KR20230105320A

KR20230105320A - 대사이상 류마티스 관절염 치료용 마이크로바이옴 조성물

Info

Publication number: KR20230105320A
Application number: KR1020220190507A
Authority: KR
Inventors: 박성환; 조미라; 전주연; 이선영; 이아람; 나현식
Original assignee: 가톨릭대학교 산학협력단
Priority date: 2022-01-03
Filing date: 2022-12-30
Publication date: 2023-07-11

Abstract

본 발명은 대사이상 류마티스관절염 치료용 마이크로바이옴 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 마이크로바이옴 균주는, 대사이상이 동반된 마우스 모델에서, 관절염 지수 및 유발율을 감소시키고, 관절 손상을 보호하는 것을 확인하였다. 또한, Treg, Th17, B17, Th1 및 Th2의 발현을 조절하고, 미토콘드리아의 기능을 강화시키며, IL-17의 발현을 억제하는 것을 확인하였다. 또한, 마이크로바이옴의 투여로, 장내균총의 변화 및 균형을 조절하는 것을 확인하였다. 상기 마이크로바이옴 투여에 따른 장내 균총의 변화 및 조절에 의하여, PBMC에서, Th17 및 Treg의 발현이 조절되고, 파골세포 분화가 억제되는 것을 확인하여, 대사이상이 동반된 류마티스 관절염에 효과가 있는 것을 확인하였다.

Description

대사이상 류마티스 관절염 치료용 마이크로바이옴 조성물{Microbiome composition for the treatment of metabolic disorders rheumatoid arthritis}

본 발명은 대사이상 류마티스 관절염 치료용 마이크로바이옴 조성물에 관한 것이다.

비만에 대한 늘어나는 경각심과 비만의 원인을 이해하고 이에 대응하고자 하는 전 지구적 노력에도 불구하고, 비만은 가속적으로 증가하는 추세이다.(Mitchell et al., Implications for female fertility and obesity. Reproduction. 2005;130:583-97). 2007년 국민건강영양조사 결과에 의하면 최근 5년 동안 국내 비만 인구 비율이 해마다 3%씩 증가하여, 현재 비만자 비율이 전체 인구 중 32.7%(남 33.1%, 여 32.2%)이며, 연령별로는 중장년층이 평균 44%로 청년층(22%)의 두 배나 되고, 비만으로 인한 질환이 늘어나면서 2007년 기준으로 사회경제적 비용은 1조8239억 원에 이르는 것으로 추정되고 있다.

비만 문제가 심각해짐에 따라 비만 자체가 곧 질병이라는 인식이 확산되고 있다. 비만 진행 여부의 판단은 대표적으로 과체중 여부로 판단할 수 있으며, 구체적으로 특정 부위에서의 체지방의 증가(예를 들어, 복부 비만 등)로 판단할 수 있다. 비만으로 분류된 경우 즉, 비만자는 다른 질병에 비해 유병률과 사망률이 높고 정상체중을 가진 사람과 비교하여 당뇨병 질환으로 인한 사망률은 4배, 간병경증 질환으로 인한 사망률은 2배, 뇌혈관질환으로 인한 사망률은 1.6배 및 관상동맥질환으로 인한 사망률은 1.8배 정도 높은 것으로 보고되고 있다.

비만은 지방의 과다 축적으로 특징 지어지는 다양한 원인을 가진 심각한 만성 증후군이다. 비만 치료의 목표는 크게 두 가지로서, 첫 번째는 과량의 지방을 연소시켜 체중을 감소시키는 것이며, 두 번째는 대사성 불균형을 개선시키는 것이다. 복부 비만을 보이는 환자는 흔히 X-증후군(인슐린 저항성, 제 2형 당뇨병, 고혈압 및 지질대사 이상)과 같은 병적인 상태와 관련되어 있으며, 조기 동맥경화, 허혈성 심질환 및 뇌혈관 질환의 강력한 위험인자로 작용한다.

면역질환은 포유류 면역계의 구성성분들이 포유류의 병리상태를 야기하거나, 매개하거나 또는 기타 공헌하는 질환으로서, 특히 염증성 장애는 전 세계에서 가장 중요한 건강 문제 중 하나이다. 염증은 일반적으로 외부 물질 또는 해로운 자극에 의한 숙주 침입에 대해 신체 조직의 국소화된 보호 반응이다. 염증의 원인은 박테리아, 바이러스 및 기생충과 같은 감염성 원인; 화상 또는 방사선 조사와 같은 물리적 원인; 독소, 약물 또는 산업적 제제와 같은 화학약품; 알레르기 및 자가면역 반응과 같은 면역적 반응, 또는 산화성 스트레스와 연관된 상태일 수 있다.

염증은 통증, 적화현상, 부기, 열 및 감염된 영역의 궁극적인 기능 손실을 그 특징으로 한다. 이들 증상은 면역계의 세포사이에서 일어나는 일련의 복잡한 상호작용의 결과이다. 세포의 반응으로 인해 결과적으로 여러 그룹의 염증 매개자의 상호작용 네트워크가 생성된다: 단백질(예를 들면, 사이토카인, 효소(예를 들면 프로테아제, 퍼옥시다제), 주요 염기성 단백질, 점착 분자(ICAM, VCAM), 지질 매개자(예를 들면, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 류코트라이엔, 혈소판 활성화 인자(PAF)), 반응성 산소 종(예를 들면, 하이드로퍼옥사이드, 슈퍼옥사이드 음이온 O2-, 산화질소(NO) 등). 그러나 염증의 이들 매개자중 대부분은 또한 정상적인 세포 활성의 조절자이다. 따라서 염증 반응의 결핍으로 인해 숙주가 제어되지 않으면서 손상(즉, 감염)되고, 따라서 만성 염증으로 인해 부분적으로는 상기 언급된 매개자중 여럿이 과다 생성됨으로써 매개되는 염증성 질환이 야기된다. 또한, 면역질환 중 하나인 자가면역 질환은 면역 체계가 그 자신의 기관을 공격하여 자발적인 반응을 일으키는 것을 특징으로 한다. 이러한 반응들은 T 림프구에 의한 자가항원(auto-antigen)의 인식에 기인하며, 이로 인하여 체액상(자가항원 생성) 및 세포상 (림프구 및 대식세포 세포독성 활성 증가) 면역 반응이 유발된다.

Tumor necrosis factor-α (TNF-α)는 염증성 사이토카인으로 숙주의 방어, 염증, 세포자멸사(apoptosis), 림프구의 자극, 뼈의 대사, T-B 림프구 상호 반응, 림프기관의 발생, 면역세포 기능의 활성화 등에 관여한다. 특히, 류마티스 관절염의 염증 반응에 가장 결정적인 역할을 하며, 비가역적인 관절의 손상과 골, 연골의 파괴에 관련이 있다. TNF-α transgenic mice에서 류마티스 관절염과 유사한 소견이 보이고, TNF-α 수용체를 이용한 TNFR2-Fc 와 mAb치료에 호전을 보인 결과를 근거로 개발되었다. TNF 길항제는 류마티스 관절염 이외에도 연소성 관절염, 강직성척추염, 건선 관절염 등에 사용이 승인되었다. TNF 길항제는 사용 중에 다양한 원인에 의해 지속적으로 투여하지 못하게 된다. 한 연구에 의하면 1년 후에 21-35%의 환자가 중지하게 되었으며, 그 원인으로는 반응 부족, 반응 소실, 부작용 순이었다. TNF 길항제의 안정성에 대한 문제가 시판 후에 평가되었으며, 감염, 악성 종양, demyelinating disorders, 재생불량성 빈혈, 울혈성 심부전과 혈관염 등에 대한 관심이 있었다. 주사 부위 반응이 가장 흔한 부작용이었으며(20-40%), infliximab은 hypersensitivity reaction의 빈도는 적지만 발생하면 보다 심하였고, 세균 및 기회 감염의 빈도가 증가하였다. 또한 치료 시작 수개월 내 에는 잠복결핵의 활성화에 따른 결핵이 발생하므로 치료 시작 이전에 잠복결핵에 대한 검사와 적절한 처치가 권해지고 있다. TNF 길항제 치료 중에는 항핵항체나 항dsDNA 항체가 나타날 수 있는 것으로 보고되었으며, MTX와 병용투여 시 빈도가 낮았다. TNF 길항제를 이용한 류마티스 관절염 환자의 임상시험에서 악성 종양이나 림프종이 보고되는 등, 이에 대한 불응성은 심각함이 보고되고 있다.

최근 비만과 같은 대사이상으로 인하여, 면역 기능에 이상으로 초래된 "대사이상이 동반된 관절염"이 증가하고 있으며, 대사이상과 관련된 질환 환자가 전체 인구 중에서 차지하는 비율이 높아짐에 따라, 대사이상이 동반된 관절염의 유병률 또한 증가하는 추세이다.

본 발명의 목적은 마이크로바이옴을 유효성분으로 포함하는 대사이상을 동반하는 관절염의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 마이크로바이옴을 유효성분으로 포함하는 대사이상을 동반하는 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 마이크로바이옴을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계;를 포함하는, 대사이상을 동반하는 관절염 환자군의 바이로필라 속(Bilophila sp.), 아커멘시아 속(Akkermansia sp.) 또는 페칼리박테리움 속(Faecalibacterium sp.)을 증가시키고, 디설포비프리오 속(Desulfovibrio sp.) 또는 박테로이데스 속(Bacteroides sp.)을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 마이크로바이옴을 유효성분으로 포함하는, 대사이상을 동반하는 관절염의 예방 또는 치료용 조성물로서,

상기 조성물은,

1) 관절 손상을 억제하고

2) Treg의 발현을 증가시키며,

3) Th17, B17, Th1 및 Th2로 이루어진 군에서 선택된 면역세포의 발현을 억제시키는 것인, 조성물을 제공하는 것이다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 마이크로바이옴을 유효성분으로 포함하는 대사이상을 동반하는 관절염의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 마이크로바이옴을 유효성분으로 포함하는 대사이상을 동반하는 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 마이크로바이옴을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계;를 포함하는, 대사이상을 동반하는 관절염 환자군의 바이로필라 속(Bilophila sp.), 아커멘시아 속(Akkermansia sp.) 또는 페칼리박테리움 속(Faecalibacterium sp.)을 증가시키고, 디설포비프리오 속(Desulfovibrio sp.) 또는 박테로이데스 속(Bacteroides sp.)을 감소시키는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 마이크로바이옴을 유효성분으로 포함하는, 대사이상을 동반하는 관절염의 예방 또는 치료용 조성물로서,

상기 조성물은,

1) 관절 손상을 억제하고

2) Treg의 발현을 증가시키며,

3) Th17, B17, Th1 및 Th2로 이루어진 군에서 선택된 면역세포의 발현을 억제시키는 것인, 조성물을 제공한다.

본 발명의 마이크로바이옴 균주는, 대사이상이 동반된 마우스 모델에서, 관절염 지수 및 유발율을 감소시키고, 관절 손상을 보호하는 것을 확인하였다. 또한, Treg, Th17, B17, Th1 및 Th2의 발현을 조절하고, 미토콘드리아의 기능을 강화시키며, IL-17의 발현을 억제하는 것을 확인하였다. 또한, 마이크로바이옴의 투여로, 장내균총의 변화 및 균형을 조절하는 것을 확인하였다. 상기 마이크로바이옴 투여에 따른 장내 균총의 변화 및 조절에 의하여, PBMC에서, Th17 및 Treg의 발현이 조절되고, 파골세포 분화가 억제되는 것을 확인하여, 대사이상이 동반된 류마티스 관절염에 효과가 있는 것을 확인하여, 관련 산업에 유용하게 이용할 수 있다.

도 1은 본 발명의 동물모델 제작 및 마이크로바이옴 투여에 따른 실험 일정을 도식화한 것이다.
도 2는 대사이상이 동반된 류마티스 관절염 동물모델에, 본 발명의 아커멘시아 뮤시니필리아(Akkermansia muciniphila)의 투여에 따른, 관절염 지수 및 유발율을 확인한 도이다(A: 관절염 지수 확인, B: 유발율 확인).
도 3은 대사이상이 동반된 류마티스 관절염 동물모델에, 본 발명의 아커멘시아 뮤시니필리아(Akkermansia muciniphila)의 투여에 따른 관절 손상 보호 효과를 H&E 및 Safranine O 염색으로 확인한 도이다(A: 염색 결과, B: 염색 결과 정량화).
도 4는 대사이상이 동반된 류마티스 관절염 동물모델에, 본 발명의 아커멘시아 뮤시니필리아(Akkermansia muciniphila)의 투여에 따른 Treg의 발현을 확인한 도이다.
도 5는 대사이상이 동반된 류마티스 관절염 동물모델에, 본 발명의 아커멘시아 뮤시니필리아(Akkermansia muciniphila)의 투여에 따른 ATP 양을 확인한 도이다.
도 6은 대사이상이 동반된 류마티스 관절염 동물모델에, 본 발명의 아커멘시아 뮤시니필리아(Akkermansia muciniphila)의 투여에 따른 IL-17의 발현을 면역조직화학염색으로 확인한 도이다(A: 염색 결과, B: 염색 결과 정량화).
도 7은 대사이상이 동반된 류마티스 관절염 동물모델에, 본 발명의 페칼리박테리움 프로스니치(Faecalibacterium prausnitzii)의 투여에 따른 관절염 지수 및 유발율을 확인한 도이다(A: 관절염 지수 확인, B: 유발율 확인).
도 8은 대사이상이 동반된 류마티스 관절염 동물모델에, 본 발명의 페칼리박테리움 프로스니치(Faecalibacterium prausnitzii)의 투여에 따른 관절 손상 보호 효과를 H&E 및 Safranine O 염색으로 확인한 도이다(A: 염색 결과, B: 염색 결과 정량화).
도 9는 대사이상이 동반된 류마티스 관절염 동물모델에, 본 발명의 페칼리박테리움 프로스니치(Faecalibacterium prausnitzii)의 투여에 따른 면역 세포의 발현을 유세포 분석으로 확인한 도이다(A: 유세포 분석 결과, B: 분석 결과 정량화).
도 10은 대사이상이 동반된 류마티스 관절염 동물모델에, 본 발명의 페칼리박테리움 프로스니치(Faecalibacterium prausnitzii)의 투여에 따른 혈청 내 대사물질의 양을 확인한 도이다(A: 부탄산 정량화, B: 아세트산 정량화).
도 11은 대사이상이 동반된 류마티스 관절염 동물모델에, 본 발명의 페칼리박테리움 프로스니치(Faecalibacterium prausnitzii)의 투여에 따른 장내 균총의 비를 확인한 도이다(A: Firmictes/Bacteroides ratio 확인, B: 상대적 비 확인).
도 12A는 대사이상이 동반된 류마티스 관절염 동물모델에, 본 발명의 페칼리박테리움 프로스니치(Faecalibacterium prausnitzii)의 투여에 따른 장내 균총의 변화를 장내균총 분석을 통해서 확인한 도이다.
도 12B는 대사이상이 동반된 류마티스 관절염 동물모델에, 본 발명의 페칼리박테리움 프로스니치(Faecalibacterium prausnitzii)의 투여에 따른 장내 균총의 증가 또는 감소를 확인한 도이다.
도 12C는 대사이상이 동반된 류마티스 관절염 동물모델에, 본 발명의 페칼리박테리움 프로스니치(Faecalibacterium prausnitzii)의 투여에 따른 페칼리박테리움 속(Faecalibacterium sp.) 균주를 qRT-PCR로 확인한 도이다.
도 13은 대사이상이 동반된 류마티스 관절염 동물모델에, 본 발명의 페칼리박테리움 프로스니치(Faecalibacterium prausnitzii)의 투여에 따른 장내 부탄산(Butyrate) 생산균의 증가를 확인한 도이다.
도 14는 PBMC에 아커멘시아 뮤시니필리아(Akkermansia muciniphila)의 처리에 따른, Th17의 발현을 유세포분석으로 확인한 도이다(A: 유세포분석 결과, B: 발현 결과 정량화).
도 15는 PBMC에 아커멘시아 뮤시니필리아(Akkermansia muciniphila)의 처리에 따른, Treg의 발현을 유세포분석으로 확인한 도이다(A: 유세포분석 결과, B: 발현 결과 정량화).
도 16은 PBMC에 아커멘시아 뮤시니필리아(Akkermansia muciniphila)의 처리에 따른, 파골세포의 분화를 확인한 도이다(A: 분화 확인 결과, B: 파골세포 분화 정량화).

본 발명은 마이크로바이옴을 유효성분으로 포함하는 대사이상을 동반하는 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환의 증상을 억제하거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명에서 사용되는 용어 "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 식품 조성물은 본 발명의 유효성분을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.

상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 상기 약학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.

또한 상기 식품 조성물은 유효성분인 추출물 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.

본 발명의 기능성 식품 조성물은 대사이상이 동반된 관절염의 예방 또는 치료 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공될 수 있다. 본 발명에서 '건강기능성 식품 조성물'이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다. 예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다. 캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다. 과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분의 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 마이크로바이옴은, 아커멘시아 뮤시니필리아(Akkermansia muciniphila) 또는 페칼리박테리움 프로스니치(Faecalibacterium prausnitzii)인 것일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 관절염은 류마티스 관절염일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 대사이상은 비만인 것일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 마이크로바이옴은, 관절 손상을 보호하는 것일 수 있고, 상기 관절 손상을 보호하는 것은 파골세포 분화를 억제하는 것일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 마이크로바이옴은, 면역 세포를 조절하는 것일 수 있고, 상기 면역 세포는 Treg, Th17, B17, Th1 및 Th2로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 면역 세포를 조절하는 것은, Treg의 발현을 증가시키는 것일 수 있고, Th17, B17, Th1 및 Th2로 이루어진 군에서 선택된 면역세포의 발현을 억제시키는 것일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 마이크로바이옴은, 미토콘드리아의 기능을 강화시키는 것일 수 있고, 미토콘드리아의 기능 강화는, ATP의 양을 증가시키는 것일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 마이크로바이옴은, IL-17의 발현을 억제시키는 것일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 마이크로바이옴은 혈청 내 부탄산(Butyrate)의 양을 증가시키는 것일 수 있고, 혈청 내 아세트산(Acetate)의 양을 감소시키는 것일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 마이크로바이옴은 후벽균문/박테로이데스(Firmictes/Bacteroides)의 비(ratio)를 증가시키는 것일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 마이크로바이옴은 장내균총을 조절하는 것일 수 있고, 바이로필라 속(Bilophila sp.), 아커멘시아 속(Akkermansia sp.) 또는 페칼리박테리움 속(Faecalibacterium sp.)을 증가시키는 것; 또는 디설포비프리오 속(Desulfovibrio sp.) 또는 박테로이데스 속(Bacteroides sp.)을 감소시키는 것일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 마이크로바이옴은, 부탄산(Butyrate) 생산균을 증가시키는 것일 수 있고, 상기 부탄산 생산균은 로제부리아 속(Roseburia sp.), 코프로코커스 속(Coprococcus sp.), 오스킬로스피라 속(Oscillospira sp.), 루미노코커스 속(Ruminococcus sp.) 및 클로스트리디움 속(Clostridium sp.)으로 이루어진 군에서 선택된 균주를 증가시키는 것일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 파골세포(Osteoclast)의 분화를 억제시키는 것일 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환의 증상을 호전 또는 이롭게 변경시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명에서 용어 "마이크로바이옴"은 인체에 서식하는 미생물의 유전정보 전체나, 미생물 자체를 일컫는 것으로, 인간의 몸에 서식하며 공생하는 미생물인 마이크로바이오타(microbiota)와 게놈(genome)의 합성어이며, 인체 마이크로바이온의 수는 순수한 인체의 세포수보다 두 배 이상 많고 유전자 수는 100배이상 많은 것으로 알려져 있으며, 마이크로 바이옴은 유익균과 유해균이 생성되는 원리와 질병간의 연관성 등을 분석할 수 있어, 신약 개발 및 불치병 치료와 같은 인체내 미생물 환경의 연구에 폭넓게 활용될 수 있는 분야를 뜻한다.

본 발명의 약학 조성물에는 유효성분 이외에 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 당해 기술분야에 알려진 것이라면 어느 것이나 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들어 프로인트(Freund)의 완전 보조제 또는 불완전 보조제를 더 포함하여 그 효과를 증가시킬 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 유효성분을 약학적으로 허용된 담체에 혼입시킨 형태로 제조될 수 있다. 여기서, 약학적으로 허용된 담체는 제약 분야에서 통상 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 이용할 수 있는 약학적으로 허용된 담체는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.

제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 그러한 고형 제제는 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 일반적으로 사용되는 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수용성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 정맥, 근육, 피하, 복강내 주사에 의해 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 개체의 연령, 체중, 성별, 신체 상태 등을 고려하여 선택된다. 상기 약학 조성물 중 포함되는 유효성분의 농도는 대상에 따라 다양하게 선택할 수 있음은 자명하며, 바람직하게는 약학 조성물에0.01 ~ 5,000 ㎍/ml의 농도로 포함되는 것이다. 그 농도가 0.01 ㎍/ml 미만일 경우에는 약학 활성이 나타나지 않을 수 있고, 5,000 ㎍/ml를 초과할 경우에는 인체에 독성을 나타낼 수 있다.

상기 조성물은,

1) 관절 손상을 억제하고

2) Treg의 발현을 증가시키며,

이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

<실시예 1> 대사이상 관절염 동물모델에서의 아커멘시아 뮤시니필리아의 효과 확인

본 발명의 대사이상 관절염 동물모델을 제작하기 위하여, 7주생 수컷 DBA1/J 정상 마우스에 관절염을 유발하기 1주일 전부터 high fat diet 60kcal를 자율 급식을 실시하고 실험종료 시점까지 고지방 식이(high fat diet)를 급여하였다. 1주일간 고지방 식이(high fat diet)를 급여한 시점에서 타입 II 콜라겐 100 μg을 CFA(Complete Freud's adjuvant)와 혼합하여 꼬리 표피에 주입(first immunization)하였고, 이로부터 2주 뒤 동일한 타입 II 콜라겐을 동량의 IFA(incomplete Freud's adjuvant)와 혼합한 후 꼬리에 주입(second immunization)하여 대사이상 관절염 동물모델을 제작하였다. 대사이상 관절염이 유도된 동물모델에 본 발명의 마이크로바이옴인 아커멘시아 뮤시니필리아(Akkermansia muciniphila)를, second immunization 1주일 후에 1x10¹⁰/mice 의 농도로 실험종료 시점까지 주 6회 경구 투여하여, Akkermansia 군으로 분류 하였다(도 1 참고). 대조군으로는 대사이상 관절염을 유도하고 생리 식염수를 주입한 Vehicle 군을 이용하였다. 그 후 관절염 평가에 따른 관절염 지수(arthritis score)를 하기의 기준으로 평가하였으며, 관절염 유발율(incidence)을 계산하였다.

0점 : 부족이나 종창이 없다.

1점 : 발 또는 발목관절에 국한된 경한 부종과 발적

2점 : 발목관절에서 족근골(metatarsal)에 걸친 경한 부종과 발적

3점 : 발목관절에서 족근골에 걸친 중등도의 부종과 발적

4점 : 발목에서 다리 전체에 걸쳐 부종과 발적

그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, Vehicle 군과 비교하여, Akkermansia 군에서는 관절염 지수(arthritis score) 및 유발율(incidence)이 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다.

<실시예 2> 아커멘시아 뮤시니필리아의 관절 손상 보호 확인

본 발명의 마이크로바이옴인 아커멘시아 뮤시니필리아가, 대사이상이 동반된 류마티스 관절염에서, 관절 손상을 보호하는지 확인하고자 하였다. 구체적으로, 상기 실시예 1의 마우스를 실험 종료 시점에서, 인도적으로 희생하고, 관절 조직을 수득하여, 절편을 제작하였다. 제작된 절편에 헤마톡실린 & 에오신(Hematoxylin & Eosin, H&E); 및 사프라닌 O(Safranine O) 염색약으로 관절 조직부를 염색하여, 관절 손상 및 연골 손상을 확인하였으며, 이를 정량화 하여 비교하였다.

그 결과 도 3에 나타낸 바와 같이, Vehicle 군과 비교하여, Akkermansia 군(A. muciniphila)에서는 관절 손상 및 연골 손상이 억제된 것을 확인하였으며, 이와 관련된 염증 지수(inflammation score), 골 손상(Bon damage) 및 연골 손상(Cartilage damage) 지수가 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.

<실시예 3> 아커멘시아 뮤시니필리아의 Treg 발현 조절 효과 확인

본원 발명의 아커멘시아 뮤시니필리아가, 자가면역을 조절할 수 있는 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg)의 발현을 증가시키는지 확인하고자 하였다. 구체적으로 상기 실시예 2에서 인도적으로 희생된 마우스로부터 비장을 적출하고, 이를 유세포 분석하여, Treg의 발현을 확인하였다.

그 결과 도 4에 나타낸 바와 같이, Vehicle 군과 비교하여, Akkermansia 군(A. muciniphila)에서는 Treg의 발현이 유의적으로 증가한 것을 확인하였다.

<실시예 4> 아커멘시아 뮤시니필리아의 미토콘드리아 기능강화효과 확인

대사이상이 동반된 류마티스 관절염에서는, 미토콘드리아의 기능이 감소하는 것이 보고되어 있어, 본원 발명의 아커멘시아 뮤시니필리아가, 미토콘드리아의 기능을 강화시키는지 확인하였다. 구체적으로, 미토콘드리아의 기능강화에 따른 ATP 양을 확인하기 위하여, 상기 실시예 2에서 희생된 마우스의 비장으로부터, ATP의 양을 확인하였다.

그 결과 도 5에 나타낸 바와 같이, 야생형(WT)과 비교하여 Vehicle 군에서는 ATP의 양이 감소한 것을 확인하였으며, Akkermansia 군(A. muciniphila)에서 Vehicle 군에서 감소된 ATP의 양이 유의적으로 증가한 것을 확인하였다.

<실시예 5> 아커멘시아 뮤시니필리아의 IL-17 억제 확인

본 발명의 마이크로바이옴인 아커멘시아 뮤시니필리아가, 대사이상이 동반된 류마티스 관절염과 관련된 인자인 IL-17의 발현을 억제하는지 확인하고자 하였다. 구체적으로 상기 실시예 2에서 희생된 마우스의 관절 조직부를 절편화하고, 이를 면역조직화학염색으로 염색하여 IL-17의 발현을 확인하였다.

그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, Vehicle 군과 비교하여, Akkermansia 군(A. muciniphila)에서는 IL-17의 발현이 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.

<실시예 6> 대사이상 관절염 동물모델에서의 페칼리박테리움 프로스니치의 효과 확인

본 발명의 페칼리박테리움 프로스니치(Faecalibacterium prausnitzii)가 대사이상이 동반된 류마티스 관절염에 효과가 있는지 확인하기 위하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 대사이상이 동반된 류마티스 마우스를 이용하였으며, 생균(Faecali live 군, Flive) 및 사균체(Faecali dead 군, Fdead)를 각각 투여하여, 관절염 지수(arthritis score) 및 유발율(incidence)을 확인하였다.

그 결과 도 7에 나타낸 바와 같이, Vehicle 군과 비교하여, Faecali live 군 및 Faecali dead 군 모두에서 유의적으로 관절염 지수(arthritis score) 및 유발율(incidence)이 감소한 것을 확인하였다.

<실시예 7> 페칼리박테리움 프로스니치의 관절 보호 효과 확인

본 발명의 마이크로바이옴인 페칼리박테리움 프로스니치가 관절 손상을 보호하는지 확인하고자, 상기 실시예 6의 마우스를 실험 종료시점에서 인도적으로 희생하고, 관절 조직을 수득하여 절편을 제작하였으며, 이를 H&E 및 Safranin O 염색을 이용하여, 관절 염증, 골 손상 및 연골 손상 지수를 확인하였다.

그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, Vehicle 군과 비교하여, Faecali ilve 군 및 Faecali dead 군 모두에서 관절 손상 및 연골 손상이 억제된 것을 확인하였으며, 염증 지수, 골 손상 및 연골 손상 지수가 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.

<실시예 8> 페칼리박테리움 프로스니치의 면역세포 조절 효과 확인

본 발명의 마이크로바이옴인 페칼리박테리움 프로스니치가 면역 세포를 조절하는지 확인하고자, 상기 실시예 6에서 희생된 마우스의 비장을 적출하고, 비장 세포 내의 Th17, B17, Th1 및 Th2 의 발현을 유세포분석으로 분석하였다.

그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, Vehicle 군과 비교하여, Faecali ilve 군 및 Faecali dead 군 모두에서 Th17, B17, Th1 및 Th2의 발현이 유의적으로 감소하였으며, 특히, Faecali live 군에서는 Th17, B17 및 Th1의 발현이 Faecali dead과 비교하여 더욱 감소한 것을 확인하였다.

<실시예 9> 페칼리박테리움 프로스니치의 대사 물질 조절 확인

본 발명의 마이크로바이옴인 페칼리박테리움 프로스니치가, 대사 이상과 관련된 혈청 대사물질인, 부탄산(Butyrate) 및 아세트산(Acetate)의 양을 조절하는지 확인하고자, 상기 실시예 6에서 희생된 마우스의 전혈을 채취하고, 이로부터 부탄산 및 아세트산의 양을 serum에서 HPLC 방법을 이용하여 확인하였다.

그 결과, 도 10에 나타낸 바와 같이, Vehicle 군과 비교하여, Faecali live 군에서는 혈청 내 부탄산의 양이 유의적으로 증가하였으며, 아세트산의 양은 유의적으로 감소하여, 대사 이상을 조절하는 것을 확인하였다.

<실시예 10> 페칼리박테리움 프로스니치의 장내균총 조절 효과 확인

<10-1> 균총비 조절 확인

대사이상이 동반되면, 장내 균총의 유익균/유해균 또는 대사와 관련된 마이크로바이옴의 불균형이 초래되기에, 본 발명의 페칼리박테리움 프로스니치가, 장내균총을 조절하여, 정상적으로 회복시키는지 확인하고자 하였다. 구체적으로, 상기 실시예 6의 희생된 마우스의 대장을 수득하고, 수득된 대장으로부터, 유익균총이 다수 포함된 후벽균문(Firmicutes)과 혐기성 유해균이 다수 포함된 박테로이데스문(Bacteroides)의 비(ratio)를 확인하였으며, 모든 장내 균총의 상대적 비(Relative abundunce)를 확인하였다.

그 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이, Faecali live 군에서는 Firmicutes/Bacteroides의 비가 Vehicle 군과 비교하여 유의적으로 증가하였으며, Relative abundance에서, Firmicutes의 비가 증가한 것을 확인하였다.

<10-2> 균총 변화 확인

본 발명의 페칼리박테리움 프로스니치가, 장내균총의 변화를 유도하는지 확인하고자, 상기 실시예 10-1에서 수득된 Fecal을 분석하였다.

실험종료 후 Fecal을 수집 후 -70도에 분석 전까지 보관하였다. 메타지놈 분석을 위해 박테리아 genomic DNA 분리, 미생물 특이적인 16S rRNA 유전자 증폭, 차세대 염기서열 분석 (Next Generation Sequencing, NGS), 장내균총 분석 및 프로파일링으로 분석 하였다. 분리한 gDNA는 박테리아 특이적인 16S 꿈 유전자 서열 중 variant region 의 V3와 V4 부분을 포함할 수 있는 부위에서 제작된 프라이머로 유전자를 증폭시키고, 샘플을 구별할 수 있는 인덱스 서열을 부착하여 라이브러리를 제작하기 위해 2번의 PCR을 수행 한후 Illumina社의 Miseq을 이용하여 염기서열 해독을 진행하였다. 해독된 서열은 생물정보학적 분석 tool인 Quantitative Insights into Microbial Ecology 2 (QIIME 2)과 Lefse, 통계처리는 Prism과 R을 이용하여 장내균총 프로파일링을 수행하였다.

그 결과, 도 12에 나타낸 바와 같이, 대사이상이 동반된 류마티스 관절염 마우스와 Faecali live 군에서 장내 균총의 변화가 확인되었으며(도 12A), 구체적으로 Faecali live 군에서는 바이로필라(Bilophila) 및 아커멘시아(Akkermansia)가 크게 증가하였으며, 디설포비브리오(Desulfovibrio) 및 박테로이데스(Bacteroides)가 유의적으로 감소한 것을 확인하였다(도 12B). 또한, 페칼리박테리움(Faecalibacterium)이 유의적으로 증가한 것을 확인(도 12C)하였다.

<10-3> 부탄산 생산균 변화 확인

본 발명의 페칼리박테리움 프로스니치가, 부탄산(Butyrate)를 생산하는 균주를 증가시키는지 확인하고자, 상기 실시예 10-2의 결과를 토대로, 부탄산 생산 균주의 비율을 확인하였다.

그 결과, 도 13에 나타낸 바와 같이, Vehicle 군과 비교하여, 부탄산을 생산하는 속인 로제부리아(Roseburia), 코프로코커스(Coprococcus), 오스칼로스피라(Oscillospira), 루미노코커스(Ruminococcus) 및 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주가 Faecali live 군에서는 유의적으로 증가한 것을 확인하였다.

<실시예 11> 아커멘시아 뮤시니필리아의 세포 조절 효과 확인(in vitro)

<11-1> 면역세포 조절 확인

본 발명의 마이크로바이옴인 아커멘시아 뮤시니필리아가, 실제 대사이상 동반 류마티스 관절염 환자의 면역세포를 조절할 수 있는지 확인하였다. 구체적으로, 정상인 유래의 말초혈액단핵구(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)에, T 세포 활성조건을 통해 병적인 상태로의 분화조건인 anti-CD3 조건으로 자극하고 이때에 A. muciniphila를 처리하고 72시간 후에 얻은 세포에서 CD4와 IL-17을 염색하여 유세포분석을 통해 류마티스 관절염 병인 면역세포인 Th17 세포의 발현 및 류마티스 관절염 조절 면역세포인 Treg의 발현을 유세포분석으로 확인하였다.

그 결과, 도 14에 나타낸 바와 같이, 아커멘시아 뮤시니필리아는 PBMC에서 발현이 증가되어 있는, Th17 세포를 유의적으로 억제시키는 것을 확인하였다. 또한, PBMC에서 Treg의 발현을 유의적으로 증가시켜, 대사이상 동반 류마티스 관절염의 병증을 개선시킬 수 있는 것을 확인하였다(도 15).

<11-2> 파골세포 분화 억제 확인

본 발명의 마이크로바이옴인 아커멘시아 뮤시니필리아가, 대사이상 동반 류마티스 관절염에서, 골 손상과 관련된 파골세포의 분화를 억제시키는지 확인하였다. 구체적으로, 정상인으로부터 분리된 PBMC에 대식세포증식 자극인자인 M-CSF 100ng/ml로 처리하여 osteoclast의 전구 세포상태인 precursor 세포를 먼저 생성 하였다. 그 후, 파골세포 분화 인자인 RANKL 30 ng/mL과 M-CSF 25 ng/ml을 처리하였으며, A. muciniphila를 1 ug/mL 처리한 후 배양하였다. 파골세포 분화 종료 전까지 세포를 관찰하면서 3일~4일 간격으로 media 교체해줄때에 RANKL 30 ng/mL과 M-CSF 25 ng/ml과 A. muciniphila를 1 ug/mL를 처리해준다. 그 후 파골세포 분화종료 후 파골세포 분화 마커인 TRAP(Tartrate-resistant acid phosphatase) 염색을 진행하였다. 그 후 염색된 세포를 카운트하여, 파골세포 분화를 확인하였다.

그 결과, 도 16에 나타낸 바와 같이, PBMC에 RANKL이 처리되면, 파골세포로의 분화가 촉진되는 것을 확인하였으며, 아커멘시아 뮤시니필리아가 처리되면, 파골세포의 분화가 억제되는 것을 확인하여, 골 손상을 억제시킬 수 있는 것을 확인하였다.

따라서, 본 발명의 마이크로바이옴 균주는, 대사이상이 동반된 마우스 모델에서, 관절염 지수 및 유발율을 감소시키고, 관절 손상을 보호하는 것을 확인하였다. 또한, Treg, Th17, B17, Th1 및 Th2의 발현을 조절하고, 미토콘드리아의 기능을 강화시키며, IL-17의 발현을 억제하는 것을 확인하였다. 또한, 마이크로바이옴의 투여로, 장내균총의 변화 및 균형을 조절하는 것을 확인하였다. 상기 마이크로바이옴 투여에 따른 장내 균총의 변화 및 조절에 의하여, PBMC에서, Th17 및 Treg의 발현이 조절되고, 파골세포 분화가 억제되는 것을 확인하여, 대사이상이 동반된 류마티스 관절염에 효과가 있는 것을 확인하였다.

Claims

마이크로바이옴을 유효성분으로 포함하는 대사이상을 동반하는 관절염의 예방 또는 개선용 식품조성물.
제 1항에 있어서,
상기 마이크로바이옴은, 아커멘시아 뮤시니필리아(Akkermansia muciniphila) 또는 페칼리박테리움 프로스니치(Faecalibacterium prausnitzii)인, 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 관절염은 류마티스 관절염인 것인, 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 대사이상은 비만인 것인, 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 마이크로바이옴은, 관절 손상을 보호하는 것인, 조성물.
제 5항에 있어서,
상기 관절 손상을 보호하는 것은, 파골세포 분화를 억제시키는 것인, 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 마이크로바이옴은, 면역 세포를 조절하는 것인, 조성물.
제 7항에 있어서,
상기 면역 세포는 Treg, Th17, B17, Th1 및 Th2로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 조성물.
제 7항에 있어서,
상기 면역 세포를 조절하는 것은, Treg의 발현을 증가시키는 것인, 조성물.
제 7항에 있어서,
상기 면역 세포를 조절하는 것은, Th17, B17, Th1 및 Th2로 이루어진 군에서 선택된 면역세포의 발현을 억제시키는 것인, 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 마이크로바이옴은, 미토콘드리아의 기능을 강화시키는 것인, 조성물.
제 11항에 있어서,
상기 미토콘드리아의 기능 강화는 ATP 양을 증가시키는 것인, 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 마이크로바이옴은, IL-17의 발현을 억제시키는 것인 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 마이크로바이옴은 혈청 내 부탄산(Butyrate)의 양을 증가시키는 것인, 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 마이크로바이옴은 혈청 내 아세트산(Acetate)의 양을 감소시키는 것인, 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 마이크로바이옴은 후벽균문/박테로이데스(Firmictes/Bacteroides)의 비(ratio)를 증가시키는 것인, 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 마이크로바이옴은 장내균총을 조절하는 것인 조성물.
제 17항에 있어서,
상기 장내균총을 조절하는 것은, 바이로필라 속(Bilophila sp.), 아커멘시아 속(Akkermansia sp.) 또는 페칼리박테리움 속(Faecalibacterium sp.)을 증가시키는 것인, 조성물.
제 17항에 있어서,
상기 장내균총을 조절하는 것은, 디설포비프리오 속(Desulfovibrio sp.) 또는 박테로이데스 속(Bacteroides sp.)을 감소시키는 것인, 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 마이크로바이옴은, 부탄산(Butyrate) 생산균을 증가시키는 것인 조성물.
제 20항에 있어서,
상기 부탄산 생산균은 로제부리아 속(Roseburia sp.), 코프로코커스 속(Coprococcus sp.), 오스킬로스피라 속(Oscillospira sp.), 루미노코커스 속(Ruminococcus sp.) 및 클로스트리디움 속(Clostridium sp.)으로 이루어진 군에서 선택된 균주를 증가시키는 것인, 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 조성물은 파골세포(Osteoclast)의 분화를 억제시키는 것인, 조성물.
마이크로바이옴을 유효성분으로 포함하는 대사이상을 동반하는 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제 23항에 있어서,
상기 마이크로바이옴은, 아커멘시아 뮤시니필리아(Akkermansia muciniphila) 또는 페칼리박테리움 프로스니치(Faecalibacterium prausnitzii)인, 조성물.
마이크로바이옴을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계;를 포함하는, 대사이상을 동반하는 관절염 환자군의 바이로필라 속(Bilophila sp.), 아커멘시아 속(Akkermansia sp.) 또는 페칼리박테리움 속(Faecalibacterium sp.)을 증가시키고, 디설포비프리오 속(Desulfovibrio sp.) 또는 박테로이데스 속(Bacteroides sp.)을 감소시키는 방법.
마이크로바이옴을 유효성분으로 포함하는, 대사이상을 동반하는 관절염의 예방 또는 치료용 조성물로서,
상기 조성물은,
1) 관절 손상을 억제하고
2) Treg의 발현을 증가시키며,
3) Th17, B17, Th1 및 Th2로 이루어진 군에서 선택된 면역세포의 발현을 억제시키는 것인, 조성물.