KR20230172271A - 세신, 길경 및 계지의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간염의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세신, 길경, 및 계지를 포함하는 복합 천연물 소재의 추출물의 비알코올성 지방간 질환의 개선, 예방, 및 치료 용도에 관한 것으로서, 상기 복합 천연물의 추출물은 지방 축적과 간 내 지방 축적의 증가를 억제하여 비알코올성 지방간 질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있으며, 상기 복합 천연물의 추출물은 간 조직의 염증 반응을 조절하여 비알코올성 지방간염의 진행을 억제하고 그 증상을 완화할 수 있다. 본 발명은 천연물 소재는 오랫동안 높은 안전성이 검증된 것으로서 본 발명의 추출물은 부작용이 없거나 적은 장점이 있는바, 지방과 과당을 과섭취하는 현대인에 비알코올성 지방간 질환의 개선, 예방, 및 치료를 위한 의약용, 의약부외용, 기능성 바이오 소재용, 및 기능성 식품소재용 등 다양한 방면으로 이용이 가능할 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 세신, 길경, 및 계지를 포함하는 복합 천연물 소재의 추출물의 비알코올성 지방간 질환의 개선, 예방, 및 치료 용도 등에 관한 것이다.
비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 유의한 알코올 섭취, 지방간을 초래하는 약물의 복용, 동반된 다른 원인에 의한 간질환 등이 없으면서 영상검사나 조직검사에서 간 내 지방침착의 소견을 보이는 질환을 일컫는데, 여기에는 단순 지방간(simple steatosis)과 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)이 포함된다. 단순 지방간은 비교적 양호한 예후를 보이는 반면, 비알코올성 지방간염은 NAFLD 환자 중 10~20%에서 발병되는 질환으로서 간 내 지방침착과 함께 간세포 손상을 동반한 현저한 염증 반응을 보이며 9~25%의 환자에서 간경변증이 진행되고 이중 30~40%는 간질환의 합병증으로 사망하는 치명적인 질병이다.
비알코올성 지방간염에 의한 사회적 비용이 증가함에 따라, 많은 연구자들이 치료제를 개발하려고 노력해왔으나, 현재까지 비알코올성 지방간염의 발생이나 진행을 막을 수 있는 직접적인 치료약제는 개발되지 않았고 전세계적으로 비알코올성 지방간염 치료제로서 승인된 치료제가 전무하며, 환자에게 안전성과 효능을 고려해 차선책으로 선택할 수 있는 오프라벨 약물만 존재하는 상황이다. 또한, 비알코올성 지방간염의 경우, 다양한 병리 생태가 관여되고 질환 상태에 이르기까지 장기간에 걸쳐 심화되는 질환이므로 보다 안전하고 장기 복용이 가능한 비알코올성 지방간염 치료제의 개발에 대한 요구는 커지고 있다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 세신, 길경, 및 계지 혼합 추출물을 유효성분으로하여 비알코올성 지방간 질환의 개선, 예방, 또는 치료 용도에 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 세신, 길경, 및 계지 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 세신, 길경, 및 계지 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물의 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약제 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 혼합 추출물은 물, C1 내지 C4의 알코올 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매로 추출된 것일 수 있으며, 바람직하게는 에탄올로 추출된 것일 수 있으나, 더욱 바람직하게는 70% 에탄올로 추출된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 혼합 추출물은 감압 추출법으로 획득된 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예로서, 상기 혼합 추출물은 세신, 길경, 및 계지의 건조 중량비 1:1.5~2.5:1.5~2.5로 혼합한 복합 천연물로부터 추출된 것일 수 있으며, 바람직하게는 상기 각 천연물의 건조 중량비 1:2:2로 혼합한 복합 천연물로부터 추출된 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 조성물은 고지방 및/또는 고과당 섭취에 의한 복부 지방의 증가와 간 내 지방 축적의 증가를 억제하는 것일 수 있으며, 상기 조성물은 복부 지방을 감소시키는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예로서, 상기 조성물은 간 세포에서 ChREBP 및/또는 PPAR-γ의 발현 수준을 감소시켜 간 조직 내의 지방 축적을 감소시키는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 조성물은 혈중 총 콜레스테롤을 감소시키는 것일 수 있으며, 상기 조성물은 고지방 및 고 과당 식이에 의해 증가하는 혈중 총 콜레스테롤를 감소시키는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 조성물은 간 조직 내에 고지방 및 고과당 식이에 의한 염증 반응 증가를 억제할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 조성물은 간 세포의 세포사멸을 억제하여 간의 기능 보존하는 것일 수 있다.
본 발명은 세신, 길경, 및 계지를 포함하는 복합 천연물 소재의 추출물의 비알코올성 지방간 질환의 개선, 예방, 및 치료 용도에 관한 것으로서, 상기 복합 천연물의 추출물은 복부 지방 축적과 간 내 지방 축적의 증가를 억제하여 비알코올성 지방간 질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있으며, 상기 복합 천연물의 추출물은 간 조직의 염증 반응을 조절하여 비알코올성 지방간염의 진행을 억제하고 그 증상을 완화할 수 있다. 본 발명의 천연물 소재는 오랫동안 높은 안전성이 검증된 것으로서 본 발명의 추출물은 부작용이 없거나 적은 장점이 있는 바, 지방과 과당을 과섭취하는 현대인에 비알코올성 지방간 질환의 개선, 예방, 및 치료를 위한 의약용, 의약부외용, 기능성 바이오 소재용, 및 기능성 식품소재용 등 다양한 방면으로 이용이 가능할 것으로 기대된다.
도 1은 동물실험 계획의 모식도 이다.
도 2는 실험기간 동안 FPC 투여군과 BS012 투여군의 체중 변화를 비교 확인한 그래프이다.
도 3은 실험기간 종료 후 FPC 투여군과 BS012 투여군의 복부 지방의 중량을 비교 확인한 그래프이다.
도 4는 실험기간 종료 후 FPC 투여군과 BS012 투여군의 간 중량을 비교 확인한 그래프이다.
도 5는 실험기간 종료 후 각 실험동물의 간 조직을 채취하여 Oil Red O(ORO) 염색을 수행하여 지방 droplet을 시각화하고 FPC 투여군과 BS012 투여군의 지방 droplet을 비교한 것이다. 구체적으로 도 5a는 각 실험동물의 간 조직 샘플 슬라이드의 ORO 염색 사진이고, 도 5b는 상기 슬라이드 전체 면적에서 지방 droplet이 차지하는 면적을 정량화하여 비교한 그래프이다.
도 6은 실험 기간 종료 후 각 실험동물의 간 조직에서 지방 생성에 관여하는 ChREBP 및 PPAR-γ 단백질의 발현 수준을 비교 확인한 것이다.
도 7은 실험기간 종료 후 FPC 투여군과 BS012 투여군의 혈중 콜레스테롤 수준을 비교 확인한 그래프이다.
도 8은 실험기간 종료 후 FPC 투여군과 BS012 투여군의 혈중 ALT 및 AST 수준을 비교 확인한 그래프이다.
도 9는 실험 기간 종료 후 각 실험동물의 간 조직에서 염증 관련 인자인 TLR-4, 인산화된 NF-kB, iNOS, COX-2 및 TNF-α의 발현 수준을 비교 확인한 것이다.
도 10은 실험기간 종료 후 각 실험동물의 간 조직에서 세포사멸과 관련된 인자인 Caspase-8 및 Caspase-3 단백질 발현 수준을 비교 확인한 것이다.
도 11은 실험기간 종료 후 각 실험동물의 간 조직에서 섬유화와 관련된 인자인 SMAD2/3 및 TGF-β 단백질 발현 수준을 비교 확인한 것이다.
도 2는 실험기간 동안 FPC 투여군과 BS012 투여군의 체중 변화를 비교 확인한 그래프이다.
도 3은 실험기간 종료 후 FPC 투여군과 BS012 투여군의 복부 지방의 중량을 비교 확인한 그래프이다.
도 4는 실험기간 종료 후 FPC 투여군과 BS012 투여군의 간 중량을 비교 확인한 그래프이다.
도 5는 실험기간 종료 후 각 실험동물의 간 조직을 채취하여 Oil Red O(ORO) 염색을 수행하여 지방 droplet을 시각화하고 FPC 투여군과 BS012 투여군의 지방 droplet을 비교한 것이다. 구체적으로 도 5a는 각 실험동물의 간 조직 샘플 슬라이드의 ORO 염색 사진이고, 도 5b는 상기 슬라이드 전체 면적에서 지방 droplet이 차지하는 면적을 정량화하여 비교한 그래프이다.
도 6은 실험 기간 종료 후 각 실험동물의 간 조직에서 지방 생성에 관여하는 ChREBP 및 PPAR-γ 단백질의 발현 수준을 비교 확인한 것이다.
도 7은 실험기간 종료 후 FPC 투여군과 BS012 투여군의 혈중 콜레스테롤 수준을 비교 확인한 그래프이다.
도 8은 실험기간 종료 후 FPC 투여군과 BS012 투여군의 혈중 ALT 및 AST 수준을 비교 확인한 그래프이다.
도 9는 실험 기간 종료 후 각 실험동물의 간 조직에서 염증 관련 인자인 TLR-4, 인산화된 NF-kB, iNOS, COX-2 및 TNF-α의 발현 수준을 비교 확인한 것이다.
도 10은 실험기간 종료 후 각 실험동물의 간 조직에서 세포사멸과 관련된 인자인 Caspase-8 및 Caspase-3 단백질 발현 수준을 비교 확인한 것이다.
도 11은 실험기간 종료 후 각 실험동물의 간 조직에서 섬유화와 관련된 인자인 SMAD2/3 및 TGF-β 단백질 발현 수준을 비교 확인한 것이다.
본 발명자들은 지방간염의 증상을 완화할 수 있는 천연물 소재를 탐색하기 위하여 다양한 식물 소재를 스크리닝하고, 세신, 길경, 및 계지의 혼합 추출물에서 고지방 및 고과당 섭취에 의한 지방 축적 억제와 간 조직의 보호를 통한 그 기능 보존 효과를 확인하여, 상기 혼합 추출물을 지방간염의 개선, 예방, 및 치료 용도로 제공하고자 한다.
본 발명자들은 세신, 길경 및 계지의 각 건조 중량의 비가 1:2:2가 되도록 혼합한 복합 천연물을 70% 에탄올에 침지하고 감압추출하여 혼합 추출물을 수득하였고, 수득된 상기 혼합 추출물은 BS012로 명명하였다(실험 방법 1).
비알코올성 지방간 질환(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 알코올 남용이 없음에도 불구하고 간에 지방이 과도하게 축적되어 발생하는 질환으로 단순 지방간, 지방간염, 간 섬유화 등을 포함한다.
본 발명자들은 마우스에 FPC 특수 사료와 고과당 음용수를 식이하여 NAFLD를 유도하고, BS012 투여 없이 NAFLD만을 유도한 FPC 투여군과 상기 NAFLD 유도 과정에서 BS012를 투여한 BS012 투여군으로 실험동물을 구분하여 BS012의 활성을 확인하였다. 구체적으로 마우스에 2개월 동안 고지방 및 고과당 식이로 지방간 질환을 유도하고, 이어서 4개월 동안 추가로 고지방 및 고과당 식이를 제공하여 지방간염 질환을 유도하였다. 고지방 및 고과당 식이 3개월 차부터 상기 BS012를 용량을 달리하여 마우스에 6개월 차까지 매일 경구 투여하여 BS012가 고지방 및 고과당 식이 섭취 개체에 미치는 영향을 어떻게 조절하는지 확인하였다(실험방법 2).
구체적으로, 본 발명자들은 고지방 및 고과당 식이 시간의 경과에 따라 점진적인 체중 증가를 확인하였으며, 이때 BS012의 투여는 체중 증가 정도를 감소시킴을 확인할 수 있었다. 나아가, 고용량의 BS012 투여군은 정상식이 마우스의 체중보다 낮은 체중을 나타내었는 바, BS012가 개체의 체중 감소에 효과적임을 알 수 있었다(실험 결과 1).
또한, 본 발명자들은 6개월의 시험기간 중 4개월 동안 BS012를 함께 투여한 마우스와 고지방 및 고과당 식이만 진행한 FPC 그룹 간에 복부 지방과 간 중량 및 간에서의 지방 축적 정도를 확인하고자 시험 종료 후 마우스를 희생하고 각각을 분리하여 중량을 측정하고 간 조직 슬라이드에서 지방 조직을 염색하여 관찰하였다. 그 결과, 고지방 및 고과당 식이는 복부 지방과 간 중량을 증가시키고 간에서의 지방 축적 정도를 심화 시켰으나, BS012 투여는 이러한 현상을 감소시킴을 확인할 수 있었다(실험 결과 2). 이는 BS012가 개체의 체중 감소 효과에 나아가 개체의 지방 축적 감소 효과 및 간 내의 지방 축적 감소 효과를 나타내어 비알코올성 지방간 중 단순 지방간에도 유효하게 적용될 수 있음을 나타낸다. 이러한 결과는 상기 실험 종료 후 희생된 마우스의 간 조직에서 지방 생성과 관련된 ChREBP 및 PPAR-γ 단백질 발현 수준 측정을 통해 재 검증되었다(실험 결과 2).
또한, 본 발명자들은 상기 실험종료 후 희생된 마우스의 혈중 총 콜레스테롤 농도와 간 세포 사멸 관련 인자들인 ALT 및 AST 농도를 확인한 결과, 고지방 및 고과당 섭취에 의하여 혈중 콜레스테롤 농도와 ALT 및 AST 농도가 증가하였으나, BS012 투여가 용량 의존적으로 이러한 현상의 정도를 감소시킴을 확인하였다(실험 결과 3). 이는 BS012가 혈중 총 콜레스테롤 및 간 세포 손상을 감소시키는 효과가 있음을 암시한다.
또한, 본 발명자들은 상기 실험종료 후 희생된 마우스의 간 조직에서 BS012 투여로 염증반응에 관여하는 인자의 발현이 감소되고 간 세포 사멸 기전과 관련된 주요 인자들의 발현 또한 억제됨을 확인하였다(실험결과 4 및 5). 나아가, BS012는 지방간염이 유도된 간 조직에서 섬유화 반응을 감소시킴을 확인하였다(실험결과 6).
이에, 본 발명자들은 세신, 길경, 및 계지의 복합 천연물로부터 획득된 혼합 추출물을 비알코올성 지방간 질환, 특히 비알코올성 지방간염 질환의 개선, 예방, 및 치료 용도에 제공한다.
본 명세서에서 상기 세신, 길경, 및 계지의 복합 천연물로부터 획득된 혼합 추출물은 BS012로 명명하며, 상기 용어 혼합 추출물과 BS012는 서로 혼용될 수 있다.
본 발명에서 "세신"은 쥐방울덩굴과에 속하는 다년생 식물인 민족두리풀(Asiasarum heterotropoides)과 족두리풀(Asiasarum sieboldi)의 뿌리를 말린 약재로 족두리풀뿌리라고도 한다. 민족두리풀은 각지의 깊은 산 그늘진 습지에서 자라고, 족두리풀은 한국 중부 이남의 산에 널리 분포한다. 맛은 맵고 약성은 온화하다. 효능은 감기, 풍한으로 머리가 아프고 코가 막히고 열이 나며 가래, 기침이 나고 숨이 찰 때 쓴다. 약리실험에서 해열작용, 국소마취용, 억균작용 등이 있음이 밝혀졌다.
본 발명에서 "길경"은 초롱꽃과의 도라지(Platycodon grandiflorum)의 뿌리 또는 주피를 제거하여 만든 약재로 폐에 작용하여 해수와 가래가 많고 호흡이 불편한 증상을 치료하며, 폐를 맑게 하고 답답한 가슴을 풀어주며 뱃속의 찬 기운을 풀어주어 기침을 멈추고 담을 없앤다. 소변을 잘 보지 못하여 전신부종이 있고 소변양이 적을 때도 쓴다. 인후통, 감기로 인한 기침, 가래, 코막힘, 기관지 천식, 기관지염증, 흉막염, 두통, 오한, 편도선염 등에 사용한다. 약리작용으로 거담작용, 혈당강하작용, 콜레스테롤 강하작용, 개선균 억제 작용이 보고되었다.
본 발명에서 "계지"는 육계나무(Cinnamomum cassia Blume; 肉桂) 또는 기타 동속 근연식물의 어린 가지를 사용해 만든 약재로 초기 감기에 피부의 땀구멍을 열어 땀을 내며, 어깨와 등의 통증, 사지관절의 동통을 완화시켜 주며 기혈의 순환을 촉진시키고 양기부족을 치료한다. 약리작용으로는 발한(發汗) 작용, 해열 작용, 진통 작용, 강심 작용, 항바이러스 작용, 항균 작용 등이 보고되었다.
본 발명에서 "추출물"은 목적하는 물질을 다양한 용매에 침지한 다음, 상온 또는 가온 상태에서 일정시간 동안 추출하여 수득한 액상성분, 상기 액상성분으로부터 용매를 제거하여 수득한 고형분 등의 결과물을 의미할 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 결과물에 더하여, 상기 결과물의 희석액, 이들의 농축액, 이들의 조정제물, 정제물 등을 모두 포함하는 것으로 포괄적으로 해석될 수 있다.
본 발명에서 "혼합 추출물"은 상기 추출물을 혼합하거나 상기 3종 천연물을 혼합하여 추출방법을 통해 획득된 것으로서 그 효과를 향상시키는 목적으로 사용되는 것일 수 있다.
상기 혼합 추출물은 세신, 길경 및 계지의 3종을 혼합한 혼합 추출물일 수 있다.
상기 혼합 추출물은 각각의 재료에서 추출물을 수득한 후 혼합한 것일 수 있으며, 재료단계에서 혼합하여 일괄 추출한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 세신, 길경 및 계지 혼합 추출물은 3종 혼합 추출물의 경우, 세신, 길경 및 계지를 각각 0.1~2:0.1~4:0.1~4, 구체적으로는 0.5~1.5:0.5~3:0.5~3, 보다 구체적으로는 0.7~1.5:0.7~2.5:0.7~2.5의 혼합비로 혼합한 것일 수 있으며, 본 발명의 구체적 실험은 1:2:2의 혼합비로 혼합한 혼합 추출물을 이용하였다.
상기 혼합 추출물은 천연물로부터 추출물을 추출하는 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라, 즉, 통상적인 온도, 압력의 조건 하에서 통상적인 용매를 사용하여 추출할 수 있다. 예컨대, 본 발명에서 혼합 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올, n-헥산, 에틸아세테이트, 아세톤, 부틸아세테이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 메틸렌클로라이드, 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매를 사용하여 추출할 수 있고, 바람직하게는 물과 탄소수 1 내지 4의 알코올의 혼합 용매를 사용하여 추출할 수 있고, 이 경우 물과 알코올은 1:8 내지 1:1의 부피비로 혼합된 것일 수 있으나, 더욱 바람직하게는 70% 주정(에탄올)을 사용하여 추출할 수 있다. 배합비에 따라 혼합 추출물의 지방간염 개선효과가 있는 유효물질 추출효율이 달라질 수 있다.
또한, 혼합 추출물은 열수 추출, 냉침 추출, 환류 추출, 초음파 추출, 감압 추출 등의 다양한 방법을 통하여 추출할 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니며, 바람직하게는 감압 추출방법을 이용할 수 있다.
상기 제조된 추출물은 이후 여과하거나 농축 또는 건조과정을 수행하여 용매를 제거할 수 있으며, 여과, 농축 및 건조를 모두 수행할 수 있고, 여과, 농축 또는 건조 과정은 수회 수행될 수 있다. 예컨대, 여과는 여과지를 이용하거나 감압여과기를 이용할 수 있으며, 농축은 감압 농축기, 건조는 분무 건조법, 동결건조법 등을 수행할 수 있으나, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 용매로 추출한 추출물은 이후 부탄올, n-헥산, 메틸렌클로라이드, 아세톤, 에틸아세테이트, 에틸에테르, 클로로포름, 물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매로 분획과정을 추가로 실시할 수도 있으나, 이에 제한되지 아니한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제, 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 혼합추출물을 포함하는 지방간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 혼합 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 약학적 조성물은 1일 0.01 내지 1000㎎/㎏으로, 바람직하게는 0.1 내지 500㎎/㎏으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 비경구, 경구 등의 다양한 경로로 투여될 수 있다.
아울러, 본 발명은 상기 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 지방간염 개선용 식품 조성물을 제공한다. 또한, 상기 혼합 추출물은 지방간염 발병 방지 또는 지연을 목적으로 식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 상기 혼합 추출물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 혼합 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 상기 혼합 추출물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스 및 수크로오스와 같은 디사카라이드, 덱스트린 및 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알코올이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL당 일반적으로 약 0.01-0.20g, 바람직하게는 약 0.04-0.10g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01-0.20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명에서 “예방”이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 지방간염을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 지방간염에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 “개선”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 비알코올성 지방간 질환, 특히 지방간염과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 이하 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
[실험 방법]
1. 세신, 길경, 및 계지의 혼합 추출물 제조
세신, 길경 및 계지를 세척 후 완전 건조한 후, 각 시료를 분쇄기에 분쇄하고 70% 에탄올로 60~70℃에서 3시간 동안 2회 감압 추출하여 70% 에탄올 추출물을 제조 후 냉동 건조하였다. 건조된 각 생약 추출물을 중량비 (세신, 길경 및 계지, 1:2:2)로 조제하여 BS012를 수득하였다.
2. 동물모델 제조
C57BL/6 마우스에 6개월의 총 실험기간동안 Fructose, Palmitate, Cholesterol & Trans-fat이 함유된 FPC diet를 과당이 함유된 음용수와 함께 자유롭게 섭취하도록 하여 중등도의 지방간과 NASH 질환을 유도하였다. 지방간 유도 모델은 2개월 동안 상기 FPC diet와 고과당 음용수를 섭취하게 하여 지방간을 유도하였고, NASH 유도 모델은 상기 지방간 유도 모델에서 4개월 동안 추가로 FPC diet와 고과당 음용수 섭취하게 하여 NASH 질환을 유도하였다. 양성대조군으로는 동일한 식이를 섭취하였으나 격일제로 24시간 단식을 시행한 간헐적단식(Intermittent fasting, IF) 실험군을 이용하였다. 각 대조군 및 실험군의 마우스는 매주 체중을 측정하였다.
[실험 결과]
1. 동물모델에 BS012 투여
2개월간의 FPC diet와 과당 음용수 섭취를 통해 지방간 상태를 유도한 실험동물에게 3개월차부터 BS012를 100, 200 및 300 mg/kg 용량으로 실험 종료시까지 매일 경구 투여 하였다. 상기 BS012 투여한 실험동물은 BS012 투여군으로 지칭하고, BS012 투여 없이 FPC 특수사료 및 고과당 음용수만을 투여한 실험동물은 FPC 투여군으로 지칭한다.
실험동물의 체중은 매주 측정되었으며, 실험 경과의 시간 흐름에 따른 평균 체중 변화는 도 2와 같다. FPC 및 고과당 음용수 섭취에 따라 체중의 증가를 확인할 수 있었으며, BS012 투여에 따라 FPC 및 고과당 음용수에 의한 체중 증가 현상이 둔화됨을 확인할 수 있었다. 특히 200mg/kg 이상의 농도로 BS012를 투여하는 경우 일반 사료 식이를 섭취한 control 그룹 보다 체중이 낮아지는 경향성이 있음을 확인할 수 있었다.
2. BS012의 복부지방 및 간 조직의 중량 감소와 간에서 지방 축적 감소 확인
2-1. 실험이 종료되는 시점인 6개월 차에 실험동물을 희생하고 복강 내 지방조직과 간 조직을 분리하여 그 중량을 측정한 결과, FPC 및 고과당 음용수의 투여로 복강 내 지방과 간 조직이 중량이 증가함을 확인할 수 있었으며, BS012 투여에 따라서 FPC 및 고과당 음용수 섭취에 의한 상기 현상이 감소됨을 확인할 수 있었다(도 3 및 도 4). 나아가, 복강 내 지방 조직의 중량은 200mg/kg 이상의 농도로 BS012를 투여하는 경우 일반 사료 식이를 한 control 그룹 보다 낮게 확인되었고, BS012 투여 용량 의존적으로 감소된 양상을 확인할 수 있었다(도 3).
2-2. 또한, 각 실험동물에서 적출된 간 조직의 동일 부위를 절제한 후 Oil Red O(ORO)로 염색한 결과 FPC 및 고과당 음용수만을 섭취한 FPC 투여군에서 간 조직의 다량의 지방 droplet이 축적됨을 확인할 수 있었다(도 5a). 각 실험동물의 ORO 염색 슬라이드의 전체 면적에서 붉은색으로 염색된 지방 droplet의 면적이 차지하는 비율로 정량화한 결과 FPC 투여군의 경우 50% 이상 지방 droplet이 차지하였으나, BS012 투여 용량 의존적으로 지방 droplet이 차지하는 면적이 감소되었으며, 최대 30% 수준까지 유의한 감소를 확인할 수 있었다(도 5b).
2-3. 각 실험 동물에서 적출된 간 조직으로부터 단백질을 추출하여 웨스턴 블롯(western blot)을 수행하여 간에서 지방 생성에 관여하는 것으로 알려진 ChREBP 및 PPAR-γ 단백질의 발현 수준을 측정하였다. 그 결과, FPC 투여군에서는 이들 단백질의 발현이 증가된 양상이었으나, BS012투여에 따라서 FPC diet 및 고과당 음용수 섭취에 의한 상기 단백질들의 발현 증가 양상이 현저하게 감소됨을 확인할 수 있었고, 이러한 지방생성 관여 단백질의 발현 감소는 BS012 투여 용량에 의존적임을 확인할 수 있었다(도 6)
3. BS012의 혈중 총 콜레스테롤 감소와 간 수치 개선 효과 확인
실험이 종료되는 시점인 6개월 차에 실험동물을 희생하고 전혈을 채취하고 혈장을 분리하여 혈 중 총 콜레스테롤의 농도와 ALT 및 AST의 농도를 확인하였다.
그 결과, FPC diet 및 고과당 음용수만을 섭취한 FPC 군에서는 혈중 콜레스테롤 농도가 Control 그룹과 비교하여 현저하게 증가되었으나, BS012 투여에 따라 이러한 현상이 감소됨을 확인할 수 있었다(도 7).
마찬가지로, 간 세포의 손상에 의해 혈중으로 유출되는 대표적인 효소인 ALT 및 AST 농도에 있어서 FPC 군은 높은 혈중 ALT 및 AST 농도를 나타내었으나, BS012 투여에 따라서 FPC diet 및 고과당 음용수 식이에 의한 혈중 ALT 및 AST 농도 증가가 감소됨을 확인할 수 있었다. 나아가, 혈중 ALT 수치는 BS012 투여 용량 의존적으로 감소됨을 알 수 있었다(도 8).
4. BS012의 간 조직의 염증 억제 효과 확인
실험이 종료되는 시점인 6개월 차에 실험동물을 희생하고, 각 실험동물에서 적출한 간 조직에서 염증반응에 관여하는 인자인 TLR-4, 인산화된 NF-kB, iNOS, COX-2 및 TNF-α 단백질의 발현 수준을 측정하고자 웨스턴 블롯을 수행하였다.
그 결과, FPC 투여군은 상기 염증반응에 관여하는 인자의 발현 수준이 FPC diet 및 고과당 음용수 섭취에 따라 현저하게 증가하는 양상을 보였으며, BS012 투여는 따라서 이러한 양상을 감소시킴을 확인할 수 있었다(도 9). 나아가, phosphorylated NF-kB, iNOS, 및 TNF-α 발현 수준은 BS012 투여용량 의존적으로 감소함을 알 수 있었다.
5. BS012의 간 세포 보호 효과 확인
이어서, FPC deit 및 고과당 음용수 섭취가 간 세포에 미치는 영향과 BS012가 간 세포 보호 효과가 있는지 확인하고자, 앞서 적출된 각 실험동물의 간조직에서 세포사멸(apoptosis)에 관여하는 Caspase-8 및 Caspase-3 단백질의 발현 수준을 웨스턴 블롯을 수행하여 확인하였다.
그 결과, 예상했던 바와 같이 장기간의 FPC diet 및 고과당 음용수의 섭취는 (Cleaved) Caspase-8 및 Caspase-3 단백질의 발현 수준이 증가되어 간 세포의 사멸기전이 유도됨을 확인할 수 있었으며, BS012의 투여는 이때 세포사멸 기전의 활성화를 억제하여 간 세포를 보호함을 확인할 수 있었다(도 10).
6. BS012의 간 섬유화 예방 효과 확인
비알코올성 지방간 질환은 단순 지방간에서 지방간염, 간 섬유화, 및 간암으로 진행되는 양상을 갖는다. 이어서, FPC diet 및 고과당 음용수로 지방간염을 유도한 실험동물의 간 조직에서 간 섬유화에 관여하는 SMAD2/3 및 TGF-β 단백질의 발현 수준을 측정하였다.
그 결과, FPC diet 및 고과당 음용수의 섭취는 간에서 지방의 축적과 염증 반응을 촉진시키는 것에 나아가 간 섬유화를 유도함을 확인할 수 있었다. 그러나, BS012의 투여는 SMAD2/3 및 TGF-β 발현 증가를 억제하였으며, 특히 200 또는 300 mg/kg 용량으로 투여하는 경우 간 섬유화 관련 인자의 유의한 감소가 가능함을 확인하였다(도 11).
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.
Claims (13)
- 세신, 길경, 및 계지 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 혼합 추출물은 물, C1 내지 C4의 알코올 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매로 추출된 것인, 약학적 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 용매는 에탄올인 것인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
제2항에 있어서,
상기 용매는 70% 에탄올인 것인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 혼합 추출물은 세신, 길경, 및 계지의 건조 중량비 1:1.5~2.5:1.5~2.5로 혼합한 복합 천연물로부터 추출된 것인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 고지방 및 고과당 섭취에 의한 복부 지방 및 간 내 지방 축적의 증가를 억제시키는 것인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 고지방 및 고과당 섭취에 의하여 간 세포에서 ChREBP 또는 PPAR-γ의 발현 증가를 억제하는 것인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 고지방 및 고과당 섭취에 의한 혈중 총 콜레스테롤 증가를 억제하는 것인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 간 조직 내에 고지방 및 고과당 섭취에 의한 염증 반응 증가를 억제하는 것인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 간 세포의 세포사멸을 억제하는 것인, 약학적 조성물. - 세신, 길경, 및 계지 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제11항에 있어서,
상기 비알코올성 지방간 질환은 비알코올성 지방간염인 것인, 식품 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 혼합 추출물은 세신, 길경, 및 계지 각각의 건조 중량비 1 : 1.5~2.5 : 1.5~2.5로 혼합한 복한 천연물로부터 70% 에탄올 용매를 사용하여 추출된 것인, 식품 조성물.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102262465B1 (ko) | 2018-05-28 | 2021-06-09 | 한국과학기술연구원 | 세신, 길경 및 계지 중 2종 이상의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
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2022
- 2022-06-15 KR KR1020220072934A patent/KR20230172271A/ko unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102262465B1 (ko) | 2018-05-28 | 2021-06-09 | 한국과학기술연구원 | 세신, 길경 및 계지 중 2종 이상의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
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