KR20230028791A - 이오파미돌의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 (i) 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물을 피리딘 및 2-아세틸옥시프로파노일 클로라이드 (APC)와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 생성하는 것을 포함한다.
Description
본 발명은 X-선 조영제 및 특히 아이오딘화된 X-선 조영제의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 공지된 그러한 방법에 비해 특정한 이점을 제공한다.
조영제 (예를 들어 X-선 촬영에 사용되는 것)로서의 이오파미돌의 용도는 잘 정립되어 있다. 이오파미돌은 하기 구조를 가지며 본원에서 화학식 (III)의 화합물이라고 지칭된다:
이오파미돌의 제조는 화학식 (III)의 화합물의 제조 및 이어서 조영제로서 사용하기 위한 배합물의 제조를 포함한다. 화학 화합물을 통상적으로 다단계 합성을 통해 만들고, 이어서 정제한 후에 배합물에 사용한다. 각각의 합성 단계에서 수율을 최적화하고 불순물의 생성을 최소화하는 것이 중요하다. 비싼 시약이 사용되는 단계의 경우에, 그러한 시약의 사용을 최적화하는 것이 특히 중요하다. 아이오딘화 시약은 비싸므로, 방향족 고리의 삼아이오딘화는 일반적으로 전체 합성의 후반 단계에서 수행되는 중요한 단계이다. 이러한 단계에서는 불순물이 거의 없이 아이오딘화제의 낭비를 최소화하면서 높은 수율을 수득하는 것이 특히 중요하다.
이오파미돌을 이전에는 도 1의 반응식으로 도시된 것과 같은 방법을 통해 제조하였다. 그러한 방법은, 예를 들어, WO 02/44132 A1에 설명되어 있다. 이러한 방법은 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc)와 같은 용매 및 SOCl2와 같은 유해한 부식성 화학물질의 사용을 필요로 한다는 단점을 갖는다.
이오파미돌을 또한 이전에는 도 2의 반응식으로 도시된 방법을 통해 제조하였다. 이러한 반응식에서는, 5-니트로이소프탈산의 알킬 에스테르를 먼저 2-아미노-1,3-프로판디올 (세리놀)과 반응시켜 화합물 5-아미노-N,N'-비스(1,3-디히드록시프로판-2-일)이소프탈아미드 (1,3-ABA로도 공지됨)을 생성한다. 이어서 1,3-ABA를 아이오딘 모노클로라이드를 사용하여 아이오딘화한다. 그 결과로 얻어진 화합물의 유리 히드록실 기를 여러 다양한 방식으로 보호하는데, 예를 들어 아세톤과 반응시켜 아세탈을 생성하거나, 산 무수물과 반응시켜 에스테르를 생성하거나, 알킬 또는 아릴 인산과 반응시켜 인산 에스테르를 생성한다. 이어서 보호된 중간체를 2-아세틸옥시프로파노일 클로라이드 (APC)를 사용하여 N-아실화하고, 탈보호하고 가수분해하여 이오파미돌을 생성한다.
이오파미돌의 제조를 위한 개선된 방법이 필요하다. 본 발명의 방법은 이러한 요구를 충족시킨다.
본 발명은 이오파미돌을 제조하기 위한 상기 방법에 비해 이점을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 용이하게 접근 가능하고, 제한이 없고, 이전에 사용된 것들보다 더 환경 친화적인 용매 중에서 수행될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 이전 방법보다 더 적은 방법 단계를 거쳐 수행될 수 있으며, 이는 상당한 비용 절감을 제공한다. 특히, 도 2에 도시된 반응식과 비교하여, 본 발명의 방법은 APC와의 반응 전에 보호 단계의 필요성을 회피한다.
발명의 요약
한 측면에서 본 발명은 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 (i) 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물을 피리딘 및 2-아세틸옥시프로파노일 클로라이드 (APC)와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 생성하는 것을 포함한다:
또 다른 측면에서 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물 또는 배합물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (III)의 이오파미돌의 제조 방법에서 중간체로서의 화학식 (II)의 화합물의 용도를 제공한다:
본 발명은 기존의 방법과 비교하여 이점을 갖는다. 추가적인 보호 단계를 도입하게 하며 잠재적으로 추가적인 탈보호 단계를 반응 순서에 도입하게 하는, OH-보호 기의 사용이 회피된다. REACH 지침에 의해 엄격한 제한을 받는 DMAc 또는 DMF와 같은 고비점 용매의 사용도 회피되며, 그 결과 특정한 불순물의 형성이 억제된다. 더욱이, 이러한 방법은 DMAP 등과 같은 비싼 독성 촉매를 사용하지 않고서 짧은 반응 시간을 제공한다.
도 1 및 2는 이전의 이오파미돌 제조 방법을 도시한다.
도 3은 본 발명의 방법에서 수행될 수 있는 단계를 갖는 반응식을 도시한다.
도 3은 본 발명의 방법에서 수행될 수 있는 단계를 갖는 반응식을 도시한다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
본 발명은 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 (i) 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물을 피리딘 및 2-아세틸옥시프로파노일 클로라이드 (APC)와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 생성하는 것을 포함한다:
본 발명은 (ii) 화학식 (II)의 화합물을 가수분해제와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
본 발명의 방법에서 수행될 수 있는 단계를 도시하는 반응식이 도 3에 제시되어 있다.
본 발명의 방법의 출발 화합물은 임의의 적합한 방식으로 만들어질 수 있다.
예를 들어, N,N'-치환된 5-아미노-1,3-벤젠디카르복스아미드 (예를 들어 하기에 화학식 (IV)의 화합물로서 도시됨)는 이오파미돌 합성의 중간체로서 공지되어 있다. 이러한 화합물은 아이오딘화에 의한 화학식 (I)의 화합물의 제조에 사용될 수 있다. 하기 화학식에서, R은 1,3-디히드록시-2-프로필 기 (R = -CH(CH2OH)2) 또는 2,3-디히드록시-1-프로필 기 (R= -CH2CH(OH)CH2(OH)를 나타낸다.
화학식 (IV)의 화합물은, 5-니트로-1,3-벤젠디카르복실산 디메틸 에스테르 (하기에 화학식 (V)의 화합물로서 도시됨)를 출발물질로 하여, 예를 들어 2-아미노-1,3-디히드록시프로판 (통상적으로 세리놀로서 공지됨) 또는 1-아미노-2,3-디히드록시프로판 (통상적으로 이소세리놀로서 공지됨)을 사용한 에스테르 기의 아미드화, 및 이어서 수득된 N,N'-비스-치환된 5-니트로-1,3-벤젠디카르복스아미드의 5-니트로 기의 환원에 의해 제조될 수 있다. 대안으로서, 환원 반응 단계가 먼저 수행되고, 이어서 아미드화 반응 단계가 수행될 수 있다.
그러한 방법에서 아미드화 반응은 전형적으로 적어도 화학량론적 양의 세리놀 또는 이소세리놀 (즉, 5-니트로-1,3-벤젠디카르복실산 디메틸 에스테르 1몰당 적어도 2몰의 세리놀 또는 이소세리놀)을 사용하여 저급 알칸올과 같은 양성자성 유기 용매의 존재 하에 약 65℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행된다. 그러한 방법에 대한 추가의 세부사항은 WO 02/44125 A1 및 WO 00/29372 A1에 제공되어 있다.
N,N'-치환된 5-아미노-1,3-벤젠디카르복스아미드 (예를 들어 화학식 (IV)의 화합물)는 또한 WO 00/29372에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 디-저급-알킬 5-니트로이소프탈레이트를, 염기성 촉매를 함유하는 저급-지방족 알콜을 포함하는 용매 중에서, 적어도 2몰당량의 화학식 RNH2의 화합물 (예를 들어, 여기서 R은 CH2CH(OH)CH2OH 또는 CH(CH2OH)2임)과 반응시켜, 5-니트로-N,N'-비스(R)이소프탈아미드를 함유하는 용액을 수득하고, 후자를 단리시키지 않고서 상기 용액을 촉매작용적으로 수소화하여 5-아미노-N,N'-비스(R)-이소프탈아미드의 용액을 수득할 수 있다.
본 발명의 방법에 대한 추가의 세부사항은 하기에 제공된다. 하기에 제공되는 임의의 특징은 하기에 제공되는 임의의 다른 특징(들)과 조합되어 사용될 수 있다.
방법에서, 단계 (i)에서 화학식 (I)의 화합물을 용매 중에서 피리딘 및 APC와 반응시킨다. 단계 (i)에서 용매는 비양성자성 용매와 같은 임의의 적합한 용매일 수 있다. 단계 (i)에서 용매는 톨루엔, 테트라히드로푸란 (THF), 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 메틸에틸케톤, 디글림, 글림, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 벤젠, 디이소프로필 에테르 및 아세톤 중 적어도 하나일 수 있다. 단계 (i)에서 용매는 톨루엔, THF 및 아세토니트릴 중 적어도 하나일 수 있다. 단계 (i)에서 용매는 아세토니트릴일 수 있다.
방법의 단계 (i)를 임의의 적합한 온도에서 수행할 수 있다. 예를 들어, 단계 (i)를 5℃ 내지 75℃, 15℃ 내지 65℃, 15℃ 내지 50℃, 15℃ 내지 30℃, 40℃ 내지 60℃ 또는 20℃ 내지 30℃의 온도에서 수행할 수 있다.
방법의 단계 (i)에서, APC를 적어도 화학식 (I)의 화합물과 피리딘의 혼합물에 첨가할 수 있다. 방법의 단계 (i)에서, APC를 적어도 화학식 (I)의 화합물과 피리딘의 혼합물에 0 내지 10시간, 0.5 내지 6시간 또는 1 내지 3시간에 걸쳐 첨가할 수 있다. APC를 제1 양으로 첨가할 수 있고, 이어서 냉각시키고 후속적으로 APC를 제2 양으로 첨가할 수 있으며, 여기서 제1 양과 제2 양은 동일하거나 상이할 수 있다. 냉각을 수행하는 경우에, 냉각을 10 내지 40℃의 온도 또는 주위 온도로 수행할 수 있다.
피리딘은 세 가지 중요한 기능을 갖는다. 첫째로, 피리딘의 주요 기능은, 반응 동안에 HCl이 생성되기 때문에, 염기로서 작용하는 것이다. 유리 HCl은 화학식 (II)의 화합물의 분해를 야기할 것이다. 둘째로, 피리딘은 반응에서 공-용매이다. 화학식 (II)의 화합물은 아세토니트릴을 포함하는 대부분의 유기 용매에 용해되기 어렵지만, 피리딘에는 용해된다. 셋째로, 피리딘은 반응에서 촉매로서 작용한다. APC가 반응 혼합물에 첨가되면, 그것은 먼저 피리딘과 반응하여 아실 피리디늄 착물을 형성한다. 이어서 아실 피리디늄 착물은 화학식 (I)의 화합물의 유리 히드록실- (OH) 및 아민 (NH2) 기와 반응하여, 결국 화학식 (II)의 화합물을 생성할 것이다.
APC의 첨가 후에, 그 결과로 얻어진 반응 혼합물을 5℃ 내지 75℃, 5℃ 내지 70℃, 5℃ 내지 95℃, 15℃ 내지 75℃, 15℃ 내지 65℃, 15℃ 내지 60℃, 15℃ 내지 50℃, 15℃ 내지 30℃, 40℃ 내지 60℃, 20℃ 내지 40℃ 또는 20℃ 내지 30℃의 온도에서 유지할 수 있다. 그 결과로 얻어진 반응 혼합물을 이러한 임의의 온도에서 24시간 이하 동안 또는 2 내지 12시간 동안 유지할 수 있다.
방법의 단계 (i)에서 제조된 화학식 (II)의 화합물을 단리시키지 않고서 방법의 단계 (ii)에서 반응시킬 수 있다. 특히, 단계 (i)에서 제조된 화학식 (II)의 화합물을 추가의 반응 전에 정제할 필요는 없다.
방법의 단계 (ii)를 임의의 적합한 온도에서 수행할 수 있다. 예를 들어, 단계 (ii)를 5℃ 내지 95℃, 5℃ 내지 70℃, 15℃ 내지 75℃, 15℃ 내지 60℃, 15℃ 내지 50℃, 40℃ 내지 60℃ 또는 20℃ 내지 40℃의 온도에서 수행할 수 있다.
방법의 단계 (ii)를 산성 또는 염기성 조건에서 수행할 수 있다. 산성 조건에서 수행하는 경우에, 임의의 적합한 산을 사용할 수 있다. 예를 들어, 황산 및/또는 염산을 가수분해제로서 사용할 수 있다.
방법에서, 단계 (ii)에서 가수분해제를 물과 함께 사용하여 pH를 12 내지 14로 제어할 수 있다. 단계 (ii)에서 가수분해제를 물과 함께 사용하여 pH를 12.8 내지 13.7 또는 13 내지 13.6 또는 대략 13.5로 제어할 수 있다.
단계 (ii)에서 가수분해제는 수성 염기 또는 염기성 이온 교환 수지일 수 있다. 단계 (ii)에서 가수분해제는 수성 NaOH, 수성 KOH 또는 암모니아 및/또는 그의 조합일 수 있다. 특히, 단계 (ii)에서 가수분해제는 수성 NaOH일 수 있다.
화학식 (III)의 화합물을 정제할 수 있다. 화학식 (III)의 화합물을 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99.8%의 순도를 제공하도록 정제하는 것이 바람직하다. 정제를 임의의 적합한 정제 방법을 사용하여 달성할 수 있다. 하기 정제 방법 중 하나 이상을 임의의 조합으로 사용할 수 있다: 탈염 (예를 들어 전기투석 또는 이온 교환 수지), 증류, 하나 이상의 칼럼 (예를 들어 앰버라이트(Amberlite) XAD1600N을 사용), 물의 증발, 결정화. 예를 들어, 화학식 (III)의 화합물을 US 2011/017673 A1에 설명된 방법에 따라 정제할 수 있다.
화학식 (III)의 화합물을, 예를 들어 조영제로서 사용하기 위한 배합물을 제조하는 데 사용할 수 있다. 배합물을 용매 (예를 들어 물)에 용해시킴으로써 배합물을 제조할 수 있다. 이렇게 하여 배합물을 대상체에 주사하는 것을 허용한다.
배합물은, 용매 외에도, 완충제, 착화제 및 pH 조절제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 완충제는 트로메타민일 수 있다. 착화제는 칼슘 디소듐 EDTA일 수 있다. pH 조절제는 염산 및/또는 수산화나트륨일 수 있다. 배합물은 화학식 (III)의 화합물, 물, 트로메타민, 칼슘 디소듐 EDTA 및 염산 및/또는 수산화나트륨을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따라 설명된 방법에 의해 제조된 화합물 및/또는 배합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물 및/또는 배합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 화합물 및/또는 배합물은 (예를 들어 대상체에 대해) 조영제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 이오파미돌의 제조 방법에서 중간체로서의 화학식 (II)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 설명된다.
실시예 1
5-아미노-N,N'-비스(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 (30.0 g; 42.6 mmol), 아세토니트릴 (93.0 g) 및 피리딘 (18.5 g; 234 mmol)을 자석 교반하면서 반응기에 첨가하였다. 반응 매질을 67℃로 가열하고 (S)-2-아세틸옥시프로파노일 클로라이드 (22.0 ml; 174 mmol)를 60분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃로 냉각시키고 추가량의 (S)-2-아세틸옥시프로파노일 클로라이드 (9.2 ml; 72.7 mmol)를 60분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 추가로 18시간 동안 교반하면서 방치하였다. 물 (150 ml)을 첨가하고, 이어서 50% NaOH (54.4 g; 680 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 이어서 추가량의 50% NaOH를 사용하여 pH를 13.5로 조정하고 45분 동안 교반하였다. 35% HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH 7.0으로 중화하고 유기 용매를 감압 하에 증류 제거하여 91.6%의 HPLC 순도를 갖는 이오파미돌을 생성하였다. 이오파미돌 생성물을 종래의 정제 방법을 사용하여 추가로 정제할 수 있다.
실시예 2
5-아미노-N,N'-비스(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 (30.1 g; 42.7 mmol), 아세토니트릴 (93.0 g) 및 피리딘 (20.4 g; 258 mmol)을 자석 교반하면서 반응기에 첨가하였다. 반응기의 온도를 67.5℃로 설정하고 (S)-2-아세틸옥시프로파노일 클로라이드 (31.2 ml; 246 mmol)를 60분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 수행한 지 4시간 후에, 반응기를 주위 온도로 냉각시키고 물 (150 ml)을 첨가하고 이어서 50% NaOH (54.4 g; 680 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 이어서 추가량의 50% NaOH를 사용하여 pH를 13.5로 조정하고 30분 동안 교반하였다. 35% HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH 6.5로 중화하고 유기 용매를 감압 하에 증류 제거하여 91.2%의 순도를 갖는 이오파미돌을 생성하였다. 이오파미돌 생성물을 종래의 정제 방법을 사용하여 추가로 정제할 수 있다.
실시예 3
5-아미노-N,N'-비스(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 (30.0 g; 42.6 mmol), 아세토니트릴 (93.0 g) 및 피리딘 (18.5 g; 234 mmol)을 자석 교반하면서 반응기에 첨가하였다. 반응기의 온도를 60℃로 설정하고 (S)-2-아세틸옥시프로파노일 클로라이드 (30.6 ml; 242 mmol)를 60분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 수행한 지 5시간 후에, 반응기를 주위 온도로 냉각시키고 물 (150 ml)을 첨가하고 이어서 50% NaOH (53.2 g; 665 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 이어서 추가량의 50% NaOH를 사용하여 pH를 13.5로 조정하고 30분 동안 교반하였다. 35% HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH 7.0으로 중화하고 유기 용매를 감압 하에 증류 제거하여 92.5%의 순도를 갖는 이오파미돌을 생성하였다. 이오파미돌 생성물을 종래의 정제 방법을 사용하여 추가로 정제할 수 있다.
실시예 4
5-아미노-N,N'-비스(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 (40.0 g; 56.7 mmol), 아세토니트릴 (124 g) 및 피리딘 (20.7 g; 262 mmol)을 자석 교반하면서 반응기에 첨가하였다. 반응기의 온도를 25℃로 설정하고 (S)-2-아세틸옥시프로파노일 클로라이드 (43.5 ml; 344 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 23시간에 걸쳐 교반하고 물 (100 ml)을 첨가하였다. 50% NaOH (76.0 g; 950 mmol)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하여 pH를 11.7로 만들었다. 이어서 추가의 50% NaOH를 조심스럽게 첨가함으로써 pH를 13.6으로 조정하였다. 30분 동안 교반한 후에, 35% HCl을 사용하여 pH를 6.9로 조정하고 유기 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 조질 생성물을 전기투석 및 이온 교환 수지 (퓨로라이트(Purolite) PPC150 및 퓨로라이트 A847)를 사용하여 탈염하고, 용액을 앰버라이트 XAD1600N을 갖는 칼럼에 통과시킴으로써 추가로 정제하고, 이어서 물을 증발시켜 98.2%의 순도를 갖는 이오파미돌을 생성하였다.
실시예 5
5-아미노-N,N'-비스(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 (3.53 g; 5.00 mmol), 톨루엔 (8.67 g) 및 피리딘 (2.38 g; 30.0 mmol)을 자석 교반하면서 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. (S)-2-아세틸옥시프로파노일 클로라이드 (4.04 ml; 31.9 mmol)를 60분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간에 걸쳐 교반하였다. 물 (40 ml) 및 메탄올 (40 ml)을 첨가하고 25% NaOH를 첨가함으로써 pH를 13.5로 조정하고 유지하였다. 30분 동안 교반한 후에, 아세트산을 사용하여 반응 혼합물을 pH 7로 중화하고 감압 하에 농축하여 57%의 HPLC 순도를 갖는 이오파미돌을 암갈색 잔류물로서 생성하였다. 이오파미돌 생성물을 종래의 정제 방법을 사용하여 추가로 정제할 수 있다.
실시예 6
5-아미노-N,N'-비스(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 (3.53 g; 5.00 mmol), THF (8.88 g) 및 피리딘 (2.38 g; 30.0 mmol)을 자석 교반하면서 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. (S)-2-아세틸옥시프로파노일 클로라이드 (4.04 ml; 31.9 mmol)를 60분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간에 걸쳐 교반하였다. 물 (50 ml) 및 메탄올 (20 ml)을 첨가하고 25% NaOH를 첨가함으로써 pH를 13.5로 조정하고 유지하였다. 30분 동안 교반한 후에, 아세트산을 사용하여 반응 혼합물을 pH 7로 중화하고 감압 하에 농축하여 74%의 HPLC 순도를 갖는 이오파미돌을 황색 잔류물로서 생성하였다. 이오파미돌 생성물을 종래의 정제 방법을 사용하여 추가로 정제할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 실시예는 통상적으로 실험실 규모로 수행되었으며 사용된 조건은 본 발명을 산업적 규모로 실시할 때 적합하게 변경될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
Claims (15)
- 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법이며,
(i) 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물을 피리딘 및 2-아세틸옥시프로파노일 클로라이드 (APC)와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 생성하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서,
(ii) 화학식 (II)의 화합물을 가수분해제와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 생성하는 것
을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (i)에서 화학식 (I)의 화합물을 용매 중에서 피리딘 및 APC와 반응시키며, 바람직하게는 여기서 용매가 비양성자성 용매인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)에서 용매가
(i) 톨루엔, THF, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 메틸에틸케톤, 디글림, 글림, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 벤젠, 디이소프로필 에테르 또는 아세톤 및/또는 그의 조합; 또는
(ii) 톨루엔, THF 또는 아세토니트릴 및/또는 그의 조합; 또는
(iii) 아세토니트릴
인 방법. - 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)에서 가수분해제를 물과 함께 사용하여 pH를 (i) 12 내지 14; 또는 (ii) 12.8 내지 13.7; 또는 (iii) 대략 13.5로 제어하는 것인 방법.
- 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)에서 가수분해제가
(a) 수성 염기 또는 염기성 이온 교환 수지; 또는
(b) 수성 NaOH, 수성 KOH 또는 암모니아 및/또는 그의 조합; 또는
(c) 수성 NaOH
인 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)를
(a) 5℃ 내지 75℃; 또는
(b) 15℃ 내지 65℃; 또는
(c) 15℃ 내지 50℃; 또는
(d) 15℃ 내지 30℃; 또는
(e) 40℃ 내지 60℃; 또는
(f) 20℃ 내지 30℃
의 온도에서 수행하는 것인 방법. - 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)를
(a) 5℃ 내지 95℃; 또는
(b) 5℃ 내지 70℃; 또는
(c) 15℃ 내지 75℃; 또는
(d) 15℃ 내지 60℃; 또는
(e) 15℃ 내지 50℃; 또는
(f) 40℃ 내지 60℃; 또는
(g) 20℃ 내지 40℃
의 온도에서 수행하는 것인 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)에서 APC를, 적어도 화학식 (I)의 화합물과 피리딘의 혼합물에,
(i) 0 내지 10시간, 바람직하게는 0.5 내지 6시간, 더 바람직하게는 1 내지 3시간에 걸쳐; 및/또는
(ii) 제1 양으로 첨가하고, 이어서 냉각시키고 후속적으로 APC를 제2 양으로 첨가하며, 여기서 제1 양과 제2 양은 동일하거나 상이할 수 있고, 바람직하게는 여기서 냉각을 10℃ 내지 40℃의 온도로 수행하고, 더 바람직하게는 여기서 냉각을 주위 온도로 수행하는 것인
방법. - 제8항 또는 제9항에 있어서, APC의 첨가 후에, 그 결과로 얻어진 반응 혼합물을 제7항 및/또는 제10항에 정의된 바와 같은 온도에서 바람직하게는 24시간 이하 동안, 더 바람직하게는 2 내지 12시간 동안 유지하는 것인 방법.
- 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)에서 제조된 화학식 (II)의 화합물을 단리시키지 않고서 단계 (ii)에서 반응시키는 것인 방법.
- 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물을 정제하고, 바람직하게는 여기서 정제는 탈염, 수지 처리, 증류 및 결정화 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
- 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물을 용매에 용해시켜 배합물을 제조하고, 바람직하게는 여기서
(i) 배합물은 용매를 추가로 포함하고, 바람직하게는 여기서 용매는 물이고/거나;
(ii) 배합물은 완충제를 추가로 포함하고, 바람직하게는 여기서 완충제는 트로메타민이고/거나;
(iii) 배합물은 착화제를 추가로 포함하고, 바람직하게는 여기서 착화제는 칼슘 디소듐 EDTA이고/거나;
(iv) 배합물은 pH 조절제를 추가로 포함하고, 바람직하게는 여기서 pH 조절제는 염산 또는 수산화나트륨인
방법. - (i) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 화합물 또는 제13항의 방법에 의해 제조된 배합물; 또는
(ii) 조영제로서 사용하기 위한, 바람직하게는 화합물이 대상체에서 조영제로서 사용되는, 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 화합물 또는 제13항의 방법에 의해 제조된 배합물. - 화학식 (III)의 이오파미돌의 제조 방법에서의 중간체로서의 화학식 (II)의 화합물의 용도.
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