.2G的量的减少指示蛋白竞争性地抑制C1.2或C1.2G与hG-CSFR的结合。还可使用经标记的蛋白且首先允许C1.2或C1.2G与G-CSFR结合来执行互反分析。在这种情况下，与不存在C1.2或C1.2G的情况相比，在存在C1.2或C1.2G的情况下与hG-CSFR结合的标记的蛋白的量减少表明蛋白竞争性地抑制C1.2或C1.2G与hG-CSFR的结合。
可以用本文所述的hG-CSFR和/或SEQ ID NO：1的突变形式和/或与C1.2或C1.2G结合的hG-CSFR的配体结合区进行任何前述测定。
测定G-CSF信号传导的抑制
在本发明的一些实施例中，化合物能够中和hG-CSFR信号传导。
本领域已知用于评估化合物中和配体通过受体的信号传导的能力的各种测定法。
在一个实施例中，抑制G-CSF信号传导的化合物减少或阻止G-CSF与hG-CSFR结合。这些测定法可以使用标记的G-CSF和/或标记的蛋白作为如本文所述的竞争性结合测定法进行。
在另一个实施例中，当在G-CSF存在下培养CD34+骨髓细胞时，抑制G-CSF信号传导的化合物减少CFU-G的形成。在这样的测定中，将CD34+骨髓细胞在存在或不存在测试化合物的情况下，在存在G-CSF(例如，约10ng/ml细胞培养基)和任选地干细胞因子(例如，约10ng/ml细胞培养基)的半固体细胞培养基中培养。在粒细胞克隆(CFU-G)形成足够的时间后，确定克隆或菌落的数量。与在不存在抑制G-CSF信号传导的化合物的情况下相比，在存在抑制G-CSF信号传导的化合物的情况下集落数目的减少指示抑制G-CSF信号传导的化合物中和G-CSF信号传导。通过测试抑制G-CSF信号传导的化合物的多个浓度，确定IC50，即发生CFU-G形成的最大抑制的50％时的浓度。在一个实施例中，IC50为0.2nM或更小，诸如0.1nM或更小，例如0.09nM或更小、或0.08nM或更小、或0.07nM或更小、或0.06nM或更小或0.05nM或更小。在一个实施例中，IC50为0.04nM或更小。在另一个实施例中，IC50为0.02nM或更小。前述IC50涉及本文所述的任何CFU-G测定。
在另一个实施例中，抑制G-CSF信号传导的化合物减少在G-CSF存在下培养的表达hG-CSFR的细胞(例如，BaF3细胞)的增殖。在存在或不存在测试化合物的情况下在G-CSF(例如，0.5ng/ml)存在下培养细胞。用于评价细胞增殖的方法是本领域已知的，并且包括例如MTT还原和胸苷掺入。与在没有化合物的情况下观察到的水平相比，降低增殖水平的化合物被认为中和G-CSF信号传导。通过测试化合物的多个浓度，确定IC50，即，确定发生细胞增殖的最大抑制的50％时的浓度。在一个实施例中，IC50为6nM或更小，诸如5.9nM或更小。在另一个实施例中，IC50为2nM或更小、或1nM或更小、或0.7nM或更小、或0.6nM或更小、或0.5nM或更小。前述IC50涉及本文所述的任何细胞增殖测定。
在另一个实施例中，抑制G-CSF信号传导的化合物在施用G-CSF后减少体内造血干细胞和/或内皮祖细胞的动员和/或在施用G-CSF后(然而这不是必需的)减少体内嗜中性粒细胞的数量。例如，抑制G-CSF信号传导的化合物任选地在施用G-CSF或其修饰形式(例如PEG化G-CSF或非格司亭)之前、之时或之后施用。评估造血干细胞(例如，表达CD34和/或Thy1)和/或内皮祖细胞(例如，表达CD34和VEGFR2)和/或嗜中性粒细胞(形态学上鉴定的和/或表达例如CD10、CD14、CD31和/或CD88)的数量。认为与在没有化合物的情况下观察到的水平相比降低细胞水平的化合物中和G-CSF信号传导。在一个实施例中，抑制G-CSF信号传导的化合物减少嗜中性粒细胞的数目而不诱导嗜中性粒细胞减少症。
本发明考虑了用于评估G-CSF信号传导的中和的其他方法。
确定效应子功能
如本文所讨论的，本发明的一些蛋白具有降低的效应子功能。评估ADCC活性的方法是本领域已知的。
在一个示例中，使用51Cr释放测定，铕释放测定或35S释放测定评估ADCC活性水平。在这些试验的每一个中，表达G-CSFR的细胞与一种或多种所述的抑制G-CSF信号传导的化合物在足以使该化合物被细胞吸收的条件下培养一段时间。在35S释放测定的情况下，表达hG-CSFR的细胞可以与35S标记的甲硫氨酸和/或半胱氨酸一起培养足够的时间，使标记的氨基酸掺入新合成的蛋白中。然后在蛋白存在或不存在下和在免疫效应细胞例如外周血单核细胞(PBMC)和/或NK细胞存在下培养细胞。然后检测细胞培养基中51Cr、铕和/或35S的量，在蛋白存在下与不存在蛋白时相比变化很小或没有变化(或与在包括人IgG1 Fc的抗hG-CSFR抗体存在下观察到的水平相比化合物水平降低)表明蛋白具有降低的效应子功能。公开用于评估由蛋白诱导的ADCC水平的测定法的示例性出版物包括Hellstrom,etal.Proc.NatlAcad.Sci.USA 83:7059-7063,1986和Bruggemann,et al.,J.Exp.Med.166:1351-1361,1987.
用于评价蛋白诱导的ADCC水平的其他测定法包括用于流式细胞术的ACTITM非放射性细胞毒测定法(CellTechnology公司，加利福尼亚州，美国)或细胞毒性
非放射性细胞毒测定法(Promega，威斯康星州，美国)。
还可以进行C1q结合测定以证实该蛋白能够结合C1q并且可以诱导CDC。为了评估补体激活，可以进行CDC测定(参见，例如，Gazzano-Santoro et al,J.Immunol.Methods202:163,1996。
测定半衰期
本发明所涵盖的一些蛋白具有改善的半衰期，例如经修饰以与未经修饰的蛋白相比延长其半衰期。测定具有改善的半衰期的蛋白的方法对于本领域技术人员是显而易见的。例如，评估蛋白结合新生儿Fc受体(FcRn)的能力。在这方面，增加的对FcRn的结合亲和力增加了该分子的血清半衰期(参见例如Kim等，Kim et al.,Eur J Immunol.,24:2429,1994)。
本发明的蛋白的半衰期还可以通过药代动力学研究测量，例如根据Kim et al,Eur Jof Immunol 24:542,1994描述的方法。根据该方法，将放射性标记的蛋白静脉内注射到小鼠中，并且定期测量其血浆浓度作为时间的函数，例如在注射后3分钟至72小时。备选地或另外地，可以使用酶联免疫吸附测定(ELISA)检测非放射性标记的蛋白。这样获得的清除曲线应该是双相的，即α相和β相。为了测定蛋白的体内半衰期，计算β-相的清除率并与野生型或未修饰的蛋白的清除率进行比较。
治疗功效
抑制G-CSF信号传导的化合物的治疗功效可以通过比较施用该化合物的受试者与未施用该化合物的受试者的疾病或症状的严重程度来评估。备选地或另外地，候选化合物的治疗功效可以在动物模型中评估。
气管内脂多糖(LPS)诱导的肺部炎症是ARDS的熟知且有文献记载的动物模型(参见例如Matute-Bello et al.,2011,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.44,725–738；Orfanoset al.,2004,Intensive Care Med.30,1702–1714；Tsushima et al.,2009,Intern.Med.48,621–630)。特别地，其中气管内施用LPS的模型优于其他类似模型(例如，鼻内施用)，因为气管内模型复制了ARDS的若干关键病理过程，包括血管完整性的丧失，嗜中性粒细胞浸润和肺的空气间隙中富含蛋白的流体的积聚(Dagvadorj et al.,2015,Immunity 42,640–653)。
在LPS诱导的ARDS动物模型中，可通过相对于合适的对照(即安慰剂)测量动物肺中的炎症程度来评估候选化合物的功效。可以通过测量来自支气管肺泡灌洗(BAL)的细胞计数和BALF和肺实质匀浆中总蛋白或促炎细胞因子的水平来评估肺中的炎症。还可以测量肺中LPS诱导的渗透性(即急性肺损伤的程度)。
在一些示例中，评估化合物的治疗功效包括检测和/或定量受试者中生物标志物的表达水平。用于评估治疗ARDS功效的合适生物标志物包括G-CSF、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、D-二聚体、中性粒细胞弹性蛋白酶、可溶性AGE受体(sRAGE)、干扰素γ(IFN-γ)、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-13和肿瘤坏死因子α(TNF-α)。
检测和/或定量生物标记可通过本领域已知的任何方法进行。例如，在一个实施例中，使用质谱法评估生物标志物的水平。质谱可以与例如超高效液相色谱(UPLC)、高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、气相色谱/质谱(GC/MS)和UPLC联合进行。评估生物标记水平的其他方法包括生物学方法，例如但不限于ELISA测定、Western Blot(蛋白印迹)和多重免疫测定等。其他技术可包括使用定量阵列、PCR、RNA印迹分析。为了确定组分或因子的水平，不必存在或完全测序完整的组分，例如全长蛋白或完整的RNA转录物。换句话说，确定例如被分析的蛋白片段的水平可能足以推断或评估被分析的生物标记的水平增加或降低。类似地，如果例如使用阵列或印迹测定组分水平，可检测信号的存在/不存在/强度可足以评估生物标记的水平。
为了评估生物标记的水平，可以从受试者取得样品。在测定生物标记谱的组分的水平之前，可以处理或不处理样品。例如，全血可以取自个体，血液样品可以进行处理，例如离心，以从血液中分离血浆或血清。在处理或分析之前，样品可以储存或不储存，例如冷冻。
可以在本发明的方法中测试的生物样品包括全血、血清、血浆、气管吸出物、BALF、尿、唾液或其他体液(粪便、泪液、滑液、痰)、呼吸(例如作为冷凝呼吸)、或其提取物或纯化物、或其稀释物。生物样品还包括来自活体受试者的组织匀浆、、，组织切片和活检样品，或尸检后取得的样品。可以例如在适当稀释或浓缩的情况下制备样品，并以常规方式储存。
组合物
在一些示例中，如本文所述的化合物可以经口、肠胃外、通过吸入喷雾、吸附、吸收、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道、经心室内、经由含有常规无毒药学上可接受的载剂的剂量调配物中的植入储集器或通过任何其他方便剂型投与。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输注技术。
用于将化合物制备成适于施用的形式(例如药物组合物)的方法是本领域已知的，并且包括例如在雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)(第18版，麦克出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1990年)和美国药典：国家处方集(U.S.Pharmacopeia:National Formulary)(麦克出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1984年)。
本发明的药物组合物特别可用于肠胃外施用，诸如静脉内施用或皮下施用或施用到器官或关节的体腔或内腔中。用于施用的组合物通常包括溶解在药学上可接受的载体(例如水性载体)中的抑制G-CSF信号传导的化合物的溶液。可以使用各种水性载体，例如，缓冲盐水等。组合物可以根据需要含有药学上可接受的辅助物质以接近生理条件，诸如pH调节剂和缓冲剂，毒性调节剂等，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。本发明的化合物在这些制剂中的浓度可以广泛变化，并且将主要基于流体体积、粘度、体重等根据所选择的具体施用模式和患者的需要来选择。示例性载体包括水、盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液和5％人血清白蛋白。也可以使用非水载体如混合油和油酸乙酯。脂质体也可用作载体。载体可含有少量增强等渗性和化学稳定性的添加剂，例如缓冲剂和防腐剂。
在配制时，本发明的化合物将以与剂量制剂相容的方式并且以治疗/预防有效的量施用。制剂容易以各种剂型施用，例如上述可注射溶液的类型，但也考虑其他药学上可接受的形式，例如片剂、丸剂、胶囊或用于口服施用的其他固体、栓剂、阴道栓剂、鼻用溶液或喷雾剂、气雾剂、吸入剂、脂质体形式等。也可以使用药物“缓释”胶囊或组合物。缓释制剂通常被设计为在延长的时间段内提供恒定的药物水平，并且可用于递送本发明的化合物。
WO2002/080967描述了用于施用包括用于治疗呼吸病症的抗体的雾化组合物的组合物和方法，其也适合于根据本发明的方法施用化合物。
联合治疗
在一个实施例中，本发明的化合物与可用于治疗或预防ARDS的另一种疗法组合施用，作为组合的或附加的治疗步骤或作为治疗制剂的附加的组分。
在一些示例中，另一疗法是常用于治疗或预防ARDS的疗法。与本发明的方法组合的ARDS的预期疗法包括涉及减少肺炎症、减少中隔水肿、减少肺泡和/或内皮炎症、治疗ARDS的根本原因和/或减轻ARDS的另一症状的治疗。其他疗法可包括施用化合物、细胞或其他分子，和/或其他疗法可包括物理或机械形式的治疗，例如人工通气和俯卧定位。
在一些示例中，其他疗法包括俯卧位、液体管理、氧合作用、人工通气(包括较新的机械通气模式，包括但不限于高频振荡通气)、糖皮质激素、表面活性剂、吸入的一氧化氮、抗氧化剂、蛋白酶抑制剂、重组人活化蛋白C、β2-激动剂、利索茶碱、他汀、吸入的肝素、利尿剂、镇静剂、止痛剂、肌肉松弛剂、抗病毒剂、抗生素、吸入的前列环素、吸入的合成前列环素类似物、酮康唑、前列地尔、角质形成细胞生长因子、β-激动剂、抗TS因子7a的人mAb、干扰素受体激动剂、胰岛素、全氟化碳、布地奈德、重组人ACE、重组人CC10蛋白、组织纤溶酶原激活物、人间充质干细胞或营养疗法。在联合疗法的其他示例中，其他疗法是糖皮质激素，例如甲泼尼龙(methylprednisolone)、地塞米松、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龙(triamcinolone)、曲安奈德布地奈德(triamcinolone acetonide budesonide)和倍氯米松；β-激动剂，例如沙丁胺醇；利索茶碱；罗苏伐他汀、吸入肝素；吸入一氧化氮；重组人活化蛋白C；NSAIDS，例如布洛芬；萘普生、和对乙酰氨基酚；苯磺酸顺式阿曲库铵(cisatracurium besylate)；丙半胱氨酸(procysteine)；乙酰半胱氨酸；吸入型前列环素；酮康唑(ketoconazole)；前列地尔(alprostadil)；角质形成细胞生长因子；抗TS因子7a的人mAb；胰岛素；全氟化碳、重组人ACE；重组人CC10蛋白；组织纤溶酶原激活物；人间充质干细胞；或营养疗法，例如ω-3脂肪酸、抗氧化剂和γ-亚麻酸与等热量食物和体外膜氧合(ECMO)的组合。
NSAIDS包括但不限于阿司匹林、对乙酰氨基酚、二氟尼柳、双水杨酯、布洛芬、右布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦(oxaprozin)、洛索洛芬(loxoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、托美丁(tolmetin)、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、萘丁美酮(nabumetone)、双氯芬酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸、托芬那酸、塞来昔布、帕瑞昔布、依托昔布(etoricoxib)、罗美昔布和非罗昔布。
镇痛药包括但不限于NSAIDS和阿片类药物(麻醉剂)。阿片样物质包括但不限于右丙氧芬、可待因、曲马多、他喷他多、阿尼利定、阿法罗定、哌替啶、氢可酮(hydocodone)、吗啡、氧可酮(oxycodone)、美沙酮、二乙酰吗啡、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺(levorphanol)、7-羟基吗啡、丁丙诺啡、芬太尼、舒芬太尼、溴马多、埃托啡、二氢埃托啡和卡芬太尼。
糖皮质激素包括但不限于氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松或氟氢可的松。
在一些示例中，其他疗法是护理治疗的标准。通常用于治疗或预防ARDS的标准护理疗法包括基础病症(例如感染)的治疗、机械或非侵入性通气、流体和血液动力学疗法、俯卧位、机会性感染的治疗、营养和药理学疗法。例如，重症监护医学院(FICM)和重症监护学会(ICS)最近发布了用于ARDS成年患者的标准护理治疗的指南(Griffiths et al.,2019,BMJ Open Resp Res 6:e000420)。当需要机械通气时，建议使用低潮气量(<6ml/kg理想体重)和气道压力(平台压力<30cmH2O)。对于患有中度/重度ARDS(PaO2/FiO2比值小于或等于150mmHg)的患者，建议每天至少12小时俯卧位。建议所有患者使用保守流体管理策略，而对于动脉氧分压与吸入氧分数(PaO2/FiO2)比分别小于或等于200mmHg和150mmHg的ARDS患者，建议使用高呼气末正压机械通气和使用神经肌肉阻断剂顺式阿曲库铵48小时。建议体外膜氧合作为非常严重ARDS患者保护性机械通气的辅助手段。本发明的方法可以与用于治疗或预防ARDS的任何上述疗法组合进行。
在一些示例中，另一种疗法是用于治疗ARDS的根本原因的疗法。例如，在一个示例中，其他疗法包括施用抗病毒剂或抗生素(例如，其中ARDS的根本原因是感染)。在一个示例中，另一种治疗包括施用瑞地西韦(remdesivir)。
在一个示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物与其他疗法同时施用。在一个实施例中，抑制G-CSF信号传导的化合物在另一疗法之前施用。在一个实施例中，抑制G-CSF信号传导的化合物在另一疗法之后施用。
在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物与细胞组合施用。在一些实施例中，细胞是干细胞，诸如间充质干细胞。在一些示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物与基因治疗组合施用。
给药剂量和时间
本发明的化合物的合适剂量将根据具体化合物和/或所治疗的受试者而变化。熟练的医师能够确定合适的剂量，例如通过以次优剂量开始并递增地修改剂量以确定最优或有用的剂量。或者，为了确定用于治疗的适当剂量，可以使用来自细胞培养物测定或动物模型的数据，其中合适的剂量在循环浓度范围内，所述循环浓度包括具有很少毒性或没有毒性的活性化合物的ED50。剂量可以在该范围内变化，这取决于所用的剂型和所用的给药途径。治疗有效剂量最初可以从细胞培养测定中估计。可以在动物模型中配制剂量以实现包括如在细胞培养物中测定的IC50(即，实现症状的半最大抑制的化合物的浓度)的循环血浆浓度范围。这些信息可用于更准确地确定人的有用剂量。血浆中的水平液相色谱法测量血浆中的水平。
在一些示例中，系统施用抑制G-CSF信号传导的化合物。在一些示例中，局部施用抑制G-CSF信号传导的化合物。
在一些示例中，本发明的方法包括施用治疗有效量的本文所述的化合物。
术语“治疗有效量”是当施用时改善受试者的预后和/或状态和/或将ARDS的一种或多种症状减少或抑制至低于所观察和接受的临床诊断或的临床诊断或临床特征的水平的量。或者，治疗有效量是当施用时防止ARDS的一种或多种症状发生或恶化的量。施用的量将取决于待治疗的ARDS亚型的具体特征、待治疗的病症的类型和阶段、施用模式和受试者的特征，诸如一般健康、其他疾病、年龄、性别、基因型和体重。本领域技术人员将能够根据这些和其他因素确定合适的剂量。因此，该术语不应被解释为将本发明限制为特定量，例如化合物的重量或量，而是本发明涵盖抑制G-CSF信号传导足以在受试者中实现所述结果的化合物的任何量。在一个实施例中，治疗有效量的抑制G-CSF信号传导的化合物不诱导中性粒细胞减少症。
在一些示例中，本发明的方法包括施用预防有效量的本文所述的化合物。如本文所用，术语“预防有效量”应理解为意指足以预防或抑制或延迟ARDS的一种或多种可检测症状发作的量的化合物。本领域技术人员将意识到，这样的量将根据例如施用的特定化合物和/或特定受试者和/或病症的类型或严重程度或水平和/或病症的易感性(遗传性或其他)而变化。因此，该术语不应被解释为将本发明限制为特定量，例如化合物的重量或量，而是本发明涵盖抑制G-CSF信号传导足以在受试者中实现所述结果的化合物的任何量。在一个实施例中，预防有效量的抑制G-CSF信号传导的化合物不诱导严重的中性粒细胞减少症。
对于本文所述的化合物的体内施用，正常剂量可以从每天约10ng/kg直至约100mg/kg个体体重或更多变化。本文描述了其示例性剂量和范围。对于几天或更长时间的重复给药，取决于待治疗的疾病或病症的严重程度，可以持续治疗直至达到期望的症状抑制。
在一个示例中，蛋白以介于0.1mg/kg与1mg/kg之间的剂量施用。在一个示例中，蛋白以介于0.1mg/kg与0.9mg/kg之间、例如介于0.1mg/kg与0.8mg/kg之间、例如介于0.1mg/kg与0.6mg/kg之间的剂量。如在本文中所使用的，术语“在…之间”包括在指定范围的每一端所列举的值。
在一个示例中，蛋白以介于0.1mg/kg与0.8mg/kg之间的剂量施用。在一个示例中，蛋白以介于0.3mg/kg与0.6mg/kg之间的剂量施用。在一个示例中，蛋白以介于0.1mg/kg与0.6mg/kg之间的剂量施用。在一个示例中，蛋白以0.1mg/kg或0.3mg/kg或0.6mg/kg的剂量施用。在一个示例中，蛋白以约0.1mg/kg的剂量施用。在一个示例中，蛋白以约0.2mg/kg的剂量施用。在一个示例中，蛋白以约0.3mg/kg的剂量施用。在一个示例中，蛋白以约0.4mg/kg的剂量施用。在一个示例中，蛋白以约0.5mg/kg的剂量施用。在一个示例中，蛋白以约0.6mg/kg的剂量施用。在一个示例中，蛋白以约0.7mg/kg的剂量施用。在一个示例中，蛋白以约0.8mg/kg的剂量施用。
在一些示例中，多次施用蛋白。在施用多剂量的情况下，可以组合任何上述剂量。
在一些示例中，随后的剂量相隔2至5天。分隔每个后续剂量的时间段可以相同或不同。
在一些实施例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以高于随后的一个或多个维持剂量的加载剂量施用。
如果受试者对治疗没有充分反应，可在一周内给予多次剂量。或者，或另外，可以施用增加的剂量。
在另一个实施例中，对于经历不良反应的受试者，最初(或加载)剂量可以在一周中的数天或连续数天内分开。
根据本发明的方法的化合物的施用可以是连续的或间歇的，这取决于例如接受者的生理状况，施用的目的是治疗性的还是预防性的，以及技术人员已知的其他因素。化合物的施用可以在预选的时间段内基本上是连续的，或者可以是一系列间隔的剂量，例如在病症发展期间或之后。
在另一个示例中，抑制G-CSF信号传导的化合物以足以减少受试者中的循环嗜中性粒细胞而不引起3级或4级嗜中性粒细胞减少超过连续七天的量施用。
试剂盒
本发明的另一示例提供含有可用于治疗或预防如上所述的ARDS的化合物的试剂盒。
在一个示例中，试剂盒包括(a)容器，其包括任选地在药学上可接受的载体或稀释剂中的如本文所述的抑制G-CSF信号传导的化合物；和(b)包装说明书，其具有用于治疗、预防或降低受试者中ARDS的效果的说明书。
根据本发明的该示例，包装说明书在容器上或与容器相关联。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器等。这些容器可以由多种材料形成，诸如玻璃或塑料。容器容纳或包括有效治疗或预防ARDS的组合物，并且可以具有无菌入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是抑制G-CSF信号传导的化合物。标签或包装插页将组合物施用给适合治疗的受试者，例如患有ARDS或处于发展ARDS的风险中的受试者，其中提供关于化合物和任何其他药物的给药量和间隔的特定指导。试剂盒还可包括另外的容器，所述容器包括药学上可接受的稀释缓冲液，诸如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏(Ringer)溶液，和/右旋糖溶液。试剂盒可以进一步包括从商业和使用者的观点所期望的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针和注射器。
本发明包括以下非限制性实施例。
实施例
实施例1：向健康成年受试者施用结合G-CSFR的抗体C1.2G的安全性、药代动力学(PK)和药效学(PD)
进行1期临床试验以评价在健康受试者中单次递增剂量(部分A和B)和CSL324(本文也称为C1.2G)的重复(部分C)静脉内(IV)输注的安全性和耐受性。
方法
该试验是首次在人中单中心随机双盲安慰剂对照研究，评估单次递增剂量和重复剂量的IV CSL324在健康人受试者中的安全性、耐受性、PK和药效学(PD)。该研究由3部分组成：部分A、B和C。安全性、耐受性、PK和选择的PD数据的常规盲法审查由安全性审查委员会(SRC)进行以指导剂量选择。本试验描述于澳大利亚新西兰临床试验注册处(ANZCTR)，登记号ACTRN12616000846426，标题：“剂量递增安慰剂对照的1期研究，以评估CSL324在健康成人中的安全性和耐受性”。
部分A：单次递增剂量
部分A评估向5个连续组施用单次递增剂量的CSL324(队列A1至A5)。每个队列包括6个在第1天随机接受CSL324(n＝4)或安慰剂(n＝2)的受试者。计划5个连续队列的单次递增剂量为0.1、0.3、1.0、3.0和10mg/kg的CSL324。按SRC推荐，最大施用剂量为1.0mg/kg的CSL324(队列A3)。队列A4和A5分别接受0.6和0.8mg/kg CSL324的中间剂量。随访受试者直至第85天。
部分B-用G-CSF攻击的单次递增剂量
部分B在G-CSF攻击期间评估单次剂量的CSL324。队列B1、B2和B3各包括4个在第1天随机接受CSL324(n＝3)或安慰剂(n＝1)的受试者。按SRC推荐，队列B1接受0.1mg/kgCSL324，队列B2和队列B3分别接受0.3和0.8mg/kg CSL324。在CSL324之前和之后(在第-3、-2、-1、1、2和3天)，向受试者施用G-CSF攻击(5μg/kg非格司亭)。队列B4包括6个在第1天随机接受CSL324(n＝4)或安慰剂(n＝2)的受试者。受试者接受0.8mg/kg CSL324并且仅在CSL324之后(在第2、3和4天)施用G-CSF攻击(5μg/kg非格司亭)。随访受试者直至第85天。
部分C-重复剂量
部分C评估以21天间隔施用的3次重复剂量的CSL324(第1、22和43天)。十名受试者随机接受CSL324(n＝6)或安慰剂(n＝4)。受试者按SRC推荐施用0.6mg/kg CSL324。随访受试者直至第126天。
安全性、药代动力学(PK)和药效学(PD)评估
在所有研究部分中，安全性评估包括：不良事件(AE)；生命体征，包括直立挑战、身体和神经学检查、12导联心电图(ECG)、使用ECG遥测的心脏监测；临床实验室测试(血液学、血液化学、凝血和尿分析)，在视觉模拟量表上测量的疲劳和CSL324免疫原性。
在血清(所有队列)和脑脊液(仅队列A5)中测量CSL324。
PD评估包括嗜中性粒细胞功能属性(噬菌活性、氧化突发活性、G-CSF受体磷酸信号传导子和转录激活剂-3[pSTAT-3]信号传导[仅A部分]，以及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]pSTAT-3信号传导[仅部分A和部分C]；嗜中性粒细胞G-CSF受体占用率/饱和(仅部分A和部分C)以及血清G-CSF、细胞因子和趋化因子。
诊断和主要纳入标准
健康男性或女性受试者，18至55岁，体重指数为18.5至32.0kg/m2(包括端点)，体重≥50kg且≤100kg，提供书面知情同意书。女性受试者为非育龄期；男性受试者及其育龄期女性配偶/伴侣从筛查到最后IV输注后90天使用2种形式的高度有效的节育。
如研究者所判断，受试者将被排除如果其具有下述历史或证据：任何临床上显著的心血管、胃肠、内分泌、血液学、肝脏、免疫学、代谢、泌尿学、肺部、神经病学、皮肤病学、精神病学、肾脏和/或其他重大疾病或恶性肿瘤；静脉血栓形成、红细胞增多症或血友病史；自身免疫性疾病的病史；周期性噬中性粒细胞减少症或筛查绝对中性粒细胞计数(ANC)<2.0×109/L；在筛查或现场入院时鉴定的任何临床显著异常；在筛查时或入院时脉率<40或>100次/分钟，平均收缩压>145mmHg，或平均舒张压>90mmHg；筛查时使用Fridericia公式校正的平均QT间期>450msec；或在IV输注前10天内使用任何处方药或非处方药，但偶尔使用扑热息痛(最多2g/天)。仅对于部分A和B，如果受试者具有任何纹身或受损的皮肤健康、或瘢痕疙瘩形成史、肥厚性疤痕或淋巴管炎，则排除受试者。
CSL324抗体剂量和施用模式
CSL324以10mL小瓶中的无菌注射溶液提供。在第1天和队列剂量以由受试者的体重确定的体积IV施用CSL324。
根据第1天的受试者体重和队列剂量，以与CSL324相等的体积IV施用安慰剂，0.9％氯化钠。
使用注射泵在前臂静脉中在60±5分钟内给予所有CSL324输注(剂量≤1.0mg/kg)。
治疗持续时间
部分A或B中的受试者在第1天接受作为单剂量的CSL324或安慰剂，并随访直至第85天。部分C中的受试者在第1、22和43天以21天间隔接受3个剂量的CSL324或安慰剂，并进行随访直至第126天。
评价标准：
主要终点：研究期间AE的发病率、因果关系和严重性。
次要终点：
·CSL324在血清中的药代动力学参数：
部分A、B：
AUC0-inf-从时间0外推至时间无穷大的浓度-时间曲线下的面积
AUC0-t-从时间0到收集时间t的浓度-时间曲线下的面积
Cmax-最大浓度
CLtot-IV给药后的总全身清除率
tmax-最大浓度时间
t1/2-末端消除半衰期
Vz-在终末消除期间IV给药后的分布体积
部分C：
AUC0-t-从时间0到收集时间t的浓度-时间曲线下的面积
AUC0-tau-在稳定状态下的给药间隔期间的浓度-时间曲线下的面积
Cmin,ss-稳态下的最小(波谷)浓度
Cmax,ss-稳态下的最大浓度
tmax,ss-稳态下最大浓度的时间
t1/2,ss-稳态下的末端消除半衰期
CLtot,ss-在IV给药后的稳态下的总全身清除率
Vz,ss-在终末消除期间IV给药后的稳态分布体积
·脑脊液中CSL324和G-CSF浓度(仅队列A5)
·血清中抗CSL324抗体的存在。
·在CSL324或安慰剂给药(仅部分B)后的G-CSF挑战后，ANC的非房室PD参数，包括从第1天的ANC的最大效应(Emax)和从时间0至24小时的ANC的效应曲线下面积(AUEC0-24,ANC)。
统计方法
分析群体
全分析集(FAS)包括提供书面知情同意书并符合筛查后纳入研究条件的所有受试者。FAS用于人口统计学、基线特征和免疫原性。
安全性群体包括接受至少1剂CSL324的所有受试者，根据接受的剂量和药物分析，并用于所有安全性分析。
PK群体包括接受至少1剂CSL324并具有至少1个测量的PK浓度的所有受试者，并用于所有PK分析。
PD群体包括接受至少1个剂量的CSL324并且在CSL324输注前和CSL324输注后至少1个时间点获得PD数据的所有受试者。PD群体用于所有PD分析。
一般考虑
所有数据均按受试者列出。总结统计采用描述性统计。除非另有说明，所有统计测试均为2侧的，并且以5％的显著性水平进行。
药代动力学(PK)分析
PK参数通过使用实际取样时间的标准非室分析从血清CSL324浓度获得。分别评估部分A和部分B中单剂量队列的PK参数Cmax、AUC0-t和AUC0-inf的剂量比例性。使用包括log-转换的体重调节的剂量水平作为自变量的功率模型分析剂量比例性。如果90％置信区间(CI)在0.85至1.15的临界区间内，则可以声明PK参数与剂量之间的线性比例性。使用Pearson相关分析研究部分A和部分B的PK参数Cmax、AUC0-t、和AUC0-inf与总剂量(mg)和体重调节剂量(mg/kg)的相关性。
使用混合效应模型(治疗为固定效应且受试者为随机效应)和经对数转换的PK参数Cmax、AUC0-t和AUC0-inf来评估没有共同施用G-CSF(部分A)和共同施用G-CSF(部分B)的CSL324的相对生物利用度。如果对于任何比较，几何平均比率的90％CI在80％和125％之间，则认为不与(部分A)和与(部分B)共同施用G-CSF的CSL324是等同的。
在每21天3剂CSL324(部分C)后，通过最小波谷浓度(Cmin)的重复测量方差分析(ANOVA)评估稳态的实现。第一个不显著的比较是达到稳态的给药间隔。
药效学(PD)分析
使用标准非室分析获得PD参数。通过ANOVA比较部分A中的各CSL324剂量与部分A的汇集安慰剂组的血清细胞因子和趋化因子浓度、嗜中性粒细胞吞噬和氧化爆发活性、G-CSF受体占有率和pSTAT-3信号传导的PD参数。
使用Pearson相关分析研究PD参数与CSL324总剂量(mg)和体重调节剂量(mg/kg)的相关性。
安全性分析
紧急治疗用AE(TEAE)使用用于管制活动的医学词典(Medical Dictionary forRegulatory Activities)进行编码(MedDRA；版本20.1)。每个TEAE的严重程度由研究者使用国家癌症协会针对不良事件的通用术语标准第4版(National Cancer InstituteCommon Terminology Criteria for Adverse Events Version 4)来评估，除了使用俱乐部阶段1标准评级的异常ANC值的TEAE之外。对CSL324清除(CLtot或CLtot，ss)和所选择的PD参数(ANC和G-CSF浓度)进行了具有累积阳性和阴性免疫原性结果的受试者之间的箱线图比较。
结果：
受试者处置
总共58名受试者提供了知情同意书并随机进入研究。在部分A(n＝30)中，在5个队列中的每一组中，4名受试者接受CSL324，2名受试者接受安慰剂(队列A1至A5)。在部分B(n＝18)，在每个队列B1至B3中3名受试者接受CSL324且1名受试者接受安慰剂，在队列B4中4名受试者接受CSL324且2名受试者接受安慰剂。在部分C中(n＝10)，6名受试者接受CSL324，4名受试者接受安慰剂。
总体上，55名受试者(94.8％)完成研究；由于撤除同意，1名安慰剂治疗的受试者停止部分A(队列A5)，并且由于其他原因，在部分C完成3次剂量后，2名受试者(1名CSL324治疗和1名安慰剂治疗)中断。完成研究的部分C的两个受试者未接受SRC推荐的CSL324剂量3。
人口统计
研究对象为男性(100％)，主要为白色(65.5％)，平均年龄为30.3岁(范围：19至54岁)。部分A、B或C的受试者之间的人口统计学特征没有显著差异。总体上，受试者的医疗史和外科手术史与健康志愿者群体一致。
药代动力学(PK)
在单次IV给药CSL324后，平均血清CSL324浓度在输注结束时达到峰值，Cmax与CSL324剂量成线性比例(图1)。暴露于CSL324，测量为AUC0-t和AUC0-inf，随着CSL324剂量更高而增加，但未显示剂量线性，因为两个参数的置信限均在0.85至1.15临界区间之外(AUC0-t的估计斜率为1.68[90％CI：1.58至1.79]，AUC0-inf的估计斜率为1.67[90％CI：1.56至1.78])。CSL324的平均CLtot在测试的剂量范围内不是恒定的，随CSL324剂量增加10倍而降低80％。
在单次IV剂量后，平均t1/2范围从0.1mg/kg CSL324的40.5小时至1.0mg/kgCSL324的206小时。以21天的间隔施用3剂0.6mg/kg CSL324后，平均t1/2为251小时。
在CSL324输注之前和之后施用G-CSF降低了单CSL324剂量的相对生物利用度，测量为AUC0-inf和AUC0-t，并且对Cmax具有最小影响。与仅给药CSL324相比，给药CSL324之前和之后施用G-CSF时，G-CSF对CSL324暴露的减少更大。
基于波谷浓度，在21天间隔施用3个剂量的0.6mg/kg CSL324后没有达到稳态。在剂量1和剂量3后，峰值平均血清CSL324浓度相似。
在单次0.8mg/kg CSL324剂量后，脑脊液中检测不到CSL324。
药效学
当与安慰剂比较时，在没有G-CSF攻击的情况下施用单一和重复CSL324剂量后，平均ANC降低。在单次CSL324剂量中，平均ANC最小作用(Emin)在1.0mg/kg CSL324剂量时最低(1.3×109/L)，在安慰剂时最高(2.49×109/L)。在CSL324重复给药后，平均ANC Emin降低至1×109/L，其中Emin发生在剂量3后(约48天)。
较高剂量的CSL324(0.3和0.8mg/kg)抑制升高的ANC的G-CSF介导的刺激；对G-CSF攻击的ANC应答与0.1mg/kg CSL324和安慰剂类似。基于AUC0-t，ANC与CSL324剂量和CSL324暴露负相关。
当作为嗜中性粒细胞吞噬和氧化爆发活性离体测量时，CSL324对嗜中性粒细胞功能没有明显影响。与安慰剂相比，较高单剂量的CSL324(0.3至1.0mg/kg)增加了用于体外刺激嗜中性粒细胞pSTAT-3信号传导的G-CSF半数最大有效浓度(EC50)；然而，测定数据显示了大的可变性，限制了解释。没有观察到CSL324对GM-CSF刺激的与未刺激的嗜中性粒细胞pSTAT-3信号传导的比率的一致影响。
用0.1至1.0mg/kg的单CSL324剂量快速实现嗜中性粒细胞G-CSF受体饱和。约100％受体占有率的持续时间随CSL324剂量的增加而增加，持续至第3天用0.1mg/kgCSL324，且持续至第29天用0.8和1.0mg/kg CSL324(图2)。
与安慰剂相比，单CSL324剂量增加了峰值血清G-CSF浓度和暴露量，其中G-CSFAUEC0-t和AUEC0-24显示与CSL324全身暴露量和剂量正相关。重复CSL324剂量使血清G-CSF持续增加，峰值浓度在每次给药后2天出现。在单次0.8mg/kg CSL324剂量后在脑脊液中检测不到G-CSF。
与安慰剂相比，在CSL324给药后，细胞因子和趋化因子的血清浓度随时间没有显示出明显的模式。血清白介素(IL)-8浓度显示CSL324和安慰剂的少量增加，表明IV输注的效果。在G-CSF攻击后，血清IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)水平升高，然后在施用较高的CSL324剂量(0.3至1.0mg/kg)后降低。
安全性
总体上，TEAE频率与CSL324(82.1％)和安慰剂(94.7％)相近。治疗相关TEAE在整个CSL324组中占64.1％，在安慰剂组中占57.9％。在CSL324中比在安慰剂中更频繁发生的TEAE是噬中性粒细胞减少症(19.2％相对于无受试者)，输注部位疼痛(7.7％相对于无受试者)，和鼻充血(7.7％相对于无受试者)。没有TEAE是严重的或致命的。根据SRC的推荐，两名受试者未接受剂量3。
剂量队列总TEAE频率无CSL324剂量依赖性趋势。所有受试者(100％)在用CSL324或安慰剂重复给药后经历TEAE。
大部分TEAE为1级或2级。CSL324治疗后的所有治疗相关TEAE均已通过安全性随访访问解决，但正在进行的2级红斑TEAE除外。
CSL324以剂量依赖性方式降低ANC，其特征为噬中性粒细胞减少直至3级严重程度，其在第二天自发消退(图3和图4)。
一个受试者在1.0mg/kg CSL324的单剂量后第4天具有3级嗜中性粒细胞减少症的TEAE(图3)，并且4个受试者具有3级嗜中性粒细胞减少症的7个TEAE，重复0.6mg/kg CSL324剂量(图4)。在复查可获得的安全性、耐受性、PK和选择的PD数据后，根据SRC的推荐，经历超过1次3级噬中性粒细胞减少症事件的两名受试者未在部分C中接受CSL324剂量3。所有3级噬中性粒细胞减少症的TEAE在次日没有处理的情况下自发地分解。
20名受试者中的6名经历满足噬中性粒细胞减少症2或3级标准的ANC，所述受试者用单CSL324剂量治疗，并且倾向于在CSL324给药后1至4天内发生。接受CSL324重复剂量的6名受试者中的五名具有符合噬中性粒细胞减少症2级或3级标准的ANC，其倾向于在剂量3后发生。
未观察到输注反应或局部耐受反应。在CSL324治疗的受试者和没有安慰剂治疗的受试者中，≤5％经历输注部位疼痛、穿刺部位红斑和穿刺部位疼痛的TEAE。
没有从实验室参数、生命体征(包括直立挑战、ECG、身体检查结果或疲劳评分)鉴定到安全信号。
没有受试者在单次和重复IV给药后产生抗CSL324抗体。
结论：
当以高达0.8mg/kg的单剂量或以0.6mg/kg的重复剂量以21天的间隔施用时，CSL324是安全且耐受良好的。CSL324以剂量依赖性方式降低了ANC水平，其特征在于噬中性粒细胞症减少达到3级严重程度，其在次日没有治疗的情况下自发消退。全身CSL324暴露随着剂量增加而增加，其中Cmax显示与CSL324剂量成线性比例。较高的CSL324剂量具有较长的t1/2和较慢的CLtot。CSL324显示出快速的G-CSF受体饱和并在较高剂量下抑制G-CSF介导的对ANC的刺激，对炎性介质的影响最小。
最后一次给药后几周和随访评估。
实施例2-CSL324减少与CXCR1表达相关的嗜中性粒细胞迁移
CSL324降低G-CSF诱导的CXCR1和CXCR2表达
从健康人供体获得的全血样品用于评估嗜中性粒细胞上趋化因子受体CXCR1和CXCR2的表达，并评估在存在或不存在G-CSF的情况下CSL324对这些迁移受体水平的影响。将样品与1mg/mL CSL324预孵育30分钟(30ng/mL；n＝11),随后用重组人G-CSF或重组人GM-CSF(30ng/mL；n＝4)刺激细胞，并在37℃，5％CO2下培养20小时。通过高度侧向散射(SSC)和CD11b+CD49d-表型鉴定嗜中性粒细胞。针对CXCR1或CXCR2的缀合抗体的平均荧光强度相对于在单独的培养基中培养的细胞进行归一化。
如图5所示，与单独的培养基相比，单独用G-CSF(黑色)培养嗜中性粒细胞增加了CXCR1和CXCR2的细胞表面表达。用CSL324(灰色)预孵育导致G-CSF诱导的CXCR1和CXCR2上调减少，CXCR1或CXCR2染色的平均荧光强度(MFI)与嗜中性粒细胞单独在细胞培养基中孵育时观察到的相当。在GM-CSF存在下培养细胞不显著改变表面标志物的水平，并且进一步地，样品与CSL324的预孵育不改变。
CSL324减少G-CSF诱导的细胞迁移
使用细胞迁移测定来评估CSL324抑制G-CSF介导的嗜中性粒细胞向MIP-2迁移的能力。具体地，分离纯化的嗜中性粒细胞(纯度>95％)并用或不用1μg/mL CSL324预培养30分钟，然后用30ng/mL人G-CSF或30ng/mL人GM-CSF刺激过夜。使用跨孔插入物(5μm孔)测定对MIP-2(500ng/mL)的趋化性。
如图6所示，用G-CSF预孵育导致嗜中性粒细胞向MIP-2的迁移增加，这通过用CSL324预孵育降低至与单独培养基条件相同的水平(图6A；灰色条)。GM-CSF的促迁移作用不受CSL324的预孵育的抑制，表明对接合G-CSF受体的作用具有特异性。与G-CSF预孵育导致CXCR1和CXCR2的上调，这与嗜中性粒细胞向MIP-2的迁移增加相关(图6B和6C)。
这些数据一起表明：
·CXCR1(和CXCR2)表达与嗜中性粒细胞迁移正相关(图6B和图6C)；
·CSL324抑制G-CSF诱导的CXCR1(和CXCR2)在嗜中性粒细胞上的表达(图5A和5B)；以及
·CSL324抑制G-CSF诱导的中性粒细胞迁移(图6A)。
实施例3-VR81减少ARDS动物模型中的肺炎症
材料和方法
抗体
VR81是针对鼠G-CSFR的细胞外结构域产生的小鼠单克隆IgG1κ抗体，并阻断G-CSF并阻断G-CSF与G-CSFR的结合(Campbell et al.Journal of Immunology,197(11)(2016)4392-4402)。就此而言，VR81是本文和WO2012/171057中所述的C1.2和C1.2G的小鼠替代抗体。BM4是单克隆小鼠同种型IgG1κ对照抗体。
急性呼吸窘迫综合征动物模型
从动物资源中心(ARC)，Canning Vale，WA，澳大利亚获得8-12周龄的雌性C57BL/6小鼠。将小鼠麻醉，然后通过气管内(i.t.)将3μg LPS滴注到肺中来插管。这通过将连接于50μl Hamilton注射器的套管轻轻插入小鼠的口中，然后插入气管来完成。在LPS插管后24小时通过戊巴比妥(pentobarbital)的致死注射使小鼠安乐死。
评价预防和治疗方案。(i)预防方案：向小鼠静脉内(i.v.)施用500μg(25mg/kg)VR81或BM4。LPS插管前24小时。(ii)治疗方案：向小鼠静脉内(i.v.)施用500μg(25mg/kg)VR81或BM4。LPS插管后6小时。对于两种方案，在LPS施用后24小时评估BALF中的肺部炎症(例如，总细胞计数)、蛋白浓度和嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性。
通过用20G导管插管气管获得BALF。双肺灌洗三次(每个等分试样0.4ml PBS)；总返回平均值为0.9-1.1ml/小鼠。
BALF中细胞计数的测量
BALF中的总细胞数首先通过用血细胞计数器计数来确定。对细胞离心制剂(Cytospin4；热科学)，固定并用Geimsa(Sigma)染色。分类计数基于200个细胞的计数，使用标准形态学标准将细胞分类为嗜中性粒细胞、巨噬细胞或淋巴细胞。由对治疗组不知情的单个观察者进行计数。
BALF中总蛋白的测量
将BALF在4℃下以4000rpm离心5分钟。使用PierceTM BCA蛋白测定试剂盒(ThermoScientific)测量无细胞上清液中的总蛋白。
BALF中嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的测量
将无细胞的BALF样品转移至96孔黑色荧光板并与显色弹性蛋白酶底物(弹性蛋白酶V底物；Calbiochem)稀释于0.1M三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液，pH 8.0，含有0.5MNaCl和0.1mM Ca2+，终浓度为70μM。在37℃下孵育1小时后，在390nm的激发波长和460nm的发射波长下测量荧光产物。在这些条件下，荧光产物的产生相对于酶浓度是线性的。使用2-200nM的猪胰弹性蛋白酶(Sigma-Aldrich)作为对照。结果以任意单位表示。
肺湿干重比的测量
肺湿/干(W/D)重比用于评价施用LPS的小鼠肺中的水肿形成。为了测定W/D比，在从动物切除肺叶(湿重)。然后将肺组织在60℃的烘箱中干燥5天直至达到恒定的干重。W/D重比通过湿重除以干重计算。
VR81减少BALF中的细胞计数
BALF中的高细胞计数是肺炎症的指标并且与ARDS相关。上述ARDS动物模型用于评估VR81响应LPS诱导的炎症而降低肺中存在的细胞水平(总细胞和绝对免疫细胞计数)的能力。
图7显示相对于施用PBS(图7A)或同种型对照抗体BM4(图7B)的小鼠，在LPS前一天施用500μg/小鼠的VR81显著减少BALF中的总细胞计数。类似地，图8显示相对于施用PBS的小鼠，施用VR81显著降低BALF中的绝对免疫细胞计数。免疫细胞计数的减少包括响应VR81施用的嗜中性粒细胞水平减少约70％。
VR81降低BALF中的总蛋白
BALF中高水平的总蛋白(如细胞计数)是肺炎症和水肿的指示，其均与ARDS相关。上述ARDS的动物模型用于评估VR81响应于LPS诱导的炎症而降低肺中存在的总蛋白水平的能力。
图9显示相对于施用PBS(图9A)或同种型对照抗体BM4(图9B)的小鼠，在LPS前一天施用500μg/小鼠的VR81显著降低BALF中的总蛋白水平。
VR81降低BALF中的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性
嗜中性粒细胞弹性蛋白酶是储存在嗜中性粒细胞的细胞质嗜苯胺蓝颗粒中的酶，并且在免疫刺激时释放，其中它作为游离蛋白或与细胞外陷阱网络(NET)相关，引起炎症和侵入病原体的降解。中性粒细胞弹性蛋白酶在ARDS的发生和发展中起重要作用。
上述ARDS的动物模型用于评估VR81响应LPS诱导的炎症降低肺中嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性水平的能力。图10显示相对于施用PBS(图10A)或同种型对照抗体BM4(图10B)的小鼠，在LPS前一天施用500μg/小鼠的VR81显著降低BALF中的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性水平。
VR81降低湿-干肺重比
上述ARDS动物模型用于评估VR81响应LPS诱导的炎症降低肺湿/干(W/D)重比的能力。W/D比可用作肺水肿的量度。
图15显示相对于施用同种型对照抗体BM4的小鼠，在LPS前一天施用500μg/小鼠的VR81显著减少水肿形成，如通过W/D比所测量。
当在疾病发作后施用时，VR81减少免疫细胞计数
图11A显示气管内施用3μg LPS的小鼠的BALF中的总细胞计数在施用后6小时显著增加并且在施用后24小时达到峰值。类似地，图11B显示嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性在6小时后也显著增加并在48小时达到峰值。这些数据表明，在本实施例中使用的ARDS的小鼠模型中，在LPS给药后6出现疾病发展。
为了评估VR81在疾病发作后的治疗功效，在LPS施用后6小时用500μg VR81或同种型对照BM4静脉内治疗小鼠。如图12所示，VR81组和BM4组之间BALF中的嗜中性粒细胞数量存在显著差异(P<0.0001)(Student t-检验)；n＝2(PBS)，6(BM4)和7(VR81)。重复该实验得到相似的结果。
本实施例中的上述结果表明，当在疾病发作之前或之后施用时，使用抗G-CSFR抗体抑制G-CSF信号传导在ARDS动物模型中有效减少肺炎症。
实施例4-在与冠状病毒病2019(COVID-19)相关的ARDS中评价CSL324的2期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究
本研究评价了CSL324在重度COVID-19患者中的安全性和有效性。假设CSL324通过以下方式减轻COVID-19患者的中性粒细胞介导的肺损伤：
·抑制升高的嗜中性粒细胞进入肺；
·阻断G-CSF介导的嗜中性粒细胞存活，从而降低浸润肺的嗜中性粒细胞的寿命；以及
·减少嗜中性粒细胞衍生的炎性介质，包括IL-1和IL-6，以及嗜中性粒细胞细胞外陷阱形成，已知后者激活接触相体系，从而加重发炎并引起血管渗漏。
研究概述
这是一项2期、前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，旨在评价在COVID-19患者中IV施用CSL324联合标准护理(SOC)治疗的安全性和有效性。该研究包括长达2天的筛查期和长达28天的治疗期。在第1、4和8天，除了SOC治疗(CSL324+SOC或安慰剂+SOC)之外，将合格的受试者随机分配接受多次IV剂量的CSL324或安慰剂。本研究的主要终点是从随机化到第28天的气管插管或气管插管前死亡的发生率。
潜在风险和受益
CSL324的安全性从早期在健康受试者中进行的研究(实施例1)获知，其中CSL324静脉内给药。
COVID19患者的风险
CSL324 IV给药和缓解策略的潜在风险如表1所示。
表1-CSL324静脉内给药的潜在风险和
ADA＝抗药物抗体；AE＝不良事件；AESI＝特别感兴趣的不良事件；ANC＝绝对嗜中性粒细胞计数；GM-CSF＝粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；IV＝静脉内；mAb＝单克隆抗体；SC＝皮下；SRC＝安全审查委员会。
鉴于CSL324在COVID-19患者中的潜在受益以及本方案中纳入的风险缓解策略(即预定义的入选/排除标准、受试者和研究暂停规则、AESI监测和常规医疗监测，包括ANC和降钙素原测量)，相关的受益-风险评估被视为可接受。CSL324的受益-风险概况被确定为来自患者研究(正在进行的和计划的)的数据可用。
研究的主要目的和终点
主要目标
本研究的主要目的是评价COVID-19患者静脉输注CSL324后的治疗受益。
主要终点
气管插管或气管插管前死亡的发生率是主要终点。这通过从随机化到第28天进行气管插管或在气管插管前死亡的受试者比例来评估。
研究的次要目的和终点
次要目标
研究的次要目的是：
1.进一步评价CSL324的有效性
2.评价CSL324的安全性
3.评价CSL324的药代动力学(PK)
次要终点
表2-次要终点
研究的探索性目标和终点
探索性目标
本研究的探索性目的是：
·评价探索性有效性终点
·评价CSL324的药效学(PD)概况
·评价插管患者血液和气管抽吸物中的探索性生物标志物(如适用)
·探讨PK、PD与临床结局的相关性
探索性终点
探索性临床疗效终点如下：
药效学和探索性研究生物标志物可包括，但不限于：
·ANC基线变化
·促炎细胞因子(例如IL-1、IL-6、IL-8、IL-18、TNF、G-CSF)的血清水平
·髓过氧化物酶(MPO)、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)α1蛋白酶抑制剂复合物、蛋白酶3(PR3)α1蛋白酶抑制剂复合物、以及NE和PR3与α-2-巨球蛋白和NE特异性纤维蛋白肽的复合物的血清水平可以帮助理解体内嗜中性粒细胞活化的状态。
·肺损伤的潜在标志物(晚期糖基化终产物受体的可溶性形式[sRAGE]和纤溶酶原激活物抑制剂-1[PAI-1])的血清水平可以反映微血管损伤的程度。
·全血mRNA分析(包括RNAseq)
·这些探索性分析旨在理解以下内容：
οCOVID-19的发病机制和严重程度
ο与临床状态和对CSL324治疗的反应的相关性
ο疾病预后和对CSL324的反应的预测因子
ο对CSL324的响应
οCSL324的药理学
οCSL324在COVID-19患者中的安全性
研究设计
这是一项2期、前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，旨在评价在COVID-19患者中联合标准护理(SOC)治疗IV施用CSL324的安全性和有效性。研究设计的关键要素如图13和表3所示。
表3-研究设计
SOC＝护理标准治疗
独立数据监查委员会(IDMC)在研究进行期间的早期和预定时间间隔频繁审查来自受试者组的汇总数据，以确保入组研究的受试者的安全性。
剂量依据
为了最大化CSL324在患有COVID-19的患者中的潜在临床益处，使用最大化与G-CSF受体的靶标接合(约90％受体占有率)并且证明循环嗜中性粒细胞减少约14天的时段，但避免嗜中性粒细胞减少并且维持ANC高于1.5×109/L的剂量方案。在第1天以0.3mg/kg，在第4天以0.1mg/kg和在第8天以0.1mg/kg通过IV输注施用CSL324。基于在健康志愿者中的1期研究(CSL324_1001-实施例1)中观察到的安全性、PK和PD(RO和ANC)数据以及从半机制人群PK和PD模型获得的模拟结果来选择剂量方案。
涵盖开发单克隆抗体的ICH要求的非临床毒理学程序包括食蟹猴中关键的12周重复剂量GLP研究，评价1、10、30和100mg/kg作为1小时IV缓慢推注每周施用的剂量。在将未观察到的不良反应水平(NOAEL)定义为100mg/kg的研究中没有发现CSL324相关的不良反应，因此支持对于预期的临床Cmax和AUC暴露，具有超过100倍暴露裕度的建议临床剂量。
在健康受试者中完成的首次人体(FIH)、单中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究(CSL324_1001-实施例1)中评价CSL324的药代动力学和安全性。CSL324单次给药至最大耐受剂量0.8mg/kg或21天间隔3次重复给药0.6mg/kg时安全且耐受性良好。1名受试者(1次事件)单次给药1mg/kg CSL324，4名受试人员(7次事件)重复给药0.6mg/kg CSL 324，观察到短暂的3级中性粒细胞减少症。为了理解CSL324暴露与对循环嗜中性粒细胞的作用之间的关系，开发了半机械群体药代动力学和药效学模型，其能够基于来自单次和重复剂量的CSL324后的FIH研究的观察数据描述受体占据和ANC的时程。
因此，该模型用于预测COVID-19患者中本研究的替代给药方案的受体占有率和ANC曲线。受体占有率和ANC计数随时间的预测显示在图14中。与该剂量方案相关的暴露低于表4所列的FIH研究和GLP毒理学研究(研究编号APQ0045)中在MTD下观察到的暴露。
表4相对于食蟹猴中的NOAEL和健康人类受试者中的MTD在计划的CSL324剂量和安全裕度下的预测暴露
AUC＝浓度-时间曲线下面积；AUC0-168h＝从零至168小时的浓度-时间曲线下面积；Cmax＝最高浓度；IV＝静脉内；MTD＝最大耐受剂量；NOAEL＝无观察到的副作用水平。
a.模拟结果：平均值(±标准差)
b.在每周IV施用100mg/kg CSL324的NOAEL剂量持续12周(研究编号APQ0045)的雌性和雄性猴中，使用在第78天4005μg/mL的平均Cmax和在第十二周时413,000μg·h/mL的平均AUC0-168h，计算安全裕度。
c.在施用0.8mg/kg CSL324IV MTD剂量(研究编号CSL324_1001)的健康男性受试者中，使用21.2μg/mL的平均Cmax和4060μg·h/mL的平均AUC计算安全裕度。
计划受试者人数
本研究共入组约124名受试者。
计划研究持续时间
个体受试者参与研究的持续时间预计长达31天。该估计值基于：
·最长2天的筛查期
·最长28天的治疗期
总体研究持续时间(即，第一名受试者的筛选访视至最后一名受试者的最后一次研究访视)约为4.5个月。
试验用药品描述
CSL324
CSL324的关键特性如表5所示。
表5-CSL324的描述
INN＝国际非专有名称。
a.输注时间是大约为1小时
b.第一剂IMP的给药≤随机化后6小时。
CSL324的生产符合ICH良好生产规范(GMP)指南和当地监管要求。
安慰剂
安慰剂对照是市售无菌生理盐水(0.9％氯化钠)，由研究中心提供(表6)。
表6-安慰剂的描述
急救药物/手术
中性粒细胞减少症
如果需要，使用沙格司亭
一种重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)来治疗严重的中性粒细胞减少症。
如果临床上需要紧急肉芽肿形成，则在研究期间的任何时间向研究者确定患有严重中性粒细胞减少症的受试者施用沙格司亭。使用沙格司亭是因为CSL324不拮抗GM-CSF的作用，GM-CSF也可以支持肉芽形成。如果考虑给予GM-CSF(沙格司亭)，强烈建议与具有治疗嗜中性白细胞减少症的专业知识的医师协商，理想情况下使用GM-CSF，例如沙格司亭。可以使用250μg/m2/天的沙格司亭的给药方案，其通过4小时内的IV输注或通过每天一次的SC注射施用；然而，如熟悉沙格司亭使用的医师所建议的，可以使用其他方案。完整的
美国处方信息提供了关于制备和剂量以及施用的进一步信息。
对具有临床意义的低ANC的任何受试者的适当治疗必须始终由治疗医师的医学判断指导，并且应包括与具有中性粒细胞减少症管理专业知识的医师协商。如果受试者出院后有任何感染体征或症状或存在医疗并发症的高风险(即ANC<0.5×109/L延长>7天，临床不稳定，存在不受控制的共病或其他受试者特定因素)，则应考虑住院治疗。
具有低绝对嗜中性粒细胞计数的受试者的管理总结于表7中。
表7-具有低绝对嗜中性粒细胞计数的受试者的管理
ANC＝绝对嗜中性粒细胞计数；GM-CSF＝粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。
a.剂量和给药：250μg/m2/天，通过静脉输注超过4小时或每天皮下注射一次。
合格标准
根据以下章节中描述的纳入和排除标准选择研究人群。在受试者入组研究之前，由研究者研究团队的适当医学合格成员审查并记录受试者合格性。
纳入标准
为了入组和随机入组研究，受试者必须符合以下所有入选标准：
1.能够提供书面知情同意书(合法允许代表受试者作出医疗决定的个人能够提供书面知情同意书)
2.愿意并能够遵守所有方案要求
3.获得知情同意时的年龄≥18岁
4.通过食品药品监督管理局(FDA)批准的或在紧急使用授权下允许的诊断测试确定的SARS-CoV-2感染阳性
5.胸部计算机断层扫描(CT)扫描或X射线结果证实间质性肺炎
6.至少以下一项(呼吸支持改善的受试者仍然合格)：
-呼吸频率>30次呼吸/分钟，
-室内空气上的外围(毛细管)氧饱和度(SpO2)≤93％，
-动脉氧分压与吸入氧分数之比(PaO2/FiO2)<300，
-SpO2/FiO2比率<218(如果PaO2/FiO2比率不可用)，
-或影像学肺浸润>50％。
排除标准
如果受试者符合以下任何排除标准，则不得入组研究或随机分配接受治疗：
1.目前已入组，计划在最近30天内入组或参与需要施用IMP的临床研究，包括扩大使用或同情使用
·例外情况：
-允许使用已批准用于治疗COVID 19(例如，瑞德西韦)的紧急使用授权的研究产品
-允许恢复期血浆作为经批准的特殊入路方案的一部分，例如扩大入路、紧急IND或同情使用
2.妊娠或哺乳期(女性受试者)
3.插管、随机化时需要机械通气(包括ECMO)
·例外情况：允许使用HFNC氧气和无创通气
4.研究者认为气管插管即将发生
5.研究者认为受试者在入院后预期不会存活超过48小时
6.随机化前和SARS-CoV-2感染前存在以下共病情况：
a.纽约心脏协会4级心力衰竭
b.4期或更大终末期肾病或需要肾脏替代治疗
c.活检证实肝硬化，门静脉高压或肝性脑病
d.4期恶性肿瘤
e.需要家庭氧气的慢性肺病
f.活动性TB
7.肺泡蛋白沉积病史或证据
8.筛选时细菌肺炎或活性不受控制的细菌、真菌或非SARS-CoV-2病毒感染的确诊或临床怀疑
9.ANC<5×109个细胞/L(如果CSL324诱导的中性粒细胞减少未被评估为安全性问题，则可在IDMC审查安全性数据后降低)。
10.目前正在接受G-CSF、GM-CSF或抗GM-CSF或抗IL-6/6R
11.研究者认为，任何临床或实验室异常或其他潜在病症(例如，心理障碍、药物滥用)可能导致受试者不适合参与本研究。
附加和/或替代排除标准可包括：
1.无插管或无复苏指令的受试者
2.降钙素原水平>0.25ng/mL
3.在首次给药CSL324前3个月内接受过任何活病毒或细菌接种，或在筛选前12个月内接受过卡介苗(BCG)接种
4.已知或疑似输注相关反应或疑似输注相关反应或超敏反应(根据不良事件的通用术语标准[CTCAE])，或对IMP或IMP的任何赋形剂的超敏反应
5.有生育能力的男性或女性受试者不使用或不愿意使用高效避孕方法以避免怀孕或在研究期间的任何时间和在施用IMP后3个月内不进行性禁欲
研究评估
28天的计划评估时间表见下表8。
AE＝不良事件；aPTT＝活化部分凝血活酶时间；β-hCG＝β人绒毛膜促性腺激素；Bipap＝双水平气道正压；C1-INH＝C1酯酶抑制剂；CPAP＝持续气道正压通气：CT＝计算机断层扫描；ECMO＝体外膜氧合；EOS＝研究结束；FiO2＝吸入氧的分数；h＝小时；HFNC＝高流量鼻套管；ICU＝重症监护室；IMP＝试验用药品；INR＝国际标准化比率；IV＝静脉内；min＝分钟；NA＝不适用；NIV＝无创通气；O2＝氧气；PAI-1＝纤溶酶原激活物抑制剂-1；PaO2＝动脉氧分压；PD＝药效学；PK＝药代动力学；PT＝凝血酶原时间；SARS-Co-V-2＝严重急性呼吸综合征冠状病毒-2；SOC＝护理标准；SOFA＝序贯器官衰竭评估；SpO2＝外周(毛细血管)氧饱和度；sRAGE＝晚期糖基化终产物受体的可溶形式；TT＝凝血酶时间。
a.对于在第28天之前出院的受试者，其无法或不愿意访问医院以完成计划的评估，每周打电话以评估临床状态和AE。鼓励这些受试者在第28天访视时返回，但如果他们不能这样做，则在第28天打电话以评估临床状态和AE。
b.如果筛查发生在第1天，则计划在筛查时和第1天给药前进行的评估仅进行一次(即不需要重复)。
c.从输注IMP开始计算给药后所需进行评估的时间。
d.在第15、16、17、18、19和20天进行评估。
e.在第22、23、24、25、26和27天进行评估。
f.对于在第28天之前退出研究的受试者，尝试完成第28天(EOS)评估。如果受试者不能亲自参与第28天访视，则通过电话联系受试者。
g.在进行任何研究特定的评估或程序之前，必须获得书面知情同意书。合法允许代表受试者作出医疗决定的个人可提供书面知情同意书。
h.使用临床上可接受的测试的SARS-CoV-2阳性结果；如果在筛选前14天内使用临床上可接受的试验获得阳性结果，则可放弃筛选时的试验。
i.胸部CT扫描或X射线图片可豁免(如有)，并在随机化前48小时内拍摄。
j.按照研究者的标准程序进行体格检查。
k.在当地实验室对所有有生育能力的女性受试者进行β-hCG尿检，以排除筛查期间的妊娠。如果尿液结果不确定，由临床试验机构进行血清妊娠试验。
l.在当地实验室进行尿分析和尿妊娠试验。
m.生命体征评估包括血压(收缩压和舒张压)、脉搏率和体温。在受试者仰卧或坐姿休息≥5分钟后测量血压和心率。通过舌下或鼓室测量体温，对于给定的受试者，整个研究过程中的测量方法应一致。生命体征应该每天测量一次，理想地在研究过程中的早晨一天的同一时间一起进行。
n.呼吸参数包括：呼吸率(每分钟呼吸次数)，SpO2(％)，FiO2(室内空气包括21％氧气，相当于FiO为0.21)和PaO2(mmHg)。呼吸参数应该每天测量一次，理想地在每天早晨的同一时间一起进行。
o.如果开始辅助通气并且直到停止或死亡，则每天记录一次辅助通气参数。所有方法包括O2补充、HFNC、CPAP、BiPAP、ECMO、插管和机械通气(包括模式、FiO2、速率、吸气峰压、呼气末正压、平均气道压、潮气量、受试者仰卧位≥30分钟后记录)。
p.设盲的IMP是CSL324或安慰剂。
q.仅当ANC为≥±1.5×109细胞/L且降钙素原<0.25ng/mL时，才施用各剂量。
r.第一剂IMP的给药≤随机化后6小时。
s.生物标记可包括(但不限于)以下：G-CSF，炎性细胞因子、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和sRAGE、PAI-1。可以保留任何剩余的生物标记血样用于进一步探索性生物标记分析和与研究目的相关的研究。
功效评估
结果评估包括受试者使用补充氧气、CPAP、BiPAP、HFNC、气管插管/机械通气、拔管、标准化量表的临床状态、ICU入院和出院；以及出院或死亡。
人口统计学和安全性评估
本研究期间进行的与安全性评估相关的临床程序如下表9所示。
表9-安全性评估
AESI＝特别感兴趣的不良事件；ALT＝丙氨酸转氨酶；aPTT＝活化部分凝血活酶时间；AST＝天冬氨酸转氨酶；β-hCg＝β-人绒毛膜促性腺激素；BUN＝血尿素氮；CK/CPK＝肌酸激酶；CRP＝C-反应蛋白；ECG＝心电图；CRS＝细胞因子释放综合征；eCRF＝电子病例报告表；FiO2＝吸入氧的分数；GGT＝γ-谷氨酰转移酶；HAV＝甲型肝炎病毒；HBV＝甲型肝炎病毒；HCV＝丙型肝炎病毒；HDL＝高密度脂蛋白；IL＝白细胞介素；INR＝国际标准化比率；LDH＝乳酸脱氢酶；LDL＝低密度脂蛋白；PaO2＝动脉氧分压；QTcB＝巴泽特修正公式；QTcF＝弗里德里亚校正公式；PT＝凝血酶原时间；RBC＝红细胞；SpO2＝外周(毛细血管)氧饱和度；TNF-α＝肿瘤坏死因子-α；TEE＝血栓栓塞事件；WBC＝白细胞。
药效学评价
药效学终点包括血清G-CSF浓度。进行与嗜中性粒细胞活化和急性呼吸窘迫综合征的病理生理学相关的进一步探索性生物标志物分析，其可包括但不限于sRAGE、PAI-1、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和炎性细胞因子。
暂停标准
受试者
如果受试者在参与研究期间满足以下任何标准，则停止向该受试者进一步施用IMP(即，暂时中止)直至完成对该受试者安全性的评估：
·严重不良事件(SAE)的发生，被认为与研究者和/或CSL对CSL324的管理有关
·输注结束后前24小时内或期间G3或G4全身给药相关反应(SARR)的临床症状
·如果在随机化后的任何时间，ANC<1.5×109细胞/L并且在12小时内重复测量上得到证实
·医院获得性感染的临床或实验室证据或怀疑
·PI和/或申办者认为在研究中对受试者造成不可接受风险的任何事件或实验室异常
研究
如果满足以下任何标准，则停止所有IMP的进一步给药和新受试者的进一步招募(即，暂时中止)，直至完成对继续研究的总体安全性的评估：
·一名或多名受试者发生SAE，导致死亡，被认为与研究者和/或CSL施用CSL324相关
·一名或多名受试者发生任何其他严重事件，被认为在研究的其他受试者中造成不可接受的风险，并被认为与研究者和/或CSL施用CSL324相关
·医学监查员、CSL或IDMC认为与CSL324相关的症状性、临床或实验室事件的总体模式，并且就个别事件而言，这些事件可能看似轻微，但总体上可能代表严重的安全隐患
·在以下任何一项中评估前哨安全性组(即，前5名、10名、20名、30名和45名的4级中性粒细胞减少症(ANC<0.5×109个细胞/L)：
ο前5名活动受试者中有1名或更多
ο前10名活动受试者中有2名或更多
ο其后的3名或更多受试者
·两名或两名以上受试者出现2级或以上相关中性粒细胞减少(定义为ANC<1.5×109细胞/L)，并在重复测量时得到证实，同时出现明显中性粒细胞减少后的医院获得性感染证据。
不良事件
根据ICH E2A(临床安全性数据管理：对于快速报告的定义和标准)，不良事件(AE)是在施用了药物产品的受试者或临床研究受试者中发生的任何不幸的医学事件，并且不一定与该治疗有因果关系。因此，AE可以是任何不利的和非预期的体征(包括异常的，临床上显著的实验室发现)、症状或与使用药物(试验用)产品暂时相关的疾病，无论是否认为与药物(试验用)产品相关。
AE的观察期从获得知情同意的时间延长到研究结束。
不良事件可包括：
·既存疾病加重(即频率或严重度增加)。进入研究前出现的疾病应记录在eCRF的病史部分，如果研究期间病情的频率或严重程度增加，则仅报告为AE。
·在同意后但在施用IMP前发生的临床事件。
·在施用IMP后发病的间发病。
不良事件不包括：
·筛查时发现的符合排除标准的事件。
·内科或外科手术(导致手术的情况是AE)。
·未发生不良医疗事件的情况。例如：
ο因既存疾病计划住院治疗，但未恶化。
ο手术发生的住院不是由于不良事件(例如，整容手术)。
ο住院时间少于24小时的诊断程序或正常管理程序(例如化疗)的住院治疗。
·MP过量或任何不会导致任何不良体征或症状的伴随治疗。
对于实验室安全性参数，研究者认为具有临床意义的任何绝对值超出参考范围的情况或研究开始后任何访视时的变化必须作为AE记录在eCRF中。此外，根据研究者的判断，如果认为实验室参数随时间的任何变化或趋势与临床相关，即使绝对值在参考范围内，也可将此类变化或趋势作为AE记录在eCRF中。
在以下情况下，实验室检查结果无需报告为AE：
·在筛选时，实验室参数已经超出参考范围，除非进一步增加/减少可以被认为是既存病症的恶化。
·对血液样本的机械或物理影响导致的异常实验室参数(例如，体外溶血)，并由实验室在实验室报告中进行标记。
·明显生物不可信的异常参数(例如，与生命不相容或超出测量范围的值)。
·重复分析后无法确认的异常实验室值，优选在同一实验室(即，先前结果可能被标记为无效，不应必然报告为AE)。
严重不良事件
严重不良事件(SAE)定义为任何剂量下的任何不良医学事件：
·导致死亡-该事件必须是SAE符合该严重标准的死亡原因。
·危及生命-术语“危及生命”是指其中受试者在事件发生时处于死亡风险中的事件；它并不是指假设如果更严重可能导致死亡的事件。
·要求住院或延长现有住院时间-“住院或延长现有住院时间”≥24小时被视为SAE的定义标准。计划手术或正常疾病管理程序(例如，化疗)的住院治疗不被视为SAE的定义标准。
·导致持续性或严重残疾或丧失能力。
·是先天性异常或出生缺陷。
·具有医学显著性-具有医学显著性的事件被定义为不一定满足任何SAE标准的事件，医师判断为可能危及受试者或需要医学或外科干预以防止上述作为SAE标准列出的结果之一的事件。
不属于上述类别的不良事件定义为非严重不良事件。
特别感兴趣的不良事件
有几个AE被密切监测为特别感兴趣的AE(AESI)，以便在研究过程中对CSL324进行充分的风险-受益评价，并且可能需要针对这些事件提供额外数据。AESI为：
·3级和4级中性粒细胞减少症(分别为ANC<1×109细胞/L和ANC<0.5×109细胞/L)
·3级和4级医院获得性感染
按照CTCAE标准(版本5，2017年11月27日)对不良事件进行分级。
不良事件的严重程度
各不良事件(即非严重和严重不良事件)的严重程度评估如下：
不良事件术语的临床数据交换标准协会(CDISC)研究数据制表模型(SDTM)严重性强度量表。
主要疗效分析
本研究的主要终点是在施用研究治疗后28天内进展至气管插管或死亡的速率。该比例计算为进展至气管插管或死亡的受试者数除以每个治疗组的受试者总数。感兴趣的治疗效果(即，估计值)定义为目标人群中进展至气管插管或死亡的比值比(CSL324+SOC对安慰剂+SOC)，无论是否使用额外的治疗或初始SOC已改变。ITT分析集用于主要终点分析。
使用包括治疗组，年龄(<65岁或≥-65岁)，性别(男性或女性)和吸烟状态(是或否)的第一个逻辑回归模型来比较两个治疗组之间的比率。OR、相关90％置信区间(CI)、和单侧p值由模型估计。mITT分析集用于主要有效性终点灵敏度分析。
次要疗效分析
总结了以下次要有效性终点的受试者频率和比例：
·全因死亡率
·随机化至第28天的气管插管发生率
·根据8点制NIAID序数表评估的临床状态
·使用独立捕获的以下内容：1)CPAP或BiPAP，2)HFNC，或3)ECMO
用于主要功效变量的相同测试方法也用于比较两个治疗组之间的上述次要功效终点。报告了OR、相关95％CI、和双侧p值。
存活天数和无呼吸机
分析每个治疗组的受试者存活和无呼吸机的中位天数。
在8点制NIAID序数量表上评估临床状态
总结了每个治疗组的8点制NIAID序数表的每个类别中受试者的频率和比例。分析与基线相比具有至少2点改善的受试者的频率和比例。
住院时间
医院LOS定义为从随机化到出院的时间间隔。在本分析中，如果受试者未完成28天的治疗期，则在最后一次出院评估日，对未出院(即未记录出院日期)的受试者的出院时间进行审查。对于在随机化后的前28天内没有事件或审查时间的受试者，或受试者死亡，在第28天进行行政审查。
序贯器官衰竭评估(SOFA)
按治疗组总结SOFA评分相对于基线的变化。报告连续变量的描述性统计。使用非参数Wilcoxon秩和检验比较两个治疗组。
ITT分析集和mITT分析集用于次要有效性终点分析。
所有分析均基于α＝0.05的2侧测试。
安全性分析
使用监管活动医学词典(MedDRA)版本21.1(或更高版本)对不良事件进行编码。治疗后出现的不良事件(TEAE)定义为在第一次施用研究治疗时或之后报告的AE。仅总结TEAE。
TEAE的概述，包括具有任何TEAE的受试者的计数和百分比；与研究治疗相关的TEAE；导致研究治疗永久中断的TEAE；TEAE导致剂量改变；严重TEAE；与研究治疗相关的严重TEAE；致命TEAE；产生了与研究治疗相关的致命TEAE、严重程度的TEAE和特别感兴趣的TEAE。
TEAE由系统器官类和优选术语概括。TEAE也按因果关系和严重程度进行总结。提供了每种治疗和总体的所有TEAE总结。
按治疗组和总体总结血清抗CSL324抗体的受试者数量和百分比。
实验室评价(血液学、生物化学和血液学、生物化学和尿分析)。
按受试者和时间点列出生命体征结果。根据治疗组描述性总结每次访视时相对于基线的数值和变化。
药代动力学分析
CSL324血清浓度的PK数据按每个治疗的标称时间点总结。血清浓度总结的描述性统计如下：n、算术平均值、SD、CV％、中值、几何平均值、最小值和最大值。
使用非房室法导出的CSL324的PK参数由治疗组描述性总结。
将推导并总结以下PK参数：
·Cmax
·从时间零到给药期结束的AUC(AUC0-t)
·Tmax
除Tmax外，所有PK参数的描述性统计如下：n、算术平均值、SD、CV％、中值、几何平均值、最小值和最大值。对于Tmax，为n、总结中位数、最小值和最大值。
探索性分析
使用生存分析方法分析以下事件时间变量：
·机械通气时间：仅针对从插管到拔管的时间进行插管的受试者定义。在本分析中，对未拔管的受试者(即未记录ICU出院日期)，如果受试者未完成28天的治疗期，则在最后一次拔管评估日期对拔管时间进行审查。对于在随机化后的前28天内没有事件或审查时间的受试者，或受试者死亡，在第28天进行行政审查。
·ICU住院时间：仅针对从进入ICU到离开ICU的时间在ICU中的受试者定义。在本分析中，对未出院ICU的受试者(即未记录出ICU日期)，如果受试者未完成28天的治疗期，则在最后一次出ICU评估日期对出ICU时间进行审查。对于在随机化后的前28天内没有事件或审查时间的受试者，或受试者死亡，在第28天进行行政审查。
CSL324的PD概况通过探索性生物标志物测定来探索。通过研究访视总结每个治疗组的生物标志物数据。为连续变量提供以下描述性统计：n、算术平均值、SD、CV％、中值、几何平均值、最小值和最大值。对于分类变量，计数和百分比由治疗组表示。
ITT分析集和mITT分析集用于探索性疗效分析，PD分析集用于所有PD分析。所有分析均基于α＝0.05的双侧检验。
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<400> 1
Glu Cys Gly His Ile Ser Val Ser Ala Pro Ile Val His Leu Gly Asp
1 5 10 15
Pro Ile Thr Ala Ser Cys Ile Ile Lys Gln Asn Cys Ser His Leu Asp
20 25 30
Pro Glu Pro Gln Ile Leu Trp Arg Leu Gly Ala Glu Leu Gln Pro Gly
35 40 45
Gly Arg Gln Gln Arg Leu Ser Asp Gly Thr Gln Glu Ser Ile Ile Thr
50 55 60
Leu Pro His Leu Asn His Thr Gln Ala Phe Leu Ser Cys Ala Leu Asn
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Trp Gly Asn Ser Leu Gln Ile Leu Asp Gln Val Glu Leu Arg Ala Gly
85 90 95
Tyr Pro Pro Ala Ile Pro His Asn Leu Ser Cys Leu Met Asn Leu Thr
100 105 110
Thr Ser Ser Leu Ile Cys Gln Trp Glu Pro Gly Pro Glu Thr His Leu
115 120 125
Pro Thr Ser Phe Thr Leu Lys Ser Phe Lys Ser Arg Gly Asn Cys Gln
130 135 140
Thr Gln Gly Asp Ser Ile Leu Asp Cys Val Pro Lys Asp Gly Gln Ser
145 150 155 160
His Cys Ser Ile Pro Arg Lys His Leu Leu Leu Tyr Gln Asn Met Gly
165 170 175
Ile Trp Val Gln Ala Glu Asn Ala Leu Gly Thr Ser Met Ser Pro Gln
180 185 190
Leu Cys Leu Asp Pro Met Asp Val Val Lys Leu Glu Pro Pro Met Leu
195 200 205
Arg Thr Met Asp Pro Ser Pro Glu Ala Ala Pro Pro Gln Ala Gly Cys
210 215 220
Leu Gln Leu Ser Trp Glu Pro Trp Gln Pro Gly Leu His Ile Asn Gln
225 230 235 240
Lys Cys Glu Leu Arg His Lys Pro Gln Arg Gly Glu Ala Ser Trp Ala
245 250 255
Leu Val Gly Pro Leu Pro Leu Glu Ala Leu Gln Tyr Glu Leu Cys Gly
260 265 270
Leu Leu Pro Ala Thr Ala Tyr Thr Leu Gln Ile Arg Cys Ile Arg Trp
275 280 285
Pro Leu Pro Gly His Trp Ser Asp Trp Ser Pro Ser Leu Glu Leu Arg
290 295 300
Thr Thr Glu Arg Ala Pro Thr His His His His His His His His
305 310 315
<210> 2
<211> 118
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> VH of C1.2
<400> 2
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Leu Tyr
20 25 30
Trp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Val Thr Pro Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Met Leu Gly Glu Leu Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 3
<211> 107
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> VL of C1.2
<400> 3
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Gln Asn Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Asn Val Glu Ile Arg
100 105
<210> 4
<211> 118
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> C1.2G的VH
<400> 4
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Leu Tyr
20 25 30
Trp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Val Thr Pro Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Leu Gly Glu Leu Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 5
<211> 107
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> C1.2G的VL
<400> 5
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Gln Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> HCDR1 of C1.2
<400> 6
Leu Tyr Trp Met Gly
1 5
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> C1.2 HCDR2
<400> 7
Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Val Thr Pro Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> C1.2 HCDR3
<400> 8
Leu Gly Glu Leu Gly Trp Phe Asp Pro
1 5
<210> 9
<211> 11
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> C1.2 LCDR1
<400> 9
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 10
<211> 6
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> C1.2 LCDR2
<400> 10
Ala Ser Asn Leu Gln Asn
1 5
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> C1.2 LCDR3
<400> 11
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 12
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> C1.2的HCDR3共有序列
<220>
<221> 变体
<222> (5)..(5)
<223> X 是选自由以下组成的组的氨基酸：
色氨酸、谷氨酰胺、蛋氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和组氨酸
<220>
<221> 变体
<222> (6)..(6)
<223> X i是选自由以下组成的组的氨基酸：
苯丙氨酸、酪氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、甘氨酸和异亮氨酸
<220>
<221> 变体
<222> (7)..(7)
<223> X 是选自由以下组成的组的氨基酸：天冬氨酸、蛋氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、亮氨酸、缬氨酸、精氨酸
和组氨酸
<220>
<221> 变体
<222> (8)..(8)
<223> X 是选自由以下组成的组的氨基酸： 脯氨酸、谷氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、
苏氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、
赖氨酸
<400> 12
Leu Gly Glu Leu Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> C1.2的LCDR3共有序列
<220>
<221> 变体
<222> (1)..(1)
<223> X 是选自由以下组成的组的氨基酸：
谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、丙氨酸或丝氨酸
<220>
<221> 变体
<222> (2)..(2)
<223> X 是选自由以下组成的组的氨基酸：
谷氨酰胺、缬氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺和谷氨酸
<220>
<221> 变体
<222> (3)..(3)
<223> X 是选自由以下组成的组的氨基酸：丝氨酸或
甘氨酸
<220>
<221> 变体
<222> (4)..(4)
<223> X 是选自由以下组成的组的氨基酸：
色氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸和亮氨酸
<220>
<221> 变体
<222> (5)..(5)
<223> X 是选自由以下组成的组的氨基酸：谷氨酸、蛋氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、丝氨酸、缬氨酸、，
天冬酰胺、甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、组氨酸、酪氨酸、赖氨酸或苏氨酸
<220>
<221> 变体
<222> (6)..(6)
<223> X 是选自由以下组成的组的氨基酸：
酪氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸或苏氨酸
<220>
<221> 变体
<222> (7)..(7)
<223> X 是选自由以下组成的组的氨基酸： 脯氨酸、
丙氨酸、组氨酸、甘氨酸和赖氨酸
<220>
<221> 变体
<222> (8)..(8)
<223> X 是选自由以下组成的组的氨基酸：亮氨酸、
谷氨酰胺、蛋氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、
赖氨酸、组氨酸和甘氨酸
<220>
<221> 变体
<222> (9)..(9)
<223> X 是选自由以下组成的组的氨基酸：
苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、丝氨酸、
组氨酸、脯氨酸、色氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸和缬氨酸
<400> 13
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 14
<211> 445
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> C1.2G 重链 IgG4 带 S241P 突变
<400> 14
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Leu Tyr
20 25 30
Trp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Val Thr Pro Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Leu Gly Glu Leu Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 15
<211> 214
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> C1.2G， 带 kappa轻链
<400> 15
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Gln Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 16
<211> 836
<212> PRT
<213> 智人
<400> 16
Met Ala Arg Leu Gly Asn Cys Ser Leu Thr Trp Ala Ala Leu Ile Ile
1 5 10 15
Leu Leu Leu Pro Gly Ser Leu Glu Glu Cys Gly His Ile Ser Val Ser
20 25 30
Ala Pro Ile Val His Leu Gly Asp Pro Ile Thr Ala Ser Cys Ile Ile
35 40 45
Lys Gln Asn Cys Ser His Leu Asp Pro Glu Pro Gln Ile Leu Trp Arg
50 55 60
Leu Gly Ala Glu Leu Gln Pro Gly Gly Arg Gln Gln Arg Leu Ser Asp
65 70 75 80
Gly Thr Gln Glu Ser Ile Ile Thr Leu Pro His Leu Asn His Thr Gln
85 90 95
Ala Phe Leu Ser Cys Cys Leu Asn Trp Gly Asn Ser Leu Gln Ile Leu
100 105 110
Asp Gln Val Glu Leu Arg Ala Gly Tyr Pro Pro Ala Ile Pro His Asn
115 120 125
Leu Ser Cys Leu Met Asn Leu Thr Thr Ser Ser Leu Ile Cys Gln Trp
130 135 140
Glu Pro Gly Pro Glu Thr His Leu Pro Thr Ser Phe Thr Leu Lys Ser
145 150 155 160
Phe Lys Ser Arg Gly Asn Cys Gln Thr Gln Gly Asp Ser Ile Leu Asp
165 170 175
Cys Val Pro Lys Asp Gly Gln Ser His Cys Cys Ile Pro Arg Lys His
180 185 190
Leu Leu Leu Tyr Gln Asn Met Gly Ile Trp Val Gln Ala Glu Asn Ala
195 200 205
Leu Gly Thr Ser Met Ser Pro Gln Leu Cys Leu Asp Pro Met Asp Val
210 215 220
Val Lys Leu Glu Pro Pro Met Leu Arg Thr Met Asp Pro Ser Pro Glu
225 230 235 240
Ala Ala Pro Pro Gln Ala Gly Cys Leu Gln Leu Cys Trp Glu Pro Trp
245 250 255
Gln Pro Gly Leu His Ile Asn Gln Lys Cys Glu Leu Arg His Lys Pro
260 265 270
Gln Arg Gly Glu Ala Ser Trp Ala Leu Val Gly Pro Leu Pro Leu Glu
275 280 285
Ala Leu Gln Tyr Glu Leu Cys Gly Leu Leu Pro Ala Thr Ala Tyr Thr
290 295 300
Leu Gln Ile Arg Cys Ile Arg Trp Pro Leu Pro Gly His Trp Ser Asp
305 310 315 320
Trp Ser Pro Ser Leu Glu Leu Arg Thr Thr Glu Arg Ala Pro Thr Val
325 330 335
Arg Leu Asp Thr Trp Trp Arg Gln Arg Gln Leu Asp Pro Arg Thr Val
340 345 350
Gln Leu Phe Trp Lys Pro Val Pro Leu Glu Glu Asp Ser Gly Arg Ile
355 360 365
Gln Gly Tyr Val Val Ser Trp Arg Pro Ser Gly Gln Ala Gly Ala Ile
370 375 380
Leu Pro Leu Cys Asn Thr Thr Glu Leu Ser Cys Thr Phe His Leu Pro
385 390 395 400
Ser Glu Ala Gln Glu Val Ala Leu Val Ala Tyr Asn Ser Ala Gly Thr
405 410 415
Ser Arg Pro Thr Pro Val Val Phe Ser Glu Ser Arg Gly Pro Ala Leu
420 425 430
Thr Arg Leu His Ala Met Ala Arg Asp Pro His Ser Leu Trp Val Gly
435 440 445
Trp Glu Pro Pro Asn Pro Trp Pro Gln Gly Tyr Val Ile Glu Trp Gly
450 455 460
Leu Gly Pro Pro Ser Ala Ser Asn Ser Asn Lys Thr Trp Arg Met Glu
465 470 475 480
Gln Asn Gly Arg Ala Thr Gly Phe Leu Leu Lys Glu Asn Ile Arg Pro
485 490 495
Phe Gln Leu Tyr Glu Ile Ile Val Thr Pro Leu Tyr Gln Asp Thr Met
500 505 510
Gly Pro Ser Gln His Val Tyr Ala Tyr Ser Gln Glu Met Ala Pro Ser
515 520 525
His Ala Pro Glu Leu His Leu Lys His Ile Gly Lys Thr Trp Ala Gln
530 535 540
Leu Glu Trp Val Pro Glu Pro Pro Glu Leu Gly Lys Ser Pro Leu Thr
545 550 555 560
His Tyr Thr Ile Phe Trp Thr Asn Ala Gln Asn Gln Ser Phe Ser Ala
565 570 575
Ile Leu Asn Ala Ser Ser Arg Gly Phe Val Leu His Gly Leu Glu Pro
580 585 590
Ala Ser Leu Tyr His Ile His Leu Met Ala Ala Ser Gln Ala Gly Ala
595 600 605
Thr Asn Ser Thr Val Leu Thr Leu Met Thr Leu Thr Pro Glu Gly Ser
610 615 620
Glu Leu His Ile Ile Leu Gly Leu Phe Gly Leu Leu Leu Leu Leu Thr
625 630 635 640
Cys Leu Cys Gly Thr Ala Trp Leu Cys Cys Ser Pro Asn Arg Lys Asn
645 650 655
Pro Leu Trp Pro Ser Val Pro Asp Pro Ala His Ser Ser Leu Gly Ser
660 665 670
Trp Val Pro Thr Ile Met Glu Glu Asp Ala Phe Gln Leu Pro Gly Leu
675 680 685
Gly Thr Pro Pro Ile Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Glu Asp Glu Lys
690 695 700
Lys Pro Val Pro Trp Glu Ser His Asn Ser Ser Glu Thr Cys Gly Leu
705 710 715 720
Pro Thr Leu Val Gln Thr Tyr Val Leu Gln Gly Asp Pro Arg Ala Val
725 730 735
Ser Thr Gln Pro Gln Ser Gln Ser Gly Thr Ser Asp Gln Val Leu Tyr
740 745 750
Gly Gln Leu Leu Gly Ser Pro Thr Ser Pro Gly Pro Gly His Tyr Leu
755 760 765
Arg Cys Asp Ser Thr Gln Pro Leu Leu Ala Gly Leu Thr Pro Ser Pro
770 775 780
Lys Ser Tyr Glu Asn Leu Trp Phe Gln Ala Ser Pro Leu Gly Thr Leu
785 790 795 800
Val Thr Pro Ala Pro Ser Gln Glu Asp Asp Cys Val Phe Gly Pro Leu
805 810 815
Leu Asn Phe Pro Leu Leu Gln Gly Ile Arg Val His Gly Met Glu Ala
820 825 830
Leu Gly Ser Phe
835
<210> 17
<211> 319
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 带C端多组氨酸标签的猕猴G-CSFR（cynoG-CSFR）的Ig和CRH结构域
<400> 17
Glu Cys Gly His Ile Ser Val Ser Ala Pro Ile Val His Leu Gly Asp
1 5 10 15
Pro Ile Thr Ala Ser Cys Ile Ile Lys Gln Asn Cys Ser His Leu Asp
20 25 30
Leu Glu Pro Gln Ile Leu Trp Arg Leu Gly Ala Glu Leu Gln Pro Gly
35 40 45
Gly Arg Gln Gln Arg Leu Ser Asp Gly Ser Gln Gln Ser Thr Ile Thr
50 55 60
Leu Pro His Leu Asn His Thr Arg Ala Phe Leu Ser Cys Ala Leu Asn
65 70 75 80
Trp Gly Asn Ser Leu Gln Ile Leu Asp Gln Val Glu Leu Arg Ala Gly
85 90 95
Tyr Pro Pro Ala Val Pro Arg Asn Leu Ser Cys Leu Met Asn Leu Thr
100 105 110
Thr Ser Ser Leu Ile Cys Gln Trp Glu Pro Gly Pro Glu Thr His Leu
115 120 125
Pro Thr Ser Phe Thr Leu Lys Ser Phe Lys Ser Arg Gly Asn Cys Gln
130 135 140
Thr Gln Gly Asp Ser Ile Met Asp Cys Val Pro Glu Asp Gly Gln Ser
145 150 155 160
His Cys Ser Ile Pro Arg Arg His Leu Leu Leu Tyr Gln Asn Met Gly
165 170 175
Ile Trp Val Gln Ala Glu Asn Ala Leu Gly Thr Ser Met Ser Pro Gln
180 185 190
Leu Cys Leu Glu Pro Met Asp Val Val Lys Leu Glu Pro Pro Met Leu
195 200 205
Arg Thr Met Asp Pro Ser Pro Glu Ala Ala Pro Pro Gln Ala Gly Cys
210 215 220
Leu Gln Leu Ser Trp Glu Pro Trp Gln Pro Ala Leu His Ile Asn Gln
225 230 235 240
Lys Cys Glu Leu Arg His Lys Pro Gln Ser Gly Glu Ala Ser Trp Ala
245 250 255
Leu Val Gly Pro Leu Pro Leu Glu Ala Leu Arg Tyr Glu Leu Cys Gly
260 265 270
Leu Leu Pro Ala Thr Ala Tyr Thr Leu Gln Ile Arg Cys Ile Arg Trp
275 280 285
Pro Leu Pro Gly His Trp Ser Asn Trp Ser Pro Ser Leu Glu Leu Arg
290 295 300
Thr Thr Glu Arg Ala Pro Thr His His His His His His His His
305 310 315
<210> 18
<211> 444
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> C1.2G重链IgG4，S241P突变，缺少C端赖氨酸残基
<400> 18
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Leu Tyr
20 25 30
Trp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Val Thr Pro Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Leu Gly Glu Leu Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
Claims (35)
1.一种治疗或预防受试者急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制粒细胞集落刺激因子(G-CSF)信号传导的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述ARDS与以下一项或多项相关联：
a)感染；
b)吸入或抽吸异物；
c)物理创伤；以及
d)炎性疾病。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述ARDS与病毒感染相关。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述ARDS与冠状病毒感染相关。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者患有冠状病毒病2019(COVID-19)。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者患有间质性肺炎。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述受试者具有以下一项或多项或全部：
a)呼吸频率大于每分钟30次呼吸；
b)室内空气中93％或更低的氧饱和度(SpO2)；
c)动脉氧分压与吸入氧分数之比(PaO2/FiO2)小于300mmHg；
d)SpO2/FiO2比率小于218；以及
e)影像学肺浸润量大于50％。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述抑制G-CSF信号传导的化合物以足以预防气管内插管或气管内插管前死亡的量施用。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述抑制G-CSF信号传导的化合物以足以实现以下中的一项或多项或全部的量施用：
a)增加所述受试者存活天数和呼吸机空闲时间；
b)缩短所述受试者住院时间(LOS)；
c)改善所述受试者的临床状态，如在8点制美国过敏症和传染病研究所(NIAID)序数量表上所评估的；
d)减少或防止使用持续气道正压通气(CPAP)或双水平气道正压通气(BiPAP)；
e)减少或防止使用大流量鼻插管(HFNC)；
f)减少或防止使用体外膜氧合(ECMO)；以及
g)减少或防止所述受试者的连续器官衰竭评估(SOFA)评分的增加。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述抑制G-CSF信号传导的化合物结合G-CSF或G-CSF受体(G-CSFR)。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述抑制G-CSF信号传导的化合物是包括抗原结合位点的蛋白，所述抗原结合位点与G-CSF或G-CSFR结合或特异性结合并中和G-CSF的信号传导。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述抑制G-CSF信号传导的化合物是包括Fv的蛋白。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述蛋白包括：
(i)单链Fv片段(scFv)；
(ii)二聚体scFv(di-scFv)；或
(iii)双抗；
(iv)三抗；
(v)四抗；
(vi)Fab；
(vii)F(ab’)2；
(viii)Fv；
(ix)(i)至(viii)之一，其连接至抗体的恒定区、Fc或重链恒定结构域(CH)2和/或CH3；
(x)(i)至(viii)之一，其连接至白蛋白、或其功能性片段或变体、或与白蛋白结合的蛋白；或
(xi)抗体。
14.如权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述蛋白包括抗体可变区，所述抗体可变区与G-CSFR结合或特异性结合并竞争性抑制抗体C1.2G与G-CSFR的结合，所述抗体C1.2G包括含有SEQ ID NO：4所示序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO：5所示序列的轻链可变区(VL)。
15.如权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述蛋白与包括选自SEQ ID NO：1的111-115、170-176、218-234和/或286-300的一个或两个或三个或四个区内的残基的表位结合。
16.如权利要求11至15中任一项的方法，其中所述蛋白包括抗体可变区，所述抗体可变区包括含有SEQ ID NO：4所示氨基酸序列的重链可变区(VH)和包括SEQ ID NO：5所示氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
17.如权利要求11至15中任一项的方法，其中所述蛋白包括抗体可变区，所述抗体可变区包括含有SEQ ID NO：2所示氨基酸序列的重链可变区(VH)和包括SEQ ID NO：3所示氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
18.如权利要求11至15中任一项的方法，其中所述蛋白包括抗体可变区，所述抗体可变区包括：VH，其包括含有SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列的VH的三个CDR；和VL，其包括含有SEQ ID NO：5所示的氨基酸序列的VL的三个CDR。
19.如权利要求11至15中任一项所述的方法，其中所述蛋白包括：
(i)包括SEQ ID NO：14所示氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO：15所示氨基酸序列的轻链；或
(ii)包括SEQ ID NO：16所示氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO：15所示氨基酸序列的轻链。
20.如权利要求11至19中任一项所述的方法，其中所述蛋白是融合蛋白。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述融合蛋白包括：
a)血清白蛋白或其变体；或
b)可溶性补体受体或其变体。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述抑制G-CSF信号传导的化合物以足以减少所述个体的循环嗜中性粒细胞而不引起持续3级或4级嗜中性粒细胞减少超过连续七天的量施用。
23.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述抑制G-CSF信号传导的化合物以足以减少所述个体的循环嗜中性粒细胞而不引起持续2级、3级或4级嗜中性粒细胞减少超过连续两天的量施用。
24.如权利要求11至23中任一项所述的方法，其中以0.1mg/kg至0.8mg/kg之间的剂量施用所述蛋白。
25.如权利要求11至24中任一项所述的方法，其中以0.1mg/kg至0.6mg/kg之间的剂量施用所述蛋白。
26.如权利要求11至25中任一项所述的方法，其中以介于0.1mg/kg或0.3mg/kg或0.6mg/kg的剂量施用所述蛋白。
27.如权利要求11至26中任一项所述的方法，包括向所述受试者施用多剂量的所述蛋白，其中所述蛋白每2至5天施用一次。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述蛋白的第一剂量高于后续剂量。
29.如权利要求27或权利要求28所述的方法，包括向所述受试者施用至少两个剂量的所述蛋白。
30.如权利要求29所述的方法，包括以介于0.1mg/kg与0.4mg/kg之间的第一剂量和介于0.05mg/kg与0.2mg/kg之间的另外的一个或多个剂量向所述受试者施用所述蛋白。
31.如权利要求29或权利要求30所述的方法，其中所述第二剂量是在所述第一剂量之后三天，且所述第三剂量是在所述第二剂量之后四天。
32.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述抑制G-CSF信号传导的化合物是静脉给药。
33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述抑制G-CSF信号传导的化合物与标准护理疗法组合施用。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述护理治疗标准包括以下各项中的一项或多项或全部：
a)俯卧位；
b)液体管理；
c)施用一氧化氮；
d)施用神经肌肉阻断剂；
e)人工通气；
f)体外膜氧合；以及
g)施用抗病毒剂或抗生素。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述护理标准疗法包括施用瑞德西韦(remdesivir)。
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