KR20230054420A - 염증성 장 질환의 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

사이클로(히스-프로)의 새로운 용도가 개시된다. 특히, 분리된 사이클로(히스-프로) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장 질환 치료용 조성물이 개시된다. 상기 조성물은 약학 조성물일 수 있고, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 상기 조성물은 아연을 추가로 포함할 수 있다. 다르게는, 상기 조성물은 아연 또는 아연 함유 조성물과 함께 투여될 수 있다.

Description

염증성 장 질환의 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 08월 20일에 출원된 미국 가출원번호 제63/068,131호에 대한 우선권 및 이점을 주장하며, 그 내용은 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 염증성 장 질환의 치료 및/또는 예방에 효과적인 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조성물을 사용하여 염증성 장 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
염증성 장 질환(Inflammatory Bowel Disease, IBD)은 소화관의 만성 염증과 관련된 장애를 설명하는 데 사용되는 용어이다. IBD는 일반적으로 유전적으로 민감한 숙주의 다른 공생 세균총(commensal flora)에 대한 부적절한 면역학적 반응에 기인합니다. IBD의 증상은 가장 일반적으로 설사, 혈변, 복통, 체중 감소 및 열을 포함한다. 미국 FDA, 약물 평가 및 연구 센터(Center for Drug Evaluation and Research, CDER), 궤양성 대장염: 임상 시험 종점, 산업 지침, 2016년 8월(Ulcerative Colitis: Clinical Trial Endpoints, Guidance for Industry, August 2016)을 참조한다. IBD의 종류에는 궤양성 대장염 및 크론병이 포함된다.
궤양성 대장염(Ulcerative colitis, UC)은 대장(결장) 및 직장의 가장 안쪽 내벽에서 오래 지속되는 염증 및 상처(궤양)를 유발한다. UC는 일반적으로 결장과 직장의 염증을 특징으로 한다.
크론병(Crohn's disease, CD)은 종종 영향을 받는 조직으로 깊숙이 퍼지는 소화관 내벽의 염증을 특징으로 한다. CD는 일반적으로 소장의 염증으로 나타나지만, 신체의 다른 부분에도 비연속적인 방식으로 영향을 미칠 수 있다(비연속적인 염증).
IBD의 정확한 원인은 알려져 있지 않지만, IBD는 결함이 있는 면역 체계의 결과이다. IBD의 병인은 유전적 소인, 환경 요인, 장내 마이크로바이옴의 파괴 및 지나치게 공격적인 면역 반응의 복잡한 상호 작용을 포함하는 것으로 보인다. 또한, 점막 면역 반응을 변형시키는 장 상피 세포의 능력을 연결하는 증거는 침습성 세균 경로를 제시할 수 있다. 항생제와 기회 병원균에 의해 파괴되는 장내 친화적인 세균의 장내 미생물군(microbiota) 및 기회 병원균에 불균형도 관련 요인입니다. 특히, IBD 환자는 비정상적인 장내 미생물군을 가지고 있는 것으로 보고되었다. 이 변경된 세균총이 만성 염증의 원인인지 결과인지는 아직 불분명하다.
질병통제예방센터(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)에 따르면, 2015년에 미국 성인의 약 1.3%(3백만)가 IBD(크론병 또는 궤양성 대장염) 진단을 받은 것으로 보고되었으며, 이는 1999년(성인 0.9% 또는 200만 명)에 비해 크게 증가하였음을 나타낸다.
IBD의 치료법으로는, 경증의 경우 국소 코르티코스테로이드, 항생제 또는 아미노살리실레이트(5-ASA)가 사용되고, 중등도의 경우 면역조절제 또는 경구용 코르티코스테로이드가 사용되며, 중증의 경우 생물학적 제제 또는 외과적 치료가 사용된다. 현재 표준 치료에 이용 가능한 약물 목록이 도 7에 도시되어 있다.
여전히 IBD에 대한 새로운 효과적이고 안전한 치료법이 필요하다.
아연은 소장에서 흡수되는 필수 미량 원소로, 성장, 면역 기능 및 조직 복구에 관여하는 수많은 효소의 보조 인자 역할을 한다. 만성 설사나 흡수 장애가 있는 환자에서 아연 수치는 보통 낮은 경우가 많다. 유사하게, 아연 결핍은 IBD 환자에서 질환 기간 동안 그리고 완화 단계에서 흔하며, 유병률은 15% 내지 40%이다. 전임상 데이터와 인간 연구는 아연 결핍이 IBD 환자의 점막 염증에 기여할 수 있음을 뒷받침한다. 동물 모델에서, 아연 결핍은 대장염을 악화시키고 종양 괴사 인자 α(umor necrosis factor α, TNFα)를 포함한 전염증성 사이토카인의 생성을 강화한다. 또한, 이전 연구는 건강한 지원자의 저아연 식단이 TH1 사이토카인, IFN-γ 및 IL-2를 감소시킬 뿐만 아니라, 자연 살해 세포의 용해 활성을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 아연이 면역 기능에 미치는 영향 외에도, UC 및 CD 환자의 동물 모델을 포함하는 연구에서 아연 보충으로 점막 투과성이 개선되는 것으로 나타났다.
사이클로(-히스-프로)[Cyclo(-His-Pro)](사이클로-히스프로(cyclo-Hispro) 또는 CHP), C11H14N4O2는 CAS 등록 번호 53109-32-3을 갖는 무수 다이펩타이드로 알려져 있다. 이는 시상하부 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬의 아미노 말단 피로글루탐산 잔기의 가수분해 제거로부터 생체 내(in vivo)에서 유도된 내인성 고리형 다이펩타이드이다.
Rosenthal 등(Life Sciences 70 (2001), 337-348)은 CHP가 근육 조직 및 장 분절에 의한 아연 흡수(absorption) 및 활용(uptake)을 증진시켰다고 보고하였다.
미국 특허 제5,834,032호는 인슐린 저항성 당뇨병을 치료하는 방법으로서 인슐린 수치를 낮추기 위한 CHP 및 아연의 사용을 기술하고 있다. 미국 특허 제5,834,032호의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참조로 포함된다.
미국 특허 제10,058,520호는 포유동물에서 알츠하이머 질환 및/또는 치매의 발병을 치료하거나 지연시키는 데 갑상선 호르몬, CHP 및 아연염을 함께 사용하는 것을 개시하고 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 CHP가 장관 또는 장 점막을 현저하게 보호하고 동물 모델에서 장 투과성, 질환 활성도를 감소시키고 체중 손실을 감소시킴으로써 IBD의 상태를 개선한다는 것을 발견하였다.
요약
본 발명은 사이클로(-히스-프로)("CHP")를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 염증성 장 질환(IBD)을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 이를 필요로 하는 포유동물에서 IBD를 치료하는 방법은 CHP 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(일괄하여 "CHP")을 포함하는 약학 조성물을의 유효량을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 아연을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. CHP를 포함하는 조성물 및 Zn 포함 조성물은 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, CHP 및 아연은 단일 제형에 함유될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 CHP 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체로 필수적으로 이루어진다. 일 구현예에서, CHP를 포함하는 조성물은 아연을 포함하지 않는다.
일 구현예에 따르면, 상기 IBD는 크론병(CD) 또는 궤양성 대장염(UC)을 포함한다. 일 구현예에서, IBD를 갖는 대상체는 항생제, 코르티코스테로이드 및/또는 5-아미노살리실산(5-aminosalicylic acid5-ASA) 치료에 무반응성이다.
일 구현예에 따르면, 사이클로(-히스-프로) 또는 CHP는 결정질 사이클로(-히스-프로) 수화물("CHP 수화물")이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "CHP" 또는 "사이클로(-히스-프로)(cyclo(-His-Pro)"는 달리 명시되지 않는 한 무수 CHP, 무정형 CHP, 결정질 CHP, CHP 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 조합을 의미한다. 개선된 안정성을 갖는 CHP 수화물은 제US 2020-0017509A1호(미국 출원번호 제16/448,083호)에 개시되어 있으며, 그 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
일 구현예에서, 상기 CHP 수화물은 약 13.5° - 약 13.9°, 약 16.8° - 약 17.2°, 및 약 27.1° - 약 27.5°의 2θ 값에서 X-선 회절 피크를 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, CHP 수화물은 약 9.8° - 약 10.2°, 약 13.5° - 약 13.9°, 약 16.8° - 약 17.2°, 약 17.9° - 약 18.3°, 약 20.0° - 약 20.2° 및 약 27.1° - 약 27.5°에서 선택되는 2θ 값에서 3개 이상의 X-선 회절 피크를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 CHP 수화물은 전형적인 실온 저장 조건에서 약 6개월, 또는 약 12개월, 또는 약 18개월, 또는 약 24개월, 또는 약 36개월 동안 안정하다.
다른 구현예에서, 상기 CHP 수화물은 실질적으로 순수하다. 일부 구현예에서, 상기 CHP 수화물 물질은 적어도 약 90% 순수하거나, 또는 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 순수하다.
또 다른 구현예에서, 상기 CHP 수화물 물질은 다음 중 적어도 2개를 특징으로 할 수 있다:
(a) 다음의 목록에서 선택된 2θ 값에서 적어도 2개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도(diffractogram): 약 9.8° - 약 10.2°, 약 13.5° - 약 13.9°, 약 16.8° - 약 17.2°, 약 17.9°- 약 18.3°, 약 20.0° - 약 20.2°, 및 약 27.1° - 약 27.5°;
(b) 약 6.4의 pKa;
(c) 편광 현미경으로 분석할 때 단편화된 막대형 형태를 갖는 복굴절성;
(d) 약 6.5%(0.9 당량의 물)의 초기 중량 손실 후, 열중량 분석 기술로 분석할 때 약 280 ℃에서 샘플 분해;
(e) DSC의 첫 번째 가열 사이클에서 약 99 ℃의 개시 및 약 102 ℃에서 피크를 갖는 흡열(endotherm);
(f) 40 ℃ 동적증기수착분석(dynamic vapor sorption analysis)에서 약 10% 상대 습도(relative humidity, RH) 미만에서 탈수 시작, 10 내지 0% RH에서 약 5.8 wt% 손실(0.8 당량의 물) 및 0 내지 약 40% RH에서 수화;
(g) 50 ℃ 동적증기수착분석에서 약 20% RH 미만에서 탈수 시작, 약 20 내지 0% RH에서 약 6.1 wt% 손실(0.8 당량의 물) 및 0 내지 약 40% RH에서 재수화; 및
(h) 60℃ 동적증기수착분석에서 약 20% RH 미만에서 탈수 시작, 약 20 내지 0% RH에서 약 7 wt% 손실(1.0 당량의 물) 및 0 내지 약 40% RH에서 재수화.
일 구현예에서, CHP를 포함하는 조성물은 아연 금속, 아연의 유기염 또는 무기염, 아연 화합물 또는 아연 이온을 추가로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 필수적으로 CHP로 이루어진다. 이 구현예에 따르면, CHP를 포함하는 조성물은 아연 금속, 아연의 유기염 또는 무기염, 아연 화합물 또는 아연 이온을 포함하지 않는다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 조성물이고 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 이러한 치료를 필요로 하는 개체는 궤양성 대장염으로 진단되었거나, 궤양성 대장염을 갖는 것으로 의심되는 개체이다.
일 구현예에서, CHP를 포함하는 조성물의 유효량은 일정(schedule) 또는 요법에 따라 개체에게 투여된다.
일 구현예에서, 상기 일정 또는 요법은 일정 기간 동안 매일 투여하는 것이다.
일 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 염증성 장 질환(IBD)의 증상을 완화시키는 방법은 사이클로(-히스-프로)("CHP")를 포함하는 조성물을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 조성물은 의약품, 건강기능식품, 식품, 음료 또는 식이 보충제일 수 있다. 상기 조성물은 다른 유효 성분으로서 아연을 추가로 포함할 수 있다. 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한, 식품 허용 가능한 담체 또는 기타 식품 첨가제를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 기간은 약 2주 동안 매일, 약 3주 동안 매일, 약 4주 동안 매일, 약 5주 동안 매일, 약 6주 동안 매일, 약 7주 동안 매일, 약 8주 동안 매일, 약 9주 동안 매일, 약 10주 동안 매일, 약 2개월 동안 매일, 약 3개월 동안 매일, 약 4개월 동안 매일, 약 5개월 동안 매일 또는 약 6개월 동안 매일이다.
일 구현예에서, 상기 유효량의 CHP는 궤양성 대장염과 관련된 하나 이상의 증상, 구체적으로 궤양성 대장염의 발적(flare)의 중증도가 감소되거나 개선될 때까지 투여된다. 예를 들어, 궤양성 대장염과 관련된 증상의 중증도의 이러한 개선 또는 감소는 복통 감소 또는 약화, 복통 사례 감소, 복통 사례 사이의 긴 기간, 감소 또는 복부 소리(abdominal sounds) 감소 또는 빈도 감소, 혈변 감소 또는 빈도 감소, 혈변 사례 사이의 더 긴 기간, 설사 빈도 감소 또는 심각도 감소, 설사 사건 사이의 더 긴 기간, 열 감소, 직장 통증 감소 또는 완화, 또는 직장 통증 사건 사이의 더 긴 기간일 수 있다.
일 구현예에서, 궤양성 대장염(UC)과 관련된 적어도 하나의 증상이 개선되거나 중단될 때까지 CHP를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, UC로 진단된 개체에서 UC를 치료하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 설사 발생이 중단될 때까지 CHP를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, UC로 진단된 개체에서 UC를 치료하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 2-5주, 2-6주, 3-7주, 3-8주, 4-9주, 4-10주, 5-10주, 6-11주, 6-12주 또는 3-6개월의 기간 동안 매일 투여된다.
일 구현예에서, CHP의 유효량은, 예를 들어 무수 CHP로 계산 시, 약 1-10 mg/일, 약 10-50 mg/일, 약 50-100 mg/일, 약 100-150 mg/일, 약 150-200 mg/일, 약 200-300 mg/일, 약 300-400 mg/일, 약 400-500 mg/일, 약 500-600 mg/일, 약 600-700 mg/일 , 약 700-800 mg/일, 약 800-900 mg/일, 약 900-1000 mg/일, 약 1000-1100 mg/일, 약 1100-1200 mg/일, 약 1200-1300 mg/일, 약 1300-1400mg/일, 약 1400-1500mg/일, 약 1500-1600mg/일, 약 1600-1700mg/일, 약 1700-1800mg/일, 약 1800-1900mg/일, 약 1900-2000 mg/일, 약 2000-2100 mg/일, 약 2100-2200 mg/일, 약 2200-2300 mg/일, 약 2300-2400 mg/일, 약 2400-2500 mg/일, 약 2500-2600 mg/일, 약 2600-2700mg/일, 약 2700-2800mg/일, 약 2800-2900mg/일 또는 약 2900-3000mg/일의 범위일 수 있다.
일 구현예에서, CHP의 유효량은, 예를 들어 무수 CHP로 계산 시, 약 0.001-0.005 mg/kg, 약 0.005-0.01 mg/kg, 약 0.01-0.02 mg/kg, 약 0.02-0.04 mg/kg, 약 0.04-0.06 mg/kg, 약 0.06-0.08 mg/kg, 약 0.08-1 mg/kg, 약 1-5 mg/kg, 약 5-6 mg/kg, 약 6-7 mg/kg , 약 7-8 mg/kg, 약 8-10 mg/kg, 약 10-15 mg/kg, 약 15-20 mg/kg, 약 20-25 mg/kg, 약 25-30 mg/kg, 약 30-35mg/kg, 약 35-40mg/kg, 약 40-45mg/kg, 약 45-50mg/kg, 약 50-100mg/kg, 약 100-150mg/kg, 약 150-200 mg/kg, 약 200-300 mg/kg, 약 300-400 mg/kg, 약 400-500 mg/kg, 약 500-600 mg/kg, 약 600-700 mg/kg, 약 700-800 mg/kg, 약 800-900 mg/kg, 약 900-1000 mg/kg, 약 1000-1100 mg/kg, 약 1100-1200 mg/kg, 약 1200-1300 mg/kg, 약 1300-1400 mg/kg, 약 1400-1500 mg/kg, 약 1500-1600 mg/kg, 약 1600-1700 mg/kg, 약 1700-1800 mg/kg, 약 1800-1900 mg/kg, 약 1900-2000 mg/kg, 약 2000-2100 mg/kg, 약 2100-2200 mg/kg, 약 2200-2300 mg/kg, 약 2300-2400 mg/kg, 약 2400-2500 mg/kg, 약 2500-2600 mg/kg, 약 2600-2700 mg/kg, 약 2700-2800 mg/kg, 약 800-2900 mg/kg, 또는 약 2900-3000 mg/kg의 범위 내일 수 있다.
상기 범위에서, CHP의 양은 무수 CHP를 기준으로 표현된다. 따라서, CHP 수화물이 상기 조성물에서 CHP로 사용될 때, 그 양은 그에 따라 변환될 수 있다.
아연이 유효성분으로 사용되는 구현예에서, 조성물 중 아연의 양은 아연 양이온으로 계산 시 약 0.1 내지 약 2000 mg, 약 1 내지 1000 mg, 약 1 내지 500 mg, 약 10 내지 약 2000 mg, 약 20 내지 약 1000 mg, 약 20 내지 약 500 mg, 약 50 내지 약 2000 mg, 약 50 내지 1000 mg, 약 50 내지 800 mg, 또는 약 50 내지 500 mg의 범위일 수 있다.
전술한 구현예의 특징은 첨부된 도면을 참조하여, 다음의 상세한 설명을 참조함으로써 보다 쉽게 이해될 것이다. 여기서:
도 1은 실험예 1에 따른 C57BL/6J Jms Slc 수컷 마우스(8주령)에서 DSS(dextran sulfate sodium) 유도 대장염 모델의 체중 변화를 나타낸 것이다. 대장염은 9일 동안 식수 대신 물에 용해된 4% DSS를 급여한 다음, 3일 동안 식수를 급여하여 유도하였다. CHP40 동물 그룹은 CHP 수화물(40mg/kg 체중/일)을 경구 투여하였고, CycloZ40 동물 그룹은 CHP 수화물 40mg/kg+Zn 글루코네이트 70mg/kg(총 110mg/체중 kg/일)의 조합을 투여하였으며, DSS 투여 3일 전부터 시작하여 동물을 희생시킬 때까지 12일간 지속하였다. CHP와 CycloZ(CHP와 Zn의 조합)를 매일 투여하였다. 동물의 체중을 매일 측정하였다. 도 1은 12일차에 CHP40 그룹 동물의 체중 감소가 가장 적었음을 보여주며, 이는 CHP가 IBD, 특히 UC 치료에 효과적일 수 있음을 나타낸다.
도 2는 실험예 1에 따른 C57BL/6J Jms Slc 수컷 마우스의 DSS 유도 대장염 모델의 질환 점수 변화를 나타낸 것이다. 도 2의 결과는 12일차에 CHP40 그룹 동물의 질환 점수가 가장 낮았음을 보여주며, 이는 CHP가 IBD, 특히 UC 치료에 효과적일 수 있음을 나타낸다.
도 3은 실험예 1에 따른, 14일의 실험기간 동안 동물의 생존율을 나타낸 것이다. CHP40 그룹과 CycloZ40 그룹의 모든 동물은 실험 종료시까지 생존한 반면, 비히클(대조군) 그룹(물을 급여한 그룹)의 약 70%의 동물은 실험 중 사망하였다.
도 4a 및 도 4b는 비히클 그룹, CHP40 그룹 및 CycloZ40 그룹에서 시험동물의 결장의 육안 이미지(gross image)와 결장 길이(mm)를 나타낸 것이다. CHP40 그룹 동물의 결장이 가장 길었다.
도 5는 비히클 그룹, CHP40 그룹 및 CycloZ40 그룹에서 시험동물의 장 투과성을 나타낸다. 장 투과성은 하기 생체 내(in vivo) 어세이 프로토콜에 따라 측정하였다:
- 경구 급식 4시간 전 그리고 실험 기간 동안 마우스 절식
- 40 kDA FITC-덱스트란(10mg/0.25ml/마우스)을 경구 위관영양법으로 공급
- (3시간 후) 혈장 채취
- PBS로 혈장을 1:2(또는 그 이상)로 희석
- 50-100 마이크로리터의 상등액을 96-웰 플레이트로 옮김
- Ex: 490 nm 및 Em: 530 nm에서 형광 강도 판독
도 5의 결과는 매일 CHP를 먹인 CHP40 그룹 동물이 DSS에 의해 유도된 장 누출로부터 현저하게 보호되었음을 나타낸다.
도 6a는 헤마톡실린 및 에오신(hematoxylin and eosin, H&E)으로 염색된, 마우스에서 DSS로 유도된 대장염의 조직 절편의 현미경 사진을 보여준다. 스케일 바는 100 μm를 나타낸다. CHP40 및 CycloZ40 그룹은 장 조직 손상으로부터 보호되었으며, 이는 비히클 그룹과 비교하여 손상되지 않은 상피 내벽, 결장벽 점막하층 두께 및 림프 침윤에 의해 분명하게 나타났다.
도 6b는 마우스에서 DSS로 유도된 대장염의 조직학적 점수를 나타낸다. 결과는 CHP40 그룹 동물이 대조군(비히클) 그룹에 비해 조직학적으로 장 염증에 더 저항성이 있음을 입증하였다.
도 7은 염증성 장 증후군의 표준 치료에 사용되는 기존 약물 목록이다.
상세한 설명
이제 다양한 측면 및 구현예가 본 명세서에 완전히 설명될 것이다. 그러나, 이러한 측면 및 구현예는 많은 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 오히려, 이러한 구현예는 명세서 내용이 철저하고 완전해지고 당업자에게 본 발명의 범위를 완전하게 전달하기 위해 제공되는 것이다. 상기 또는 하기에 관계없이, 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 용어 및 구문은, 반대되는 것이 명확하게 표시되거나, 그 용어 또는 구문이 사용되는 문맥으로부터 명백하게 드러나지 않는 한, 해당 용어 및 구문이 당해 기술분야에서 획득한 의미를 포함한다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 이제 특정 방법 및 물질이 기술된다.
달리 명시되지 않는 한, 개별 수치 값의 사용은 값 앞에 단어 "약(about)" 또는 "대략(approximately)"이 있는 것처럼 근사치로 명시된다. 유사하게, 본 출원에서 특정된 다양한 범위의 수치 값은 명시적으로 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 최소값 및 최대값 모두 앞에 단어 "약" 또는 "대략"이 있는 것처럼 근사치로 언급된다. 이러한 방식으로, 언급된 범위의 초과 및 미만의 변화는 범위 내의 값과 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약" 및 "대략"은, 수치를 언급할 때, 기재된 내용이 가장 밀접하게 관련된 기술분야 또는 문제의 범위 또는 요소 관련 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명료하고(plain) 통상적인 의미를 가질 것이다. 엄격한 수치 경계에서 확장되는 양은 많은 요인에 따라 달라진다. 예를 들어, 고려될 수 있는 일부 요소에는 요소의 임계성 및/또는 주어진 변화량이 청구된 내용의 성능에 미칠 영향뿐만 아니라, 당해 기술분야의 당업자에게 알려진 다른 고려사항이 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 상이한 수치에 대해 유효 숫자의 상이한 양을 사용하는 것은 단어 "약" 또는 "대략"의 사용이 특정 수치 또는 범위를 넓히는 데 어떻게 작용하는지를 제한하는 것을 의미하지 않는다. 따라서, 일반적인 사항으로서, "약" 또는 "대략"은 수치를 확장한다. 또한, 범위의 개시는 최소값과 최대값 사이의 모든 값을 포함하는 연속적인 범위에 용어 "약" 또는 "대략"의 사용에 의해 제공되는 범위의 확장을 더한 것으로 의도된다. 결과적으로, 본 명세서에서 값의 범위를 열거하는 것은 단지 범위 내에 속하는 각각의 별도의 값을 개별적으로 언급하는 약칭 방법으로서 역할을 하기 위한 것이며, 각각의 개별 값은 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 포함된다.
용어 "비경구 투여(parenteral administration)" 및 "비경구적으로 투여되는(administered parenterally)"은 당해 기술분야에서 인식되고 일반적으로 주사에 의한 소화관내(enteral) 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 말하며, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하(subcutaneous), 피부 밑(subcuticular), 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내(intrasternal) 주사를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "활성제(active agent)" 또는 "약물(drug)"은 인간 또는 동물에게 투여될 때 생화학적 반응을 유도하는 임의의 화학물질을 지칭한다. 상기 약물은 생화학적 반응의 기질 또는 생성물로 작용할 수 있거나, 약물이 세포 수용체와 상호작용하여 생리학적 반응을 유도할 수 있거나, 약물이 수용체와 결합하여 생리학적 반응을 유도하는 것을 차단할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 질병, 또는 이러한 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 경감시키거나, 진행을 억제하거나, 예방하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "IBD", "CD" 및 "UC"는 염증성 장 질환(Inflammatory Bowel Disease), 크론병(Crohn's Disease) 및 궤양성 대장염(Ulcerative Colitis)을 각각 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)" 또는 "유효량(effective amount)" 또는 "유효 투여량(effective dose)"은, 기도 및 폐의 분비물 및 조직에서, 바람직한 수준의 약물을 제공하기 위해 필요한, 본 명세서에 기재된 조성물에 존재하는 CHP 또는 CHP 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(무수 CHP로 계산됨) 및 아연(아연 양이온으로)의 양, 또는 대안적으로, 그러한 조성물이 선택된 투여 경로에 의해 투여될 때, 예상되는 생리학적 반응 또는 바람직한 생물학적 효과를 제공하기 위해 치료되는 대상체의 혈류에서 바람직한 수준의 약물을 제공하기 위해 필요한 양이다. 정확한 양은 다수의 인자, 예를 들어 조성물의 특정 활성, 사용된 전달 장치, 조성물의 물리적 특성, 의도된 용도 뿐만 아니라 질환 상태의 중증도, 환자 협력 등과 같은 환자 고려사항에 따라 달라질 것이고, 본 명세서에 제공된 정보에 기초하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "환자(patient)" 또는 "대상체(subject)"는 인간 또는 다른 포유동물을 지칭한다. 상기 포유동물은 마우스, 래트(rat), 개, 고양이, 말, 양, 염소, 소, 돼지, 원숭이 또는 인간을 포함하나, 이에 제한되지 않는 임의의 유형의 포유동물일 수 있다. 일 구현예에서, "환자"는 인간을 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 정전기적 인력에 의해 결합된 양이온과 음이온을 갖는 물질 중 약학적으로 사용될 수 있는 염을 의미한다. 전형적으로, 이는 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 포함할 수 있다. 상기 금속염의 예로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등을 포함할 수 있고; 유기 염기와의 염의 예로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함할 수 있고; 무기산과의 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 또는 인산 등과의 염을 포함할 수 있고; 유기산과의 염의 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함할 수 있고; 염기성 아미노산과의 염의 예로는 아르기닌, 리신 또는 오르니틴 등과의 염을 포함할 수 있고; 산성 아미노산과의 염의 예는 아스파르트산 또는 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
용어 "증가된(increased)" 또는 "증가하다(increase)"는 일반적으로 통계적으로 유의한 양의 증가를 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용되며; 일부 구현예에서, 용어 "증가된" 또는 "증가하다"는 참조 수준과 비교하여 적어도 10%의 증가, 예를 들어 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 또는 최대 100% 증가를 포함하거나, 참조 수준과 비교하여 10-100% 사이의 임의의 증가를 의미한다. "증가"의 다른 예는 참조 수준과 비교하여 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 1000배 또는 그 이상의 증가를 포함한다.
용어 "감소된(decreased)" 또는 "감소하다(decrease)"는 일반적으로 통계적으로 유의한 양의 감소를 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용된다. 일부 구현예에서, "감소된" 또는 "감소하다"는 참조 수준과 비교하여 적어도 10% 감소, 예를 들어 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40% 감소, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 또는 최대 100% 감소(예를 들어, 부재 수준 또는 참조 수준과 비교하여 감지할 수 없는 수준)를 포함하거나, 참조 수준과 비교하여 10-100% 사이의 임의의 감소를 의미한다. 마커 또는 증상의 맥락에서, 이들 용어는 그러한 수준에서 통계적으로 유의한 감소를 의미한다. 상기 감소는 예를 들어 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 그 이상일 수 있고, 바람직하게는 주어진 질환이 없는 개채에 대해 정상 범위 내에서 허용되는 수준까지 감소한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "무반응(non-response)" 또는 "무반응성(non-responsive)"은 요법의 유도에 반응하지 않는 대상체를 특징으로 하는 상태(일차 무반응) 또는 대상체가 치료 중 요법에 대한 반응을 상실하는 것을 특징으로 하는 상태(2차 반응 상실)를 지칭한다. 일부 구현예에서, 상기 요법은 본 명세서에 개시된 바와 같이 대상체를 "치료하는" 또는 "치료"에 사용되는 임의의 치료제 또는 약물 요법을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 질환 또는 상태에 대한 "민감한(susceptible)" 또는 "감수성(susceptibility)"이라는 용어는 질환 또는 질병에 취약한 것으로 결정되지 않은 개체에 비해 질환 또는 질병이 발생할 가능성이 증가된 것을 특징으로 하는 대상체의 상태를 지칭한다. 일부 구현예에서, 상기 상태는 항생제, 코르티코스테로이드 및/또는 설팔라진(5-아미노살리실산 화합물 또는 5-ASA) 요법에 대한 무반응성을 포함한다.
상세한 설명
IBD 치료를 위한 현재 표준 프로토콜은 경미한 상태에 대해 국소 코르티코스테로이드, 항생제 또는 아미노살리실레이트(5-ASA)를 투여하는 것; 중등도 상태의 경우 면역 조절제 또는 경구용 코르티코스테로이드, 중증 또는 난치성 상태의 경우 외과 수술 또는 생물학적 제제를 포함한다. 도 7에 예시된 바와 같이. 7,5-ASA에는 메살라민, 설파살라진 등이 포함되지만 이에 제한되지 않고; 경미한 IBD 상태를 치료하는 데 사용되는 항생제에는 시프로플록사신, 메트로니다졸 등이 포함되나 이에 제한되지 않으며; 코르티코스테로이드는 부데소니드, 하이드로코르티손, 프레드니손 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
중등도 IBD 상태를 치료하기 위해 사용되는 면역조절제는 아자티오프린, 사이클로스포린, 메토트렉세이트 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
중증 또는 난치성 IBD 상태를 치료하기 위해 처방되는 생물학적 제제는 항-TNF(예를 들어, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 인플릭시맙 등) 또는 항-인테그린(예를 들어, 나탈리주맙)을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 유효량의 CHP를 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 IBD를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 측면에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 국소 코르티코스테로이드, 항생제 및/또는 5-ASA를 사용하는 치료에 무반응성이거나 무반응성이기 쉽다.
실험예 1의 결과와 도 1 내지 도 6에 나타난 바와 같이, 놀랍게도 CHP가 향상되고 현저하게 우수한 보호를 나타내는 것을 발견하였다. IBD 환자에서 아연 결핍이 종종 발견되며 아연 보충이 IBD 치료를 개선할 수 있는 것으로 알려져 있다. CHP는 Zn의 세포 내 전달을 향상시키는 것으로 보고되었다. 따라서, CHP(CHP 일수화물로서 40mg/kg/일)와 Zn(글루콘산아연으로서 70mg/kg)의 조합으로 투여한 모델 동물에 비해, CHP 일수화물로서 40mg/kg/일의 CHP를 단독으로 투여한, DSS로 유도된 대장염 모델 동물에서 더 큰 장 보호는 예상치 못한 놀라운 결과였다. 다른 실험에서, CHP와 감소된 Zn의 양의 조합에서 얻은 결과는 상기 조합이 IBD 치료 효능 측면에서 CHP 단독보다 더 효과적일 수 있음을 나타낸다.
CHP로부터 얻은 현저한 장 보호는 통상적인 항생제, 국소 코르티코스테로이드 및/또는 5-ASA 치료(들)에 반응하지 않거나 또는 비반응성이기 쉬운 IBD 환자를 치료하기 위한 CHP의 유용성 및 유효성을 뒷받침한다.
일 측면에서, IBD는 궤양성 대장염, 괴사성 소장결장염(necrotizing enterocolitis), 교원성 대장염(collagenous colitis), 림프구성 대장염(lymphocytic colitis), 허혈성 대장염(ischaemic colitis), 전환성 대장염(diversion colitis) 또는 불확정 대장염(indeterminate colitis)일 수 있다.
본 명세서에 제시된 동물 모델 결과는 CHP 단독뿐만 아니라 CHP와 Zn의 조합의 보호 효과를 보여준다. 따라서, CHP 및 선택적으로 Zn을 포함하는 조성물도 IBD를 치료하는 데 사용될 수 있다고 규정된다. CHP와 Zn은 동일한 조성물에 포함될 수도 있고 별도의 조성물에 포함될 수도 있다. CHP와 Zn을 포함하는 별도의 조성물이 투여되는 경우, 상기 조성물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면, CHP는 무수, 무정형, 결정 또는 수화물일 수 있다. CHP 수화물은 CHP 일수화물, CHP 이수화물, CHP 반수화물, CHP 1.5 수화물 등을 포함한다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 용어 "CHP"는 무수 CHP, CHP 수화물, 무정형 CHP, 결정질 CHP 또는 이들의 조합을 의미한다. 일부 구현예에서, 용어 "CHP"는 무수 CHP, CHP 수화물, 무정형 CHP, 결정질 CHP, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합을 총칭하는 데 사용된다.
무수 무정형 사이클로(-히스-프로)(CHP)는 하기에 예시된다:
Figure pct00001
.
상기 CHP 일수화물은 하기에 예시된다:
Figure pct00002
.
일 구현예에서, 상기 CHP 또는 CHP 수화물은 실질적으로 순수하다.
일 구현예에서, 상기 CHP 수화물은 2θ에서 약 17±0.2° 및 약 27.3±0.2°에서 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 한다.
실질적으로 순수한 CHP 수화물의 일 구현예는 다음의 목록으로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다: 13.7, 17, 18.1, 20.2 및 27.3도(2θ에서 ±0.2°). 또 다른 구현예는 다음의 목록으로부터 선택되는 적어도 2개의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 한다: 10, 13.7, 17, 18.1, 20.2 및 27.3도(2θ에서 ±0.2°).
IBD 치료에 적합한 조성물은 CHP를 유효성분으로 포함한다. 상기 조성물은 당해 기술분야에 공지된 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 아연을 추가로 포함할 수 있다.
IBD 치료에 적합한 조성물은 CHP로 필수적으로 이루어질 수 있고, 약학적으로 허용 가능함 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 IBD를 치료하기 위해 단독으로 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 유효성분으로서 CHP만을 포함하는 조성물 및 아연을 포함하는 조성물은 별도로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 아연을 포함하는 조성물에서 아연의 양은, 아연 양이온으로 계산 시, 약 0.1 내지 약 2000 mg, 약 1 내지 1000 mg, 약 1 내지 500 mg, 약 10 내지 약 2000 mg, 약 20 내지 약 1000 mg, 약 20 내지 약 500 mg, 약 50 내지 약 2000 mg, 약 50 내지 1000 mg, 약 50 내지 800 mg 또는 약 50 내지 500 mg의 범위일 수 있다.
일 구현예에서, CHP는 아연을 포함하는 동일한 조성물에 또는 상이한 조성물에 약 0.5 내지 약 3000mg, 약 1 내지 2000mg, 또는 약 10 내지 약 1000mg 범위의 양으로 존재할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 투여되는 약학 조성물에 존재하는 CHP의 양은, 무수 CHP로 계산 시, 약 5 내지 약 3000mg, 약 50 내지 약 2000mg, 약 100 내지 약 2000mg, 약 50 내지 약 1000mg, 약 100 내지 약 1000mg, 약 150 내지 약 2000mg, 약 200 내지 약 1000mg, 약 50 내지 약 800mg, 약 100 내지 약 700mg, 약 50 내지 약 600mg 또는 약 100 내지 약 1500mg의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 아연의 유효량은, 아연 양이온으로 계산 시, 약 0.1-1 mg/일, 약 1-10 mg/일, 10-50 mg/일, 50-100 mg/일, 100-150 mg/일, 150-200 mg/일, 200-300 mg/일, 300-400 mg/일, 400-500 mg/일, 500-600 mg/일, 600-700 mg/일, 700-800 mg/일, 800-900 mg/일, 900-1000 mg/일, 1000-1100 mg/일, 1100-1200 mg/일, 1200-1300 mg/일, 1300-1400 mg/일, 1400-1500 mg/일, 1500-1600 mg/일, 1600-1700 mg/일, 1700-1800 mg/일, 1800-1900 mg/일 또는 1900-2000 mg/일의 범위이다.
일부 구현예에서, 아연의 유효량은, 아연 양이온으로 계산 시, 약 0.1-1 mg/kg/일, 약 1-10 mg/kg/일, 10-50 mg/kg/일, 50-70 mg/kg/일, 70-100 mg/kg/일, 100-120 mg/kg/일, 120-140 mg/kg/일, 140-160 mg/kg/일, 160-180 mg/kg/일, 180-200 mg/kg/일, 200-250 mg/kg/일, 250-300 mg/kg/일 또는 300-400 mg/kg/일의 범위이다.
일부 구현예에서, 아연 대 CHP의 중량비는 약 1:10 내지 약 100:1일 수 있다(달리 명시되지 않는 한, 무수 CHP 및 아연 성분으로 계산됨). 일부 구현예에서, 상기 아연 대 CHP의 중량비는 약 1:6 내지 약 5:1이다. 일부 구현예에서, 상기 아연 대 CHP의 중량비는 약 1:15 내지 약 20:1이다. 일부 구현예에서, 상기 아연 대 CHP의 중량비는 약 1:30 내지 약 4:1이다. 일부 구현예에서, 상기 아연 대 CHP의 중량비는 약 1:10 내지 약 4:1이다. 일부 구현예에서, 상기 아연 대 CHP의 중량비는 약 1:8 내지 약 8:1이다. 일부 구현예에서, 상기 아연 대 CHP의 중량비는 약 1:8 내지 약 4:1이다. 일부 구현예에서, 상기 아연 대 CHP의 중량비는 약 1:4 내지 약 8:1이다. 일부 구현예에서, 상기 아연 대 CHP의 중량비는 약 1:8 내지 약 3:1이다. 일부 구현예에서, 상기 아연 대 CHP의 중량비는 약 1:4 내지 약 4:1이다. 일부 구현예에서, 상기 아연 대 CHP의 중량비는 약 1:40 내지 약 40:1이다. 상기 언급된 아연은 아연 양이온의 양과 관련이 있다. 상기 언급된 아연은 아연 양이온의 양과 관련이 있다.
본 명세서에 언급된 바와 같이, 아연에 대한 수치는 아연 염 또는 아연 화합물의 아연 성분의 질량 또는 농도를 나타낸다. 본 발명과 관련하여 유용한 아연 염의 예는, 염화아연, 아세트산아연, 글루콘산아연, 스테아르산아연, 황산아연, 산화아연, 피콜리네이트아연, 오로트산아연 또는 시트르산아연을 포함한다.
경구용 조성물은 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약학적으로 고상하고 맛좋은 조제품을 제공하기 위해, 감미제, 향미제, 착색제 및/또는 보존제와 같은 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제 및 캡슐에 적합한 부형제는 홍화유, 레시틴, 이노시톨, 대두 쇼트닝유, 젤라틴, 아카시아, 글리세린, 산화티타늄 및 대두유와 같은 비활성 희석제를 포함한다. 캡슐의 코팅은 당해 기술분야에 잘 알려진 바와 같이 젤라틴 또는 가용성 폴리머일 수 있다. 정제 또는 캡슐은 일일 투여 요법에 따른 경구 투여에 적합하다.
아연 및 CHP의 조성물을 투여하는 방법은 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, CHP는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 관장에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 이는 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 분말, 알약, 음료 또는 마름모꼴 사탕(lozenge)의 섭취에 의해 달성된다. 적합한 경구 투여 형태의 형성물은 당업자에게 공지된 것을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 방법은 단일 또는 다중 투여량으로 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예는 또한 단계적 방식으로, 또는 하나 이상의 성분이 혼합되고 다른 성분의 투여 전에 투여되는 방식으로 조성물의 성분을 투여하는 것을 포함한다.
CHP는 히스티딘-프롤린-풍부 당단백질을 포함하는 상이한 생화학적 공급원으로부터 합성되었다. 높은 수준의 CHP는 많은 식품 공급원에 존재하며, 화학적 또는 효소적 파괴 없이 장에서 쉽게 흡수된다.
CHP 수화물은 미국출원번호 제16/448,083호에 기재된 공정에 의해 제조될 수 있으며, 그 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
CHP는, 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는, 미국출원번호 제16/448,083호에 기재된 바와 같이, 무정형 또는 결정질 형태의 CHP의 실질적으로 순수한 형태 또는 CHP 수화물 결정질의 실질적으로 순수한 형태, 또는 CHP와 CHP 수화물의 혼합물로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "CHP"는 CHP, CHP 수화물, 결정질 CHP 수화물(패턴 I, 패턴 II 및 이들의 혼합), 무정형 CHP, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 혼합물을 지칭하는 것을 의미한다. 그리고, 용어 "CHP" 및 "사이클로-히스프로" 및 "CHP/CHP 수화물"은, CHP의 특정 형태가 어떤 형태에 대한 특정 참조에 의해 의도되지 않는 한, CHP, CHP 수화물, 결정질 CHP 수화물(패턴 I, 패턴 II 및 이들의 혼합), 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물을 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다. 또 다른 구현예에서, CHP는 결정질 CHP 수화물이다. 일 구현예에서, CHP 수화물은 CHP 일수화물이다. 일부 구현예에서, CHP는 결정질 CHP 수화물들의 혼합물이다.
구현예에서, CHP는 약 0.001 내지 약 3000mg/kg의 양으로 포유동물에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, CHP의 유효량은 약 0.001-0.005 mg/kg, 0.005-0.01 mg/kg, 0.01-0.02 mg/kg, 0.02-0.04 mg/kg, 0.04-0.06 mg/kg, 0.06-0.08 mg/kg, 0.08-1 mg/kg, 1-5 mg/kg, 5-6 mg/kg, 6-7 mg/kg, 7-8 mg/kg, 8-10 mg/kg, 10-15 mg/kg, 15-20 mg/kg, 20-25 mg/kg, 25-30 mg/kg, 30-35 mg/kg, 35-40 mg/kg, 40-45 mg/kg, 45-50 mg/kg, 50-100 mg/kg, 100-150 mg/kg, 150-200 mg/kg, 200-300 mg/kg, 300-400 mg/kg, 400-500 mg/kg, 500-600 mg/kg, 600-700 mg/kg, 700-800 mg/kg, 800-900 mg/kg, 900-1000 mg/kg, 1000-1100 mg/kg, 1100-1200 mg/kg, 1200-1300 mg/kg, 1300-1400 mg/kg, 1400-1500 mg/kg, 1500-1600 mg/kg, 1600-1700 mg/kg, 1700-1800 mg/kg, 1800-1900 mg/kg, 1900-2000 mg/kg, 2000-2100 mg/kg, 2100-2200 mg/kg, 2200-2300 mg/kg, 2300-2400 mg/kg, 2400-2500 mg/kg, 2500-2600 mg/kg, 2600-2700 mg/kg, 2700-2800 mg/kg, 2800-2900 mg/kg, 또는 2900-3000 mg/kg일 수 있다. 상기 양은 무수 CHP의 양을 기준으로 한다.
구현예에서, CHP는 약 1 내지 약 3000mg/일의 양으로 포유동물에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, CHP의 유효량은 약 1-10 mg/일, 10-50 mg/일, 50-100 mg/일, 100-150 mg/일, 150-200 mg/일, 200-300 mg/일, 300-400 mg/일, 400-500 mg/일, 500-600 mg/일, 600-700 mg/일, 700-800 mg/일, 800-900 mg/일, 900-1000 mg/일, 1000-1100 mg/일, 1100-1200 mg/일, 1200-1300 mg/일, 1300-1400 mg/일, 1400-1500 mg/일, 1500-1600 mg/일, 1600-1700 mg/일, 1700-1800 mg/일, 1800-1900 mg/일, 1900-2000 mg/일, 2000-2100 mg/일, 2100-2200 mg/일, 2200-2300 mg/일, 2300-2400 mg/일, 2400-2500 mg/일, 2500-2600 mg/일, 2600-2700 mg/일, 2700-2800 mg/일, 2800-2900 mg/일 또는 2900-3000 mg/일의 범위일 수 있다. 상기 양은 무수 CHP의 양을 기준으로 한다.
본 발명의 특정 측면은 다음의 비제한적 실시예에서 보다 상세히 기재될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 특정 구현예를 입증하기 위해 포함된다. 그러나, 당업자는 본 개시내용에 비추어 개시된 특정 구현예에서 변형이 이루어질 수 있고 여전히 의도의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인식해야 한다. 따라서, 기재된 모든 사항은 예시적인 것으로 해석되어야 하며 제한적인 의미로 해석되어서는 안된다.
실험예 1
(1) DSS로 유도된 대장염 모델 마우스의 확립
수컷 C57BL/6J Jms Slc 마우스(8주령)에게 식수 대신 물에 4% 덱스트란 황산나트륨(DSS)을 9일 동안 공급한 후, 3일 동안 식수를 공급하여, 마우스에서 대장염을 유도하였다. 마우스를 3개의 그룹으로 나누었다: (1) CHP 일수화물(40 mg/kg 체중/일)을 경구 투여한 CHP40 그룹; (2) CHP 일수화물 40 mg/kg + Zn 글루코네이트 70 mg/kg의 조합으로 경구 투여된 CycloZ40 그룹; 및 (3) 식수를 공급한 비히클(대조군) 그룹. CHP 수화물과 CHP 수화물 + Zn 글루코네이트의 조합은 DSS 투여 3일 전부터 시작하여 동물이 희생될 때까지 12일 동안 계속 투여되었다. 상기 CHP 일수화물 및 CHP 일수화물과 Zn 글루코네이트의 조합의 양을 매일 투여하였다.
(2) 체중 변화
동물의 체중은 실험 종료일까지 매일 측정하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1은 12일차에 CHP40 그룹 동물의 체중 감소가 가장 적었음을 보여주며, 이는 대장염 유도 동물에 CHP 투여가 체중 감소 증상을 개선함을 나타낸다.
(3) 질환 활성도 평가(질환 점수)
체중 감소, 대변 점조도(stool consistency) 및 잠혈(blood occult)을 기반으로 표 1에 표시된 질환 활성도 점수 가이던스에 따라(출처: Stefan Wirtz 등, Chemically induced mouse models of acute and chronic intestinal inflammation Nature Protocols, Vol. 12, pages 1295?1309 (2017), doi:10.1038/nprot.2017.044.), 질환 점수를 매일 결정하고 그 결과를 도 2에 나타내었다.
점수 체중 감소 대변 굳기 혈액
0 없음 정상 헤모컬트 음성(Negative hemocult)
1 1-5% 무르지만 여전히 형성됨 헤모컬트 음성(Negative hemocult)
2 6-10% 무름 헤모컬트 양성(Positive hemocult)
3 11-18% 매우 무름; 젖음(wet) 대변에 혈액 흔적이 보임
4 >18% 묽은 설사 총직장 출혈
도 2의 결과는 12차에 CHP40 그룹 동물의 상태가 CycloZ40 및 비히클 그룹에 비해 크게 개선되었음을 보여준다. 상기 결과는 CHP가 IBD, 특히 UC 치료에 효과적일 수 있음을 나타낸다.
(4) 생존율
14일의 실험 기간 동안 동물의 생존율을 도 3에 나타내었다. CHP40 그룹과 CycloZ40의 모든 동물은 실험이 끝날 때까지 생존한 반면, 비히클(대조군) 그룹(물을 먹인 그룹)의 동물 중 약 70%가 실험 중에 사망하였다.
(5) 결장 길이
12일차에, 동물을 희생시키고 이들의 결장 길이를 측정하였다. 상기 결과는 도 4a 및 4b에 나타내었다. CHP40 그룹 동물의 결장이 가장 길었고, 이는 DSS로 유도된 대장염 모델 동물에 CHP를 투여하면 대장염으로부터 장을 보호한다는 것을 나타낸다.
(6) 장 투과성
하기 생체 내(in vivo) 어세이 프로토콜에 따라 장 투과성을 측정하였다:
- 경구 급식 4시간 전 그리고 실험 기간 동안 마우스 절식
- 40 kDA FITC-덱스트란(10mg/0.25ml/마우스)을 경구 위관영양법으로 공급
- (3시간 후) 혈장 채취
- PBS로 혈장을 1:2(또는 그 이상)로 희석
- 50-100 마이크로리터의 상등액을 96-웰 플레이트로 옮김
- Ex: 490 nm 및 Em: 530 nm에서 형광 강도 판독.
상기 결과는 도 5에 나타내었다. 도 5에서 보는 바와 같이, CHP40 그룹의 장투과성은 비히클 및 CycloZ40 그룹에 비해 현저하게 감소하였고, 이는 DSS로 유도된 대장염 모델 동물에 CHP를 투여하면 누출이 회복되거나 방지된다는 것을 나타낸다. 이러한 결과는 CHP가 IBD, 특히 UC를 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있음을 나타낸다.
(7) 조직학적 검사
장 조직을 고정하고, 파라핀 포매하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. CHP40 및 CycloZ40 그룹은 장 조직 손상으로부터 보호되었으며, 이는 비히클 그룹과 비교하여 손상되지 않은 상피 내벽, 결장벽 점막하층 두께 및 림프 침윤에 의해 분명하게 나타났다.
(8) 조직병리학 점수의 평가
결장의 조직병리학적 평가는 하기 나열된 등급 시스템에 따라 점수화되었다.
조직학적 점수를 계산하기 위한 점수 시스템
점수 술잔세포의 손실 림프구 침윤 상피 미란 결장 점막의 신장
0 없음 없음 없음 없음
1 경미/병소
(Mild/focal)		 약간 경미/병소
(Mild/focal)		 경미 (101-150%)
2 많고 확산됨 중등도/병소
(Moderate/focal)		 분명함/확산됨
(Evident/diffuse)		 분명함 (≥150%)
3 많고 확산됨 많고 확산됨 분명함/확산됨
(Evident/diffuse)		 분명함 (≥150%)
상기 결과는 선택적으로 아연과 함께 CHP가 IBD, 특히 UC를 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다는 것을 보여준다.

Claims (18)

  1. 사이클로(히스-프로) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD)을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 사이클로(히스-프로)는 무수 사이클로(히스-프로), 무정형 사이클로(히스-프로), 결정질 사이클로(히스-프로) 수화물, 무정형 사이클로(히스-프로) 수화물 또는 이들의 조합인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 결정질 사이클로(히스-프로) 수화물은 결정질 사이클로(히스-프로) 일수화물인, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 결정질 사이클로(히스-프로) 수화물은 13.7°±0.2°, 17°±0.2° 및 27.3°±0.2°의 2θ 값에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction, XRPD) 회절도를 특징으로 하는, 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 XRPD 회절도는 10°±0.2°의 2θ 값에서 피크를 추가로 포함하는, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약학 조성물이고, 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 다른 유효성분으로 아연을 추가로 포함하는, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 아연은 아연 이온, 아연 금속, 또는 염화아연, 아세트산아연, 글루콘산아연, 스테아르산아연, 황산아연, 산화아연, 피콜리네이트아연(zinc picolinate), 오로트산아연(zinc orotate) 및 시트르산아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아연염인, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 아연과 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 아연은 아연 이온, 아연 금속, 또는 염화아연, 아세트산아연, 글루콘산아연, 스테아르산아연, 황산아연, 산화아연, 피콜리네이트아연(zinc picolinate), 오로트산아연(zinc orotate) 및 시트르산아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아연염인, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 식품(foodstuff) 또는 식이 보충제인, 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 국소 코르티코스테로이드, 5-ASA 및/또는 항생제에 의한 치료에 비반응성인, 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 IBD는 궤양성 대장염인, 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 사이클로(히스-프로)의 유효량은 무수 사이클로(히스-프로)의 중량으로 약 1-10 mg/일, 10-50 mg/일, 50-100 mg/일, 100-150 mg/일, 150-200 mg/일, 200-300 mg/일, 300-400 mg/일, 400-500 mg/일, 500-600 mg/일, 600-700 mg/일, 700-800 mg/일, 800-900 mg/일, 900-1000 mg/일, 1000-1100 mg/일, 1100-1200 mg/일, 1200-1300 mg/일, 1300-1400 mg/일, 1400-1500 mg/일, 1500-1600 mg/일, 1600-1700 mg/일, 1700-1800 mg/일, 1800-1900 mg/일, 1900-2000 mg/일, 2000-2100 mg/일, 2100-2200 mg/일, 2200-2300 mg/일, 2300-2400 mg/일, 2400-2500 mg/일, 2500-2600 mg/일, 2600-2700 mg/일, 2700-2800 mg/일, 2800-2900 mg/일 또는 2900-3000 mg/일의 범위인, 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 사기 사이클로(히스-프로)의 유효량은 무수 사이클로(히스-프로)의 중량으로 약 0.001-0.005 mg/kg/일, 0.005-0.01 mg/kg/일, 0.01-0.02 mg/kg/일, 0.02-0.04 mg/kg/일, 0.04-0.06 mg/kg/일, 0.06-0.08 mg/kg/일, 0.08-1 mg/kg/일, 1-5 mg/kg/일, 5-6 mg/kg/일, 6-7 mg/kg/일, 7-8 mg/kg/일, 8-10 mg/kg/일, 10-15 mg/kg/일, 15-20 mg/kg/일, 20-25 mg/kg/일, 25-30 mg/kg/일, 30-35 mg/kg/일, 35-40 mg/kg/일, 40-45 mg/kg/일, 45-50 mg/kg/일, 50-100 mg/kg/일, 100-150 mg/kg/일, 150-200 mg/kg/일, 200-300 mg/kg/일, 300-400 mg/kg/일, 400-500 mg/kg/일, 500-600 mg/kg/일, 600-700 mg/kg/일, 700-800 mg/kg/일, 800-900 mg/kg/일, 900-1000 mg/kg/일, 1000-1100 mg/kg/일, 1100-1200 mg/kg/일, 1200-1300 mg/kg/일, 1300-1400 mg/kg/일, 1400-1500 mg/kg/일, 1500-1600 mg/kg/일, 1600-1700 mg/kg/일, 1700-1800 mg/kg/일, 1800-1900 mg/kg/일 또는 1900-2000 mg/kg/일의 범위인, 조성물.
  16. 제9항에 있어서, 상기 아연은 아연 양이온으로 계산 시 약 0.1-1 mg/일, 약 1-10 mg/일, 약 10-50 mg/일, 50-100 mg/일, 100-150 mg/일, 150-200 mg/일, 200-300 mg/일, 300-400 mg/일, 400-500 mg/일, 500-600 mg/일, 600-700 mg/일, 700-800 mg/일, 800-900 mg/일, 900-1000 mg/일, 1000-1100 mg/일, 1100-1200 mg/일, 1200-1300 mg/일, 1300-1400 mg/일, 1400-1500 mg/일, 1500-1600 mg/일, 1600-1700 mg/일, 1700-1800 mg/일, 1800-1900 mg/일 또는 1900-2000 mg/일의 범위의 양으로 상기 대상체에게 투여되는, 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 유효성분으로 사이클로(히스-프로) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 필수적으로 이루어지는, 조성물.
  18. 이를 필요로 하는 대상체에서 염증성 장 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조 시 분리된 사이클로(히스-프로) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
KR1020237009443A 2020-08-20 2021-08-19 염증성 장 질환의 치료 방법 KR20230054420A (ko)

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