JP6063499B2 - 生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、高麗人蔘と蜂蜜の混合物を有効成分として含有する男性不妊予防および治療用薬学的組成物 - Google Patents
生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、高麗人蔘と蜂蜜の混合物を有効成分として含有する男性不妊予防および治療用薬学的組成物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、生地黄（Rehmannia glutinosa Liboschitz var.purpurae Makino）、枸杞子（Lycium chinense Miller）、沈香（Aquillaria agallocha Roxburgh）、茯苓（Poria cocos Wolf）、人蔘（Panax ginseng CA Meyer）および蜂蜜（honey）の混合物を有効成分として含有する男性不妊予防および治療用薬学的組成物および健康機能食品に関するものである。
世界保健機関によると、不妊は、外形上健康な若い男女が結婚した後、通常の同居と避妊をしていない性生活を1年間持続したにもかかわらず、妊娠しない場合と定義されている。不妊症は、健常者の約15％を占めており、このうち約3分の1で男性に不妊の原因があり、5分の1は、男性と女性の両方に不妊の原因があることが知られている。したがって、不妊夫婦において男性による原因が約50％を占め、増加傾向にあるということが一般的な見解である。精子減少症は、男性不妊の主な原因の一つで、ストレス、運動不足、肥満、薬物の乱用、各種有害化学物質、内分泌撹乱物質による環境汚染などに関連して増加傾向にある。精子減少症の治療法は、原因によって精神療法、薬物による内科的療法、外科的療法および各種授精治療などに分けられ、最近では人工授精と体外受精などに支えられて不妊患者に新たな可能性を提示している。しかし、現在まで西洋医学的治療は、本症状の完全な治療効果が期待できず、精子の質的、量的欠陥を改善する根本的な原因の治療ではなく、科学的限界と倫理的、社会的問題を伴っている。
男性生殖巣（male gonad）の精巣（testis）は、体温よりも低い温度で精子を形成する。ヒトをはじめとする多くの哺乳類の精巣は陰嚢（scrotum）に包まれていて、低温に調節して維持されている。陰嚢の温度は、種によって少しずつ異なるが、一般的に体温に比べて2℃から7℃ほど低い。マウスの精巣の温度は、約30℃に維持されている。高い温度にさらされた精巣は、精子形成が進まず結局は不妊になる。男性不妊患者に関する研究で、不妊患者の陰嚢の温度が妊娠可能な患者に比べて相対的に高いという報告がある。発育過程中に陰嚢に降りてこれなかった精巣は、潜伏睾丸（cryptorchidism）になり、この場合、通常の精子形成が起こらず不妊になるが、これによる男性不妊は、精巣が高い温度に維持されたためであることが証明された。この他にも、発熱や肥満、作業環境またはライフスタイルなど、陰嚢の温度が上がり得る環境にさらされると不妊の可能性が高くなり得る。
シクロホスファミド（Cyclophosphamide; CYP）は、いくつかの種類の癌のうち、特に乳癌、白血病、卵巣癌を治療するために主に使用されている抗癌剤であり、単独または複数の抗癌剤と複合的に用いられる。 CYPは、窒素マスタード（Nitrogen mustards）と化学構造が類似したアルキル化剤であり、肝臓のシトクロムP450（cytochrome P450）によって加水分解されて、中間代謝体の4-ヒドロキシシクロホスファミド（4-hydroxycyclophosphamide）とアルドホスファミド（aldophosphamide）で代謝された後、抗腫瘍活性を有するアルキル化剤であるアクロレイン（acrolein）とホスホアミドマスタード（phosphoramide mustard）に酸化される。この活性型代謝体がDNA鎖をアルキル化させて架橋結合を介して腫瘍組織と正常組織の成長を阻害すると推定される。特にホスホアミドマスタード（phosphoramide mustard）は、新生血管形成を抑制し、アクロレイン（acrolein）は、男性不妊のような副作用の最大の原因である。
生地黄（ジオウ）（Rehmannia glutinosa）は、ゴマノハグサ科（Scrophulariaceae）の植物である地黄（Rehmannia glutinosa Libosch.）の根茎で、主成分としては、カタルポール（Catalpol）、ベルバスコースマンニトール（Verbascose mannitol）、グルコース（Glucose）、マンノトリオース（Mannotriose）、ビタミンA（Vitamin A）を含んでいる。生地黄は、成分が冷たく甘い味がして毒がなく、すべての熱を解放し、血を解き、呻吟を補って精と血を引き立ててくれ、血症を治めるのに用いられる。
枸杞子（Lycium chinense）は、ナス科に属するクコの実である。 枸杞子は円形または楕円形の漿果であり、乾燥させた時に表面がシワシワになり中には多くの種が入っている。枸杞子の成分は、ベタイン（betaine）、ゼアキサンチン（zeazantin）、カロチン（carotene）、チアミン（thiamine）、ビタミンA、B1、B2、C、ピザリエンとβ-シトステロール（β-sistosterol）と各種無機成分などを多量に含有しており、強壮補身および強圧明目の効果を有していて、低比重コレステロールの腸内吸収を抑制降下して肝臓保護に効果的であり、高血圧、狭心症、動脈硬化や糖尿病などの成人病に優れた予防および治療効果を有していて同時に、視力保護効果も優れていることが知られている。
沈香（Aquilaria agallocha）は、インド、ベトナム、ラオス、中国など東南アジア地域に分布するジンチョウゲ科アキラリア属の沈香木が傷がついたり、細菌、カビが侵入した時に防御作用で生成する樹脂成分が沈着した樹幹木である。沈香は長い間薬剤や香料として使用されており、漢方では鎮静、健胃、通気、消化不良、食欲不振、嘔吐、気管支喘息などに使用されてきた。沈香の薬理活性として、中枢神経系に対する抑制作用と瀉下作用が報告され、その他に抗菌効果、抗癌効果、抗炎症効果と抗アレルギー効果が報告された。
茯苓（Poria cocos）は、松の根に育った菌核で、直径5cmから7cmの球状あるいは楕円形をしていて、地上では樹皮片のように茶色または汚れた黒色を帯びている。茯苓は、コルク化して硬く0.2mm〜0.5mmの厚さで覆われており、内容物は、真っ白かピンクであり、放射状に亀裂が生じる。茯苓はほとんど味と香りはないが、時には薄い粘液とともに広がり、ヨウ素に陽性反応を示す。また、茯苓は、昔から脾臓を健康にして安定剤として使われており胎熱安定の効果があるだけでなく、体を温めると伝えられている。
高麗人蔘（Panax ginseng）は、ウコギ科に属する多年草で、高麗人蔘はジンセノサイド（ginsenoside）と命名されているサポニンが豊富に含まれている。サポニンは人体の構成因子の機能を活性化させる作用から免疫機能を強化させる作用までする。高麗人蔘は、古くから最も代表的な滋養強壮剤として広く知られており、最近ではその成分と薬効に関する多くの科学的な研究結果が報告されており、高麗人蔘の神秘的な薬効が現代の科学的な照明を受けている。
蜂蜜（Honey）は、ミツバチが植物の花の蜜線から分泌された多糖類を胃の中に吸収して砂糖をブドウ糖と果糖に分解させたもので、消化や分解過程なしにすぐ体内に吸収される栄養源であり、そのほかにタンパク質、灰分、パントテン酸、乳酸、各種ビタミンやミネラルなどを含有している。また、蜂蜜は体内で分解され、アルカリ性に変わるため、体内で血液をアルカリ性に維持してくれるアルカリ性食品でもある。このような蜂蜜は、甘味料などの材料として広く使用される他に、疲労回復、成人病防止、栄養供給などの面で手軽に利用可能な健康食品として既に知られている。
一方、生地黄、茯苓、高麗人蔘、蜂蜜などを含む組成物の先行技術として、特許文献１には、生地黄を含む漢方組成物のアトピー改善効果が開示されており、特許文献２には、茯苓抽出物を有効成分として含む抗酸化用化粧品組成物が開示されており、特許文献３には、免疫増強活性を示す人蔘多糖体の製造方法が開示されているが、生地黄、茯苓、高麗人蔘と蜂蜜を含んでいる組成物の男性不妊治療効果については、開示されたことがない。
そこで、本発明者は、男性不妊治療効果を有する天然物質を探そうと努力した結果、生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、人蔘および蜂蜜からなる混合物が、男性不妊の動物モデルで減少した睾丸の重量、精子の数、精子の運動性を増加させて細精管壊死を改善するので、男性不妊予防および治療用組成物の有効成分として有用に用いられることを確認することによって、本発明を完成した。
本発明の目的は、生地黄（Rehmannia glutinosa Liboschitz var.purpurae Makino）、枸杞子（Lycium chinense Miller）、沈香（Aquillaria agallocha Roxburgh）、茯苓（Poria cocos Wolf）、人蔘（Panax ginseng CA Meyer）および蜂蜜（honey）からなる群から選択される二つ以上の生薬混合物を有効成分として含有する男性不妊予防および治療用薬学的組成物および健康機能食品を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明は、生地黄（Rehmannia glutinosa Liboschitz var.purpurae Makino）、枸杞子（Lycium chinense Miller）、沈香（Aquillaria agallocha Roxburgh）、茯苓（Poria cocos Wolf）、人蔘（Panax ginseng CA Meyer）と蜂蜜（honey）からなる群から選択される複数の生薬混合物を有効成分として含有する男性不妊予防および治療用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、人蔘と蜂蜜からなる群から選択される複数の生薬混合物を有効成分として含有する男性不妊予防および改善用健康機能食品を提供する。
また、本発明は、生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、人蔘と蜂蜜からなる群から選択される複数の生薬混合物の抽出物を有効成分として含有する男性不妊予防および治療用薬学的組成物を提供する。
さらに、本発明は、生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、人蔘と蜂蜜からなる群から選択される複数の生薬混合物の抽出物を有効成分として含有する男性不妊予防および改善用健康機能食品を提供する。
本発明の生地黄（Rehmannia glutinosa Liboschitz var.purpurae Makino）、枸杞子（Lycium chinense Miller）、沈香（Aquillaria agallocha Roxburgh）、茯苓（Poria cocos Wolf）、人蔘（Panax ginseng CA Meyer）および蜂蜜（honey）からなる群から選択される複数の生薬混合物またはその抽出物は、男性不妊の動物モデルにおいて減少した睾丸の重量、精子の数、精子の運動性を増加させ、細精管の壊死を改善するので、男性不妊患者の精子の質的、量的欠陥を改善する根本的な原因の治療薬として倫理的、社会的問題を惹起しない治療法として有用に用いることができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、生地黄（Rehmannia glutinosa Liboschitz var.purpurae Makino）、茯苓（Poria cocos Wolf）、人蔘（Panax ginseng CA Meyer）および蜂蜜（honey）からなる群から選択される複数の生薬混合物を有効成分として含有する男性不妊予防および治療用薬学的組成物を提供する。
前記生薬組成物は、枸杞子（Lycium chinense Miller）または沈香（Aquillaria agallocha Roxburgh）をさらに含むことが好ましい。
前記組成物は、生地黄28〜37重量部、茯苓3〜13重量部、人蔘1.5〜3.5重量部、蜂蜜30〜45重量部、枸杞子0.4〜1.4重量部および沈香0.1〜6重量部からなることが好ましい。
前記組成物は、下記のような工程で製造されることが好ましい。
1）生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、高麗人蔘と蜂蜜を入れて混合する工程と、
2）工程1）の混合物に保存剤と矯味剤を追加する工程と、
3）工程2）の保存剤と矯味剤が添加された混合物を加熱して軟エキスの状態になるまで蒸熟する工程、および
4）工程3）の混合物を放置して冷却する工程。
1）生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、高麗人蔘と蜂蜜を入れて混合する工程と、
2）工程1）の混合物に保存剤と矯味剤を追加する工程と、
3）工程2）の保存剤と矯味剤が添加された混合物を加熱して軟エキスの状態になるまで蒸熟する工程、および
4）工程3）の混合物を放置して冷却する工程。
前記方法において、工程1）の生地黄は細かく破砕し圧搾して生地黄汁の形で用いることが好ましく、前記枸杞子、沈香、茯苓と人蔘は、乾燥した後、粉砕して粉末の形態で用いることが好ましく、また、前記沈香は、木部を用いることが好ましく、人蔘は細い根を除去して用いることが好ましい。前記の工程3）の軟エキスは、保存剤および矯味剤が添加された混合物を一定時間抽出して得た抽出液を濃縮して水飴のような粘度に作成された軟エキスであることが好ましく、蒸熟は3日から5日間行なうことが好ましい。
前記矯味剤は、クエン酸、無水クエン酸、クエン酸三ナトリウム、L-グルタミン酸ナトリウム、グリシン、グリシリジン酸ナトリウム、DL-リンゴ酸、DL-リンゴ酸ナトリウム、D-ソルビトール、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、アジピン酸、アスパルテーム、DL-アラニン、DL-酒石酸、酢酸、酢酸ナトリウムがあり、前記の保存剤は、デヒドロ酢酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸カルシウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル。プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カルシウムを挙げることができる。
本発明の具体的な実施例では、生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、人蔘と蜂蜜からなる本発明の混合物の効能を適用および試験するために、雄マウスに熱ストレスを加えてその結果、熱ストレスを受けたマウスの精巣の重量、精子の数と精子の運動性が減少することを確認した（図1〜図3を参照）。
また、本発明者らは、本発明の混合物の効能を適用および試験するために、雄マウスに抗癌剤（CYP）を投与し、その結果、連続二日間急性投与した陰性対照群での精子の数と精子の運動性の低下を確認し（図4及び図5を参照）、週1回5週間、長期的に投与した陰性対照群で精巣の重量、精子の数と精子の運動性の低下を確認した（図6〜図8を参照）。
また、本発明者らは、熱ストレスによる不妊モデルでの効果を確認するために、生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、人蔘と蜂蜜からなる本発明の混合物を投与し、その結果、本発明の混合物を投与した実験群の体重と睾丸の重量の増加を確認した。精子の数と精子の運動性の増加と壊死した細精管の模様の回復および密度の増加を確認した（図9〜図14を参照）。
さらに、本発明者らは、抗癌剤（CYP）投与による不妊モデルでの有効性を確認するために、生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、人蔘と蜂蜜からなる本発明の混合物を投与し、その結果、本発明の混合物を投与した実験群の精子の運動性の増加と壊死した細精管の模様の回復傾向を確認した（図15〜図17を参照）。
したがって、本発明の生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、人蔘と蜂蜜からなる群から選択される二つ以上を含む混合物は、熱ストレスと抗癌剤の投与で減少した睾丸重量、精子の数、精子の運動性を増加させ、壊死した細精管を改善する効果を有するので、男性不妊予防および治療用薬学的組成物の有効成分として有用に用いることができる。
前記本発明の組成物は、薬学的組成物の製造に通常的に使用される適切な担体、賦形剤、および希釈剤をさらに含むことができる。
前記本発明の組成物は、経口または非経口投与することができ、非経口投与時に皮膚外用または腹腔内注射、直腸内注射、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射注入方式を選択することが好ましいが、これに限定されるものではない。
前記本発明の組成物は、それぞれ通常の方法によって散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エキス剤、エアロゲルなどの経口型剤形、外用剤、坐剤、および滅菌注射溶液の形で製剤化して用いることができる。前記組成物に含めることができる担体、賦形剤および希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油を挙げることができる。製剤化する場合には、通常使用している充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調剤する。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、これらの固形製剤は、生地黄、茯苓、高麗人蔘と蜂蜜の混合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、澱粉、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどを混ぜて調剤される。また、単純な賦形剤以外にステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も使用できる。経口のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤、エキス剤などが該当し、よく使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などを含むことができる。非経口投与のための製剤は、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどを用いることができる。坐剤の基剤は、前記ウィテプソル（witepsol）、マクロゴール、ツイーン（tween）61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどを用いることができる。
本発明の組成物の好ましい投与量は、患者の状態や体重、病気の程度、薬物形態、投与経路および期間によって異なるが、当業者によって適切に選択され得る。しかし、好ましい効果のために、前記組成物は、1日に0.0001〜1g/kgで、好ましくは0.001〜200mg/kg投与することが好ましいが、これに限定されない。前記投与は、一日一回投与することもでき、数回に分けて投与することもできる。前記投与量は、いかなる場合であれ、本発明の範囲を限定するものではない。
また、本発明は、生地黄、茯苓、人蔘と蜂蜜からなる群から選択される二つ以上の生薬混合物を有効成分として含有する男性不妊予防および改善用健康機能食品を提供する。
前記生薬混合物は、枸杞子および沈香をさらに含むことが好ましいが、これに限定されない。
前記組成物は、生地黄28〜37重量部、茯苓3〜13重量部、人蔘1.5〜3.5重量部、蜂蜜30〜45重量部、枸杞子0.4〜1.4重量部および沈香0.1〜6重量部からなることが好ましい。
前記組成物は、下記のような工程で製造されることが好ましい。
1）生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、高麗人蔘と蜂蜜を入れて混合する工程と、
2）工程1）の混合物に保存剤と矯味剤（甘味料）を追加する工程と、
3）工程2）の保存剤と矯味剤が添加された混合物を加熱して軟エキスの状態になるまで蒸熟する工程、および
4）工程3）の混合物を放置して冷却する工程。
1）生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、高麗人蔘と蜂蜜を入れて混合する工程と、
2）工程1）の混合物に保存剤と矯味剤（甘味料）を追加する工程と、
3）工程2）の保存剤と矯味剤が添加された混合物を加熱して軟エキスの状態になるまで蒸熟する工程、および
4）工程3）の混合物を放置して冷却する工程。
前記方法において、工程1）の生地黄は細かく破砕し圧搾して生地黄汁の形で用いることが好ましい。また、前記枸杞子、沈香、茯苓と人蔘は、乾燥した後、粉砕して粉末の形態で用いることが好ましい。また、前記沈香は、木部を用いることが好ましく、人蔘は細い根を除去して用いることが好ましい。前記の工程3）の軟エキスは、保存剤および矯味剤が添加された混合物を一定時間抽出して得た抽出液を濃縮して水飴のような粘度に作成された軟エキスのあることが好ましく、蒸熟は3日から5日間行なうことが好ましい。
前記矯味剤は、クエン酸、無水クエン酸、クエン酸三ナトリウム、L-グルタミン酸ナトリウム、グリシン、グリシリジン酸ナトリウム、DL-リンゴ酸、DL-リンゴ酸ナトリウム、D-ソルビトール、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、アジピン酸、アスパルテーム、DL-アラニン、DL-酒石酸、酢酸、酢酸ナトリウムがあり、前記の保存剤は、デヒドロ酢酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸カルシウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カルシウムを挙げることができる。
本発明の生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、人蔘と蜂蜜からなる群から選択される二つ以上を含む組成物は、熱ストレスと抗癌剤の投与で減少した睾丸重量、精子の数、精子の運動性を増加させ、壊死した細精管を改善する効果を有するので、男性不妊予防や改善のための健康食品の有効成分として有用に用いることができる。
前記食品の種類には特に制限はない。前記食品の例としては、ドリンク剤、肉、ソーセージ、パン、ビスケット、餅、チョコレート、キャンディー、スナック類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲料、アルコール飲料およびビタミン配合剤などがあり、通常の意味での健康食品をすべて含む。
本発明の生地黄、茯苓、人蔘と蜂蜜からなる群から選択される二つ以上を含む混合物は、食品にそのまま添加したり他の食品または食品成分と一緒に用いることができ、通常の方法によって適宜用いることができる。有効成分の混合量は、その使用目的（予防または改善用）に応じて適切に決定することができる。一般的に、健康食品中の前記抽出物の量は、全体の食品重量の0.01〜15重量％で加えることができ、健康飲料組成物は、100mlを基準に0.02〜5g、好ましくは0.3〜1gの割合で加えることができる。しかし、健康及び衛生を目的にしたりまたは健康調節を目的とする長期間の摂取の場合には、前記の量は、前記範囲以下であり得、安全性の面でも問題がないため、有効成分は、前記範囲を超える量でも用いることができる。
本発明の健康機能性飲料組成物は、指示された比率で必須成分として、前記生地黄、茯苓、人蔘と蜂蜜からなる群から選択される二つ以上を含む混合物を含有すること以外に、他の成分には特別な制限はなく、通常の飲料のように色々な香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。上述した天然炭水化物の例は、モノサッカライド、例えば、ブドウ糖、果糖など;ジサッカライド、例えばマルトース、スクロースなど;及びポリサッカライド、例えばデキストリン、シクロデキストリンなどの通常の糖、およびキシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールである。上述したもの以外の香味剤として、天然香味剤のタウマチン、ステビア抽出物（例えば、レバウジオシドA、グリチルリチンなど）および合成香味剤（サッカリン、アスパルテームなど）を有利に用いることができる。
前記の他に、本発明の食品は、いくつかの栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤及び天然風味剤などの風味剤、着色剤、および充填剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、pH調整剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含有することができる。その他、本発明の抽出物は、天然果実ジュース、フルーツジュース飲料および野菜飲料製造のための果肉を含有することができる。これらの成分は、単独または組み合わせて用いることができる。これらの添加剤の割合は、それほど重要ではないが、本発明の抽出物100重量部当たり0〜約20重量部の範囲で選択するのが一般的である。
また、本発明は、生地黄、茯苓、人蔘と蜂蜜からなる群から選択される複数の生薬混合物の抽出物を有効成分として含有する男性不妊予防および治療用薬学的組成物を提供する。
前記生薬混合抽出物は、枸杞子および沈香をさらに含むことが好ましく、前記組成物は、保存剤および矯味剤をさらに含むことが好ましい。
前記生薬混合物は、下記の工程を含む製造方法によって製造することが好ましい。
1）生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、高麗人蔘と蜂蜜の抽出溶媒を加えて抽出する工程と、
2）工程1）の抽出物を冷却後、濾過する工程、および
3）工程2）の濾過された抽出物を減圧濃縮した後、乾燥する工程。
1）生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、高麗人蔘と蜂蜜の抽出溶媒を加えて抽出する工程と、
2）工程1）の抽出物を冷却後、濾過する工程、および
3）工程2）の濾過された抽出物を減圧濃縮した後、乾燥する工程。
前記方法において、工程1）の抽出溶媒は、水、C1〜C2低級アルコールまたはそれらの混合物を溶媒として抽出することが好ましく、前記低級アルコールは、エタノールまたはメタノールであることが好ましい。前記抽出溶媒は、生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、高麗人蔘と蜂蜜の0.1〜10倍にすることが好ましく、0.3〜5倍添加することが好ましい。抽出温度は20℃〜70℃であることが好ましい。また、抽出時間は12〜48時間であり得るが、これに限定されない。
前記方法において、工程3）の減圧濃縮は、真空減圧濃縮器または真空回転蒸発器を用い得るが、これに限定されない。また、乾燥は減圧乾燥、真空乾燥、沸騰乾燥、噴霧乾燥または凍結乾燥することが好ましい。
前記混合抽出物は、生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、高麗人蔘と蜂蜜を混合した後に抽出することができ、生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、高麗人蔘、蜂蜜をそれぞれ抽出した抽出物を混合して用いることもできる。
本発明の生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、人蔘と蜂蜜からなる群から選択される複数の生薬混合物の抽出物は、熱ストレスと抗癌剤の投与で減少した睾丸重量、精子の数、精子の運動性を増加させ、壊死した細精管を改善する効果を有するので、男性不妊予防および治療用薬学的組成物の有効成分として有用に用いることができる。
また、本発明は、生地黄、茯苓、人蔘と蜂蜜からなる群から選択される複数の生薬混合物の抽出物を有効成分として含有する男性不妊予防および改善用健康機能食品を提供する。
前記生薬混合抽出物は、枸杞子および沈香をさらに含むことが好ましく、前記組成物は、保存剤および矯味剤をさらに含むことが好ましい。
前記混合物は、生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、高麗人蔘と蜂蜜を混合した後に抽出することができ、生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、高麗人蔘、蜂蜜をそれぞれ抽出した抽出物を混合して用いることもできる。
本発明の生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、人蔘と蜂蜜からなる群から選択される複数の生薬混合物の抽出物は、熱ストレスと抗癌剤の投与で減少した睾丸重量、精子の数、精子の運動性を増加させ、壊死した細精管を改善する効果を有するので、男性不妊予防や改善のための健康機能食品の有効成分として有用に用いることができる。
以下、本発明を下記の実施例によって詳細に説明する。
ただし、下記の実施例は、本発明を例示するものに過ぎず、下記の実施例により本発明の範囲が制限されるものではない。
<実施例1>生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、人蔘と蜂蜜からなる男性の不妊改善のための混合物の製造
採取した生地黄60gをきれいに水で洗浄し、土砂を除去し、水気を抜いて細かく破砕し圧搾して生地黄汁32gを作った。また、枸杞子1.0g、沈香の木部0.15g、茯苓8.2gを乾燥した後、粉砕して粉にし、人蔘3.0gの細い根を除去して乾燥した後、粉砕して粉にした。最終収得した生地黄汁32gに枸杞子の粉末0.9g、沈香の粉末0.1g、茯苓の粉末8gと人蔘の粉末2.8gを入れ、蜂蜜38.5gと混合した。前記混合物を加熱して軟エキス（soft extract）の状態になるまで約3日〜5日間蒸熟した。蒸熟が完了した混合物は、放置して冷却した後使用した。
採取した生地黄60gをきれいに水で洗浄し、土砂を除去し、水気を抜いて細かく破砕し圧搾して生地黄汁32gを作った。また、枸杞子1.0g、沈香の木部0.15g、茯苓8.2gを乾燥した後、粉砕して粉にし、人蔘3.0gの細い根を除去して乾燥した後、粉砕して粉にした。最終収得した生地黄汁32gに枸杞子の粉末0.9g、沈香の粉末0.1g、茯苓の粉末8gと人蔘の粉末2.8gを入れ、蜂蜜38.5gと混合した。前記混合物を加熱して軟エキス（soft extract）の状態になるまで約3日〜5日間蒸熟した。蒸熟が完了した混合物は、放置して冷却した後使用した。
<実施例2>生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、高麗人蔘と蜂蜜の混合物の水抽出物の製造
採取した生地黄60gをきれいに水で洗浄し、土砂を除去して水気を抜いて細かく破砕し圧搾して生地黄汁32gを作った。また、枸杞子1.0g、沈香の木部0.15g、茯苓8.2gを乾燥した後、粉砕して、それぞれの粉末にして、人蔘3.0gの細い根を除去して乾燥した後、粉砕して粉末にして、蜂蜜38.5gと混合した後、3Lフラスコに入れ、精製水2,000mlを用いて、100℃で還流攪拌させながら8時間加熱抽出を3回反復実施した。前記抽出液を集めて濾過した後、40℃以下で回転式真空濃縮蒸発器を用いて真空減圧濃縮させて、500mlに濃縮し、遠心分離（3,000rpm、20分）後、上澄み液だけを集めて、これを再び凍結乾燥させて粉末化して実験に用いた。
採取した生地黄60gをきれいに水で洗浄し、土砂を除去して水気を抜いて細かく破砕し圧搾して生地黄汁32gを作った。また、枸杞子1.0g、沈香の木部0.15g、茯苓8.2gを乾燥した後、粉砕して、それぞれの粉末にして、人蔘3.0gの細い根を除去して乾燥した後、粉砕して粉末にして、蜂蜜38.5gと混合した後、3Lフラスコに入れ、精製水2,000mlを用いて、100℃で還流攪拌させながら8時間加熱抽出を3回反復実施した。前記抽出液を集めて濾過した後、40℃以下で回転式真空濃縮蒸発器を用いて真空減圧濃縮させて、500mlに濃縮し、遠心分離（3,000rpm、20分）後、上澄み液だけを集めて、これを再び凍結乾燥させて粉末化して実験に用いた。
<実施例3>生地黄、枸杞子、沈香、茯苓、高麗人蔘と蜂蜜の混合物の75％エタノール抽出物の製造
抽出溶媒として水の代わりに25％の水と75％のエタノールを用いたことを除いて、前記<実施例2>の抽出方法と同様に抽出した。
抽出溶媒として水の代わりに25％の水と75％のエタノールを用いたことを除いて、前記<実施例2>の抽出方法と同様に抽出した。
<実施例4>男性不妊が誘発された動物モデルの製造
<4-1>熱ストレスによる男性不妊が誘発されたマウスモデルの製造
本発明の熱ストレスによる不妊マウスを製造するために、下記のような実験を行った。
<4-1>熱ストレスによる男性不妊が誘発されたマウスモデルの製造
本発明の熱ストレスによる不妊マウスを製造するために、下記のような実験を行った。
具体的には、雄マウス（male ICR mice、7週齢）の分譲を受けて、温度23±1℃、湿度60±10％に維持し、夜と昼を12時間ずつに調整し、水と一般の餌を十分に供給しながら、7日間動物室で適応させた。熱ストレスを加えるために43℃の温水に生殖器が浸かるようオスのラットを入れ、10分間ストレスを加えて、10分の休憩後、10分間の再ストレスを加えた。前記のような熱ストレスを週6日、5週間行った。
前記のような熱ストレスによる不妊の可能性を確認するために睾丸の重量、精子の数、精子の運動性を測定し、生殖細胞の壊死程度を確認した。具体的には、睾丸の重量を測定するために、正常群と実験群のそれぞれの睾丸を摘出して、左側睾丸と右側睾丸の重量を測定し、睾丸重量の平均値を算出した。精子の数を測定するために、左右の精巣上体をそれぞれ摘出して細かく切り、0.5％BSAを含むM199培地（Gibco、米国）4mlに1次希釈して5ml培養管に入れ、37℃の恒温水槽で5分間培養した後、それを10μｌを取って培地0.9mlを入れて2次希釈し、2次希釈液10μlに血球計（hematocytometer）を用いて、精子の数を計算した。また、精子の運動性を測定するために精子の数を血球計で計算した後、活動する精子の数を全体の精子数で割って百分率に換算して測定した。併せて、精祖細胞、精母細胞などの生殖細胞を観察して壊死の程度を測定するために、抽出された睾丸を凍結して固定した後、5μmの切片に切断し、H＆E染色をした。染色した組織を光学顕微鏡200倍の倍率で細胞を観察した後、撮影して壊死の程度を階調（gray scale）表示した。
本発明の実験結果の統計処理は、GraphPad Prismプログラム（GraphPad Software Inc.,San Diego、米国）を用いて実施し、一元配置分散分析（one-way ANOVA）を用いて平均値の有意性を、5％未満の限界で調査した。
その結果、図1に示すように、正常対照群と比較して熱ストレスによる陰性対照群の睾丸重量が減少することを確認し（P<0.001）（図1）、図2と図3に示すように熱ストレスで誘発された陰性対照群の精子数の減少（P<0.001）と精子の運動性（P<0.01）の低下を確認した（図2及び図3）。
したがって、熱ストレスによる陰性対照群を不妊モデルとして使用できることを確認した。
<4-2>抗癌剤による男性不妊が誘発されたマウスモデルの製造
抗癌剤投与による不妊が誘発されたマウスを製造するために、下記のような実験を行った。
雄マウス（male ICR mice、7週齢）の分譲を受けて、温度23±1℃、湿度60±10％に維持し、昼夜を12時間ずつに調整して、水と一般餌を十分に供給しながら、7日間動物室で適合させた。抗癌剤の投与のためにシクロホスファミド（cyclophosphamide;CYP）を150mg/kg/日で週に1回、合計5週間5回腹腔投与した。
抗癌剤投与による不妊が誘発されたマウスを製造するために、下記のような実験を行った。
雄マウス（male ICR mice、7週齢）の分譲を受けて、温度23±1℃、湿度60±10％に維持し、昼夜を12時間ずつに調整して、水と一般餌を十分に供給しながら、7日間動物室で適合させた。抗癌剤の投与のためにシクロホスファミド（cyclophosphamide;CYP）を150mg/kg/日で週に1回、合計5週間5回腹腔投与した。
前記のようなCYP投与による男性不妊の可能性を確認するために、睾丸の重量、精子の数、精子の運動性と生殖細胞の壊死程度を前記実施例<4-1>と同様の方法で確認した。
その結果、図4と図5に示すように、正常対照群に比べて連続二日間CYPを急性投与した陰性対照群で精子の数の減少（P<0.05）および精子の運動性の低下を確認した（図4及び図5）。また、図6、図7及び図8に示すように、正常対照群に比べて週1回、5週間、長期的にCYPを投与した陰性対照群で精巣の重量減少（P<0.01）、精子数の減少（P<0.01）と精子の運動性の低下（P<0.01）を確認した（図6、図7及び図8）。前記の結果から、急性投与した陰性対照群のモデルよりも、長期的に投与した陰性対照群モデルで偏差が少ないことが確認できた。
したがって、抗癌剤（CYP）を投与したマウスモデルを男性不妊マウスモデルとして使用できることを確認した。
<実施例5>熱ストレスによる不妊モデルで、男性不妊改善効果を確認
前記実施例<4-1>で製造した熱ストレスによる不妊モデルにおいて、前記<実施例1>で製造した本発明の混合物の男性不妊改善効果を確認するために、下記のような実験を行った。
前記実施例<4-1>で製造した熱ストレスによる不妊モデルにおいて、前記<実施例1>で製造した本発明の混合物の男性不妊改善効果を確認するために、下記のような実験を行った。
具体的には、表1に示すように、熱ストレスを加えたマウスモデルに前記<実施例1>で製造した本発明の混合物を生理食塩水に溶かして0.25、0.5、1.0、2.0g/kg/日の用量で週6日間で合計5週間投与し、それに対する効果を、マウスモデルの体重の変化と睾丸の重量、精子の数、精子の運動性および生殖細胞の壊死程度を前記実施例<4-1>と同様の方法で確認した。
その結果、図9に示すように、通常の群に比べて熱ストレスによる陰性対照群は、体重増加幅が鈍い傾向を示し、熱ストレスを受けたが、本発明の混合物を投与した実験群の場合には、投与されていない陰性対照群よりも体重が小幅に増加したことを確認した（図9）。
また、図10に示すように、熱ストレスを受けた陰性対照群の精巣重量は、正常群に比べて統計的に有意に減少し（P<0.01）、熱ストレスを受けた陰性対照群に本発明の混合物を投与した実験群で、精巣重量が熱ストレスのみを受けた陰性対照群に比べて重量が維持されたことを確認した（P<0.01、P<0.001）（図10）。
また、図11と図12に示すように、熱ストレスを受けた陰性対照群は、精子の数と精子の運動性が、正常対照群に比べて統計的に有意に減少し（P<0.001、P<0.001））、熱ストレスを受けた陰性対照群に本発明の混合物を投与した実験群の場合には、精子の数と精子の運動性の減少が熱ストレスのみを受けた陰性対照群に比べて、保護されたことを確認した（P<0.001、P<0.001）（図11及び図12） 。
また、図13に示すように、熱ストレスを受けた陰性対照群は、睾丸内の細精管が破壊され、それによって精子細胞と精子の数が格段に減少したことを確認し、図14に示すように、吸光度（optical density）を測定した結果、正常対照群に比べ、熱ストレスを受けた陰性対照群が統計的に有意に減少したことを確認した。一方、統計的に有意ではないが、熱ストレスを受けた陰性対照群に、本発明の混合物を0.5g/kg/日で投与した実験群の場合には、細精管の形態が回復したことを確認し、1.0、2.0g/kg/日で投与した実験群の場合には、細精管の形態の回復と吸光度が熱ストレスのみを受けた陰性対照群に比べて統計的に有意に増加したことを確認した（P<0.001）（図13及び14）。
したがって、本発明の混合物は、熱ストレスによって減少した精巣の重量、精子の数と精子の運動性を増加させ、本発明の混合物を高濃度で投与した場合、壊死した細精管の模様の回復と密度を有意に増加させること確認した。
<実施例6>抗癌剤投与による不妊モデルで、男性不妊改善効果を確認
前記実施例<4-2>で製造した抗癌剤投与による不妊モデルで、本発明の混合物の男性不妊改善効果を確認するために、下記のような実験を行なった。
前記実施例<4-2>で製造した抗癌剤投与による不妊モデルで、本発明の混合物の男性不妊改善効果を確認するために、下記のような実験を行なった。
具体的には、表2に示すように、抗癌剤を投与したマウスモデルに、前記<実施例1>で製造した本発明の混合物を生理食塩水に溶かして、0.25、0.5、1.0、2.0g/kg/日の用量で週6日、合計5週間投与してそれに対する効果を見るために、マウスモデルの精子の数、精子の運動性および生殖細胞の壊死程度を前記実施例<4-1>と同様の方法で確認した。
その結果、図18に示すようにCYP投与によって精子の運動性が、正常対照群に比べて統計的に有意に減少した（P<0.001）、CYPを投与された陰性対照群に、本発明の混合物を0.5、1.0、2.0g/kg/日で投与した実験群は、精子の運動性の減少がCYP投与のみを受けた陰性対照群に比べて統計的に有意に保護されたことを確認した（P<0.01、P<0.001、P<0.001）（図18）。また、図19に示すようにCYPを投与された陰性対照群は、睾丸内の細精管が破壊され、それによって精子細胞と精子の数が格段に減少したことを確認し、図20に示すように、吸光度を測定した結果、正常対照群に比べてCYPを投与された陰性対照群が統計的に有意に減少したことを確認した。一方、CYPを投与された陰性対照群に、本発明の混合物を投与した実験群の場合、細精管の形態が回復傾向を示すことを確認した（図19および20）。
したがって、本発明の混合物は、CYP投与によって減少した精子の運動性を統計的に有意に増加させ、壊死した細精管の模様を回復させることを確認した。
Claims (8)
- 生地黄（Rehmannia glutinosa Liboschitz var.purpurae Makino）28〜37重量部、茯苓（Poria cocos Wolf）3〜13重量部、人蔘（Panax ginseng CA Meyer）1.5〜3.5重量部、蜂蜜（honey）30〜45重量部、枸杞子（Lycium chinense Miller）0.4〜1.4重量部および沈香（Aquillaria agallocha Roxburgh）0.1〜6重量部からなる生薬混合物を有効成分として含有する、抗癌剤または熱ストレスによる男性不妊予防および治療用薬学的組成物。
- 前記組成物が、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤、エキス剤、エアロゲルおよび注射溶液からなる群から選択されたいずれかの剤形であることを特徴とする、請求項１に記載の抗癌剤または熱ストレスによる男性不妊予防および治療用薬学的組成物。
- 前記生薬混合物が、軟エキスのあることを特徴とする、請求項１に記載の抗癌剤または熱ストレスによる男性不妊予防および治療用薬学的組成物。
- 前記組成物が、精子の数を増加させることを特徴とする、請求項１に記載の抗癌剤または熱ストレスによる男性不妊予防および治療用薬学的組成物。
- 前記組成物が、精子の運動性を増加させることを特徴とする、請求項１に記載の抗癌剤または熱ストレスによる男性不妊予防および治療用薬学的組成物。
- 生地黄28〜37重量部、茯苓3〜13重量部、人蔘1.5〜3.5重量部、蜂蜜30〜45重量部、枸杞子0.4〜1.4重量部および沈香0.1〜6重量部からなる生薬混合物を有効成分として含有する、抗癌剤または熱ストレスによる男性不妊予防および改善用健康機能食品。
- 生地黄28〜37重量部、茯苓3〜13重量部、人蔘1.5〜3.5重量部、蜂蜜30〜45重量部、枸杞子0.4〜1.4重量部および沈香0.1〜6重量部からなる生薬混合物の抽出物を有効成分として含有する、抗癌剤または熱ストレスによる男性不妊予防および治療用薬学的組成物。
- 生地黄28〜37重量部、茯苓3〜13重量部、人蔘1.5〜3.5重量部、蜂蜜30〜45重量部、枸杞子0.4〜1.4重量部および沈香0.1〜6重量部からなる生薬混合物の抽出物を有効成分として含有する、抗癌剤または熱ストレスによる男性不妊予防および改善用健康機能食品。
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