KR20230008078A - Scn9a 발현을 사일런싱하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Scn9a 발현을 사일런싱하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20230008078A
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윌리엄 캔틀레이
제임스 디. 맥키닌치
아담 카스토레노
카랄람보스 케이타니스
마크 케이. 슈레겔
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알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본원의 개시내용은 SCN9A를 표적화하는 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 조성물, 및 SCN9A의 발현을 변경 (예를 들어, 억제)하기 위해 상기 dsRNA 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

SCN9A 발현을 사일런싱하기 위한 조성물 및 방법
관련 출원
본 출원은 2020년 4월 7일자로 출원된 미국 가출원 제63/006,328호 및 2021년 3월 15일자로 출원된 미국 가출원 제63/161,313호의 우선권을 주장한다. 이전 출원 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하고, 이는 그 전체가 참조로 인용된다.　 2021년 4월 2일자로 생성된 상기 ASCII 복사본은 명칭이 A2038-7235WO_SL.txt이고, 크기는 1,514,568 바이트이다.
기술분야
본원의 개시내용은 SCN9A 유전자 발현의 특이적 억제에 관한 것이다.
통증, 예를 들어 만성 통증은 만연된 증상이고, 장애의 주요 원인이다. 만성 통증은 염증성 통증 또는 신경병증성 통증으로 인해 발생하거나 질환 또는 장애, 예를 들어 암, 관절염, 당뇨병, 외상성 손상 및/또는 바이러스 감염과 관련될 수 있다. 통증에 대한 과민성 또는 저감수성은 또한 통증 감지 불능, 원발성 홍반통(PE) 및 발작성 극심한 통증 장애(PEPD)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 통증 관련 장애로 인해 발생할 수 있다. 통증에 대한 현재 치료요법은 이들의 표적에 대해 비선택적이고, 중추신경계(CNS)와 관련된 원치 않는 오프-표적 효과를 초래한다. 통증, 예를 들어, 만성 통증 및 통증 관련 장애에 대한 새로운 치료가 요구된다.
발명의 개요
본원의 개시내용은 SCN9A의 발현을 조절하기 위한 방법 및 iRNA 조성물을 기재한다. 특정 구현예에서, SCN9A의 발현은 SCN9A-특이적 iRNA를 사용하여 감소되거나 억제된다. 이러한 억제는 통증, 예를 들어 급성 통증 또는 만성 통증(예를 들어, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 통증 과민성, 통증 저감수성, 통증 감지 불능, 원발성 사지통증(PE), 발작성 극심한 통증 장애(PEPD), 소섬유 신경병증(SFN), 삼차 신경통(TN) 및 예를 들어 암, 관절염, 당뇨병, 외상성 손상 및 바이러스 감염과 관련된 통증)과 같이 SCN9A 발현과 관련된 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
따라서, 본원에서는 세포에서 또는 대상체에서(예를 들어, 포유류, 예를 들어, 사람 대상체에서)와 같이 SCN9A의 RNA 전사체의 RNA-유도된 사일런싱 복합체(RISC)-매개 절단에 영향을 미치는 조성물 및 방법이 기재된다. 또한 통증 (예를 들어, 급성 통증 또는 만성 통증, 예를 들어, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 통증 과민성, 통증 저감수성, 통증 감지 불능, 원발성 사지통증(PE), 발작성 극심한 통증 장애(PEPD), 소섬유 신경병증(SFN), 삼차 신경통(TN) 및 예를 들어 암, 관절염, 당뇨병, 외상성 손상 및 바이러스 감염과 관련된 통증)과 같이 SCN9A 발현과 관련된 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법이 기재된다.
본원의 특징인 조성물에 포함되는 iRNA (예를 들어, dsRNA)는 특정 영역, 예를 들어, SCN9A (예를 들어, 사람 SCN9A)의 mRNA 전사체 (또한 본원에서 “SCN9A-특이적 iRNA”로서 지칭됨)의 적어도 일부에 실질적으로 상보적인 길이 30개 이하의 뉴클레오타이드, 일반적으로 길이 19-24개의 뉴클레오타이드인 영역을 갖는 RNA 가닥(안티센스 가닥)을 포함한다. 일부 구현예에서, SCN9A mRNA 전사체는 사람 SCN9A mRNA 전사체, 예를 들어, 본원에서, 서열번호 1이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 iRNA(예를 들어, dsRNA)는 사람 SCN9A mRNA의 영역에 실질적으로 상보적인 영역을 갖는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 사람 SCN9A mRNA는 서열 NM_002977.3 (서열번호 1) 또는 NM_001365536.1 (서열번호 4001)를 갖는다. 일부 구현예에서, 사람 SCN9AmRNA는 서열 NM_002977.3 (서열번호 1)를 갖는다. NM_002977.3의 서열은 또한 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다. 서열번호 1의 역 상보체는 본원에서 서열번호 2로서 제공된다. 일부 구현예에서, 사람 SCN9A mRNA는 서열 NM_001365536.1 (서열번호 4001)을 갖는다. NM_001365536.1의 서열은 또한 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다. 서열번호 4001의 역 상보체는 본원에서 서열번호 4002로서 제공된다.
일부 양상에서, 본원의 개시내용은 나트륨 채널, 전압 개폐 Ix형 알파 서브유닛 (SCN9A)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥의 리보핵산 (dsRNA) 제제를 제공하고, 여기서, 상기 dsRNA 제제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티넨스 가닥을 포함하고, 상기 센스 가닥은 사람 SCN9A의 암호화 가닥의 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 사람 SCN9A의 비-암호화 가닥의 상응하는 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 상기 센스 가닥이 안티센스 가닥 내 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 양상에서, 본원의 개시내용은 SCN9A의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥의 리보핵산 (dsRNA) 제제를 제공하고, 여기서, 상기 dsRNA 제제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티넨스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 2의 뉴클레오타이드 서열의 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 상기 센스 가닥이 안티센스 가닥 내 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 양상에서, 본원의 개시내용은 달리 유사하게 처리되지 않은 세포 또는 조직과 비교하여 SCN9A mRNA 또는 SCN9A 단백질의 감소된 수준을 포함하는 사람 세포 또는 조직을 제공하고, 여기서, 임의로 상기 세포 또는 조직은 유전학적으로 가공되지 않고(예를 들어, 여기서, 상기 세포 또는 조직은 하나 이상의 천연적으로 발생하는 돌연변이, 예를 들어, SCN9A 돌연변이를 포함한다), 임의로 상기 수준은 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%까지 감소된다. 일부 구현예에서, 사람 세포 또는 조직은 사람 말초 감각 뉴런(예를 들어, 후근 신경절 내의 말초 감각 뉴런, 또는 통각 수용 뉴런, 예를 들어 A-델타 섬유 또는 C-유형 섬유)이다.
본원의 개시내용은 또한 일부 양상에서, 본원에 기재된 dsRNA 제제를 함유하는 세포를 제공한다.
일부 양상에서, 본원의 개시내용은 또한 본원에 기재된 dsRNA 제제를 포함하는, SCN9A를 암호화하는 유전자의 발현을 억제하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본원의 개시내용은 또한 일부 양상에서 세포 내 SCN9A의 발현을 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(a) 상기 세포를 본원에 기재된 dsRNA 제제 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 생성된 세포를 SCN9A의 mRNA 전사체의 분해를 수득하기에 충분한 시간동안 유지시켜 상기 세포 내 SCN9A의 발현을 억제하는 단계.
본원의 개시내용은 또한 일부 양상에서 세포 내 SCN9A의 발현을 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(a) 상기 세포를 본원에 기재된 dsRNA 제제 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 생성된 세포를 SCN9A mRNA, SCN9A 단백질 또는 SCN9A mRNA 및 단백질 둘다의 수준을 감소시키기에 충분한 시간동안 유지시켜 상기 세포 내 SCN9A의 발현을 억제하는 단계.
본원의 개시내용은 또한 일부 양상에서 중추 신경계 (CNS)의 세포 또는 조직 내 SCN9A의 발현을 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(a) 상기 세포 또는 조직을 SCN9A에 결합하는 dsRNA 제제와 접촉시키는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 생성된 세포 또는 조직을 SCN9A mRNA, SCN9A 단백질 또는 SCN9A mRNA 및 단백질 둘다의 수준을 감소시키기에 충분한 시간동안 유지시켜 상기 세포 또는 조직 내 SCN9A의 발현을 억제하는 단계.
본원의 개시내용은 또한 일부 양상에서 치료학적 유효량의 본원에 기재된 dsRNA 제제 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 장애를 치료하는 것을 포함하는 SCN9A 관련 장애로 진단된 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
본원의 임의의 양상에서, 예를 들어 상기 조성물 및 방법에서, 본원의 임의의 구현예(예를 들어, 하기)가 적용될 수 있다.
일부 구현예에서, 사람 SCN9A의 암호화 가닥은 서열번호 1의 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 사람 SCN9A의 비-암호화 가닥은 서열번호 2의 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 사람 SCN9A의 암호화 가닥은 서열번호 4001의 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 사람 SCN9A의 비-암호화 가닥은 서열번호 4002의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 서열의 상응하는 일부의 0, 또는 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 4001의 뉴클레오타이드 서열의 상응하는 일부의 0, 또는 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 센스 가닥 및 안티넨스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 2의 뉴클레오타이드 서열의 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 상기 센스 가닥이 안티센스 가닥 내 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 서열의 상응하는 일부의 0, 또는 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 센스 가닥 및 안티넨스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 4002의 뉴클레오타이드 서열의 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 상기 센스 가닥이 안티센스 가닥 내 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 4001의 뉴클레오타이드 서열의 상응하는 일부의 0, 또는 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 센스 가닥 및 안티넨스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 2의 뉴클레오타이드 서열의 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 상기 센스 가닥이 안티센스 가닥 내 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 서열의 상응하는 일부의 0, 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 센스 가닥 및 안티넨스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 4002의 뉴클레오타이드 서열의 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 상기 센스 가닥이 안티센스 가닥 내 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 4001의 뉴클레오타이드 서열의 상응하는 일부의 0, 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 센스 가닥 및 안티넨스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 2의 뉴클레오타이드 서열의 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 21개 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 상기 센스 가닥이 안티센스 가닥 내 적어도 21개 연속 뉴클레오타이드에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 서열의 상응하는 일부의 0, 또는 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 21개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 센스 가닥 및 안티넨스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 4002의 뉴클레오타이드 서열의 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 21개 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 상기 센스 가닥이 안티센스 가닥 내 적어도 21개 연속 뉴클레오타이드에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 4001의 뉴클레오타이드 서열의 상응하는 일부의 0, 또는 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 21개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥의 일부는 서열번호 4001의 뉴클레오타이드 581-601, 760-780, 또는 8498-8518 내의 일부이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥의 일부는 서열번호 4827, 5026, 또는 4822에 상응하는 일부이다.
일부 구현예에서, 센스 가닥의 일부는 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에서 센스 가닥 내 일부이다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 일부는 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에서 안티센스 가닥 내 일부이다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 안티센스 서열의 하나로부터, 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 서열에 상응하는 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 센스 서열로부터, 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 안티센스 서열의 하나로부터, 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 서열에 상응하는 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 센스 서열로부터, 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 안티센스 서열의 하나로부터, 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 서열에 상응하는 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 센스 서열로부터, 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 안티센스 서열의 하나로부터, 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 21개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 서열에 상응하는 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 센스 서열로부터, 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 21개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제의 센스 가닥은 길이가 적어도 23개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 길이가 23-30개 뉴클레오타이드이다.
일부 구현예에서, 센스 가닥의 일부는 AD-1251284 (UGUCGAGUACACUUUUACUGA (서열번호 4827)), AD-961334 (CAACACAATUTCUUCUUAGCA (서열번호 5026)), 또는 AD-1251325 (AAAACAAUCUUCCGUUUCAAA (서열번호 4822))로부터 선택된 듀플렉스로부터의 센스 가닥 내 일부이다. 일부 구현예에서, 일부는 표 5A, 13A, 14A, 15A, 및 16에 제공된 상응하는 화학적으로 변형된 서열의 일부이다.
일부 구현예에서, 센스 가닥의 일부는 AD-1251284 (UGUCGAGUACACUUUUACUGA (서열번호 4827)), AD-961334 (CAACACAATUTCUUCUUAGCA (서열번호 5026)), 또는 AD-1251325 (AAAACAAUCUUCCGUUUCAAA (서열번호 4822))의 센스 가닥으로부터 선택된 센스 가닥이다. 일부 구현예에서, 일부는 표 5A, 13A, 14A, 15A, 및 16에 제공된 상응하는 화학적으로 변형된 서열의 일부이다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 일부는 AD-1251284 (UCAGTAAAAGUGUACTCGACAUU (서열번호 5093)), AD-961334 (UGCUAAGAAGAAATUGUGUUGUU (서열번호 5292)), 또는 AD-1251325 (UUUGAAACGGAAGAUUGUUUUCC (서열번호 5088))로부터 선택된 듀플렉스로부터의 안티센스 가닥 내 일부이다. 일부 구현예에서, 일부는 표 5A, 13A, 14A, 15A, 및 16에 제공된 상응하는 화학적으로 변형된 서열의 일부이다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 일부는 AD-1251284 (UCAGTAAAAGUGUACTCGACAUU (서열번호 5093)), AD-961334 (UGCUAAGAAGAAATUGUGUUGUU (서열번호 5292)), 또는 AD-1251325 (UUUGAAACGGAAGAUUGUUUUCC (서열번호 5088))의 안티센스 가닥으로부터 선택된 안티센스 가닥이다. 일부 구현예에서, 일부는 표 5A, 13A, 14A, 15A, 및 16에 제공된 상응하는 화학적으로 변형된 서열의 일부이다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 AD-1251284 (서열번호 4827 및 5093), AD-961334 (서열번호 5026 및 5292), 또는 AD-1251325 (서열번호 4822 및 5088)로부터 선택된 듀플렉스의 쌍 형성 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 표 5A, 13A, 14A, 15A, 및 16에 제공된 상응하는 화학적으로 변형된 센스 서열 및 안티센스 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 적어도 하나는 하나 이상의 친유성 모이어티에 접합된다. 일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 dsRNA 제제의 이중 가닥 영역에서 하나 이상의 위치에 접합된다. 일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 링커 또는 캐리어를 통해 접합된다. 일부 구현예에서, 친유성 모이어티의 친유성은 logKow에 의한 측정시 0을 초과한다. 일부 구현예에서, 이중 가닥 RNAi 제제의 혈장 단백질 결합 검정에서 미결합된 분획에 의한 측정시 이중 가닥 RNAi 제제의 소수성은 0.2를 초과한다. 일부 구현예에서, 혈장 단백질 결합 검정은 사람 혈청 알부민 단백질을 사용한 전기영동 운동 전환 검정이다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 5개 이하의 센스 가닥 뉴클레오타이드 및 5개 이하의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드는 변형되지 않은 뉴클레오타이드이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드 및 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드는 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오타이드 중 적어도 하나는 데옥시-뉴클레오타이드, 3’-말단 데옥시티미딘 (dT) 뉴클레오타이드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오타이드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오타이드, 잠긴 뉴클레오타이드, 잠김 해제된 뉴클레오타이드, 형태적으로 제한된 뉴클레오타이드, 속박된 에틸 뉴클레오타이드, 무염기 뉴클레오타이드, 2’-아미노-변형된 뉴클레오타이드, 2’-O-알릴-변형된 뉴클레오타이드, 2’-C-알킬-변형된 뉴클레오타이드, 2’-톡시에틸 변형된 뉴클레오타이드, 2’-O-알킬-변형된 뉴클레오타이드, 모르폴리노 뉴클레오타이드, 포스포르아미데이트, 비-천연 염기 포함 뉴클레오타이드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오타이드, 1,5-언하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오타이드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오타이드, 포스포로티오에이트 그룹을 포함하는 뉴클레오타이드, 메틸포스포네이트 그룹을 포함하는 뉴클레오타이드, 5’-포스페이트를 포함하는 뉴클레오타이드, 5’-포스페이트 모사체를 포함하는 뉴클레오타이드, 글리콜 변형된 뉴클레오타이드 및 2’-O-(N-메틸아세트아미드) 변형된 뉴클레오타이드; 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 5개 이하의 센스 가닥 뉴클레오타이드 및 5개 이하의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드는 2'-O-메틸 변형 뉴클레오타이드, 2'-플루오로 변형 뉴클레오타이드, 2'- 데옥시 변형 뉴클레오타이드, 잠김 해제된 핵산(UNA) 또는 글리세롤 핵산(GNA)이외의 다른 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA는 센스 가닥의 연속 뉴클레오타이드 2개 사이에 또는 안티센스 가닥의 연속 뉴클레오타이드 2개 사이에 비-뉴클레오타이드 스페이서(여기서, 임의로 상기 비-뉴클레오타이드 스페이서는 C3-C6 알킬을 포함한다)를 포함한다.
일부 구현예에서, 각각의 가닥은 길이가 30개 이하의 뉴클레오타이드이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 1개 뉴클레오타이드의 3’ 오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 2개 뉴클레오타이드의 3’ 오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 2개 뉴클레오타이드의 3’ 오버행을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중 가닥 영역은 길이가 15-30개 뉴클레오타이드 쌍이다. 일부 구현예에서, 이중 가닥 영역은 길이가 17-23개 뉴클레오타이드 쌍이다. 일부 구현예에서, 이중 가닥 영역은 길이가 17-25개 뉴클레오타이드 쌍이다. 일부 구현예에서, 이중 가닥 영역은 길이가 23-27개 뉴클레오타이드 쌍이다. 일부 구현예에서, 이중 가닥 영역은 길이가 19-21개 뉴클레오타이드 쌍이다. 일부 구현예에서, 이중 가닥 영역은 길이가 21-23개 뉴클레오타이드 쌍이다. 일부 구현예에서, 각각의 가닥은 19-30개 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 각각의 가닥은 19-23개 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 각각의 가닥은 21-23개 뉴클레오타이드를 갖는다.
일부 구현예에서, 제제는 추가로 적어도 하나의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결은 하나의 가닥의 3’-말단에 있다. 일부 구현예에서, 가닥은 안티센스 가닥이다. 일부 구현예에서, 가닥은 센스 가닥이다.
일부 구현예에서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결은 하나의 가닥의 5’-말단에 있다. 일부 구현예에서, 가닥은 안티센스 가닥이다. 일부 구현예에서, 가닥은 센스 가닥이다.
일부 구현예에서, 하나의 가닥의 5’- 및 3’-말단 각각은 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 가닥은 안티센스 가닥이다.
일부 구현예에서, 듀플렉스의 안티센스 가닥의 5'-말단의 1 위치에서 염기쌍은 AU 염기쌍이다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 총 21개 뉴클레오타이드를 갖고, 상기 안티센스 가닥은 총 23개 뉴클레오타이드를 갖는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 친유성 모이어티는 적어도 하나의 가닥 상의 하나 이상의 내부 위치에 접합된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 친유성 모이어티는 링커 또는 캐리어를 통해 적어도 하나의 가닥 상의 하나 이상의 내부 위치에 접합된다.
일부 구현예에서, 내부 위치는 적어도 하나의 가닥의 각각의 말단으로부터 말단 2개의 위치를 제외하고는 모든 위치를 포함한다. 일부 구현예에서, 내부 위치는 적어도 하나의 가닥의 각각의 말단으로부터 말단 3개의 위치를 제외하고는 모든 위치를 포함한다. 일부 구현예에서, 내부 위치는 센스 가닥의 절단 부위 영역을 배제한다. 일부 구현예에서, 내부 위치는 센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여 위치 9 내지 12를 제외한 모든 위치를 포함한다. 일부 구현예에서, 내부 위치는 센스 가닥의 3’-말단으로부터 계수하여 위치 11 내지 13을 제외한 모든 위치를 포함한다. 일부 구현예에서, 내부 위치는 안티센스 가닥의 절단 부위 영역을 배제한다. 일부 구현예에서, 내부 위치는 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여 위치 12 내지 14를 제외한 모든 위치를 포함한다. 일부 구현예에서, 내부 위치는 3’-말단으로부터 계수하여 센스 가닥 상의 위치 11-13, 및 5’-말단으로부터 계수하여 안티센스 가닥 상의 위치 12-14를 제외한 모든 위치를 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 친유성 모이어티는 각각의 가닥의 5’ 말단으로부터 계수하여 센스 가닥 상의 위치 4-8 및 13-18 및 안티센스 가닥 상의 위치 6-10 및 15-18로 이루어진 그룹으로부터 선택된 내부 위치 중 하나 이상에 접합된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 친유성 모이어티는 각각의 가닥의 5’ 말단으로부터 계수하여 센스 가닥 상의 위치 5, 6, 7, 15 및 17 및 안티센스 가닥 상의 위치 15 및 17로 이루어진 그룹으로부터 선택된 내부 위치 중 하나 이상에 접합된다.
일부 구현예에서, 이중 가닥 영역에서 위치는 센스 가닥의 절단 부위 영역을 배제한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 길이가 21개 뉴클레오타이드이고, 안티센스 가닥은 길이가 23개 뉴클레오타이드이고 친유성 모이어티는 센스 가닥의 위치 21, 위치 20, 위치 15, 위치 1, 위치 7, 위치 6, 또는 위치 2 또는 안티센스 가닥의 위치 16에 접합된다. 일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 센스 가닥의 위치 21, 위치 20, 위치 15, 위치 1, 또는 위치 7에 접합된다. 일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 센스 가닥의 위치 21, 위치 20, 또는 위치 15에 접합된다. 일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 센스 가닥의 위치 20 또는 위치 15에 접합된다. 일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 안티센스 가닥의 위치 16에 접합된다. 일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수하여 위치 6에 접합된다.
일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 지방족, 지환족 또는 다중지환족 화합물이다. 일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 지질, 콜레스테롤, 레틴산, 콜산, 아다만탄 아세트산, 1-피렌 부티르산, 디하이드로테스토스테론, 1,3-비스-O(헥사데실)글리세롤, 게라닐옥시헥산올, 헥사데실글리세롤, 보르네올, 멘톨, 1,3-프로판디올, 헵타데실 그룹, 팔미트산, 미리스트산, O3-(올레오일)리토콜산, O3-(올레오일)콜렌산, 디메톡시트리틸, 또는 페녹사진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 포화 또는 불포화 C4-C30 탄화수소 쇄, 및 하이드록실, 아민, 카복실산, 설포네이트, 포스페이트, 티올, 아지드 및 알킨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의의 기능성 그룹을 함유한다. 일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 포화 또는 불포화 C6-C18 탄화수소 쇄를 함유한다. 일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 포화 또는 불포화 C16 탄화수소 쇄를 함유한다.
일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 내부 위치(들) 또는 이중 가닥 영역에서 하나 이상의 뉴클레오타이드(들)을 대체하는 캐리어를 통해 접합된다. 일부 구현예에서, 캐리어는 피롤리디닐, 파라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, [1,3]디옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 데칼리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 그룹이거나; 세리놀 골격 또는 디에탄올아민 골격을 기반으로 하는 비환형 모이어티이다.
일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 에테르, 티오에테르, 우레아, 카보네이트, 아민, 아미드, 말레이미드-티오에테르, 디설파이드, 포스포디에스테르, 설폰아미드 연결, 클릭 반응의 생성물 또는 카바메이트를 함유하는 링커를 통해 이중 가닥 iRNA 제제에 접합된다.
일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 뉴클레오염기, 당 모이어티 또는 뉴클레오사이드 간 연결에 접합된다.
일부 구현예에서, 친유성 모이어티 또는 표적화 리간드는 DNA, RNA, 디설파이드, 아미드, 관능화된 모노사카라이드 또는 갈락토사민, 글루코사민, 글루코스, 갈락토스, 만노스 및 이의 조합의 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이오-절단가능한 링커를 통해 접합된다.
일부 구현예에서, 센스 가닥의 3’ 말단은 아민을 갖는 사이클릭 그룹인 말단 캡을 통해 보호되고, 상기 사이클릭 그룹은 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, [1,3]디옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 테트라하이드로푸라닐 및 데칼리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 dsRNA 제제는 추가로 표적화 리간드, 예를 들어, CNS 조직 또는 간 조직을 표적화하는 리간드를 포함한다. 일부 구현예에서, CNS 조직은 뇌 조직또는 척추 조직, 예를 들어, 후근 신경절이다.
일부 구현예에서, 리간드는 센스 가닥에 접합된다. 일부 구현예에서, 리간드는 센스 가닥의 3’ 말단 또는 5’ 말단에 접합된다. 일부 구현예에서, 리간드는 센스 가닥의 3’ 말단에 접합된다.
일부 구현예에서, 리간드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc)을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 하나 이상의 GalNAc 접합체 또는 하나 이상의 GalNAc 유도체를 포함한다. 일부 구현예에서, 리간드는 하나 이상의 GalNAc 접합체이거나 하나 이상의 GalNAc 유도체는 1가 링커, 또는 2가, 3가 또는 4가 분지형 링커를 통해 부착된다. 일부 구현예에서, 리간드는
Figure pct00001
이다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 하기의 도식에 나타낸 바와 같이 리간드에 접합되고,
Figure pct00002
,
여기서, X는 O 또는 S이다. 일부 구현예에서, X는 O이다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 추가로 Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 3’ 말단에 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 5’ 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, 및 Rp 배위 또는 Sp 배위 중 어느 하나로 연결 인 원자를 갖는, 센스 가닥의 5’ 말단에 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 dsRNA 제제는 추가로 Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 3’ 말단에 제1 및 제2 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 5’ 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, 및 Rp 또는 Sp 배위 중 어느 하나로 연결 인 원자를 갖는, 센스 가닥의 5’ 말단에 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 추가로 Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 3’ 말단에 제1, 제2 및 제3 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 5’ 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, 및 Rp 또는 Sp 배위 중 어느 하나로 연결 인 원자를 갖는, 센스 가닥의 5’ 말단에 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 추가로 Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 3’ 말단에 제1 및 제2 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는 안티센스 가닥의 3’ 말단에 제3 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는, 말단, 키랄 변형, Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 5’ 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, 및 Rp 또는 Sp 배위 중 어느 하나로 연결 인 원자를 갖는, 센스 가닥의 5’ 말단에 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 추가로 Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 3’ 말단에 제1 및 제2 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 5’ 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, 및 Rp 또는 Sp 배위 중 어느 하나로 연결 인 원자를 갖는, 센스 가닥의 5’ 말단에 제2 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 추가로 안티센스 가닥의 5’-말단에 포스페이트 또는 포스페이트 모사체를 포함한다. 일부 구현예에서, 포스페이트 모사체는 5’-비닐 포스포네이트 (VP)이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 세포, 예를 들어, 사람 세포는 사람 세포를 본원에 기재된 dsRNA 제제와 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성되었다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 dsRNA 제제 및 지질 제제를 포함한다.
일부 구현예(예를 들어, 본원에 기재된 방법의 구현예)에서, 세포는 대상체 내에 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 사람이다. 일부 구현예에서, SCN9A mRNA의 수준은 적어도 50%까지 억제된다. 일부 구현예에서, SCN9A 단백질의 수준은 적어도 50%까지 억제된다. 일부 구현예에서, SCN9A의 발현은 적어도 50%까지 억제된다. 일부 구현예에서, SCN9A의 발현 억제는 대상체로부터의 생물학적 샘플 (예를 들어, 뇌 척수액 (CSF) 샘플 또는 CNS 생검 샘플)에서 SCN9A 단백질 수준을 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%까지 감소시킨다. 일부 구현예에서, SCN9A 유전자의 발현 억제는 대상체로부터의 생물학적 샘플 (예를 들어, 뇌 척수액 (CSF) 샘플 또는 CNS 생검 샘플)에서 SCN9A mRNA 수준을 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%까지 감소시킨다.
일부 구현예에서, 대상체는 SCN9A 관련 장애를 갖는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 대상체는 SCN9A 관련 장애에 대한 적어도 하나의 진단 기준을 충족한다. 일부 구현예에서, SCN9A 관련 장애는 통증, 예를 들어 만성 통증, 예를 들어, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 통증 과민성, 통증 저감수성, 통증 감지 불능, 원발성 사지통증(PE), 발작성 극심한 통증 장애(PEPD), 소섬유 신경병증(SFN), 삼차 신경통(TN) 및 예를 들어 암, 관절염, 당뇨병, 외상성 손상 및 바이러스 감염과 관련된 통증과 관련된 통증이다.
일부 구현예에서, 뉴런 세포 또는 조직은 말초 감각 뉴런, 예를 들어, 후근 신경절 내의 말초 감각 뉴런, 또는 통각 수용 뉴런, 예를 들어 A-델타 섬유 또는 C형 섬유이다.
일부 구현예에서, SCN9A 관련 장애는 통증, 예를 들어, 만성 통증이다. 일부 구현예에서, 만성 통증은 통증 과민성, 통증 저감수성, 통증 감지 불능, 원발성 사지통증(PE), 발작성 극심한 통증 장애(PEPD), 소섬유 신경병증(SFN), 삼차 신경통(TN) 및 예를 들어 암, 관절염, 당뇨병, 외상성 손상 및 바이러스 감염과 관련된 통증에 의해 유발되거나 이와 관련된다.
일부 구현예에서, 치료는 장애의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 개선을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 징후 또는 증상은 통증 민감성, 통증 역치, 통증 수준, 통증 불능 수준 존재, SCN9A(예를 들어, SCN9A 유전자, SCN9A mRNA, 또는 SCN9A 단백질)의 수준 또는 활성 중 하나 이상의 측정을 포함한다.
일부 구현예에서, 참조 수준 보다 높은 SCN9A의 수준은 대상체가 통증, 예를 들어, 만성 통증 또는 통증 관련 장애를 가짐을 지적한다. 일부 구현예에서, 치료는 장애 진행의 예방을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 (a) 통증을 감소시키거나; (b) SCN9A의 발현 또는 활성을 억제 또는 감소시키는 것 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예에서, 치료는 후근 신경절에서 SCN9A mRNA의 기준선으로부터 적어도 30% 평균 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 치료는 후근 신경절에서 SCN9A mRNA의 기준선으로부터 적어도 60% 평균 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 치료는 후근 신경절에서 SCN9A mRNA의 기준선으로부터 적어도 90% 평균 감소를 초래한다.
일부 구현예에서, 치료 후 대상체는 뇌 척수액 (CSF) 또는 CNS 조직, 예를 들어, 후근 신경절에서 SCN9A 단백질에 의해 평가되는 바와 같이, 단일 용량의 dsRNA의 투여 후 적어도 8주의 녹다운 기간을 경험한다. 일부 구현예에서, 치료는 뇌 척수액 (CSF) 또는 CNS 조직, 예를 들어, 후근 신경절에서 SCN9A 단백질에 의해 평가되는 바와 같이, 단일 용량의 dsRNA의 투여 후 적어도 12주 기간의 녹다운을 초래한다. 일부 구현예에서, 치료는 뇌 척수액 (CSF) 또는 CNS 조직, 예를 들어, 후근 신경절에서 SCN9A 단백질에 의해 평가되는 바와 같이, 단일 용량의 dsRNA의 투여 후 적어도 16주 기간의 녹다운을 초래한다.
일부 구현예에서, 대상체는 사람이다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 약 0.01　mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 대상체에 두개내 또는 척수강내로 투여된다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 척수강내, 심실내 또는 뇌내로 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에서 SCN9A(예를 들어, SCN9A 유전자, SCN9A mRNA, 또는 SCN9A 단백질)의 수준을 측정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체에서 SCN9A의 수준을 측정하는 것은 대상체로부터의 생물학적 샘플(예를 들어, 뇌 척수액(CSF) 샘플 또는 CNS 생검 샘플)에서 SCN9A 단백질의 수준을 측정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 혈액 시험, 이미지화 시험 또는 CNS 생검 또는 수성 뇌 척수액 생검을 수행하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체에서 SCN9A(예를 들어, SCN9A 유전자, SCN9A mRNA, 또는 SCN9A 단백질)의 수준을 추가로 측정하는 본원에 기재된 방법은 dsRNA 제제 또는 약제학적 조성물을 사용한 치료 전 수행된다. 일부 구현예에서, 대상체가 참조 수준보다 높은 수준의 SCN9A를 갖는 것으로 결정되면, dsRNA 제제 또는 약제학적 조성물이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체에서 SCN9A의 수준을 측정하는 것은 dsRNA 제제 또는 약제학적 조성물로 치료한 후에 수행된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 추가로 SCN9A 관련 장애의 치료 또는 예방을 위해 적합한 치료요법으로 대상체를 치료함을 포함하고, 예를 들어, 상기 치료요법은 비-스테로이드성 항-염증성 약물(NSAID), 아세트아미노펜, 오피오이드, 또는 코르티코스테로이드, 아쿠펀처, 치료학적 메시지, 후근 신경절 자극, 척수 자극, 또는 국소 통증 경감제를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 추가로 SCN9A 관련 장애의 치료 또는 예방을 위해 적합한 추가의 제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 추가의 제제는 스테로이드, 또는 비-스테로이드 항-염증제를 포함한다.
본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참조 문헌은 그 내용 전체가 참조로 인용된다.
본원 개시내용의 각종 구현예의 상세내용은 하기 기재에서 설명한다. 본원 개시내용의 기타 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명, 도면 및 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 나타낸 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)을 갖는 상기 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 필요한 비용의 요구 및 지불에 의해 사무소에 의해 제공된다.
도 1a는 AD-795305, AD-1251249, AD-1251251, AD-1010663, AD-1251301, 및 AD-961179를 포함하는 예시적인 SCN9A siRNA의 서열 및 화학반응을 도시한다. 도 1b는 AD-1251317, AD-1251318, AD-1251323, AD-1251325, AD-795634, 및 AD-1251363를 포함하는 예시적인 SCN9A siRNA의 서열 및 화학반응을 도시한다. 도 1c는 AD-1251364, AD-1251373, AD-1251385, AD-1251391 및 AD-795913을 포함하는 예시적인 SCN9A siRNA의 서열 및 화학반응을 도시한다. 각각의 siRNA에 대해 "F"는 "2'-플루오로" 변형이고, OMe는 메톡시 그룹이고, GNA는 글리콜 핵산을 의미하고, "(A2p)"는 아데노신 2'-포스페이트를 의미하고, "(C2p)"는 시토신 2'-포스페이트를 의미하고, "(G2p)"는 구아노신 2'-포스페이트를 의미하고, "DNA"는 DNA 염기를 의미하고, 2-C16은 표적화 리간드를 의미하고, PS는 포스포로티오에이트 연결을 의미한다. 도 1a-1c는 각각 나타낸 순서대로 서열번호 5996-6029를 기재한다.
도 2는 X-축 상에 지적된 (좌측에서 우측으로: PBS, AD-795305 (모), AD-1251249, AD-1251251, AD-1010663 (모), AD-1251301, AD-961179 (parent), AD-1251317, AD-1251318, AD-1251323, AD-1251325, AD-795634 (모), AD-1251363, AD-1251364, AD-1251373, AD-1251385, 및 AD-1251391) 예시적인 듀플렉스를 사용한 치료 후 14일째에 마우스에서 PBS에 비해 잔류하는 SCN9A 메시지 퍼센트를 도시하는 그래프이다.
도 3a는 AD-802471, AD-1251492, AD-961334, AD-1251279 및 AD-1251284을 포함하는 예시적인 SCN9A siRNA의 서열 및 화학반응을 도시한다. 도 3b는 AD-1251334, AD-1251377, AD-1251398, AD-1251399, AD-961188, 및 AD-1251274를 포함하는 예시적인 SCN9A siRNA의 서열 및 화학반응을 도시한다. 도 3a-3b는 각각 나타낸 순서대로 서열번호 6030-6051을 기재한다. 도 3c는 AD-796825, AD-1251411, AD-1251419, AD-797564, AD-1251428, 및 AD-1251434를 포함하는 예시적인 SCN9A siRNA의 서열 및 화학반응을 도시한다. 도 3d는 AD-1010661, AD-795366, AD-795634 및 AD-795913을 포함하는 예시적인 SCN9A siRNA의 서열 및 화학반응을 도시한다. 각각의 siRNA에 대해 "F"는 "2'-플루오로" 변형이고, OMe는 메톡시 그룹이고, GNA는 글리콜 핵산을 의미하고, "(A2p)"는 아데노신 2'-포스페이트를 의미하고, "(C2p)"는 시토신 2'-포스페이트를 의미하고, “(U2p)”는 우라실 2’-포스페이트를 의미하고, "(G2p)"는 구아노신 2'-포스페이트를 의미하고, "DNA"는 DNA 염기를 의미하고, 2-C16은 표적화 리간드를 의미하고, PS는 포스포로티오에이트 연결을 의미한다. 도 3c-3d는 각각 나타낸 순서대로 서열번호 6052-6071을 기재한다.
도 4A-4c는 스크린 1 및 2에서 시험된 것들 (표적화 ORF-1, ORF-2 및 3’ UTR)에 의해 분류되는 듀플렉스의 센스 가닥의 표적 mRNA (NM_001365536.1)에서 출발 위치에 대한 잔류하는 퍼센트 SCN9A 메시지를 도시하는 일련의 그래프를 나타낸다. 도 4a는 0.1nM의 최종 농도로 시험된 듀플렉스와 함께 잔류하는 퍼센트 SCN9A 메시지를 도시한다. 도 4b는 1nM의 최종 농도로 시험된 듀플렉스와 함께 잔류하는 퍼센트 SCN9A 메시지를 도시한다. 도 4c는 10nM의 최종 농도로 시험된 듀플렉스와 함께 잔류하는 퍼센트 SCN9A 메시지를 도시한다. 도 4A-4c에서, 스크린 1은 하기의 듀플렉스를 포함한다: AD-1010663.3, AD-1251301.1, AD-1251249.1, AD-1251251.1, AD-795305.3, AD-1251363.1, AD-1251364.1, AD-1251373.1, AD-795634.4, AD-1251385.1, AD-1251391.1, AD-1251317.1, AD-1251318.1, AD-1251323.1, AD-1251325.1, 및 AD-961179.3; 스크린 2는 하기의 듀플렉스를 포함한다: AD-1251492.1, AD-1251279.1, AD-961334.3, AD-1251284.1, AD-1251334.1, AD-1251377.1, AD-1251398.1, AD-1251399.1, AD-1251274.2, AD-961188.3, AD-1251411.1, AD-1251419.1, AD-796825.3, AD-1251428.1, AD-797564.4, 및 AD-1251434.1.
도 5는 X 축 상에 지적된 예시적인 듀플렉스 (좌측에서 우측으로: PBS, AD-1251492.2*, AD-961334.2 (모), AD-1251279.2, PBS, AD-1251284.2*, AD-1251334.2*, AD-1251377.2*, AD-1251398.2*, AD-1251399.2*, AD-961188.2 (모), AD-1251274.2, PBS, AD-796825.2 (모), AD-1251411.2, AD-1251419.2, AD-797564.3 (모), AD-1251428.2, 및 AD-1251434.2 상에 지적된 예시적인 듀플렉스를 사용한 치료 후 14일째에 마우스에서 PBS에 비해 잔류하는 퍼센트 SCN9A 메시지를 도시하는 그래프이다. 그래프는 3’UTR2를 표적화하는 상기 듀플렉스 (AD-1251492.2*, AD-961334.2 (모), AD-1251279.2), ORF1 (AD-1251284.2*, AD-1251334.2*, AD-1251377.2*, AD-1251398.2*, AD-1251399.2*, AD-961188.2 (모), AD-1251274.2), 및 ORF2 (AD-796825.2 (모), AD-1251411.2, AD-1251419.2, AD-797564.3 (모), AD-1251428.2, AD-1251434.2)에 대해 서브섹션으로 분할한다.
도 6a는 AD-1251284, AD-961334, 및 AD-1251325를 포함하는 예시적인 SCN9A siRNA의 서열 및 화학반응을 도시한다. 도 6a는 각각 나타낸 순서대로 서열번호 6072-6077을 기재한다. 도 6b는 예시적인 SCN9A 듀플렉스 AD-1331352, AD-1209344, 및 AD-1331350의 예시적인 SCN9A 듀플렉스의 서열 및 CNS 화학반응을 도시한다. 도 6b는 각각 나타낸 순서대로 서열번호 6078-6083을 기재한다.
iRNA는 RNA 간섭 (RNAi)으로서 공지된 공정을 통해 mRNA의 서열 특이적 분해를 지시한다. SCN9A의 발현을 조절(예를 들어, 억제)하기 위한 iRNA 및 이를 사용하는 방법이 본원에 기재된다. 또한 통증, 예를 들어 급성 통증 또는 만성 통증(예를 들어, 염증성(통각 수용), 신경병증성 통증, 통증 과민성, 통증 저감수성, 통증 감지 불능, 원발성 사지통증(PE), 발작성 극심한 통증 장애(PEPD), 소섬유 신경병증(SFN), 삼차 신경통(TN) 및 예를 들어 암, 관절염, 당뇨병, 외상성 손상 및 바이러스 감염과 관련된 통증과 같이 SCN9A 발현과 관련된 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법이 제공된다.
사람 SCN9A는 대략 226kDa 단백질이고, 흥분성 막의 전압 의존적 나트륨 이온 투과성을 매개하고 또한 통각 수용 신호 전달에 역할을 하는 전압 개폐 나트륨 채널(Nav1.7 채널)이다. 이들 채널은 통증 감지에 관여하는 후근 신경절의 말초 감각 뉴런에서 우선적으로 발현된다. SCN9A 유전자의 돌연변이는 통증 과민성 또는 저감수성에 대한 소인과 관련이 있다. 예를 들어, SCN9A 유전자의 기능 획득 돌연변이는 원발성 홍열통(PE) 및 발작성 극심한 통증 장애(PEPD)와 같은 유전성 통증 증후군의 병인이 될 수 있다. 또한 SCN9A 유전자의 기능 상실 돌연변이는 건강한 개체가 어떤 형태의 통증도 완전히 감지할 수 없게 한다. 이론에 얽매이지 않고 SCN9A 발현 수준의 증가는 통증 감수성을 증진시킬 수 있는 반면; SCN9A 발현 수준의 감소는 통증 감수성을 감소시킬 수 있고 후근 신경절의 말초 감각 뉴런에서 SCN9A 발현 및 Nav1.7 채널 수준을 조절하면 효과적인 통증 치료를 제공할 수 있다.
하기 설명은 SCN9A의 발현을 조정(예를 들어, 억제)하기 위해 iRNA를 함유하는 조성물을 제조하고 사용하는 방법뿐만 아니라 SCN9A의 발현과 관련된 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 기재한다.
일부 양상에서, SCN9A iRNA 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물, SCN9A의 발현을 억제하기 위해 조성물을 사용하는 방법, 및 SCN9A의 발현과 관련된 장애(예를 들어, 통증, 예를 들어, 만성 통증 및/또는 통증 관련 장애)를 치료하기 위해 약제학적 조성물을 사용하는 방법이 여기에 특성화된다.
I. 정의
편의상, 명세서, 실시예 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 특정 용어 및 문구의 의미는 하기에 제공된다. 본 명세서의 다른 부분의 용어의 용법과 본 섹션에서 제공된 용어의 정의 사이에 명백한 불일치가 존재한 다면, 본 섹션의 정의가 우선한다.
숫자 또는 수치 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험적 변동성 내(또는 통계적 실험 오차 내)의 근사치임을 의미하며, 따라서 숫자 또는 수치 범위는 예를 들어, 명시된 숫자 또는 수치 범위의 1%에서 15% 사이로 다양할 수 있다.
숫자 또는 일련의 숫자 앞의 “이상” 및 "적어도"라는 용어는 "적어도"라는 용어에 인접한 숫자와 문맥상 분명한 바와 같이 논리적으로 포함될 수 있는 모든 후속 숫자 또는 정수를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 핵산 분자 내 뉴클레오타이드의 수는 정수이어야 한다. 예를 들어, “20개 뉴클레오타이드 핵산 분자의 적어도 17개 뉴클레오타이드”는 17, 18, 19, 또는 20개 뉴클레오타이드가 지적된 성질을 가짐을 의미한다. “적어도”가 일련의 숫자 또는 범위 앞에 존재하는 경우, “적어도”는 일련의 또는 범위내 숫자 각각을 수식할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같은 “이하(or less)” 또는 “이하(not more than)”은 구문에 인접한 값으로 이해되고, 문맥상 논리적으로 0까지 논리적으로 낮은 값 또는 정수로서 이해된다. 예를 들어, “2개 이하의 뉴클레오타이드”의 표적 부위와 미스매칭되는 듀플렉스는 2, 1, 또는 0개의 미스매칭을 갖는다. “이하”가 일련의 숫자 또는 범위 앞에 존재하는 경우, “이하”는 일련의 또는 범위내 숫자 각각을 수식할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같은 “미만 (less than)”은 구문에 인접한 값을 포함하지 않고, 문맥상 논리적으로 0까지 논리적으로 보다 낮은 값 또는 정수를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, “3개 미만의 뉴클레오타이드”의 표적 부위와 미스매칭되는 듀플렉스는 2, 1, 또는 0개의 미스매칭을 갖는다. “미만”이 일련의 숫자 또는 범위 앞에 존재하는 경우, “미만”은 일련의 또는 범위내 숫자 각각을 수식할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같은 “초과 (more than)”은 구문에 인접한 값을 포함하지 않고, 문맥상 논리적으로 무한까지 논리적으로 보다 높은 값 또는 정수를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, “3개 초과의 뉴클레오타이드”의 표적 부위와 미스매칭되는 듀플렉스는 4, 5, 또는 6개 이상의 미스매칭을 갖는다. “초과”가 일련의 숫자 또는 범위 앞에 존재하는 경우, “초과”는 일련의 또는 범위내 숫자 각각을 수식할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, “10까지"에서와 같이 "까지"는 10까지, 즉 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 제공된 범위는 모든 개별 정수 값과 범위 내의 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 이해된다.
용어 “활성화시킨다”, “증진시킨다”, “의 발현을 상향조절한다”, “의 발현을 증가시킨다” 등은 이들이 SCN9A 유전자를 지칭할때, 제1 세포 또는 세포 그룹과 실질적으로 동일하지만 처리되지 않은 제2 세포 또는 세포 그룹(대조군 세포)과 비교하여, SCN9A 유전자가 전사되고, SCN9A 유전자의 발현이 증가되도록 처리된 제1 세포 또는 세포 그룹으로부터 단리되거나 검출될 수 있는 SCN9A mRNA의 양의 증가에 의해 나타낸 바와 같이 SCN9A 유전자의 발현의 적어도 부분적 활성화를 지칭한다.
일부 구현예에서, SCN9A 유전자의 발현은 본원에 기재된 바와 같은 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%까지 활성화된다. 일부 구현예에서, SCN9A 유전자는 본원 개시내용에 특성화된 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 60%, 70% 또는 80%까지 활성화된다. 일부 구현예에서, SCN9A 유전자의 발현은 본원에 기재된 바와 같은 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 85%, 90% 또는 95%까지 활성화된다. 일부 구현예에서, SCN9A 유전자 발현은 처리되지 않은 세포에서의 발현과 비교하여 본원에 기재된 바와 같은 iRNA로 처리된 세포에서 적어도 1배, 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 500배, 적어도 1000배 이상 증가된다. 소형 dsRNA에 의한 발현의 활성화는 예를 들어, 문헌(참조: Li et al., 2006 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103:17337-42), 및 US2007/0111963 및 US2005/226848에 기재되어 있고, 상기 문헌 각각은 본원에 참조로 인용된다.
“사일런싱한다", "의 발현을 억제한다", "의 발현을 하향 조절한다", "의 발현을 억제한다" 등의 용어는 이들이 SCN9A를 지칭할때, 예를 들어, SCN9A mRNA 발현, SCN9A 단백질 발현, 또는 SCN9A 발현과 기능적으로 연결된 다른 파라미터에 기초하여 평가된 바와 같은 SCN9A의 발현의 적어도 부분적인 억제를 지칭한다. 예를 들어, SCN9A 발현의 억제는 SCN9A가 전사되고, SCN9A의 발현이 대조군과 비교하여 억제되도록 처리된 제1 세포 또는 세포 그룹으로부터 단리되거나 검출될 수 있는 SCN9A mRNA의 양의 감소에 의해 나타날 수 있다. 대조군은 제2 세포 또는 세포 그룹이 그렇게 처리되지 않은 것을 제외하고는 제1 세포 또는 세포 그룹과 실질적으로 동일한 제2 세포 또는 세포 그룹(대조군 세포)일 수 있다. 억제 정도는 일반적으로 예를 들어, 대조군 수준의 퍼센트로서 표현된다.
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대안적으로, 억제 정도는 SCN9A 발현과 기능적으로 연결된 파라미터, 예를 들어, SCN9A 유전자에 의해 암호화되는 단백질의 양의 감소 측면에서 나타낼 수 있다. SCN9A 발현과 기능적으로 연결된 파라미터의 감소는 유사하게 대조군 수준의 퍼센트로서 표현될 수 있다. 원칙적으로, SCN9A 사일런싱은 항시성으로, 또는 게놈 가공에 의해 SCN9A를 발현하는 임의의 세포에서 당업계에 공지된 임의의 검정에 의해 결정될 수 있다.
예를 들어, 특정 경우에, SCN9A의 발현은 본원에 기재된 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%까지 억제된다. 일부 구현예에서, SCN9A는 본원에 기재된 바와 같은 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80%까지 억제된다. 일부 구현예에서, SCN9A는 본원에 기재된 바와 같은 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 이상까지 억제된다.
용어 "안티센스 가닥" 또는 "가이드 가닥"은 표적 서열에 실질적으로 상보적인 영역을 포함하는 iRNA, 예를 들어, dsRNA의 가닥을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "상보성 영역"은 본원에 정의된 바와 같은 서열, 예를 들어 표적 서열에 실질적으로 상보적인 안티센스 가닥 상의 영역을 지칭한다. 상보성 영역이 표적 서열에 완전히 상보적이지 않은 경우, 미스매치는 분자의 내부 또는 말단 영역에 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 상보성 영역은 0. 1 또는 2개 미스매칭을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "센스 가닥" 또는 "패신저 가닥"은 용어가 본원에 정의된 바와 같은 안티센스 가닥의 영역에 실질적으로 상보적인 영역을 포함하는 iRNA의 가닥을 지칭한다.
dsRNA와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 “평활” 또는 “평활 말단”은 dsRNA의 소정의 말단에서 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체가 없는, 즉 뉴클레오타이드 오버행이 없음을 의미한다. dsRNA의 말단 중 하나 또는 둘다는 평활 말단일 수 있다. dsRNA의 말단 둘다가 평활 말단인 경우, dsRNA는 평활 말단인 것으로 일컬어진다. 명백하게, “평활 말단화된” dsRNA는 양말단이 평활 말단인 dsRNA이고, 즉 상기 분자의 어느 말단에도 뉴클레오타이드 오버행이 없다. 대부분 흔히 상기 분자는 이의 전체 길이 상에서 이중 가닥이다.
본원에 사용된 바와 같고, 달리 지적되지 않는 경우, 용어 “상보성”은 제2 뉴클레오타이드 서열과 관련하여 제1 뉴클레오타이드 서열을 기재하기 위해 사용되는 경우, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 제1 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드와 특정 조건하에서 하이드리드화하여 듀플렉스 구조를 형성하는 능력을 지칭한다. 상기 조건은 예를 들어, “엄중 조건”일 수 있고, 여기서, 엄중 조건은 다음을 포함할 수 있다: 12-16 시간 동안 400 mM NaCl, 40 mM PIPES pH 6.4, 1 mM EDTA, 50oC 또는 70oC에 이어서 세척. 유기체 내부에서 접할 수 있는 바와 같은 생리학적 관련 조건과 같은 다른 조건을 적용할 수 있다. 당업자는 하이브리드화된 뉴클레오타이드의 궁극적인 적용에 따라 2개의 서열의 상보성 시험에 가장 적합한 조건 세트를 결정할 수 있을 것이다.
iRNA 내, 예를 들어, 본원에 기재된 dsRNA 내 상보성 서열은 제1 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드와 하나 또는 둘다의 뉴클레오타이드 서열의 전체 길이에 걸쳐 제2 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드의 염기쌍 형성을 포함한다. 상기 서열은 본원에서 서로에 대해 “완전한 상보성”으로서 언급될 수 있다. 그러나, 제1 서열이 본원의 제2 서열과 관련하여 “실질적으로 상보성”으로서 언급되는 경우, 2개의 서열은 완전히 상보성일 수 있거나, 이들은 30개 이하의 염기쌍의 듀플렉스에 대한 하이브리드화 시 하나 이상, 그러나 일반적으로 5, 4, 3, 또는 2개 이하의 미스매칭된 염기쌍을 형성할 수 있고, 이들의 궁극적인 적용, 예를 들어, RISC 경로를 통한 유전자 발현의 억제와 가장 관련된 조건하에서 하이브리드화하는 능력을 보유한다. 그러나, 2개의 올리고뉴클레오타이드가 하이브리드화시 하나 이상의 단일 가닥 오버행을 형성하도록 디자인된 경우, 상기 오버행은 상보성 결정과 관련하여 미스매치로서 간주되지 않는다. 예를 들어, 보다 긴 올리고뉴클레오타이드가 보다 짧은 올리고뉴클레오타이드에 완전히 상보적인 21개 뉴클레오타이드의 서열을 포함하는, 길이가 21개 뉴클레오타이드인 하나의 올리고뉴클레오타이드 및 길이가 23개 뉴클레오타이드인 또 다른 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 dsRNA는 본원에 기재된 목적을 위해 “완전히 상보성”으로서 여전히 언급될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "상보성" 서열은 또한 하이브리드화하는 이들의 능력과 관련하여 상기 요건이 충족되는 한, 비-왓슨-클릭 염기쌍 및/또는 비-천연 및 변형된 뉴클레오타이드로부터 형성된 염기쌍을 포함하거나 이들로부터 전적으로 형성될 수 있다. 상기 비-왓슨-클릭 염기쌍은 G:U 워블 또는 후그슈타인 염기쌍 형성을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 용어 “상보성”, “완전히 상보성” 및 “실질적으로 상보성”은 이들의 사용과 관련된 내용으로부터 이해되는 바와 같이 dsRNA의 센스 가닥과 안티센스 가닥과 같은 2개의 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 간의 염기 매칭 또는 iRNA 제제의 안티센스 가닥과 표적 서열간의 염기 매칭과 관련하여 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 전령 RNA (mRNA)의 “적어도 일부와 실질적으로 상보성”인 폴리뉴클레오타이드는 관심 대상의 mRNA (예를 들어, SCN9A 단백질을 암호화하는 mRNA)의 연속 부분에 실질적으로 상보성인 폴리뉴클레오타이드를 언급한다. 예를 들어, 폴리뉴클레오타이드는 서열이 실질적으로 SCN9A를 암호화하는 mRNA의 비-중단 부분에 실질적으로 상보성인 경우 SCN9A mRNA의 적어도 일부에 상보성이다. 용어 “상보성”은 제1 핵산과 제2 핵산의 뉴클레오염기 간에 쌍을 형성하는 능력을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "상보성 영역"은 또 다른 서열과 실질적으로 상보성인 하나의 뉴클레오타이드 서열 제제의 영역, 예를 들어 dsRNA의 센스 서열 및 상응하는 안티센스 서열의 영역 또는 iRNA 및 표적 서열, 예를 들어 본원에 정의된 SCN9A 뉴클레오타이드 서열의 영역을 지칭한다. 상보성 영역이 표적 서열에 완전히 상보성이지 않은 경우, 미스매치는 iRNA의 안티센스 가닥의 내부 또는 말단 영역에 있을 수 있다. 일반적으로 가장 허용되는 미스매치는 말단 영역, 예를 들어 iRNA 제제의 5'- 또는 3'-말단의 5, 4, 3 또는 2개 뉴클레오타이드 내에 있다.
본원에서 사용되는 "접촉"은 세포와 간접적으로 접촉할 뿐만 아니라 세포와 직접적으로 접촉하는 것을 포함한다. 예를 들어, iRNA를 포함하는 조성물이 대상체에게 투여(예를 들어, 경막내, 두개내, 대뇌내 또는 심실내)될 때 대상체 내의 세포가 접촉될 수 있다.
iRNA를 언급할 때 "세포로의 도입"은 세포로의 취득 또는 흡수를 촉진하거나 실시하는 것을 의미한다. iRNA의 흡수 또는 취득은 비보조 확산성 또는 활성 세포 과정을 통해, 또는 보조제 또는 장치에 의해 일어날 수 있다. 이러한 용어의 의미는 시험관 내 세포에 제한되지 않고; iRNA는 또한 "세포에 도입"될 수 있으며, 여기서 세포는 생존 유기체의 일부이다. 그러한 경우 세포로의 도입은 유기체로의 전달을 포함할 것이다. 예를 들어, 생체내 전달을 위해, iRNA는 조직 부위에 주사될 수 있거나 전신 투여될 수 있다. 생체 내 전달은 또한 미국 특허 제5,032,401호 및 제5,607,677호, 및 미국 공개공보 제2005/0281781호에 기재된 것들과 같은 β-글루칸 전달 시스템에 의한 것일 수 있고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 인용된다. 세포로의 시험관내 도입은 전기천공 및 지질감염과 같은 당업계에 공지된 방법을 포함한다. 추가의 접근법은 하기 본원에 기재되어 있거나 당업계에 공지되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이 “SCN9A 발현과 관련된 장애”, “SCN9A 발현과 관련된 질환”, “SCN9A 발현과 관련된 병리학적 과정”, “SCN9A 관련 장애”, “SCN9A 관련 질환” 등은 SCN9A 발현이 변경된 (예를 들어, 참조 수준, 예를 들어, 비-질환 대상체에 특징적인 수준에 비해 감소되거나 증가된) 임의의 병태, 장애 또는 질환을 포함한다. 일부 구현예에서, SCN9A 발현은 감소된다. 일부 구현예에서, SCN9A 발현은 증가된다. 일부 구현예에서, SCN9A 발현에서 감소 또는 증가는 대상체로부터의 조직 샘플에서 (예를 들어, 뇌척수액 (CSF) 샘플 또는 CNS 생검 샘플에서) 검출할 수 있다. 감소 또는 증가는 장애의 발병 전에 동일한 개체에서 관찰되는 수준과 비교하여 또는 장애를 갖지 않는 다른 개체와 비교하여 평가될 수 있다. 감소 또는 증가는 특정 기관, 조직 또는 신체 영역(예를 들어, 뇌 또는 척추)으로 제한될 수 있다. SCN9A-A-관련 장애는 통증, 예를 들어, 만성 통증 또는 통증 관련 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 정의된 바와 같은 “통증”은 급성 통증 및 만성 통증을 포함한다. 만성 통증은 암, 관절염, 당뇨병, 외상 손상 및 바이러스 감염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 장애와 관련된 염증성 (통각 수용) 및 신경병증성 통증을 포함한다. 또한 원발성 홍열통(PE) 및 발작성 극심한 통증 장애(PEPD)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 유전성 통증 증후군으로 인한 통증이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "이중 가닥 RNA", "dsRNA" 또는 "siRNA"는 표적 RNA에 대해 "센스" 및 "안티센스" 배향을 갖는 것으로 지칭되는, 2개의 역평행하고 실질적으로 상보적인 핵산 가닥을 포함하는 하이브리드화된 듀플렉스 영역을 갖는 RNA 분자 또는 분자 복합체를 포함하는 iRNA를 지칭한다. 듀플렉스 영역은 예를 들어 RISC 경로를 통해 목적하는 표적 RNA의 특이적 분해를 허용하는 임의의 길이일 수 있지만, 전형적으로 길이가 9 내지 36개 염기쌍, 예를 들어 길이가 15 내지 30개 염기쌍 범위일 것이다. 9 내지 36개 염기쌍 간의 듀플렉스를 고려하면, 상기 듀플렉스는 상기 범위에서 임의의 길이, 예를 들어, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36개 및 이들 사이의 임의의 하위 범위일 수 있고, 이는 15-30개 염기쌍, 15-26개 염기쌍, 15-23개 염기쌍, 15-22개 염기쌍, 15-21개 염기쌍, 15-20개 염기쌍, 15-19개 염기쌍, 15-18개 염기쌍, 15-17개 염기쌍, 18-30개 염기쌍, 18-26개 염기쌍, 18-23개 염기쌍, 18-22개 염기쌍, 18-21개 염기쌍, 18-20개 염기쌍, 19-30개 염기쌍, 19-26개 염기쌍, 19-23개 염기쌍, 19-22개 염기쌍, 19-21개 염기쌍, 19-20개 염기쌍, 20-30개 염기쌍, 20-26개 염기쌍, 20-25개 염기쌍, 20-24개 염기쌍, 20-23개 염기쌍, 20-22개 염기쌍, 20-21개 염기쌍, 21-30개 염기쌍, 21-26개 염기쌍, 21-25개 염기쌍, 21-24개 염기쌍, 21-23개 염기쌍, 또는 21-22개 염기쌍을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다이서 및 유사한 효소로 처리하여 세포에서 생성된 dsRNA는 일반적으로 길이가 19-22 염기쌍 범위이다. dsDNA의 듀플렉스 영역의 하나의 가닥은 표적 RNA의 영역에 실질적으로 상보적인 서열을 포함한다. 듀플렉스 구조를 형성하는 2개의 가닥은 적어도 하나의 자기-상보적 영역을 갖는 단일 RNA 분자로부터 유래될 수 있거나, 2개 이상의 별개의 RNA 분자로부터 형성될 수 있다. 듀플렉스 영역이 단일 분자의 2개 가닥으로부터 형성되는 경우, 분자는 하나의 가닥의 3'-말단과 듀플렉스 구조를 형성하는 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이의 뉴클레오타이드의 단일 가닥 쇄에 의해 분리된 듀플렉스 영역을 가질 수 있다. 헤어핀 루프는 적어도 하나의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오타이드를 포함할 수 있고; 일부 구현예에서 헤어핀 루프는 쌍을 이루지 않은 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 20개, 적어도 23개 또는 그 이상을 포함할 수 있다. dsRNA의 2개의 실질적으로 상보적인 가닥이 별도의 RNA 분자로 구성되는 경우, 이들 분자는 공유적으로 연결될 필요는 없지만 공유적으로 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 2개의 가닥은 헤어핀 루프 이외의 수단에 의해 공유적으로 연결되며, 연결 구조는 링커이다.
일부 구현예에서, iRNA 제제는 표적 mRNA를 억제하기 위해 세포 또는 유기체 내로 도입되는 “단일 가닥 siRNA”일 수 있다. 일부 구현예에서, 단일 가닥 RNAi 제제는 RISC 엔도뉴클레아제인 Argonaute 2에 결합하여 표적 mRNA를 절단할 수 있다. 단일 가닥 siRNA는 일반적으로 15-30개 뉴클레오타이드이고 임의로 화학적으로 변형된다. 단일 가닥 siRNA의 디자인 및 시험은 미국 특허 제8,101,348호 및 문헌(참조: Lima et al., (2012) Cell 150:883-894)에 기재되어 있고 이의 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 본원에 기재된 임의의 안티센스 뉴클레오타이드 서열(예를 들어, 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 또는 20에 제공된 서열)은 본원에 기재된 바와 같은 단일 가닥 siRNA로서 및 임의로 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 문헌(참조: Lima et al., (2012) Cell 150:883-894)에 기재된 방법에 의해 화학적으로 변형된 바와 같이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, RNA 간섭 제제는 표적 RNA 서열과 상호작용하여 표적 RNA의 절단을 지시하는 단일 가닥 RNA를 포함한다. 이론에 얽매이고자 하는 것 없이 세포 내로 도입된 긴 이중 가닥 RNA는 다이서(Dicer)로 공지된 III형 엔도뉴클레아제에 의해 siRNA로 분해된다(문헌참조: Sharp et al. Genes Dev. 2001, 15:485). 리보뉴클레아제 III형 효소인 다이서는 dsRNA를 특징적인 2개의 염기 3’ 오버행을 갖는 19-23개 염기쌍의 짧은 간섭 RNA로 가공한다(문헌참조: Bernstein, et al., (2001) Nature 409:363). 이어서 siRNA는 하나 이상의 헬리카제가 siRNA 듀플렉스를 푸는 RNA 유도된 사일런싱 복합체(RISC)에 통합되어 상보적 안티센스 가닥이 표적 인지를 안내할 수 있게 한다(문헌참조: Nykanen, et al., (2001) Cell 107:309). 적절한 표적 mRNA에 결합하면 RISC 내의 하나 이상의 엔도뉴클레아제는 표적을 절단하여 사일런싱을 유도한다(문헌참조: Elbashir, et al., (2001) Genes Dev. 15:188). 따라서, 일부 구현예에서, 본원의 개시내용은 RISC 복합체의 형성을 촉진하여 표적 유전자의 사일런싱을 수행하는 단일 가닥 RNA에 관한 것이다.
“G", "C", "A", "T" 및 "U"는 각각 일반적으로 각각 구아닌, 시토신, 아데닌, 티미딘 및 우라실을 염기로 포함하는 뉴클레오타이드를 나타낸다. 그러나, 용어 "데옥시리보뉴클레오타이드" 또는 "리보뉴클레오타이드", 또는 “뉴클레오타이드”는 또한 하기에 추가로 상세히 설명되는 바와 같이 변형된 뉴클레오타이드, 또는 대용 대체 모이어티를 지칭할 수 있는 것으로 이해된다. 통상의 기술자는 구아닌, 시토신, 아데닌 및 우라실이 이러한 대체 모이어티를 보유하는 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드의 염기 쌍 형성 성질을 실질적으로 변경하지 않고 다른 모이어티로 대체될 수 있음을 잘 알고 있다. 예를 들어, 제한 없이 이노신을 염기로 포함하는 뉴클레오타이드는 아데닌, 시토신 또는 우라실을 포함하는 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성할 수 있다. 따라서, 우라실, 구아닌 또는 아데닌을 함유하는 뉴클레오타이드는 예를 들어 이노신을 함유하는 뉴클레오타이드에 의해 본원의 개시내용에서 특성화된 dsRNA의 뉴클레오타이드 서열에서 대체될 수 있다. 또 다른 예에서, 올리고뉴클레오타이드의 어느 곳에서나 아데닌 및 시토신은 각각 구아닌 및 우라실로 대체되어 표적 mRNA와 G-U 워블 염기쌍을 형성할 수 있다. 이러한 대체 모이어티를 함유하는 서열은 본원 개시내용에서 특성화된 조성물 및 방법에 적합하다.
본원에 바와 같은 용어 "iRNA", "RNAi", "iRNA 제제", 또는 "RNAi 제제"는 본원에 정의된 바와 같은 RNA를 함유하고, 예를 들어, RNA 유도된 사일런싱 복합체(RISC) 경로를 통한 RNA 전사체의 표적화된 절단을 매개하는 제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA는 예를 들어, 세포 또는 포유동물에서 SCN9A 발현의 억제를 실행한다. SCN9A 발현의 억제는 SCN9A mRNA 수준의 감소 또는 SCN9A 단백질 수준의 감소에 기초하여 평가될 수 있다.
용어 "링커" 또는 "연결 그룹"은 화합물의 두 부분을 연결하는, 예를 들어 화합물의 두 부분을 공유적으로 부착시키는 유기 모이어티를 의미한다.
용어 “친유성” 또는 “친유성 모이어티”는 광범위하게 지질에 대해 친화성을 갖는 임의의 화합물 또는 화학적 모이어티를 지칭한다. 친유성 모이어티의 친유성을 특징 분석하기 위한 한 가지 방법은 옥탄올-물 분배 계수 logKow이며, 여기서 Kow는 평형 상태에서 2상 시스템의 수성 상에서 이의 농도에 대한 옥탄올 상에서의 화학물질 농도의 비율이다. 옥탄올-물 분배 계수는 물질의 연구 측정된 성질이다. 그러나 제1원리 또는 경험적 방법을 사용하여 계산된 화학물질의 구조적 성분에 기인하는 계수를 사용하여 예측할 수도 있다(문헌참조: 예를 들어, Tetko et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 41:1407-21 (2001), 이의 전문이 본원에 참조로 인용됨). 이것은 물 보다 비수성 또는 유성 환경을 선호하는 물질의 경향 (즉, 이의 친수성/친유성 균형)의 열역학 척도를 제공한다. 원칙적으로 화학 물질은 logKow가 0을 초과할 때 특징이 친유성이다. 전형적으로, 친유성 모이어티는 1 초과, 1.5 초과, 2 초과, 3 초과, 4 초과, 5 초과 또는 10 초과의 logKow를 보유한다. 예를 들어, 6-아미노 헥산올의 logKow는 대략 0.7인 것으로 예상된다. 동일한 방법을 사용하여 콜레스테릴 N-(헥산-6-올) 카바메이트의 logKow는 10.7인 것으로 예상된다.
분자의 친유성은 이것이 갖는 관능성 그룹과 관련하여 변화할 수 있다. 예를 들어, 친유성 모이어티의 말단에 하이드록실 그룹 또는 아민 그룹의 첨가는 친유성 모이어티의 분배 계수(예: logKow) 값을 증가 또는 감소시킬 수 있다.
대안적으로, 하나 이상의 친유성 모이어티에 접합된 이중 가닥 RNAi 제제의 소수성은 이의 단백질 결합 특징에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 이중 가닥 RNAi 제제의 혈장 단백질 결합 검정에서 결합되지 않은 분획은 이중 가닥 RNAi 제제의 상대적 소수성과 양의 상관관계가 있는 것으로 결정될 수 있고, 이는 이어서 이중 가닥 RNAi 제제의 사일런싱 활성과 양의 상관관계가 있을 수 있다.
일부 구현예에서, 결정된 혈장 단백질 결합 검정은 사람 혈청 알부민 단백질을 사용한 전기영동 운동 전환 검정(EMSA)이다. 상기 결합 검정의 예시적인 프로토콜은 예를 들어, PCT/US2019/031170에 상세히 기재되어 있다. 결합 검정에서 비결합 siRNA의 분획으로 측정된 이중 가닥 RNAi 제제의 소수성은 siRNA의 증진된 생체내 전달에 대해 0.15 초과이거나, 0.2 초과이거나, 0.25 초과이거나, 0.3 초과이거나, 0.35 초과이거나, 0.4 초과이거나, 0.45 초과이거나 0.5 초과이다.
따라서, 이중 가닥 RNAi 제제의 내부 위치(들)로 친유성 모이어티의 접합은 siRNA의 증진된 생체내 전달을 위한 최적의 소수성을 제공한다.
용어 "지질 나노입자" 또는 "LNP"는 핵산 분자, 예를 들어 RNAi 제제 또는 RNAi 제제가 전사되는 플라스미드와 같은 약제학적 활성 분자를 캡슐화하는 지질 층을 포함하는 소포이다. LNP는 예를 들어, 미국 특허 제6,858,225호, 제6,815,432호, 제8,158,601호, 및 제8,058,069호에 기재되어 있고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
본원에 사용된 용어 "의 발현을 조절한다"는 대조군 세포에서 상응하는 유전자의 발현과 비교하여, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA 조성물로 처리된 세포에서의 유전자(예를 들어, SCN9A 유전자) 발현의 적어도 부분적인 "억제" 또는 부분적인 "활성화"를 지칭한다. 대조군 세포는 처리되지 않은 세포, 또는 비-표적화 대조군 iRNA로 처리된 세포를 포함한다.
당업자는 용어 "RNA 분자" 또는 "리보핵산 분자"가 천연적으로 발현되거나 발견되는 RNA 분자뿐만 아니라 본원에 기개되거나 당업계에 공지된 바와 같은 하나 이상의 리보뉴클레오타이드/리보뉴클레오시드 유사체 또는 유도체를 포함하는 RNA의 유사체 및 유도체를 포함한다는 것을 인지할 것이다. 엄밀히 말하면, "리보뉴클레오시드"는 뉴클레오시드 염기 및 리보스 당을 포함하고, "리보뉴클레오타이드"는 1개, 2개 또는 3개의 포스페이트 모이어티 또는 이의 유사체(예를 들어, 포스포로티오에이트)를 갖는 리보뉴클레오시드이다. 그러나, 용어 "리보뉴클레오시드" 및 "리보뉴클레오타이드"는 본원에서 사용된 것과 동등한 것으로 간주될 수 있다. RNA는 하기 본원에 기재된 바와 같이 뉴클레오염기 구조, 리보스 구조 또는 리보스-포스페이트 백본 구조에서 변형될 수 있다. 그러나 리보뉴클레오시드 유사체 또는 유도체를 포함하는 분자는 듀플렉스를 형성하는 능력을 유지해야 한다. 비제한적인 예로서, RNA 분자는 또한 2’-O-메틸 변형된 뉴클레오시드, 5’ 포스포로티오에이트 그룹을 포함하는 뉴클레오시드, 콜레스테릴 유도체 또는 도데칸산 비스데실아미드 그룹에 연결된 말단 뉴클레오시드, 잠긴 뉴클레오시드, 무염기 뉴클레오시드, 비환형 뉴클레오시드, 글리콜 뉴클레오타이드, 2’-데옥시-2’-플루오로 변형된 뉴클레오시드, 2’-아미노-변형된 뉴클레오시드, 2’-알킬-변형된 뉴클레오시드, 모르폴리노 뉴클레오시드, 포스포라미데이트 또는 비-천연 염기 함유 뉴클레오시드, 또는 이의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적어도 하나의 변형된 리보뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 다르게는 또는 조합적으로, RNA 분자는 dsRNA 분자의 전체 길이까지 적어도 2개의 변형된 리보뉴클레오시드, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개 이상을 포함할 수 있다. 상기 변형은 RNA 분자 내 상기 다수의 변형된 리보뉴클레오시드 각각에 대해 동일할 필요는 없다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용하기 위해 고려되는 변형된 RNA는 필요한 듀플렉스 구조를 형성하는 능력을 갖고 예를 들어 RISC 경로를 통해 표적 RNA의 특정 분해를 허용하거나 매개하는 펩타이드 핵산(PNA)이다. 명확히 하기 위해, "iRNA"라는 용어는 천연적으로 존재하는 이중 가닥 DNA 분자 또는 100% 데옥시뉴클레오시드 함유 DNA 분자를 포함하지 않는 것으로 이해된다.
일부 양상에서, 변형된 리보뉴클레오시드는 데옥시리보뉴클레오시드를 포함한다. 그러한 예에서, iRNA 제제는 예를 들어 데옥시뉴클레오시드 오버행(들)을 포함하는 하나 이상의 데옥시뉴클레오시드, 또는 dsRNA의 이중 가닥 부분 내의 하나 이상의 데옥시뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, RNA 분자는 예를 들어, 하나의 가닥 또는 가닥 둘다에서 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95% 이상(그러나 100%는 아님) 퍼센트의 데옥시리보뉴클레오시드를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "뉴클레오타이드 오버행"은 iRNA, 예를 들어 dsRNA의 듀플렉스 구조로부터 돌출하는 적어도 하나의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오타이드를 의미한다. 예를 들어, dsRNA의 하나의 가닥의 3'-말단이 다른 가닥의 5'-말단을 넘어 확장되거나 그 반대의 경우 뉴클레오타이드 오버행이 있다. dsRNA는 적어도 하나의 뉴클레오타이드의 오버행을 포함할 수 있고; 대안적으로 오버행은 적어도 2개의 뉴클레오타이드, 적어도 3개의 뉴클레오타이드, 적어도 4개의 뉴클레오타이드, 또는 적어도 5개의 뉴클레오타이드 또는 그 이상을 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드 오버행은 데옥시뉴클레오타이드/뉴클레오사이드를 포함하는 뉴클레오타이드/뉴클레오사이드 유사체를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 오버행(들)은 센스 가닥, 안티센스 가닥, 또는 이들의 임의의 조합 상에 있을 수 있다. 또한, 오버행의 뉴클레오타이드(들)는 dsRNA의 안티센스 또는 센스 가닥의 5'-말단, 3'-말단 또는 양쪽 말단 상에 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥은 3’ 말단 및/또는 5’ 말단에서 1-10개 뉴클레오타이드 오버행을 갖는다. 일부 구현예에서, dsRNA의 센스 가닥은 3’ 말단 및/또는 5’ 말단에서 1-10개 뉴클레오타이드 오버행을 갖는다. 일부 구현예에서, 오버행에서 하나 이상의 뉴클레오타이드는 뉴클레오시드 티오포스페이트로 대체된다.
본원에 사용된 바와 같은, “약제학적 조성물”은 약제학적 유효량의 치료학적 제제 (예를 들어, iRNA) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본원에 사용된 "약리학적 유효량", "치료학적 유효량" 또는 간단히 "유효량"은 의도된 약리학적, 치료학적 또는 예방학적 결과를 생성하는 데 효과적인 제제(예를 들어, iRNA)의 양을 의미한다. 예를 들어, SCN9A 발현과 관련된 장애(예를 들어, 통증, 예를 들어, 만성 통증 또는 통증 관련 장애)를 치료하는 방법에서, 유효량은 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 감소시키기 위해 효과적인 양(예를 들어, (a) 통증을 억제하거나 (b) SCN9A의 발현 또는 활성을 억제하거나 감소시키는 데 효과적인 양) 또는 장애와 관련된 병태가 발병할 위험을 감소시키는 데 효과적인 양을 포함한다. 예를 들어, 질환 또는 장애와 관련된 측정 가능한 파라미터가 적어도 10% 감소했을 때 주어진 임상 치료가 효과적인 것으로 간주되는 경우, 해당 질환 또는 장애의 치료를 위한 약물의 치료 유효량은 해당 파라미터에서 적어도 10% 감소를 얻기 위해 필요한 양이다. 예를 들어, SCN9A를 표적화하는 iRNA의 치료학적 유효량은 SCN9A mRNA 수준 또는 SCN9A 단백질 수준을 임의의 측정 가능한 양만큼, 예를 들어 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%까지 감소시킬 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 치료학적 제제의 투여를 위한 담체를 의미한다. 상기 담체는 식염수, 완충 식염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 용어는 특히 세포 배양 배지를 제외한다. 경구 투여되는 약물의 경우, 약제학적으로 허용되는 담체는 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 불활성 희석제는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스를 포함하고, 옥수수 전분 및 알긴산은 적합한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있는 반면, 윤활제는 존재하는 경우 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 것이다. 경우에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키기 위해 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅될 수 있다. 약물 제형에 포함된 제제는 본원에서 하기에 추가로 설명된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "SNALP"는 안정한 핵산-지질 입자를 지칭한다. SNALP는 iRNA 또는 iRNA가 전사되는 플라스미드와 같은 핵산을 포함하는 감소된 수성 내부를 코팅하는 지질 소포를 나타낸다. SNALP는 예를 들어. 문헌(미국 특허 출원 공보 제2006/0240093호, 제2007/0135372호, 및 국제 공개공보 WO 2009/082817)에 기재되어 있다. 이들 출원은 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다. 일부 구현예에서, SNALP는 SPLP이다. 본원에서 사용되는 용어 "SPLP"는 지질 소포 내에 캡슐화된 플라스미드 DNA를 포함하는 핵산-지질 입자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "서열을 포함하는 가닥"은 표준 뉴클레오타이드 명명법을 사용하여 언급된 서열에 의해 기재된 뉴클레오타이드 쇄를 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에 기재된 방법에 따라 치료될 "대상체"는 사람 또는 비-사람 동물, 예를 들어 포유류를 포함한다. 포유류는 예를 들어, 설치류 (예를 들어, 래트 또는 마우스) 또는 영장류 (예를 들어, 몽키)일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 사람이다.
“이를 필요로 하는 대상체"는 SCN9A 발현과 관련된 장애, 예를 들어 과발현(예를 들어, 통증, 예를 들어, 만성 통증 또는 통증 관련 장애)을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 발병 위험이 있는 대상체를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 SCN9A 발현 또는 과발현과 관련된 장애를 갖거나 가질 것으로 의심된다. 일부 구현예에서, 대상체는 SCN9A 발현 또는 과발현과 관련된 장애를 발병 위험에 처해 있다.
본원에 사용된 "표적 서열"은 1차 전사 생성물의 RNA 처리 생성물인 mRNA를 포함하는, 유전자, 예를 들어, SCN9A의 전사 동안에 형성된 mRNA 분자의 뉴클레오타이드 서열의 연속 부분을 지칭한다. 서열의 표적 부분은 해당 부분에서 또는 그 부분 근처에서 iRNA-지시된 절단을 위한 기질로 작용하기에 충분히 길 것이다. 예를 들어, 표적 서열은 일반적으로 길이가 9-36개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 길이가 15-30개 뉴클레오탸이드일 것이고 이는 이들 사이의 임의의 하위 범위 모두를 포함한다. 비제한적인 예로서, 표적 서열은 15-30개 뉴클레오타이드, 15-26개 뉴클레오타이드, 15-23개 뉴클레오타이드, 15-22개 뉴클레오타이드, 15-21개 뉴클레오타이드, 15-20개 뉴클레오타이드, 15-19개 뉴클레오타이드, 15-18개 뉴클레오타이드, 15-17개 뉴클레오타이드, 18-30개 뉴클레오타이드, 18-26개 뉴클레오타이드, 18-23개 뉴클레오타이드, 18-22개 뉴클레오타이드, 18-21개 뉴클레오타이드, 18-20개 뉴클레오타이드, 19-30개 뉴클레오타이드, 19-26개 뉴클레오타이드, 19-23개 뉴클레오타이드, 19-22개 뉴클레오타이드, 19-21개 뉴클레오타이드, 19-20개 뉴클레오타이드, 20-30개 뉴클레오타이드, 20-26개 뉴클레오타이드, 20-25개 뉴클레오타이드, 20-24개 뉴클레오타이드, 20-23개 뉴클레오타이드, 20-22개 뉴클레오타이드, 20-21개 뉴클레오타이드, 21-30개 뉴클레오타이드, 21-26개 뉴클레오타이드, 21-25개 뉴클레오타이드, 21-24개 뉴클레오타이드, 21-23개 뉴클레오타이드 또는 21-22개 뉴클레오타이드일 수 있다.
본원에 사용된 "치료학적 유효량" 및 "예방학적 유효량" 등의 어구는 SCN9A 발현과 관련된 임의의 장애 또는 병리학적 과정(예를 들어, 통증, 예를 들어, 만성 통증 또는 통증 관련 장애)의 치료, 예방 또는 관리에 치료학적 이득을 제공하는 양을 지칭한다. 치료학적으로 유효한 구체적인 양은 예를 들어 장애 또는 병리학적 과정의 유형, 환자의 병력 및 연령, 장애 또는 병리학적 과정의 단계, 다른 치료제의 투여와 같이 당업계에 공지된 인자에 따라 다양할 수 있다.
본원 개시내용의 맥락에서, 용어 "치료한다", "치료" 등은 SCN9A 발현과 관련된 장애와 관련된 적어도 하나의 증상을 예방, 지연, 경감 또는 완화시키거나, 상기 장애의 진행 또는 예상된 진행을 늦추거나 역전시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 본원에서 특성화된 방법은 통증, 예를 들어, 만성 통증 또는 통증 관련 장애를 치료하기 위해 사용될 때, 본원에 기재된 바와 같이 통증, 예를 들어, 만성 통증의 하나 이상의 증상을 감소 또는 예방하거나 관련 병태의 위험 또는 중증도를 감소시키는 작용을 할 수 있다. 따라서, 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한, 용어 "치료한다", "치료" 등은 예방, 예를 들어 SCN9A 발현과 관련된 장애 및/또는 장애의 증상의 예방을 포함하는 것으로 의도된다. “치료”는 또한 치료의 부재하에 예상된 생존률과 비교하여 생존을 연장시킴을 의미할 수 있다.
질환 마커 또는 증상과 관련하여 "보다 낮은"은 임의의 감소, 예를 들어 그러한 수준에서 통계적으로 또는 임상적으로 유의적인 감소를 의미한다. 상기 감소는 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%일 수 있다. 감소는 그러한 장애가 없는 개체에 대해 정상 범위 내에서 허용되는 수준까지 내려갈 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "SCN9A"는 "나트륨 채널, 전압 개폐, IX형 알파 서브유닛" 유전자("SCN9A 유전자"), 상응하는 mRNA("SCN9A mRNA") 또는 상응하는 단백질("SCN9A 단백질")을 의미한다. 사람 SCN9A mRNA 전사체의 서열은 서열번호 1 또는 서열번호 4001에서 발견될 수 있다.
본원에 제공된 듀플렉스의 인용된 위치와 인용된 서열에 대한 듀플렉스의 정렬 사이에 불일치가 있는 경우, 인용된 서열에 대한 듀플렉스의 정렬이 지배할 것이다.
II. iRNA 제제
본원에서는 SCN9A 발현을 조절(예를 들어, 억제)하는 iRNA 제제가 기재된다.
일부 구현예에서, iRNA 제제는 세포 또는 포유류에서 SCN9A의 발현을 활성화시킨다.
일부 구현예에서, iRNA 제제는 세포 또는 대상체에서 (예를 들어, 포유류에서, 예를 들어, 사람에서) SCN9A의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 분자를 포함하고, 여기서, 상기 dsRNA는 SCN9A의 발현에서 형성된 mRNA의 적어도 일부에 상보적인 상보성 영역을 갖는 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 상보성 영역은 길이가 30개 이하의 뉴클레오타이드, 일반적으로 길이가 19-24개 뉴클레오타이드이고, SCN9A를 발현하는 세포와 접촉 시 dsRNA는 SCN9A의 발현을 예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%까지 억제한다.
SCN9A 발현의 조절(예를 들어, 억제)은 예를 들어 PCR 또는 분지형 DNA(bDNA) 기반 방법, 또는 웨스턴 블롯과 같은 단백질 기반 방법에 의해 검정될 수 있다. COS 세포, ARPE-19 세포, hTERT RPE-1 세포, HeLa 세포, 1차 간세포, HepG2 세포, 1차 배양 세포와 같은 세포 배양물에서 또는 대상체로부터의 생물학적 샘플에서 SCN9A의 발현은 SCN9A mRNA 수준을 측정함으로써, 예를 들어, bDNA 또는 TaqMan 분석에 의해, 또는 단백질 수준을 측정함에 의해, 예를 들어 웨스턴 블롯팅 또는 유동 세포측정 기술을 사용한 면역형광 분석에 의해 검정될 수 있다.
dsRNA는 전형적으로 상기 dsRNA가 사용될 조건하에서 하이브리드화하여 듀플렉스 구조를 형성하기에 충분히상보적인 2개의 RNA 가닥을 포함한다. dsRNA (안티센스 가닥)의 하나의 가닥 (안티센스 가닥)은 전형적으로 SCN9A의 발현 동안에 형성된 mRNA의 서열로부터 유래된, 표적 서열에 실질적으로 상보적이고 일반적으로 완전히 상보적인 상보성 영역을 포함한다. 다른 가닥 (안티센스 가닥)은 전형적으로 안티센스 가닥에 상보적인 영역을 포함하여, 2개의 가닥은 적합한 조건하에서 조합되는 경우 하이브리드화하여 듀플렉스 구조를 형성한다. 일반적으로, 듀플렉스 구조는 15 내지 30개 포함, 보다 일반적으로 18 내지 25개 포함, 보다 더 일반적으로 19 내지 24개 포함, 가장 일반적으로 19 내지 21개 포함하는 염기쌍 길이이다. 유사하게, 표적 서열과의 상보성 영역 은 15 내지 30개 포함, 보다 일반적으로 18 내지 25개 포함, 보다 더 일반적으로 19 내지 24개 포함, 가장 일반적으로 19 내지 21개 포함하는 염기쌍 길이이다.
일부 구현예에서, dsRNA는 길이가 15 내지 20개 뉴클레오타이드이고, 다른 구현예에서, dsRNA는 길이가 25 내지 30개 뉴클레오타이드이다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 절단을 위해 표적화된 RNA의 표적화된 영역은 가장 흔히 보다 큰 RNA 분자, 종종 mRNA 분자의 일부일 것이다. 관련되는 경우, mRNA 표적의 "일부"는 RNAi-지시된 절단(즉, RISC 경로를 통한 절단)을 위한 기질이 되도록 하기에 충분한 길이의 mRNA 표적의 연속 서열이다. 9개 염기쌍만큼 짧은 듀플렉스를 갖는 dsRNA는 일부 상황하에서 RNAi-지시된 RNA 절단을 매개할 수 있다. 가장 흔하게, 표적은 길이가 적어도 15개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 길이가 15-30개 뉴클레오타이드일 것이다.
당업자는 또한 듀플렉스 영역이 dsRNA의 주요 기능적 부분, 예를 들어 9 내지 36개, 예를 들어 15-30개 염기쌍의 듀플렉스 영역임을 인지할 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 절단을 위해 목적하는 RNA를 표적화하는, 예를 들어 15-30개 염기쌍의 기능성 듀플렉스로 가공되는 정도로, 30개 초과의 염기쌍의 듀플렉스 영역을 갖는 RNA 분자 또는 RNA 분자의 복합체는 dsRNA이다. 따라서, 당업자는 일부 구현예에서 miRNA가 dsRNA임을 인지할 것이다. 일부 구현예에서, dsRNA는 천연적으로 존재하는 miRNA가 아니다. 일부 구현예에서, SCN9A 발현을 표적화하기 위해 유용한 RNAi 제제는 보다 큰 dsRNA의 절단에 의해 표적 세포에서 생성되지 않는다.
본원에 기재된 바와 같은 dsRNA는 추가로 하나 이상의 단일 가닥 뉴클레오타이드 오버행을 포함할 수 있다. dsRNA는 하기에서 추가로 논의된 바와 같이 당업계에 공지된 표준 방법에 의해, 예를 들어, 제조원(Biosearch, Applied Biosystems, Inc.)으로부터 시판되는 것과 같은 자동화 DNA 합성기를 사용함에 의해 합성될 수 있다.
일부 구현예에서, SCN9A는 사람 SCN9A이다.
특정 구현예에서, dsRNA는 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 또는 20에 제공된 센스 서열로부터 선택된 센스 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 센스 가닥 및 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 또는 20에 제공된 안티센스 서열로부터 선택된 안티센스 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 양상에서, dsRNA는 적어도 센스 및 안티센스 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 여기서, 상기 센스 가닥은 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 또는 20에 제공된 서열로부터 선택되고, 상응하는 안티센스 가닥은 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 또는 20에 제공된 서열로부터 선택된다.
이들 양상에서, 2개의 서열 중 하나는 2개의 서열 중 다른 하나와 상보적이고, 서열 중 하나는 실질적으로 SCN9A의 발현에 의해 생성된 mRNA의 서열에 상보적이다. 이와 같이, dsRNA는 2개의 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 여기서, 하나의 올리고뉴클레오타이드는 센스 가닥으로서 기재되고, 제2 올리고뉴클레오타이드는 상응하는 안티센스 가닥으로서 기재된다. 본원 다른 곳에 기재되고 당업계에 공지된 바와 같이, dsRNA의 상보성 서열은 또한 별개의 올리고뉴클레오타이드 상에 존재하는 것과는 대조적으로 단일 핵산 분자의 자가-상보성 영역으로서 포함될 수 있다.
당업자는 약 20 내지 23개 염기쌍, 예를 들어 21개 염기쌍의 듀플렉스 구조를 갖는 dsRNA가 RNA 간섭을 유도하는 데 특히 효과적인 것으로 환영받았다는 것을 잘 알고 있다(문헌참조: Elbashir et al., EMBO 2001, 20:6877-6888). 그러나 다른 사람들은 보다 짧거나 보다 긴 RNA 듀플렉스 구조도 효과적일 수 있음을 발견하였다.
상기된 구현예에서, 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20에 제공된 올리고뉴클레오타이드 서열의 특성에 의해, 본원에 기재된 dsRNA는 최소로 19개 뉴클레오타이드 길이의 적어도 하나의 가닥을 포함할 수 있다. 하나의 말단 또는 말단 둘다상에 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20의 서열 마이너스 단지 몇개의 뉴클레오타이드 중 하나를 갖는 보다 짧은 듀플렉스가 상기된 dsRNA와 비교하여 유사하게 효과적일 수 있음이 합리적으로 예상될 수 있다.
일부 구현예에서, dsRNA는 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 또는 20의 서열 중 하나로부터 적어도 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 연속 뉴클레오타이드의 부분적 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, dsRNA는 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 또는 20에 제공된 안티센스 서열의 적어도 15, 16, 17, 18 또는 19개의 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 안티센스 서열 및 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 또는 20에 제공된 상응하는 센스 서열의 적어도 15, 16, 17, 18 또는 19개의 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 센스 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, dsRNA는 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 또는 20에 제공된 안티센스 서열의 적어도 15, 16, 17, 18. 19, 20, 21, 22 또는 23개의 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 안티센스 서열 및 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 또는 20에 제공된 상응하는 센스 서열의 적어도 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21개의 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 센스 서열을 포함한다.
일부 상기 구현예에서, dsRNA는 이것이 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 또는 20에 제공된 서열의 단지 일부를 포함하지만 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 또는 20에 제공된 전장 서열을 포함하는 dsRNA와 같이 SCN9A 발현의 수준을 억제하는데 균등하게 효과적이다. 일부 구현예에서, dsRNA는 본원에 기재된 전장 서열을 포함하는 dsRNA와 비교하여 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50% 이하의 억제만큼 SCN9A의 발현 수준의 억제에서 차이가 있다.
일부 구현예에서, 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 또는 20의 iRNA는 세포에서 SCN9A 단백질 또는 SCN9A mRNA 수준을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 세포는 설치류 세포(예를 들어, 래트 세포), 또는 영장류 세포(예를 들어, 시노몰구스 몽키 세포 또는 사람 세포)이다. 일부 구현예에서, SCN9A 단백질 또는 SCN9A mRNA 수준은 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%까지 감소된다. 일부 구현예에서, 사람 세포에서 SCN9A를 억제하는 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 또는 20의 iRNA는 사람 SCN9A의 상응하는 일부와 5, 4, 3, 2, 또는 1개 미만의 미스매칭을 갖는다. 일부 구현예에서, 사람 세포에서 SCN9A를 억제하는 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 또는 20의 iRNA는 사람 SCN9A의 상응하는 일부와 미스매칭을 갖지 않는다.
사람 서열에 기초하여 디자인된 iRNA는 예를 들어 치료 목적을 위해 사람 세포에서 SCN9A를 억제하거나, 예를 들어 설치류 모델에서 SCN9A를 특징 분석하는 연구를 위해 설치류 세포에서 SCN9A를 억제하기 위한 유용성을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 iRNA는 서열번호 2의 뉴클레오타이드 서열의 일부의 0, 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 iRNA는 서열번호 1의 뉴클레오타이드 서열의 상응하는 일부의 0, 또는 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 센스 가닥을 포함한다.
사람 SCN9A mRNA는 본원에 제공된 서열번호 1의 서열을 가질 수 있다.
호모 사피엔스 나트륨 채널, 전압 개폐, IX형 알파 서브유닛 (SCN9A), 전사체 변이체 1, mRNA
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(서열번호 1)
서열번호 1의 역 상보체는 본원의 서열번호 2로서 제공된다:
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(서열번호 2) 사람 SCN9A mRNA는 본원에 제공된 서열번호 4001의 서열을 가질 수 있다.
호모 사피엔스 나트륨 채널, 전압 개폐, IX형 알파 서브유닛 (SCN9A), 전사체 변이체 2, mRNA
AGTCTGCTTGCAGGCGGTCGCCAGCGCTCCAGCGGCGGCTGTCGGCTTTCCAATTCCGCCAGCTCGGCTGAGGCTGGGCTAGCCTGGGTGCCAGTGGCTGCTAGCGGCAGGCGTCCCCTGAGCAACAGGAGCCCAGAGAAAAAGAAGCAGCCCTGAGAGAGCGCCGGGGAAGGAGAGGCCCGCGCCCTCTCCTGGAGCCAGATTCTGCAGGTGCACTGGGTGGGGATGATCGGCGGGCTAGGTTGCAAGCCTCTTATGTGAGGAGCTGAAGAGGAATTAAAATATACAGGATGAAAAGATGGCAATGTTGCCTCCCCCAGGACCTCAGAGCTTTGTCCATTTCACAAAACAGTCTCTTGCCCTCATTGAACAACGCATTGCTGAAAGAAAATCAAAGGAACCCAAAGAAGAAAAGAAAGATGATGATGAAGAAGCCCCAAAGCCAAGCAGTGACTTGGAAGCTGGCAAACAGCTGCCCTTCATCTATGGGGACATTCCTCCCGGCATGGTGTCAGAGCCCCTGGAGGACTTGGACCCCTACTATGCAGACAAAAAGACTTTCATAGTATTGAACAAAGGGAAAACAATCTTCCGTTTCAATGCCACACCTGCTTTATATATGCTTTCTCCTTTCAGTCCTCTAAGAAGAATATCTATTAAGATTTTAGTACACTCCTTATTCAGCATGCTCATCATGTGCACTATTCTGACAAACTGCATATTTATGACCATGAATAACCCACCGGACTGGACCAAAAATGTCGAGTACACTTTTACTGGAATATATACTTTTGAATCACTTGTAAAAATCCTTGCAAGAGGCTTCTGTGTAGGAGAATTCACTTTTCTTCGTGACCCGTGGAACTGGCTGGATTTTGTCGTCATTGTTTTTGCGTATTTAACAGAATTTGTAAACCTAGGCAATGTTTCAGCTCTTCGAACTTTCAGAGTATTGAGAGCTTTGAAAACTATTTCTGTAATCCCAGGCCTGAAGACAATTGTAGGGGCTTTGATCCAGTCAGTGAAGAAGCTTTCTGATGTCATGATCCTGACTGTGTTCTGTCTGAGTGTGTTTGCACTAATTGGACTACAGCTGTTCATGGGAAACCTGAAGCATAAATGTTTTCGAAATTCACTTGAAAATAATGAAACATTAGAAAGCATAATGAATACCCTAGAGAGTGAAGAAGACTTTAGAAAATATTTTTATTACTTGGAAGGATCCAAAGATGCTCTCCTTTGTGGTTTCAGCACAGATTCAGGTCAGTGTCCAGAGGGGTACACCTGTGTGAAAATTGGCAGAAACCCTGATTATGGCTACACGAGCTTTGACACTTTCAGCTGGGCCTTCTTAGCCTTGTTTAGGCTAATGACCCAAGATTACTGGGAAAACCTTTACCAACAGACGCTGCGTGCTGCTGGCAAAACCTACATGATCTTCTTTGTCGTAGTGATTTTCCTGGGCTCCTTTTATCTAATAAACTTGATCCTGGCTGTGGTTGCCATGGCATATGAAGAACAGAACCAGGCAAACATTGAAGAAGCTAAACAGAAAGAATTAGAATTTCAACAGATGTTAGACCGTCTTAAAAAAGAGCAAGAAGAAGCTGAGGCAATTGCAGCGGCAGCGGCTGAATATACAAGTATTAGGAGAAGCAGAATTATGGGCCTCTCAGAGAGTTCTTCTGAAACATCCAAACTGAGCTCTAAAAGTGCTAAAGAAAGAAGAAACAGAAGAAAGAAAAAGAATCAAAAGAAGCTCTCCAGTGGAGAGGAAAAGGGAGATGCTGAGAAATTGTCGAAATCAGAATCAGAGGACAGCATCAGAAGAAAAAGTTTCCACCTTGGTGTCGAAGGGCATAGGCGAGCACATGAAAAGAGGTTGTCTACCCCCAATCAGTCACCACTCAGCATTCGTGGCTCCTTGTTTTCTGCAAGGCGAAGCAGCAGAACAAGTCTTTTTAGTTTCAAAGGCAGAGGAAGAGATATAGGATCTGAGACTGAATTTGCCGATGATGAGCACAGCATTTTTGGAGACAATGAGAGCAGAAGGGGCTCACTGTTTGTGCCCCACAGACCCCAGGAGCGACGCAGCAGTAACATCAGCCAAGCCAGTAGGTCCCCACCAATGCTGCCGGTGAACGGGAAAATGCACAGTGCTGTGGACTGCAACGGTGTGGTCTCCCTGGTTGATGGACGCTCAGCCCTCATGCTCCCCAATGGACAGCTTCTGCCAGAGGTGATAATAGATAAGGCAACTTCTGATGACAGCGGCACGACCAATCAAATACACAAGAAAAGGCGTTGTAGTTCCTATCTCCTTTCAGAGGATATGCTGAATGATCCCAACCTCAGACAGAGAGCAATGAGTAGAGCAAGCATATTAACAAACACTGTGGAAGAACTTGAAGAGTCCAGACAAAAATGTCCACCTTGGTGGTACAGATTTGCACACAAATTCTTGATCTGGAATTGCTCTCCATATTGGATAAAATTCAAAAAGTGTATCTATTTTATTGTAATGGATCCTTTTGTAGATCTTGCAATTACCATTTGCATAGTTTTAAACACATTATTTATGGCTATGGAACACCACCCAATGACTGAGGAATTCAAAAATGTACTTGCTATAGGAAATTTGGTCTTTACTGGAATCTTTGCAGCTGAAATGGTATTAAAACTGATTGCCATGGATCCATATGAGTATTTCCAAGTAGGCTGGAATATTTTTGACAGCCTTATTGTGACTTTAAGTTTAGTGGAGCTCTTTCTAGCAGATGTGGAAGGATTGTCAGTTCTGCGATCATTCAGACTGCTCCGAGTCTTCAAGTTGGCAAAATCCTGGCCAACATTGAACATGCTGATTAAGATCATTGGTAACTCAGTAGGGGCTCTAGGTAACCTCACCTTAGTGTTGGCCATCATCGTCTTCATTTTTGCTGTGGTCGGCATGCAGCTCTTTGGTAAGAGCTACAAAGAATGTGTCTGCAAGATCAATGATGACTGTACGCTCCCACGGTGGCACATGAACGACTTCTTCCACTCCTTCCTGATTGTGTTCCGCGTGCTGTGTGGAGAGTGGATAGAGACCATGTGGGACTGTATGGAGGTCGCTGGTCAAGCTATGTGCCTTATTGTTTACATGATGGTCATGGTCATTGGAAACCTGGTGGTCCTAAACCTATTTCTGGCCTTATTATTGAGCTCATTTAGTTCAGACAATCTTACAGCAATTGAAGAAGACCCTGATGCAAACAACCTCCAGATTGCAGTGACTAGAATTAAAAAGGGAATAAATTATGTGAAACAAACCTTACGTGAATTTATTCTAAAAGCATTTTCCAAAAAGCCAAAGATTTCCAGGGAGATAAGACAAGCAGAAGATCTGAATACTAAGAAGGAAAACTATATTTCTAACCATACACTTGCTGAAATGAGCAAAGGTCACAATTTCCTCAAGGAAAAAGATAAAATCAGTGGTTTTGGAAGCAGCGTGGACAAACACTTGATGGAAGACAGTGATGGTCAATCATTTATTCACAATCCCAGCCTCACAGTGACAGTGCCAATTGCACCTGGGGAATCCGATTTGGAAAATATGAATGCTGAGGAACTTAGCAGTGATTCGGATAGTGAATACAGCAAAGTGAGATTAAACCGGTCAAGCTCCTCAGAGTGCAGCACAGTTGATAACCCTTTGCCTGGAGAAGGAGAAGAAGCAGAGGCTGAACCTATGAATTCCGATGAGCCAGAGGCCTGTTTCACAGATGGTTGTGTATGGAGGTTCTCATGCTGCCAAGTTAACATAGAGTCAGGGAAAGGAAAAATCTGGTGGAACATCAGGAAAACCTGCTACAAGATTGTTGAACACAGTTGGTTTGAAAGCTTCATTGTCCTCATGATCCTGCTCAGCAGTGGTGCCCTGGCTTTTGAAGATATTTATATTGAAAGGAAAAAGACCATTAAGATTATCCTGGAGTATGCAGACAAGATCTTCACTTACATCTTCATTCTGGAAATGCTTCTAAAATGGATAGCATATGGTTATAAAACATATTTCACCAATGCCTGGTGTTGGCTGGATTTCCTAATTGTTGATGTTTCTTTGGTTACTTTAGTGGCAAACACTCTTGGCTACTCAGATCTTGGCCCCATTAAATCCCTTCGGACACTGAGAGCTTTAAGACCTCTAAGAGCCTTATCTAGATTTGAAGGAATGAGGGTCGTTGTGAATGCACTCATAGGAGCAATTCCTTCCATCATGAATGTGCTACTTGTGTGTCTTATATTCTGGCTGATATTCAGCATCATGGGAGTAAATTTGTTTGCTGGCAAGTTCTATGAGTGTATTAACACCACAGATGGGTCACGGTTTCCTGCAAGTCAAGTTCCAAATCGTTCCGAATGTTTTGCCCTTATGAATGTTAGTCAAAATGTGCGATGGAAAAACCTGAAAGTGAACTTTGATAATGTCGGACTTGGTTACCTATCTCTGCTTCAAGTTGCAACTTTTAAGGGATGGACGATTATTATGTATGCAGCAGTGGATTCTGTTAATGTAGACAAGCAGCCCAAATATGAATATAGCCTCTACATGTATATTTATTTTGTCGTCTTTATCATCTTTGGGTCATTCTTCACTTTGAACTTGTTCATTGGTGTCATCATAGATAATTTCAACCAACAGAAAAAGAAGCTTGGAGGTCAAGACATCTTTATGACAGAAGAACAGAAGAAATACTATAATGCAATGAAAAAGCTGGGGTCCAAGAAGCCACAAAAGCCAATTCCTCGACCAGGGAACAAAATCCAAGGATGTATATTTGACCTAGTGACAAATCAAGCCTTTGATATTAGTATCATGGTTCTTATCTGTCTCAACATGGTAACCATGATGGTAGAAAAGGAGGGTCAAAGTCAACATATGACTGAAGTTTTATATTGGATAAATGTGGTTTTTATAATCCTTTTCACTGGAGAATGTGTGCTAAAACTGATCT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(서열번호 4001) 서열번호 4001의 역 상보체는 본원의 서열번호 4002로서 제공된다:
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(서열번호 4002)
일부 구현예에서, 본원에 기재된 iRNA는 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20에 제공된 서열 중 하나로부터의 적어도 15개의 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 임의로 SCN9A에서 선택된 서열에 연속하는 영역으로부터 취해진 추가의 뉴클레오타이드 서열에 커플링될 수 있다.
표적 서열은 일반적으로 길이가 15-30개 뉴클레오타이드이지만, 임의의 주어진 표적 RNA의 절단을 지시하기 위한 상기 범위의 특정 서열의 적합성에 있어서 광범위한 변화가 있다. 본원에 제시된 다양한 소프트웨어 팩키지 및 가이드라인은 소정의 유전자 표적에 대한 최적의 표적 서열을 동정하기 위한 지침을 제공하지만 소정의 크기의 "윈도우" 또는 "마스크"(비 - 제한적인 예로서, 21개 뉴클레오타이드)는 문자 그대로 또는 비유적으로(예를 들어 인실리코 포함) 표적 서열로서 작용할 수 있는 크기 범위의 서열을 동정하기 위해 표적 RNA 서열상에 배치된다. 서열 "윈도우"를 점진적으로 초기 표적 서열 위치의 하나의 뉴클레오타이드 업스트림 또는 다운스트림으로 이동함으로써, 선택된 임의의 주어진 표적 크기에 대해 가능한 서열의 완전한 세트가 동정될 때까지 다음 잠재적 표적 서열을 동정할 수 있다. 최적으로 수행하는 서열을 확인하기 위해 확인된 서열의 체계적 합성 및 시험(본원에 기재되거나 당업계에 공지된 분석법 사용)과 커플링된 상기 공정은 iRNA 제제로 표적화될 때 표적 유전자 발현의 최상의 억제를 매개하는 RNA 서열을 동정할 수 있다. 따라서, 억제 효율의 추가 최적화는 동일하거나 더 나은 억제 특징을 갖는 서열을 동정하기 위해 주어진 서열의 하나의 뉴클레오타이드 업스트림 또는 다운스트림으로 점진적으로 "윈도우 워킹(walking the window)"으로써 달성될 수 있음이 고려된다.
예를 들어, 표 2A, 4A, 5A, 6A, 13A, 14A, 15A, 16, 18, 및 20에서 동정된 임의의 서열에 대해, 추가의 최적화는 시스템적으로 뉴클레오타이드를 부가하거나 제거하여 보다 길거나 보다 짧은 서열을 생성하고 상기 지점으로부터 표적 RNA를 상향 또는 하향시키는 보다 길거나 짧은 크기의 윈도우를 워킹(walking)함에 의해 생성된 서열을 시험함에 의해 성취될 수 있는 것으로 고려된다. 새로운 후보 표적을 생성시키는 상기 접근법을 당업계에 공지되거나 본원에 기재된 바와 같은 억제 검정에서 상기 표적 서열을 기반으로 하는 iRNA의 효과를 위한 시험과 커플링시켜 억제 효율에서 추가의 개선을 유도할 수 있다. 추가로 여전히 상기 최적화된 서열은 예를 들어, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 바와 같은 변형된 뉴클레오타이드의 도입, 오버행에서의 부가 또는 변화, 또는 당업계에 공지된 바와 같고/같거나 본원에서 논의된 다른 변형에 의해 발현 억제제로서 분자를 추가로 최적화 (예를 들어, 증가한 막관통 전달 또는 순환계 반감기, 증가한 열 안정성, 증진된 막관통 전달, 특정 위치 똔ㄴ 세포 유형으로의 표적화, 사일런싱 경로 효소와 증가한 상호작용, 엔도좀으로부터 증가한 방출 등)함에 의해 조정될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원의 개시내용은 예를 들어, 비변형 또는 비접합된, 표 2B, 4B, 5B, 6B, 13B, 14B 및 15B에서의 iRNA를 제공한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 RNAi 제제는 표 2A, 4A, 5A, 6A, 13A, 14A, 15A, 16, 18, 또는 20 중 임의의 것에 제공된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열을 갖지만, 표에 나타낸 하나 이상의 리간드 또는 모이어티가 결여되어 있다. 리간드 또는 모이어티 (예를 들어, 친유성 리간드 또는 모이어티)는 본원의 출원에 제공된 임의의 위치에 포함될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 iRNA는 표적 서열과 하나 이상의 미스매치를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA는 3개 이하의 미스매치를 함유한다. 일부 구현예에서, iRNA의 안티센스 가닥이 표적 서열에 대해 미스매치를 함유하는 경우, 미스매치 영역은 상보성 영역의 중앙에 위치하지 않는다. 일부 구현예에서, iRNA의 안티센스 가닥이 표적 서열과 미스매치를 함유하는 경우, 상기 미스매치는 상보성 영역의 5’ 또는 3’ 말단 중 어느 하나로부터 마지막 5개 뉴클레오타이드 내에 있는 것으로 제한된다. 예를 들어, 23개 뉴클레오타이드 iRNA 제제에 대해, SCN9A의 영역에 상보성인 RNA 가닥은 일반적으로 중앙 13개 뉴클레오타이드 내에 임의의 미스매치를 함유하지 않는다. 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여, 표적 서열과 미스매치를 함유하는 RNAi 제제가 SCN9A의 발현을 억제하는데 효과적인지를 결정할 수 있다. SCN9A의 발현을 억제하는데 있어서 미스매치를 갖는 iRNA의 효능의 고려는 중요하고, 특히 SCN9A 유전자 내 상보성의 특정 영역이 집단 내 다형태 서열 변화를 갖는 것으로 공지된 경우 그러하다.
일부 구현예에서, dsRNA의 적어도 하나의 말단은 1 내지 4개, 일반적으로 1 또는 2개의 뉴클레오타이드의 단일 가닥 뉴클레오타이드 오버행을 갖는다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 뉴클레오타이드 오버행을 갖는 dsRNA는 이들의 평활 말단화된 대응물에 상대적으로 보다 우수한 억제 성질을 갖는다. 일부 구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)의 RNA는 화학적으로 변형되어 안정성 또는 다른 이로운 특징을 증진시킨다. 본원 개시내용에서 특징으로 하는 핵산은 문헌(참조: “Current protocols in nucleic acid chemistry,” Beaucage, S.L. et al. (Edrs.), John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA, 이는 본원에 참조로 인용됨)에 기재된 것들과 같이 당업계에서 널리 확립된 방법에 의해 합성되고/되거나 변형될 수 있다. 변형은 예를 들어, (a) 말단 변형, 예를 들어, 5'-말단 변형 (인산화, 접합, 역위 연결 등) 3'-말단 변형(접합, DNA 뉴클레오타이드, 역위 연결 등), (b) 염기 변형, 예를 들어, 안정화 염기, 불안정화 염기 또는 파트너의 확장된 레퍼토리와 염기쌍을 형성하는 염기로의 대체, 염기의 제거(무염기 뉴클레오타이드), 또는 접합된 염기; (c) 당 변형(예를 들어, 2'-위치 또는 4'-위치에서 또는 비환형 당을 갖는) 또는 당의 대체; 및 (d) 포스포디에스테르 연결의 변형 또는 대체를 포함하는 골격 변형을 포함한다. 본원 개시내용에 유용한 RNA 화합물의 특정 예는 변형된 백본을 함유하거나 어떠한 천연 뉴클레오타이드 간 연결을 함유하지 않는 RNA를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 변형된 백본을 갖는 RNA는 무엇 보다 백본 내 인 원자를 갖지 않는 것들을 포함한다. 본 명세서의 목적을 위해서 및 당업계에서 때로 언급되는 바와 같이, 이들의 뉴클레오타이드 간 백본 내 인 원자를 갖지 않는 변형된 RNA는 또한 올리고뉴클레오타이드인 것으로 고려될 수 있다. 특정 구현예에서, 변형된 RNA는 이의 뉴클레오사이드 간 백본 내 인 원자를 갖는다.
변형된 RNA 백본은 예를 들어, 포스포로티오에이트, 키랄 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬포스포트리에스테르, 3’-알킬렌 포스포네이트 및 키랄 포스포네이트를 포함하는 메틸 및 다른 알킬 포스포네이트, 포스피네이트, 3’-아미노 포스포르아미데이트 및 아미노알킬포스포르아미데이트를 포함하는 포스포르아미데이트, 티오노포스포르아미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 티오노알킬포스포트리에스테르, 및 정상 3’-5’ 연결을 갖는 보라노포스페이트, 이들의 2'-5’ 연결된 유사체, 및 뉴클레오사이드 유닛의 인접한 쌍이 3'-5’에서 5’-3’로 연결되거나, 2’-5'에서 5’-2'로 연결된 역위 극성을 갖는 것들을 포함한다. 다양한 염, 혼합 염 및 유리된 산 형태가 또한 포함된다.
상기 인-함유 연결의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제3,687,808호; 제4,469,863호; 제4,476,301호; 제5,023,243호; 제5,177,195호; 제5,188,897호; 제5,264,423호; 제5,276,019호; 제5,278,302호; 제5,286,717호; 제5,321,131호; 제5,399,676호; 제5,405,939호; 제5,453,496호; 제5,455,233호; 제5,466,677호; 제5,476,925호; 제5,519,126호; 제5,536,821호; 제5,541,316호; 제5,550,111호; 제5,563,253호; 제5,571,799호; 제5,587,361호; 제5,625,050호; 제6,028,188호; 제6,124,445호; 제6,160,109호; 제6,169,170호; 제6,172,209호; 제6, 239,265호; 제6,277,603호; 제6,326,199호; 제6,346,614호; 제6,444,423호; 제6,531,590호; 제6,534,639호; 제6,608,035호; 제6,683,167호; 제6,858,715호; 제6,867,294호; 제6,878,805호; 제7,015,315호; 제7,041,816호; 제7,273,933호; 제7,321,029호; 및 미국 특허 제RE39464호를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들 각각은 본원에 참조로 인용된다.
본원에서 인 원자를 포함하지 않는 변형된 RNA 백본은 단쇄 알킬 또는 사이클로알킬 뉴클레오사이드 간 연결, 혼합 헤테로원자 및 알킬 또는 사이클로알킬 뉴클레오사이드 간 연결, 또는 하나 이상의 단쇄 헤테로원자 또는 헤테로사이클릭 뉴클레오사이드 간 연결에 의해 형성된 백본을 갖는다. 이들은 모르폴리노 연결 (부분적으로 뉴클레오사이드의 당 부분으로부터 형성된); 실록산 골격; 설파이드, 설폭사이드 및 설폰 골격; 포름아세틸 및 티오포름아세틸 골격; 메틸렌 포름아세틸 및 티오포름아세틸 골격; 알켄 함유 골격; 설파메이트 골격; 메틸렌이미노 및 메틸렌하이드라지노 골격; 설포네이트 및 설폰아미드 골격; 아미드 골격; 및 혼합 N, O, S 및 CH2 성분 부분을 갖는 기타의 것들을 갖는 것들을 포함한다.
상기 올리고뉴클레오타이드의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허 미국 특허 제5,034,506호; 제5,166,315호; 제5,185,444호; 제5,214,134호; 제5,216,141호; 제5,235,033호; 제5,64,562호; 제5,264,564호; 제5,405,938호; 제5,434,257호; 제5,466,677호; 제5,470,967호; 제5,489,677호; 제5,541,307호; 제5,561,225호; 제5,596,086호; 제5,602,240호; 제5,608,046호; 제5,610,289호; 제5,618,704호; 제5,623,070호; 제5,663,312호; 제5,633,360호; 제5,677,437호; 및 제5,677,439호를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들의 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
iRNA에 사용하기 위해 적합하거나 고려되는 다른 RNA 모사체에서, 당 및 뉴클레오시드 간 연결 둘다, 즉, 뉴클레오타이드 유닛의 백본이 신규 그룹으로 대체된다. 염기 유닛은 적당한 핵산 표적 화합물과의 하이브리드화를 위해 유지된다. 우수한 하이브리드화 성질을 갖는 것으로 나타난 RNA 모사체인 하나의 상기 올리고머 화합물은 펩타이드 핵산 (PNA)으로서 언급된다. PNA 화합물에서, RNA의 당 백본은 아미드 함유 백본, 특히 아미노에틸글라이신 백본으로 대체된다. 뉴클레오염기는 보유되고 직접적으로 또는 간접적으로 백본의 아미드 부분의 아자 질소 원자에 결합된다. PNA 화합물의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제5,539,082호; 제5,714,331호; 및 제5,719,262호를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들 각각은 본원에 참조로 인용된다. PNA 화합물의 추가의 교시는 예를 들어, 문헌(참조: Nielsen et al., Science, 1991, 254, 1497-1500)에서 찾을 수 있다.
본원 개시내용에서 특징으로 하는 일부 구현예는 포스포로티오에이트 백본, 및 헤테로원자 백본 및 특히 미국 특허 제5,489,677호의 --CH2--NH--CH2-, --CH2--N(CH3)--O--CH2--[메틸렌 (메틸아미노) 또는 MMI 백본으로서 공지된], --CH2--O--N(CH3)--CH2--, --CH2--N(CH3)--N(CH3)--CH2-- 및 --N(CH3)--CH2--CH2-- 및 상기 언급된 미국 특허 제5,602,240호의 아미드 백본을 갖는 올리고뉴클레오타이드를 갖는 RNA를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 특징으로 하는 RNA는 상기 언급된 미국 특허 제5,034,506호의 모르폴리노 백본 구조를 갖는다. 고유 포스포디에스테르 백본은 O-P(O)(OH)-OCH2-로서 나타낼 수 있다.
변형된 RNA는 또한 하나 이상의 치환된 당 모이어티를 함유할 수 있다. iRNA, 예를 들어, 본원에서 특징으로 하는 dsRNA는 2’-위치에서 OH; F; O-, S-, 또는 N-알킬; O-, S-, 또는 N-알케닐; O-, S- 또는 N-알키닐; 또는 O-알킬-O-알킬 중 하나를 포함할 수 있고, 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되거나 치환되지 않은 C1 내지 C10 알킬 또는 C2 내지 C10 알케닐 및 알키닐일 수 있다. 예시적인 적합한 변형은 O[(CH2)nO] mCH3, O(CH2).nOCH3, O(CH2)nNH2, O(CH2) nCH3, O(CH2)nONH2, 및 O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2,를 포함하고, 여기서, n 및 m은 1 내지 약 10이다. 다른 구현예에서, dsRNA는 2’ 위치에서 하기 중 하나를 포함한다: C1 내지 C10 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알크아릴, 아르알킬, O-알크아릴 또는 O-아르알킬, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, SOCH3, SO2CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알크아릴, 아미노알킬아미노, 폴리알킬아미노, 치환된 실릴, RNA 절단 그룹, 리포터 그룹, 삽입제, iRNA의 약동학 성질을 개선시키기 위한 그룹, 또는 iRNA의 약력학 성질을 개선시키기 위한 그룹, 및 유사한 성질을 갖는 기타 치환체. 일부 구현예에서, 변형은 2'-메톡시에톡시 (2'-O--CH2CH2OCH3, 또한 2'-O-(2-메톡시에틸) 또는 2'-MOE로서 공지된) (문헌참조: Martin et al., Helv. Chim. Acta, 1995, 78:486-504), 즉, 알콕시-알콕시 그룹을 포함한다. 또 다른 예시적인 변형은 2'-DMAOE로서도 공지된 2'-디메틸아미노옥시에톡시, 즉, O(CH2)2ON(CH3)2 그룹, 및 2'-디메틸아미노에톡시에톡시(또한 당업계에서 2'-O-디메틸아미노에톡시에틸 또는 2'-DMAEOE로서 공지된), 즉, 2'-O--CH2--O--CH2--N(CH3)2이다.
다른 구현예에서, iRNA 제제는 하나 이상(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 비환형 뉴클레오타이드(또는 뉴클레오시드)를 포함한다. 특정 구현예에서, 센스 가닥 또는 안티센스 가닥, 또는 센스 가닥 및 안티센스 가닥 둘다는 가닥당 5개 미만의 비환형 뉴클레오타이드(예를 들어, 가닥당 4개, 3개, 2개 또는 1개의 비환형 뉴클레오타이드)를 포함한다. 하나 이상의 비환형 뉴클레오타이드는 예를 들어 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 또는 가닥 둘다의 이중 가닥 영역에서 발견될 수 있고; iRNA 제제의 센스 또는 안티센스 가닥, 또는 가닥 둘다의 5’-말단, 3’-말단, 5' 및 3'-말단 둘다에서 발견될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 비환형 뉴클레오타이드는 센스 또는 안티센스 가닥, 또는 가닥 둘다의 위치 1 내지 8에 존재한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 비환형 뉴클레오타이드는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 위치 4 내지 10(예를 들어, 위치 6 내지 8)에서 안티센스 가닥에서 발견된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 비환형 뉴클레오타이드는 iRNA 제제의 3'-말단 오버행 중 하나 또는 둘다에서 발견된다.
본원에서 사용되는 용어 "비환형 뉴클레오타이드" 또는 "비환형 뉴클레오시드"는 비환형 당, 예를 들어 비환형 리보스를 갖는 임의의 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오시드를 지칭한다. 예시적인 비환형 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오시드는 뉴클레오염기, 예를 들어, 천연적으로 존재하거나 변형된 뉴클레오염기(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 뉴클레오염기)를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 임의의 리보스 탄소(C1, C2, C3, C4 또는 C5) 사이의 결합은 독립적으로 또는 조합하여 뉴클레오타이드에 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, 리보스 환의 C2-C3 탄소 사이의 결합은 존재하지 않고, 예를 들어 비환형 2'-3'-세코-뉴클레오타이드 단량체이다. 다른 구현예에서, C1-C2, C3-C4, 또는 C4-C5 사이의 결합은 존재하지 않는다(예를 들어, 1'-2', 3'-4' 또는 4'-5'-세코 뉴클레오타이드 단량체). 예시적인 비환형 뉴클레오타이드는 US 8,314,227에 기재되어 있고, 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다. 예를 들어, 비환형 뉴클레오타이드는 US 8,314,227의 도 1-2에서 임의의 단량체 D-J를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 비환형 뉴클레오타이드는 하기의 단량체를 포함한다:
Figure pct00004
여기서, 염기는 뉴클레오염기, 예를 들어, 천연적으로 존재하거나 변형된 뉴클레오염기(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 뉴클레오염기)이다.
특정 구현예에서, 비환형 뉴클레오타이드는, 예를 들어, 비환형 뉴클레오타이드를 또 다른 모이어티, 예를 들어, 무엇보다도 리간드(예를 들어, GalNAc, 콜레스테롤 리간드), 알킬, 폴리아민, 당, 폴리펩타이드에 커플링함으로써 변형되거나 유도체화될 수 있다.
다른 구현예에서, iRNA 제제는 하나 이상의 비환형 뉴클레오타이드 및 하나 이상의 LNA(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 LNA)를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 비환형 뉴클레오타이드 및/또는 하나 이상의 LNA는 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 둘다에 존재할 수 있다. 하나의 가닥에서 비환형 뉴클레오타이드의 수는 반대 가닥에서 LNA의 수와 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 구현예에서, 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 이중 가닥 영역 또는 3'-오버행에 위치한 5개 미만의 LNA(예를 들어, 4개, 3개, 2개 또는 1개의 LNA)를 포함한다. 다른 구현예에서, 1개 또는 2개의 LNA는 이중 가닥 영역 또는 센스 가닥의 3'-오버행에 위치한다. 대안적으로, 또는 조합으로, 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 이중 가닥 영역 또는 3'-오버행에 위치한 5개 미만의 비환형 뉴클레오타이드(예를 들어, 4개, 3개, 2개 또는 1개의 비환형 뉴클레오타이드)를 포함한다. 일부 구현예에서, iRNA 제제의 센스 가닥은 iRNA 제제의 센스 가닥의 3'-오버행에 1개 또는 2개의 LNA, 및 안티센스 가닥의 이중 가닥 영역(예를 들어, 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 위치 4 내지 10 (예를 들어, 위치 6-8)에서)을 포함한다.
다른 구현예에서, iRNA 제제에서 하나 이상의 비환형 뉴클레오타이드 (단독으로 또는 하나 이상의 LNA에 추가로)의 내포는 하기 중 하나 이상(또는 모두)를 유도한다: (i) 오프-표적 효과의 감소; (ii) RNAi에서 패신저 가닥 참여의 감소; (iii) 표적 mRNA에 대한 가이드 가닥의 특이성 증가; (iv) 마이크로RNA 오프-표적 효과의 감소; (v) 안정성의 증가; 또는 (vi) iRNA 분자의 분해에 대한 저항성 증가.
기타 변형은 2’-메톡시 (2’-OCH3), 2’-5 아미노프로폭시 (2’-OCH2CH2CH2NH2) 및 2’-플루오 (2’-F)를 포함한다. 유사한 변형은 또한 iRNA의 RNA 상의 다른 위치, 특히 3' 말단 뉴클레오타이드 상의 당의 3' 위치에서 또는 2'-5' 연결된 dsRNA 및 5' 말단 뉴클레오타이드의 5' 위치에서 이루어질 수 있다. iRNA는 또한 펜토푸라노실 당 대신에 사이클로부틸 모이어티와 같은 당 모사체를 가질 수 있다. 상기 변형된 당 구조의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제4,981,957호; 제5,118,800호; 제5,319,080호; 제5,359,044호; 제5,393,878호; 제5,446,137호; 제5,466,786호; 제5,514,785호; 제5,519,134호; 제5,567,811호; 제5,576,427호; 제5,591,722호; 제5,597,909호; 제5,610,300호; 제5,627,053호; 제5,639,873호; 제5,646,265호; 제5,658,873호; 제5,670,633호; 및 제5,700,920호를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들의 특정 부분은 일반적으로 본원에서 소유되고, 이의 각각은 본원에 참조로 인용된다.
iRNA는 또한 뉴클레오염기(흔히 단순히 “염기”로서 언급되는) 변형 또는 치환을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 “비변형된” 또는 “천연” 뉴클레오염기는 퓨린 염기 아데닌 (A) 및 구아닌(G), 및 피리미딘 염기 티민(T), 시토신 (C) 및 우라실 (U)을 포함한다. 변형된 뉴클레오염기는 5-메틸시토신(5-me-C), 5-하이드록시메틸 시토신, 크산틴, 하이포산틴, 2-아미노아데닌, 아데닌 및 구아닌의 6-메틸 및 기타 알킬 유도체, 아데닌 및 구아닌의 2-프로필 및 기타 알킬 유도체, 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오시토신, 5-할로우라실 및 시토신, 5-프로피닐 우라실 및 시토신, 6-아조 우라실, 시토신 및 티민, 5-우라실(슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-하이드록실 및 기타 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-할로, 특히 5-브로모, 5-트리플루오로메틸 및 기타 5-치환된 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌 및 7-메틸아데닌, 8-아자구아닌 및 8-아자아데닌, 7-데아자구아닌 및 7-다아자아데닌 및 3-데아자구아닌 및 3-데아자아데닌과 같은 다른 합성 및 천연 뉴클레오염기를 포함한다.
추가의 뉴클레오염기는 미국 특허 제3,687,808호에 기재된 것들, 문헌(참조: Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Herdewijn, P. ed. Wiley-VCH, 2008)에 기재된 것들; 문헌(참조: The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, pages 858-859, Kroschwitz, J. L, ed. John Wiley & Sons, 1990)에 기재된 것들, 문헌(참조: Englisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613)에 기재된 것들, 및 문헌(참조: Sanghvi, Y S., Chapter 15, dsRNA Research and Applications, pages 289-302, Crooke, S. T. and Lebleu, B., Ed., CRC Press, 1993)에 기재된 것들을 포함한다. 특정 이들 변형된 뉴클레오염기는 특히 본원 개시내용에서 특성화된 올리고머 화합물의 결합 친화성을 증가시키기 위해 유용하다. 이들은 2-아미노프로필아데닌, 5-프로필우라실 및 5-프로피닐시토신을 포함하는, 5-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘 및 N-2, N-6 및 0-6개 치환된 퓨린을 포함한다. 5-메틸시토신 치환은 0.6-1.2°C까지 핵산 듀플렉스 안정성을 증가시키는 것으로 나타났고(문헌참조: Sanghvi, Y. S., Crooke, S. T. and Lebleu, B., Eds., dsRNA Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278) 예시적으로 염기 치환이며, 보다 더 특히 2'-O-메톡시에틸 당 변형과 조합되는 경우이다.
상기 특정 주지된 변형된 뉴클레오염기 및 기타 변형된 뉴클레오염기의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 상기 주지된 미국 특허 제3,687,808호, 및 미국 특허 제4,845,205호; 제5,130,302호; 제5,130,302호; 제5,134,066호; 제5,175,273호; 제5,367,066호; 제5,432,272호; 제5,457,187호; 제5,459,255호; 제5,484,908호; 제5,502,177호; 제5,525,711호; 제5,552,540호; 제5,587,469호; 제5,594,121호, 제5,596,091호; 제5,614,617호; 제5,681,941호; 제6,015,886호; 제6,147,200호; 제6,166,197호; 제6,222,025호; 제6,235,887호; 제6,380,368호; 제6,528,640호; 제6,639,062호; 제6,617,438호; 제7,045,610호; 제7,427,672호 및 제7,495,088호로서 이의 각각이 본원에 참조로 인용되는 특허 문헌; 및 미국 특허 제5,750,692호로서 또한 본원에 참조로 인용되는 문헌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
iRNA의 RNA는 또한 하나 이상(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 이상)의 바이사이클릭 당 모이어티를 포함하도록 변형될 수 있다. “바이사이클릭 당”은 2개 원자의 브릿징에 의해 변형된 푸라노실 환이다. “바이사이클릭 뉴클레오사이드” (“BNA”)는 당 환의 2개의 탄소 원자를 연결하여 바이사이클릭 환 시스템을 형성하는 브릿지를 포함하는 당 모이어티를 갖는 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서, 브릿지는 당 환의 4’-탄소 및 2’-탄소를 연결한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 제제는 하나 이상의 잠긴 핵산 (LNA)(또한 본원에서 “잠긴 뉴클레오타이드”로서 언급됨)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 잠긴 핵산은 변형된 리보스 모이어티를 갖는 뉴클레오타이드이고, 여기서, 상기 리보스 모이어티는 2’ 및 4’ 탄소를 연결하는 여분의 브릿지를 포함한다. 상기 구조는 3’-엔도 구조 형태에서 리보스를 효과적으로 “잠군다”. siRNA로의 잠긴 핵산의 첨가는 혈청에서 siRNA 안정성을 증가시키고 열 안정성을 증가시키고, 오프-표적 효과를 감소시키는 것으로 나타났다(문헌참조: Elmen, J. et al., (2005) Nucleic Acids Research 33(1):439-447; Mook, OR. et al., (2007) Mol Canc Ther 6(3):833-843; Grunweller, A. et al., (2003) Nucleic Acids Research 31(12):3185-3193).
본원 개시내용의 폴리뉴클레오타이드에 사용하기 위한 바이사이클릭 뉴클레오사이드의 예는 4'와 2' 리보실 고리 원자 사이에 브릿지를 포함하는 뉴클레오사이드를 제한 없이 포함한다. 특정 구현예에서, 본원 개시내용의 안티센스 폴리뉴클레오타이드 제제는 4'에서 2'로의 브릿지를 포함하는 하나 이상의 바이사이클릭 뉴클레오사이드를 포함한다. 상기 4'에서 2'로 브릿지된 바이사이클릭 뉴클레오시드의 예는 4'-(CH2)―O-2' (LNA); 4'-(CH2)―S-2'; 4'-(CH2)2―O-2' (ENA); 4'-CH(CH3)―O-2' (또한 “속박된 에틸” 또는 “cEt”로서 언급되는) 및 4'-CH(CH2OCH3)―O-2' (및 이의 유사체; 예를 들어, 미국 특허 제7,399,845호를 참조한다); 4'-C(CH3)(CH3)―O-2' (및 이의 유사체; 예를 들어, 미국 특허 제8,278,283호를 참조한다); 4'-CH2―N(OCH3)-2' (및 이의 유사체; 예를 들어, 미국 특허 제8,278,425호를 참조한다); 4'-CH2―O―N(CH3)-2' (예를 들어,미국 특허 공개 공보 제2004/0171570호 참조); R이 H, C1-C12 알킬 또는 보호 그룹인 4'-CH2―N(R)―O-2'(예를 들어, 미국 특허 제7,427,672호를 참조한다); 4'-CH2―C(H)(CH3)-2' (예를 들어, Chattopadhyaya et al., J. Org. Chem., 2009, 74, 118-134를 참조한다); 및 4'-CH2―C(CH2)-2' (및 이의 유사체; 예를 들어 미국 특허 제8,278,426호를 참조한다)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이전의 각각의 내용은 본원에 제공된 방법에 대해 참조로 본원에 인용된다. 잠긴 핵산의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 미국 특허 제6,268,490호; 제6,670,461호; 제6,794,499호; 제6,998,484호; 제7,053,207호; 제7,084,125호; 제7,399,845호, 및 제8,314,227호, 이의 각각은 이의 전문이 본원에 참조로 인용됨. 예시적인 LNA는 2’, 4’-C 메틸렌 바이사이클로 뉴클레오타이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다(문헌참조: 예를 들어, Wengel et al., International PCT 5 Publication No. WO 00/66604 및 WO 99/14226).
임의의 전술한 바이사이클릭 뉴클레오사이드는 예를 들어 α-L-리보푸라노스 및 β-D-리보푸라노스를 포함하는 하나 이상의 입체화학적 당 배열을 갖도록 제조될 수 있다(WO 99/14226 참조).
본원 개시내용의 RNAi 제제는 또한 하나 이상의 속박된 에틸 뉴클레오타이드를 포함하도록 변형될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "속박된 에틸 뉴클레오타이드" 또는 "cEt"는 4'-CH(CH3)-O-2' 브릿지를 포함하는 바이사이클릭 당 모이어티를 포함하는 잠긴 핵산이다. 일부 구현예에서, 속박된 에틸 뉴클레오타이드는 본원에서 "S-cEt"로 지칭되는 S 형태로 있다.
본원 개시내용의 RNAi 제제는 또한 하나 이상의 “형태적으로 제한된 뉴클레오타이드” (“CRN”)를 포함할 수 있다. CRN은 리보스의 C2' 및 C4' 탄소 또는 리보스의 C3 및 -C5' 탄소를 연결하는 링커를 갖는 뉴클레오타이드 유사체이다. CRN은 리보스 환을 안정한 형태로 잠그고 mRNA에 대한 하이브리드화 친화성을 증가시킨다. 링커는 안정성과 친화성을 위한 최적의 위치에 산소를 배치하여 리보스 환 퍼커링(puckering)을 감소시키는 데 충분한 길이이다.
특정 상기 주지된 CRN의 제조를 교시하는 대표적인 공개 공보는 미국 특허 공개 공보 제2013/0190383호; 및 공개공보 WO 2013/036868를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 본원에 제공된 방법에 대해 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 RNAi 제제는 UNA (잠김 해제된 핵산) 뉴클레오타이드인 하나 이상의 단량체를 포함한다. UNA는 잠김 해제된 비환형 핵산이고, 여기서 당의 임의의 결합은 제거되었고 잠김 해제된 “당” 잔기를 형성한다. 하나의 예에서, UNA는 또한 C1'-C4’ 사이의 결합 (즉, C1’과 C4’ 탄소 사이의 공유 탄소-산소-탄소 결합)이 제거된 단량체를 포괄한다. 또 다른 예에서, 당의 C2'-C3' 결합 (즉, C2'와 C3' 탄소 사이의 공유 탄소-탄소 결합)이 제거되었다(문헌참조: Nuc. Acids Symp. Series, 52, 133-134 (2008) and Fluiter et al., Mol. Biosyst., 2009, 10, 1039).
UNA의 제조를 교시하는 대표적인 미국 공개 공보는 미국 특허 314,227호; 및 미국 특허 공개 공보 제2013/0096289호; 제2013/0011922호; 및 제2011/0313020호를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 본원에 제공된 방법에 대해 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
다른 구현예에서, iRNA 제제는 하나 이상(예를들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상) G-클램프 뉴클레오타이드를 포함한다. G-클램프 뉴클레오타이드는 변형된 사이토신 유사체이고, 여기서, 상기 변형은 듀플렉스 내 상보적 구아닌의 왓슨-크릭 및 후그스틴 면 둘다를 수소결합시키는 능력을 부여하고, 예를 들어, 문헌(Lin and Matteucci, 1998, J. Am. Chem. Soc., 120, 8531-8532)을 참조한다. 올리고뉴클레오타이드 내의 단일 G-클램프 유사체 치환은 상보적인 올리고뉴클레오타드에 하이브리드화될 때 실질적으로 증진된 나선형 열 안정성 및 미스매치 식별을 유도할 수 있다. iRNA 분자에 이러한 뉴클레오타이드를 포함하면 핵산 표적, 상보적 서열 또는 주형 가닥에 대한 증진된 친화도 및 특이성을 유도할 수 있다.
RNA 분자의 말단으로 잠재적으로 안정화된 변형은 N- (아세틸아미노카프로일)-4-하이드록시프롤리놀 (Hyp-C6-NHAc), N-(카프로일-4-하이드록시피롤리놀 (Hyp-C6), N-(아세틸-4-하이드록시프롤리놀 (Hyp-NHAc), 티미딘-2'-0-데옥시티미딘 (에테르), N-(아미노카프로일)-4-하이드록시프롤리놀 (Hyp-C6-아미노), 2-도코사노일-우리딘-3"-포스페이트, 역위 염기 dT(idT) 등을 포함할 수 있다. 상기 변형의 개시내용은 PCR 공개 공보 WO 2011/005861에서 찾을 수 있다.
본원 개시내용의 RNAi 제제의 기타 변형은 RNAi 제제의 안티센스 가닥 상의 5’ 포스페이트 또는 포스페이트 모사체, 예를 들어, 5’-말단 포스페이트 또는 포스페이트 모사체를 포함한다. 적합한 포스페이트 모사체는 예를 들어, 미국 특허 공개 공보 제2012/0157511호에 기재되어 있고, 본원에 제공된 방법에 대해 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
iRNA 모티프
본원 개시내용의 특정 양상에서, 본원 개시내용의 이중 가닥 RNAi 제제는 예를 들어, 본원에 제공된 방법에 대해 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 WO2013/075035에 기재된 것과 같은 화학적 변형을 갖는 제제를 포함한다. 본원 및 WO2013/075035에 나타낸 바와 같이, 보다 우수한 결과는 RNAi 제제의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥으로, 특히 절단 부위에서 또는 이의 부근에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에 3개의 동일한 변형의 하나 이상의 모티프를 도입함에 의해 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, RNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다르게는 완전히 변형될 수 있다. 이들 모티프의 도입은 경우에 따라 센스 또는 안티센스 가닥의 변형 패턴을 방해한다. RNAi 제제는 임의로 친유성 모이어티 또는 리간드, 예를 들어, 센스 가닥 상의 C16 모이어티 또는 리간드와 접합될 수 있다. RNAi 제제는 임의로 예를 들어, 안티센스 가닥의 하나 이상의 잔기 상에서 (S)-글리콜 핵산 (GNA) 변형으로 변형될 수 있다. 수득한 RNAi 제제는 보다 우수한 유전자 사일런싱 활성을 제공한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥 서열은 화학식 I로 나타낼 수 있다:
5’ np-Na-(X X X )i-Nb-Y Y Y -Nb-(Z Z Z )j-Na-nq 3’ (I)
상기식에서,
i 및 j는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0-6이고;
각각의 Na는 독립적으로 0-25개 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고;
각각의 Nb는 독립적으로 0-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내고;
각각의 np 및 nq는 독립적으로 오버행 뉴클레오타이드를 나타내고;
여기서 Nb 및 Y는 동일한 변형을 갖지 않고;
XXX, YYY, 및 ZZZ 각각은 독립적으로 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다. 일부 구현예에서, YYY는 모든 2’-F 변형된 뉴클레오타이드이다.
일부 구현예에서, Na 및/또는 Nb는 교호 패턴의 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, YYY 모티프는 센스 가닥의 절단 부위에서 또는 이의 부근에 존재한다. 예를 들어, 상기 RNAi 제제가 17-23개 뉴클레오타이드 길이의 듀플렉스 영역을 갖는 경우, YYY 모티프는 센스 가닥의 절단 부위에 또는 이의 부근에 존재할 수 있고 (예를 들어, 위치 6, 7, 8; 7, 8, 9; 8, 9, 10; 9, 10, 11; 10, 11,12; 또는 11, 12, 13에 존재할 수 있다), 계수는 처음 뉴클레오타이드, 5’-말단으로부터 개시하거나; 임의로 계수는 듀플렉스 영역 내 제1 쌍형성 뉴클레오타이드에서 5’-말단으로부터 개시한다.
일부 구현예에서, i는 1이고, j는 0이거나, i는 0이고 j는 1이거나, i 및 j 둘다는 1이다. 센스 가닥은 따라서 하기의 화학식으로 나타낼 수 있다:
5’ np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3’ (Ib);
5’ np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3’ (Ic); 또는
5’ np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3’ (Id).
센스 가닥이 화학식 Ib로 나타내는 경우, Nb는 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낼 수 있다.
센스 가닥이 화학식 Ic로 나타내는 경우, Nb는 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낼 수 있다.
센스 가닥이 화학식 Id로 나타내는 경우, 각각의 Nb는 독립적으로 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 일부 구현예에서, Nb는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 각각의 Na는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낼 수 있다.
X, Y 및 Z 각각은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
다른 구현예에서, i는 0이고, j는 0이고, 센스 가닥은 하기 화학으로 나타낼 수 있다:
5’ np-Na-YYY- Na-nq 3’ (Ia).
센스 가닥이 화학식 Ia로 나타내는 경우, 각각의 Nb는 독립적으로 2-20, 2-15, 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, RNAi의 안티센스 가닥 서열은 화학식 II로 나타낼 수 있다:
5’ nq’-Na'-(Z’Z'Z')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(X'X'X')l-N'a-np' 3’(II)
상기식에서,
K 및 l은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p’ 및 q’는 각각 독립적으로 0-6이고;
각각의 Na'는 독립적으로 0-25개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오타이드를 포함하고;
각각의 Nb’는 독립적으로 0-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내고;
각각의 np’ 및 nq’는 독립적으로 오버행 뉴클레오타이드를 나타내고;
여기서 Nb’ 및 Y’는 동일한 변형을 갖지 않고;
및
X’X’X’, Y’Y’Y’, 및 Z’Z’Z’ 각각은 독립적으로 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 동일한 변형 중 하나를 나타낸다.
일부 구현예에서, Na’ 및/또는 Nb’는 교호 패턴의 변형을 포함한다.
Y'Y'Y' 모티프는 안티센스 가닥의 절단 부위에 또는 이의 부근에 존재한다. 예를 들어, RNAi 제제가 17-23개 뉴클레오타이드 길이의 듀플렉스 영역을 갖는 경우, Y’Y’Y’ 모티프는 안티센스 가닥의 위치 9, 10, 11; 10, 11, 12; 11, 12, 13; 12, 13, 14; 또는 13, 14, 15에 존재할 수 있고, 계수는 처음 뉴클레오타이드에서, 5’-말단으로부터 개시하거나; 임의로 계수는 듀플렉스 영역 내 처음 쌍형성 뉴클레오타이드에서 5’-말단으로부터 개시한다. 일부 구현예에서, Y'Y'Y' 모티프는 위치 11, 12, 13에 존재한다.
일부 구현예에서, Y’Y’Y’ 모티프는 모두 2’-Ome 변형된 뉴클레오타이드이다.
하나의 구현예에서, k는 1이고, l은 0이거나, k는 0이고 l은 1이거나, k 및 l 둘다는 1이다.
안티센스 가닥은 따라서 하기의 화학식으로 나타낼 수 있다:
5’ nq’-Na'-Z'Z'Z'-Nb'-Y'Y'Y'-Na'-np’ 3’ (IIb);
5’ nq’-Na'-Y'Y'Y'-Nb'-X'X'X'-np’ 3’ (IIc); 또는
5’ nq’-Na'- Z'Z'Z'-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'- X'X'X'-Na'-np’ 3’ (IId).
안티센스 가닥이 화학식 IIb로 나타내는 경우, Nb’는 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na’는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
안티센스 가닥이 화학식 IId로 나타내는 경우, 각각의 Nb’는 독립적으로 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na’는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 일부 구현예에서, Nb는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
다른 구현예에서, k는 0이고, ㅣ은 0이고, 안티센스 가닥은 하기 화학으로 나타낼 수 있다:
5’ np’-Na’-Y’Y’Y’- Na’-nq’ 3’ (Ia).
안티센스 가닥이 화학식 IIa로 나타낸 경우, 각각의 Na'는 독립적으로
2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
X’, Y’ 및 Z’ 각각은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오타이드는 LNA, HNA, CeNA, GNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-메틸, 2'-O-알릴, 2’-C-알릴, 2'-하이드록실, 또는 2'-플루오로로 독립적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오타이드는 독립적으로 2’- O-메틸 또는 2’-플루오로로 변형된다. 각각의 X, Y, Z, X', Y', 및 Z'는 특히 2’-O-메틸 변형 또는 2’-플루오로 변형을 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, RNAi 제제의 센스 가닥은 듀플렉스 영역이 21개 nt인 경우 가닥의 9, 10 및 11 위치에 존재하는 YYY 모티프를 함유할 수 있고, 계수는 5’-말단으로부터의 처음 뉴클레오타이드로부터 개시하거나 임의로 계수는 5’-말단으로부터 듀플렉스 영역 내 처음 쌍형성 뉴클레오타이드에서 개시하고; Y는 2’-F 변형을 나타낸다. 센스 가닥은 추가로 듀플렉스 영역의 반대 말단에 윙 변형으로서 XXX 모티프 또는 ZZZ 모티프를 함유할 수 있고; XXX 및 ZZZ는 각각 독립적으로 2’-OMe 변형 또는 2’-F 변형을 나타낸다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 가닥의 위치 11, 12, 13에 존재하는 Y’Y’Y’ 모티프를 함유할 수 있고, 계수는 5’-말단으로부터의 처음 뉴클레오타이드로부터 개시하거나 임의로 계수는 5’-말단으로부터 듀플렉스 영역 내 처음 쌍형성 뉴클레오타이드에서 개시하고; Y’는 2’-O-메틸 변형을 나타낸다. 안티센스 가닥은 추가로 듀플렉스 영역의 반대 말단에 윙 변형으로서 X’X’X’ 모티프 또는 Z’Z’Z’ 모티프를 함유할 수 있고; X’X’X’ 및 Z’Z’Z’는 각각 독립적으로 2’-OMe 변형 또는 2’-F 변형을 나타낸다.
상기 화학식 Ia, Ib, Ic, 및 Id 중 어느 하나에 의해 나타낸 센스 가닥은 각각 화학식 IIa, IIb, IIc, 및 IId 중 어느 하나에 의해 나타낸 안티센스 가닥과 듀플렉스를 형성한다.
따라서, 본원 개시내용의 방법에 사용하기 위한 특정 RNAi 제제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함할 수 있고, 각각의 가닥은 14 내지 30개 뉴클레오타이드를 갖고, iRNA 듀플렉스는 화학식 III에 의해 나타낸다: 센스: 5’ np -Na-(XXX)i -Nb- YYY -Nb -(ZZZ)j-Na-nq 3’
안티센스: 3’ np’-Na’-(X’X’X’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(Z’Z’Z’)l-Na’-nq’ 5’
[화학식 III]
상기식에서,
i, j, k, 및 l는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p, p', q, 및 q'는 각각 독립적으로 0-6이고;
각각의 Na 및 Na’는 독립적으로 0-25개 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오타이드를 포함하고;
각각의 Nb 및 Nb’는 독립적으로 0-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내고;
상기식에서,
각각의 np’, np, nq’, 및 nq는 이의 각각이 존재하거나 존재하지 않을 수 있고 독립적으로 오버행 뉴클레오타이드를 나타내고;
XXX, YYY, ZZZ, X’X’X’, Y’Y’Y’, 및 Z’Z’Z’ 각각은 독립적으로 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 동일한 변형 중 하나의 모티프를 나타낸다.
일부 구현예에서, i는 0이고, j는 0이거나; i는 1이고 j는 0이거나; i는 0이고, j는 1이거나; i 및 j 둘다는 0이거나; i 및 j 둘다는 1이다. 일부 구현예에서, k는 0이고, l은 0이거나; k는 1이고, l은 0이고; k는 0이고, l은 1이거나; k 및 I 둘다는 0이거나; k 및 I 둘다는 1이다.
RNAi 듀플렉스를 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 예시적인 조합은 하기 화학식을 포함한다:
5’ np -Na-Y Y Y-Na-nq 3’
3’ np’ -Na’- Y’Y’Y’-Na’nq’ 5’
(IIIa)
5’ np -Na -Y Y Y -Nb -Z Z Z -Na-nq 3’
3’ np -Na’- Y’Y’Y’-Nb’- Z’Z’Z’- Na’-nq’ 5’
(IIIb)
5’ np -Na - X X X -Nb- Y Y Y -Na-nq 3’
3’ np -Na’- X’X’X’ -Nb’- Y’Y’Y’- Na’-nq’ 5’
(IIIc)
5’ np -Na - X X X -Nb -Y Y Y - Nb- Z Z Z-Na-nq 3’
3’ np -Na’- X’X’X’-Nb’- Y’Y’Y’-Nb’- Z’Z’Z’-Na’-nq’ 5’
(IIId)
RNAi 제제가 화학식 IIIa로 나타내는 경우, 각각의 Na는 독립적으로 2-20, 2-15, 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
RNAi 제제가 화학식 IIIb로 나타내는 경우, 각각의 Nb는 독립적으로 1-10, 1-7, 1-5, 또는 1-4개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
RNAi 제제가 화학식 IIIc로 나타내는 경우, 각각의 Nb, Nb’는 독립적으로 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
RNAi 제제가 화학식 IIId로 나타내는 경우, 각각의 Nb, Nb’는 독립적으로 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na, Na’는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na, Na’, Nb, 및 Nb’는 독립적으로 교호 패턴의 변형을 포함한다.
화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId에서 X, Y 및 Z 각각은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
RNAi 제제가 화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId로 나타낸 경우, Y 뉴클레오타이드의 적어도 하나는 Y’ 뉴클레오타이드의 하나와 염기쌍을 형성할 수 있다. 대안적으로 Y 뉴클레오타이드의 적어도 2개는 상응하는 Y' 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성하거나; Y 뉴클레오타이드의 모든 3개는 상응하는 Y’ 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성한다.
RNAi 제제가 화학식 IIIb 또는 IIId로 나타낸 경우, Z 뉴클레오타이드의 적어도 하나는 Z’ 뉴클레오타이드 중 하나와 염기쌍을 형성할 수 있다. 대안적으로 Z 뉴클레오타이드의 적어도 2개는 상응하는 Z' 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성하거나; Z 뉴클레오타이드의 모든 3개는 상응하는 Z’ 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성한다.
RNAi 제제가 화학식 IIIc 또는 IIId로 나타낸 경우, X 뉴클레오타이드의 적어도 하나는 X’ 뉴클레오타이드의 하나와 염기쌍을 형성할 수 있다. 대안적으로 X 뉴클레오타이드의 적어도 2개는 상응하는 X' 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성하거나; X 뉴클레오타이드의 모든 3개는 상응하는 X’ 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, Y 뉴클레오타이드 상의 변형은 Y’ 뉴클레오타이드 상의 변형과는 상이하거나, Z 뉴클레오타이드 상의 변형은 Z’ 뉴클레오타이드 상의 변형과는 상이하고/상이하거나, X 뉴클레오타이드 상의 변형은 X’ 뉴클레오타이드 상의 변형과는 상이하다.
일부 구현예에서, RNAi 제제가 화학식 IIId로 나타낸 경우, Na 변형은 2’-O-메틸 또는 2’-플루오로 변형이다. 일부 구현예에서, RNAi 제제가 화학식 IIId로 나타낸 경우, Na 변형은 2’-O-메틸 또는 2’-플루오로 변형이고, np' >0이고 적어도 하나의 np'는 인접 뉴클레오타이드에 포스포로티오에이트 연결을 통해 연결된다. 일부 구현예에서, RNAi 제제가 화학식 IIId로 나타내는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np' >0이고 적어도 하나의 np'는 포스포로티오에이트 연결을 통해 이웃하는 뉴클레오타이드에 연결되고, 센스 가닥은 2가 또는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 하나 이상의 모이어티 또는 리간드(예를 들어, 하나 이상의 친유성 모이어티, 임의로 하나 이상의 C16 모이어티 또는 하나 이상의 GalNAc 모이어티)에 접합된다. 일부 구현예에서, RNAi 제제가 화학식 IIId로 나타내는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np' >0이고 적어도 하나의 np'는 포스포로티오에이트 연결을 통해 이웃하는 뉴클레오타이드에 연결되고, 센스 가닥은 적어도 하나의 포스로포티오에이트 연결을 포함하고, 센스 가닥은 2가 또는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 하나 이상의 모이어티 또는 리간드(예를 들어, 하나 이상의 친유성 모이어티, 임의로 하나 이상의 C16 모이어티 또는 하나 이상의 GalNAc 모이어티)에 접합된다.
일부 구현예에서, RNAi 제제가 화학식 IIIa로 나타내는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np' >0이고 적어도 하나의 np'는 포스포로티오에이트 연결을 통해 이웃하는 뉴클레오타이드에 연결되고, 센스 가닥은 적어도 하나의 포스로포티오에이트 연결을 포함하고, 센스 가닥은 2가 또는 3가 분지형 링커를 통해 부착된 하나 이상의 모이어티 또는 리간드(예를 들어, 하나 이상의 친유성 모이어티, 임의로 하나 이상의 C16 모이어티)에 접합된다.
일부 구현예에서, RNAi 제제는 화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId로 나타낸 적어도 2개의 듀플렉스를 함유하는 다량체이고, 여기서 상기 듀플렉스는 링커에 의해 연결된다. 링커는 절단가능하거나 절단가능하지 않을 수 있다. 임의로, 다량체는 추가로 리간드를 포함한다. 듀플렉스 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적화할 수 있거나; 듀플렉스 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적화할 수 있다.
일부 구현예에서, RNAi 제제는 화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId로 나타낸 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 듀플렉스를 함유하는 다량체이고, 여기서 듀플렉스는 링커에 의해 연결된다. 링커는 절단가능하거나 절단가능하지 않을 수 있다. 임의로, 다량체는 추가로 리간드를 포함한다. 듀플렉스 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적화할 수 있거나; 듀플렉스 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적화할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId로 나타낸 2개의 RNAi 제제는 5’ 말단, 및 3’ 말단의 하나 또는 둘다에서 서로 연결되고, 임의로 리간드에 접합된다. 제제의 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적화할 수 있거나; 제제의 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적화할 수 있다.
다양한 공보는 본원의 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 다량체 RNAi 제제를 기재한다. 상기 공개 공보는 WO2007/091269, WO2010/141511, WO2007/117686, WO2009/014887, 및 WO2011/031520; 및 US 7858769을 포함하고, 본원에 제공된 방법에 대해 이들 각각의 내용은 본원에 참조로 인용된다. 특정 구현예에서, 본원 개시내용의 RNAi 제제는 GalNAc 리간드를 포함할 수 있다.
하기에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 하나 이상의 탄수화물 모이어티의 RNAi 제제로의 접합을 함유하는 RNAi 제제는 RNAi 제제의 하나 이상의 성질을 최적화할 수 있다. 많은 경우에, 탄수화물 모이어티는 iRNA 제제의 변형된 서브유닛에 부착된다. 예를 들어, dsRNA 제제의 하나 이상의 리보뉴클레오타이드 서브유닛의 리보스 당은 또 다른 모이어티, 예를 들어 탄수화물 리간드가 부착된 비-탄수화물(바람직하게는 사이클릭) 캐리어로 대체될 수 있다. 서브유닛의 리보스 당이 그렇게 대체된 리보뉴클레오타이드 서브유닛은 본원에서 리보스 대체 변형 서브유닛(RRMS)으로 지칭된다. 환형 담체는 카보사이클릭 환 시스템일 수 있고, 즉, 모든 환 원자는 탄소 원자 또는 헤테로사이클릭 환 시스템이고, 즉 하나 이상의 환 원자는 헤테로원자, 예를 들어 질소, 산소, 황일 수 있다. 사이클릭 담체는 모노사이클릭 환 시스템일 수 있거나, 2개 이상의 환, 예를 들어, 융합된 환을 함유할 수 있다. 사이클릭 담체는 완전히 포화된 환 시스템일 수 있거나, 이것은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다.
리간드는 캐리어를 통해 폴리뉴클레오타이드에 부착될 수 있다. 캐리어는 (i) 적어도 하나의 "백본 부착점", 또는 2개의 "백본 부착점" 및 (ii) 적어도 하나의 "테더링 부착점"을 포함한다. 본원에 사용된 "백본 부착점"은 관능 그룹, 예를 들어, 하이드록실 그룹, 또는 일반적으로 이를 위해 가용한 결합을 지칭하고 이는 백본, 예를 들어, 리보핵산의 포스페이트, 또는 변형된 포스페이트, 예를 들어 황 함유 백본으로 담체의 혼입을 위해 적합하다. 일부 구현예에서 "테더링 부착점"(TAP)은 선택된 모이어티를 연결하는, 사이클릭 담체의 구성 환 원자, 예를 들어, 탄소 원자 또는 헤테로원자(백본 부착점을 제공하는 원자와 구별됨)를 지칭한다. 모이어티는 예를 들어, 탄수화물, 예를 들어, 모노사카라이드, 디사카라이드, 트리사카라이드, 테트라사카라이드, 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드일 수 있다. 임의로 선택된 모이어티는 사이클릭 캐리어로의 삽입 테더에 의해 연결된다. 따라서, 사이클릭 담체는 종종 관능 그룹, 예를 들어 아미노 그룹을 포함하거나, 일반적으로 다른 화학적 실체, 예를 들어 구성 환에 대한 리간드의 도입 또는 테더링에 적합한 결합을 제공한다.
RNAi 제제는 캐리어를 통해 리간드에 접합될 수 있고 여기서, 상기 캐리어는 환형 그룹 또는 비환형 그룹일 수 있다. 일부 구현예에서, 환형 그룹은 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, [1,3]디옥솔란, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 테트라히드로푸릴 및 데칼린으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 비환형 그룹은 세리놀 백본 또는 디에탄올아민 백본으로부터 선택된다.
특정 구체적 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 RNAi 제제는 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 제제의 그룹으로부터 선택된 제제이다. 이들 제제는 추가로 리간드를 포함할 수 있다. 리간드는 3’-말단, 5’-말단 또는 말단 둘다에서 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 가닥 둘다에 부착될 수 있다. 예를 들어, 리간드는 센스 가닥, 특히 센스 가닥의 3’-말단에 접합될 수 있다.
iRNA 접합체
본원에 기재된 iRNA 제제는 접합체 형태일 수 있다. 접합체는 iRNA 분자의 임의의 적합한 위치, 예를 들어 센스 또는 안티센스 가닥의 3' 말단 또는 5' 말단에 부착될 수 있다. 접합체는 임의로 링커를 통해 부착된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 iRNA 제제는 예를 들어, iRNA의 활성, 세포 분포 또는 세포 흡수에 영향을 줌으로써(예를 들어, 증진시킴으로써) 기능성을 부여할 수 있는 하나 이상의 리간드, 모이어티 또는 접합체에 화학적으로 연결된다. 상기 모이어티는 콜레스테롤 모이어티 (문헌참조: Letsinger et al., Proc. Natl. Acid. Sci. USA, 1989, 86: 6553-6556)와 같은 지질 모이어티, 콜산(문헌참조: Manoharan et al., Biorg. Med. Chem. Let., 1994, 4:1053-1060), 티오에테르, 예를 들어, 베릴-S-트리틸티올(문헌참조: Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660:306-309; Manoharan et al., Biorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765-2770), 티오콜레스테롤 (문헌참조: Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20:533-538), 지방족 쇄, 예를 들어, 도데칸디올 또는 운데실 잔기 (문헌참조: Saison-Behmoaras et al., EMBO J, 1991, 10:1111-1118; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259:327-330; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75:49-54), 인지질, 예를 들어, 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸-암모늄 1,2-디-O-헥사데실-rac-글리세로-3-포스포네이트(문헌참조: Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777-3783), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 쇄(문헌참조: Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969-973), 또는 아다만탄 아세트산(문헌참조: Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654), 팔미틸 모이어티 (문헌참조: Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229-237), 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카보닐옥시콜레스테롤 모이어티 (문헌참조: Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923-937)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 리간드는 이것이 도입되는 iRNA 제제의 분포, 표적화 또는 수명을 변경시킨다. 일부 구현예에서 리간드는 예를 들어, 리간드가 부재인 종과 비교하여 선택된 표적, 예를 들어 분자, 세포 또는 세포 유형, 구획, 예를 들어 세포 또는 기관 구획, 조직, 기관 또는 신체의 영역에 대해 증진된 친화성을 제공한다. 전형적인 리간드는 듀플렉스된 핵산에서 듀플렉스 쌍형성에 관여하지 않는다.
리간드는 단백질(예를 들어, 사람 혈청 알부민(HSA), 저밀도 지단백질(LDL) 또는 글로불린); 탄수화물(예를 들어, 덱스트란, 풀루란, 키틴, 키토산, 이눌린, 사이클로덱스트린 또는 히알루론산); 또는 지질과 같은 천연적으로 존재하는 물질을 포함할 수 있다. 리간드는 또한 합성 중합체, 예를 들어 합성 폴리아미노산과 같은 재조합 또는 합성 분자일 수 있다. 폴리아미노산의 예는 폴리라이신(PLL), 폴리　L-아스파르트산, 폴리 L-글루탐산, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 폴리(L-락타이드-코-글리콜화된) 공중합체, 디비닐 에테르-말레산 무수물 공중합체, N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드 공중합체 (HMPA), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리우레탄, 폴리(2-에틸아크릴산), N-이소프로필아크릴아미드 중합체 또는 폴리포스파진을 포함한다. 폴리아민의 예는 다음을 포함한다: 폴리에틸렌이민, 폴리라이신 (PLL), 스퍼민, 스퍼미딘, 폴리아민, 슈도펩타이드-폴리아민, 펩티도모사체 폴리아민, 덴드리머 폴리아민, 아르기닌, 아미딘, 프로타민, 양이온성 지질, 양이온성 포르피린, 폴리아민의 4급 염, 또는 α 나선 펩타이드.
리간드는 또한 표적화 그룹, 예를 들어, 세포 또는 조직 표적화제, 예를 들어, 렉틴, 당단백질, 지질 또는 단백질, 예를 들어, 콩팥 세포와 같은 특정 세포 유형에 결합하는 항체를 포함할 수 있다. 표적화 그룹은 티로트로핀, 멜라노트로핀, 렉틴, 당단백질, 계면활성제 단백질 A, 뮤신 탄수화물, 다가 락토스, 다가 갈락토스, N-아세틸-갈락토스아민, N-아세틸-글루코사민 다가 만노스, 다가 푸코스, 글리코실화된 폴리아미노산, 다가 갈락토스, 트랜스페린, 비스포스포네이트, 폴리글루타메이트, 폴리아스파르테이트, 지질, 콜레스테롤, 스테로이드, 담즙산, 폴레이트, 비타민 B12, 비오틴, 또는 RGD 펩타이드 또는 RGD 펩타이드 모사체일 수 있다.
리간드의 다른 예는 염료, 삽입제(예를 들어, 아크리딘), 가교 결합제(예를 들어, 소랄렌, 미토마이신 C), 포르피린(TPPC4, 텍사피린, 사피린), 폴리사이클릭 방향족 탄화수소(예를 들어, 페나진, 디하이드로페나진), 인공 엔도뉴클레아제(예를 들어, EDTA), 친지성 분자, 예를 들어, 콜레스테롤, 콜린산, 아다만탄 아세트산, 1-피렌 부티르산, 디하이드로테스토스테론, 1,3-비스-O(헥사데실)글리세롤, 게라닐옥시헥실 그룹, 헥사데실글리세롤, 보르네올, 멘톨, 1,3-프로판디올 , 헵타데실 그룹, 팔미트산, 미리스트산, O3-(올레오일)리토콜산, O3-(올레오일)콜렌산, 디메톡시트리틸 또는 페녹사진) 및 펩타이드 접합체(예를 들어, 안테나페디아 펩타이드, Tat 펩타이드), 알킬화제, 포스페이트, 아미노 , 머캅토, PEG(예를 들어, PEG-40K), MPEG, [MPEG]2, 폴리아미노, 알킬, 치환된 알킬, 방사성 표지된 마커, 효소, 합텐(예를 들어, 비오틴), 수송/흡수 촉진제(예를 들어, 아스피린, 비타민 E, 폴산), 합성 리보뉴클레아제(예를 들어, 이미다졸, 비심 이다졸, 히스타민, 이미다졸 클러스터, 아크리딘-이미다졸 접합체, 테트라아자마크로사이클의 Eu3+ 복합체), 디니트로페닐, HRP 또는 AP를 포함한다.
리간드는 단백질, 예를 들어, 당단백질, 또는 펩타이드, 예를 들어 공동-리간드에 대한 특이적 친화성을 갖는 분자, 또는 항체, 예를 들어, 뉴런과 같은 특정 세포 유형에 결합하는 항체일 수 있다. 리간드는 또한 호르몬 및 호르몬 수용체를 포함할 수 있다. 이들은 또한 비-펩타이드 종, 예를 들어, 지질, 렉틴, 탄수화물, 비타민, 조인자, 다가 락토스, 다가 갈락토스, N-아세틸-갈락토사민, N-아세틸-글루코사민 다가 만노스 또는 다가 푸코스를 포함할 수 있다. 리간드는 예를 들어 리포폴리사카라이드, p38 MAP 키나제의 활성화제 또는 NF-κB의 활성화제일 수 있다.
리간드는 예를 들어 세포의 세포골격을 붕괴시킴에 의해, 예를 들어, 세포의 미세소관, 마이크로필라멘트 및/또는 중간 필라멘트를 붕괴시킴에 의해 iRNA 제제의 세포로의 흡수를 증가시킬 수 있는 물질, 예를 들어 약물일 수 있다. 약물은 예를 들어 탁손, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 사이토칼라신, 노코다졸, 자플라키놀리드, 라트룬쿨린 A, 팔로이딘, 스윈홀리드 A, 인다노신 또는 미오세르빈일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA에 부착된 리간드는 약동학적 조절제(PK 조절제)로서 작용한다. PK 조절제는 친유성체, 담즙산, 스테로이드, 인지질 유사체, 펩타이드, 단백질 결합제, PEG, 비타민 등을 포함한다. 예시적인 PK 조절제는 콜레스테롤, 지방산, 콜산, 리토콜산, 디알킬글리세리드, 디아실글리세리드, 인지질, 스핑고지질, 나프록센, 이부프로펜, 비타민 E, 비오틴 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다수의 포스포로티오에이트 연결을 포함하는 올리고뉴클레오타이드는 또한 혈청 단백질에 결합하는 것으로 공지되어 있고, 따라서, 짧은 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어, 골격 내 다수의 포스포로티오에이트 연결을 포함하는 약 5개 염기, 10개 염기, 15개 염기 또는 20개 염기의 올리고뉴클레오타이드도 본원 개시내용에 리간드로서(예를 들어, PK 조절 리간드로서) 적용될 수 있다. 추가로, 혈청 성분 (예를 들어, 혈청 단백질)에 결합하는 압타머는 또한 본원에 기재된 구현예에서 PK 조절 리간드로서 사용하기 위해 적합하다.
본원 개시내용의 리간드-접합된 올리고뉴클레오타이드는 (하기된) 올리고뉴클레오타이드 상으로 연결 분자의 부착으로부터 유래된 것과 같은 펜던트 반응성 관능기를 함유한 올리고뉴클레오타이드의 사용에 의해 합성될 수 있다. 상기 반응성 올리고뉴클레오타이드는 상업적으로 가용한 리간드, 임의의 다양한 보호기를 보유하는 합성된 리간드, 또는 이에 부착된 연결 모이어티를 갖는 리간드와 직접 반응할 수 있다.
본원 개시내용의 접합체에 사용되는 올리고뉴클레오타이드는 널리 공지된 고체상 합성 기술을 통해 편리하고 통상적으로 제조될 수 있다. 상기 합성을 위한 기구는 여러 판매업자에 의해 시판되고 있고, 예를 들어, Applied Biosystems® (Foster City, Calif.)을 포함한다. 당업계에 공지된 상기 합성을 위한 임의의 다른 수단은 추가로 또는 대안적으로 사용될 수 있다. 또한 다른 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어, 포스포로티오에이트 및 알킬화된 유도체를 제조하기 위한 유사한 기술을 사용하는 것이 공지되어 있다.
본원 개시내용의 리간드-접합된 올리고뉴클레오타이드 및 리간드-분자 보유 서열-특이적 연결된 뉴클레오사이드에서, 올리고뉴클레오타이드 및 올리고뉴클레오사이드는 표준 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오사이드 전구체, 또는 이미 연결 모이어티를 보유하는 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오사이드 접합 전구체, 이미 리간드 분자를 보유하는 리간드-뉴클레오타이드 또는 뉴클레오사이드-접합체 전구체, 또는 비-뉴클레오사이드 리간드-보유 빌딩 블록을 사용하여 적합한 DNA 합성기 상에서 제조될 수 있다.
이미 연결 모이어티를 보유하는 뉴클레오타이드-접합체 전구체를 사용하는 경우, 서열 특이적 연결된 뉴클레오사이드의 합성은 전형적으로 완료되고 리간드 분자는 연결 오이어티와 반응하여 리간드-접합 올리고뉴클레오타이드를 형성한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 올리고뉴클레오타이드 또는 연결된 뉴클레오사이드는 상업적으로 입수가능하고 올리고뉴클레오타이드 합성에 통상적으로 사용되는 표준 포스포르아미디트 및 비표준 포스포르아미디트에 추가하여 리간드-뉴클레오사이드 접합체로부터 유래된 포스포르아미디트를 사용하여 자동화된 합성기에 의해 합성된다.
A. 친유성 모이어티
특정 구현예에서, 친유성 모이어티는 지방족, 지환족과 같은 환형, 또는 스테로이드(예를 들어, 스테롤) 또는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소와 같은 다중지환족 화합물과 같은 다환형이다. 친유성 모이어티는 일반적으로 환형 또는 비환형일 수 있는 탄화수소 쇄를 포함할 수 있다. 탄화수소 쇄는 다양한 치환체 또는 산소 또는 질소 원자와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 이러한 친유성 지방족 모이어티는 포화 또는 불포화 C4-C30 탄화수소(예를 들어, C6-C18 탄화수소), 포화 또는 불포화 지방산, 왁스(예를 들어, 지방산 및 지방 디아미드의 1가 알코올 에스테르), 테르펜(예를 들어, C10 테르펜, C15 세스퀴테르펜, C20 디테르펜, C30 트리테르펜 및 C40 테트라테르펜) 및 기타 다중지환족 탄화수소를 제한 없이 포함한다. 예를 들어, 친유성 모이어티는 C4-C30 탄화수소 쇄(예를 들어, C4-C30 알킬 또는 알케닐)을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 포화되거나 불포화된 C6-C18 탄화수소 쇄 (예를 들어, 선형 C6-C18 알킬 또는 알케닐)를 함유한다. 일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 포화되거나 불포화된 C16 탄화수소 쇄 (예를 들어, 선형 C16 알킬 또는 알케닐)를 함유한다.
친유성 모이어티는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 RNAi 제제에 부착될 수 있고, 이는 친유성 모이어티에 이미 존재하거나 RNAi 제제에 도입되는 관능성 그룹, 예를 들어, 하이드록시 그룹(예를 들어, ―CO―CH2―OH)을 통한 것을 포함한다. 친유성 모이어티에 이미 존재하거나 RNAi 제제에 도입된 관능성 그룹은 하이드록실, 아민, 카복실산, 설포네이트, 포스페이트, 티올, 아지드 및 알킨을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
RNAi 제제와 친유성 모이어티의 접합은 예를 들어 하이드록시와 알킬 그룹 R-, 알카노일 그룹 RCO- 또는 치환된 카바모일 그룹 RNHCO- 사이의 에테르 또는 카복실 또는 카바모일 에스테르 연결의 형성을 통해 발생할 수 있다. 알킬 그룹 R은 환형(예를 들어, 사이클로헥실) 또는 비환형 (예를 들어, 직쇄 또는 분지된 쇄; 및 포화 또는 불포화된)일 수 있다. 알킬 그룹 R은 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실 또는 옥타데실 그룹 등일 수 있다.
일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 에테르, 티오에테르, 우레아, 카보네이트, 아민, 아미드, 말레이미드-티오에테르, 디설파이드, 포스포디에스테르, 설폰아미드 연결, 클릭 반응의 생성물 (예를 들어, 아지드-알킨 환첨가(cycloaddition)로부터 트리아졸) 또는 카바메이트를 함유하는 링커를 통해 이중 가닥 RNAi 제제에 접합된다.
다른 구현예에서, 친유성 모이어티는 스테롤과 같은 스테로이드이다. 스테로이드는 퍼하이드로-1,2-사이클로펜타노페난트렌 환 시스템을 함유하는 폴리사이클릭 화합물이다. 스테로이드는 담즙산(예를 들어, 콜산, 데옥시콜산 및 데하이드로콜산), 코르티손, 디곡시게닌, 테스토스테론, 콜레스테롤 및 양이온성 스테로이드(예를 들어, 코르티손)를 제한 없이 포함한다. “콜레스테롤 유도체"는 예를 들어 치환체의 치환, 첨가 또는 제거에 의해 콜레스테롤로부터 유도된 화합물을 지칭한다.
다른 구현예에서, 친유성 모이어티는 방향족 모이어티이다. 이와 관련하여, 용어 “방향족”은 광범위하게 단일- 및 다중방향족 탄화수소를 지칭한다. 방향족 그룹은 임의로 치환될 수 있는 1 내지 3개의 방향족 환을 포함하는 C6-C14 아릴 모이어티; 알킬 그룹에 공유 결합된 아릴 그룹을 포함하는 "아르알킬" 또는 "아릴알킬" 그룹으로서, 이중 어느 하나는 독립적으로 임의로 치환되거나 비치환될 수 있는 그룹; 및 "헤테로아릴" 그룹을 제한없이 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 환 원자, 예를 들어, 5, 6, 9 또는 10개의 환 원자를 갖는 그룹을 지칭하고; 사이클릭 배열로 공유된 6, 10 또는 14π 전자를 갖고, 탄소 원자 외에 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 약 3개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 "치환된" 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹은 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1 또는 2개의 비-수소 치환체를 갖는 것이다. 적합한 치환체는 할로, 하이드록시, 니트로, 할로알킬, 알킬, 알크아릴, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아실아미노, 알킬카바모일, 아릴카바모일, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 카복시, 히드록시알킬, 알칸설포닐, 아렌설포닐, 알칸술포아미도, 아렌술폰아미도, 아르알킬설폰아미도, 알킬카보닐, 아실옥시, 시아노 및 우레이도 그룹을 제한 없이 포함한다.
일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 아르알킬 그룹, 예를 들어, 2-아릴프로파노일 모이어티이다. 아르알킬 그룹의 구조적 특성은 친유성 모이어티가 생체내 적어도 하나의 단백질에 결합하도록 선택된다. 특정 구현예에서, 아르알킬 그룹의 구조적 특성은 친유성 모이어티가 혈청, 혈관 또는 세포 단백질에 결합하도록 선택된다. 특정 구현예에서, 아르알킬 그룹의 구조적 특성은 알부민, 면역글로불린, 지질단백질, α-2-마크로글루불린 또는 α-1-당단백질로의 결합을 촉진시킨다.
특정 구현예에서, 리간드는 나프록센 또는 나프록센의 구조적 유도체이다. 나프록센의 합성 과정은 미국 특허 제3,904,682호 및 미국 특허 제4,009,197호에서 발견될 수 있고, 이들은 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다. 나프록센은 화학명 (S)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌아세트산이고, 상기 구조는
Figure pct00005
이다.
특정 구현예에서, 리간드는 이부프로펜 또는 이부프로펜의 구조적 유도체이다. 이부프로펜의 합성 과정은 US3,228,831에서 발견될 수 있고, 이는 본원에 제공된 방법에 대해 본원에 참조로 인용된다. 이부프로펜의 구조는
Figure pct00006
이다.
추가의 예시적인 아르알킬 그룹은 US 7,626,014에서 설명되고, 이는 본원에 제공된 방법에 대해 본원에 참조로 인용된다.
다른 구현예에서, 적합한 친유성 모이어티는 지질, 콜레스테롤, 레틴산, 콜산, 아다만탄 아세트산, 1-피렌 부티르산, 디하이드로테스토스테론, 1,3-비스-O(헥사데실)글리세롤, 게라닐옥시헥산올, 헥사데실글리세롤, 보르네올, 멘톨, 1,3-프로판디올, 헵타데실 그룹, 팔미트산, 미리스트산, O3-(올레오일)리토콜산, O3-(올레오일)콜렌산, 이부프로펜, 나프록센, 디메톡시트리틸, 또는 페녹사진을 포함한다.
특정 구현예에서, 특히 친유성 모이어티가 낮은 친유성 또는 소수성을 가질 때, 하나 초과의 친유성 모이어티가 이중 가닥 RNAi 제제에 혼입될 수 있다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 친유성 모이어티는 이중 가닥 RNAi 제제의 동일한 가닥에 혼입된다. 일부 구현예에서, 이중 가닥 RNAi 제제의 각 가닥은 혼입된 하나 이상의 친유성 모이어티를 갖는다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 친유성 모이어티는 이중 가닥 RNAi 제제의 동일한 위치(즉, 동일한 뉴클레오염기, 동일한 당 모이어티 또는 동일한 뉴클레오시드간 연결)에 혼입된다. 이는 예를 들어 캐리어를 통해 2개 이상의 친유성 모이어티를 접합시키거나, 분지된 링커를 통해 2개 이상의 친유성 모이어티를 접합시키거나, 하나 이상의 링커를 통해 2개 이상의 친유성 모이어티를 친유성 모이어티를 연속적으로 연결하는 하나이상의 링커를 사용하여 접합시킴에 의해 성취될 수 있다.
친유성 모이어티는 RNAi 제제의 리보슈가에 대한 직접적인 부착을 통해 RNAi 제제에 접합될 수 있다. 대안적으로, 친유성 모이어티는 링커 또는 캐리어를 통해 이중 가닥 RNAi 제제에 접합될 수 있다.
특정 구현예에서, 친유성 모이어티는 하나 이상의 링커 (테터)를 통해 RNAi 제제에 접합될 수 있다.
일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 에테르, 티오에테르, 우레아, 카보네이트, 아민, 아미드, 말레이미드-티오에테르, 디설파이드, 포스포디에스테르, 설폰아미드 연결, 클릭 반응의 생성물 (예를 들어, 아지드-알킨 환첨가(cycloaddition)로부터 트리아졸) 또는 카바메이트를 함유하는 링커를 통해 이중 가닥 RNAi 제제에 접합된다.
B. 지질 접합체
일부 구현예에서, 리간드는 지질 또는 지질 기반 분자이다. 상기 지질 또는 지질 기반 분자는 전형적으로 혈청 단백질, 예를 들어 사람 혈청 알부민(HSA)에 결합할 수 있다. HSA 결합 리간드는 접합체의 표적 조직으로의 혈관 분포를 가능하게 한다. 예를 들어, 표적 조직은 중추 신경계(CNS), 예를 들어, 뇌 및/또는 척추, 예를 들어, 후근 신경절일 수 있다. HSA에 결합할 수 있는 다른 분자는 또한 리간드로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 나프록센 또는 아스피린이 사용될 수 있다. 지질 또는 지질-기반 리간드는 (a) 접합체의 분해에 대한 내성을 증가시킬 수 있거나, (b) 표적 세포 또는 세포막으로의 표적화 또는 수송을 증가시킬 수 있고/있거나, (c) 혈청 단백질, 예를 들어, HSA로의 결합을 조정하기 위해 사용될 수 있다.
지질 기반 리간드를 사용하여 접합체의 표적 조직으로의 결합을 조절, 예를 들어, 제어 (예를 들어, 억제)할 수 있다. 예를 들어, 보다 강하게 HSA에 결합하는 지질 또는 지질 기반 리간드는 콩팥으로 표적화될 가능성이 적고 따라서 신체로부터 제거될 가능성이 적다. HSA에 덜 강하게 결합하는 지질 또는 지질 기반 리간드를 사용하여 접합체를 콩팥에 표적화시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 지질 기반 리간드는 HSA에 결합한다. 예를 들어, 리간드는 충분한 친화성으로 HSA에 결합하여 비-콩팥 조직으로의 접합체의 분포는 증진될 수 있다. 그러나, 친화성은 전형적으로 HSA-리간드 결합이 역행될 수 없을 정도로 강하지 않다.
일부 구현예에서, 지질 기반 리간드는 HSA에 약하게 결합하거나 전혀 결합하지 않아 접합체의 콩팥으로의 분포는 증진된다. 콩팥 세포에 표적화하는 다른 모이어티는 또한 지질 기반 리간드 대신에 또는 이에 추가로 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 리간드는 모이어티, 예를 들어, 표적 세포, 예를 들어, 증식 세포에 의해 흡수되는 비타민이다. 이들은 특히 예를 들어 악성 또는 비악성 유형의 원치 않는 세포 증식을 특징으로 하는 장애, 예를 들어 암세포를 치료하는 데 유용하다. 예시적인 비타민은 비타민 A, E, 및 K를 포함한다. 다른 예시적인 비타민은 B 비타민, 예를 들어, 폴산, B12, 리보플라빈, 비오틴, 피리독살 또는 암 세포에 의해 흡수되는 다른 비타민 또는 영양물을 포함한다. 또한 HSA 및 저밀도 지질단백질(LDL)이 포함된다.
세포 투과제
다른 구현예에서, 리간드는 세포 투과 제제, 예를 들어 나선 세포 투과제이다. 일부 구현예에서, 제제는 양친매성이다. 예시적인 제제는 tat 또는 안테노페디아와 같은 펩타이드이다. 제제가 펩타이드인 경우, 이는 펩티딜모사체, 인버토머, 비펩타이드 또는 슈도-펩타이드 연결 및 D-아미노산의 사용을 포함하여 변형될 수 있다. 나선 제제는 전형적으로 α-나선 제제이고 친유성 및 소유성(lipophobic) 상을 가질 수 있다.
리간드는 펩타이드 또는 펩티도모사체일 수 있다. 펩티도모사체 (또한 본원에서 올리고펩티도모사체)는 천연 펩타이드와 유사한 한정된 3차원 구조로 폴딩할 수 있는 분자이다. iRNA 제제로의 펩타이드 및 펩티도모사체의 접착은 예를 들어, 세포 인지 및 흡착을 증진시킴에 의해 iRNA의 약동학적 분포에 영향을 미칠 수 있다. 펩타이드 또는 펩티도모사체 모이어티는 약 5-50개 아미노산 길이, 예를 들어, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50개 아미노산 길이일 수 있다.
펩타이드 또는 펩티도모사체는 예를 들어, 세포 투과 펩타이드, 양이온성 펩타이드, 양친매성 펩타이드 또는 소수성 펩타이드 (예를 들어, 주로 Tyr, Trp, 또는 Phe로 이루어진)일 수 있다. 펩타이드 모사체는 덴드리머 펩타이드, 속박된 펩타이드 또는 가교결합된 펩타이드일 수 있다. 또 다른 대안에서, 펩타이드 모이어티는 소수성 막 전좌 서열 (MTS)을 포함할 수 있다. 예시적인 소수성 MTS-함유 펩타이드는 아미노산 서열 AAVALLPAVLLALLAP (서열번호 3699)를 갖는 RFGF이다. 소수성 MTS를 함유하는 RFGF 유사체(예를 들어, 아미노산 서열 AALLPVLLAAP (서열번호 3700))은 또한 표적화 모이어티일 수 있다. 펩타이드 모이어티는 세포막에 걸쳐 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드 및 단백질을 포함하는 대형 극성 분자를 운반할 수 있는 “전달” 펩타이드일 수 있다. 예를 들어, HIV Tat 단백질로부터의 서열 (GRKKRRQRRRPPQ (서열번호 3701)) 및 드로소필라 안테나페디아(Drosophila Antennapedia) 단백질(RQIKIWFQNRRMKWKK (서열번호 3702))은 전달 펩타이드로서 기능할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 펩타이드 또는 펩티도모사체는 DNA의 무작위 서열에 의해 암호화될 수 있고, 예를 들어, 파아지-디스플레이 라이브러리 또는 하나-비드-하나-화합물 (OBOC) 조합 라이브러리로 부터 동정된 펩타이드이다(문헌참조: Lam et al., Nature, 354:82-84, 1991). 전형적으로, 혼입된 단량체 유닛을 통한 dsRNA 제제에 테더링된 펩타이드 또는 펩티도모사체는 아르기닌-글라이신-아스파르트산 (RGD)-펩타이드 또는 RGD 모사체와 같은 세포 표적화 펩타이드이다. 펩타이드 모이어티는 길이가 약 5개 아미노산 내지 약 40개 아미노산 범위일 수 있다. 펩타이드 모이어티는 예를 들어, 안정성을 증가시키거나 형태적 성질을 지시하기 위해 구조적 변형을 가질 수 있다. 하기된 임의의 구조적 변형이 사용될 수 있다.
본원 개시내용의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 RGD 펩타이드는 선형 또는 사이클릭일 수 있고, 변형되어, 예를 들어, 글리코실화되거나 메틸화되어 특이적 조직(들)로의 표적화를 촉진시킬 수 있다. RGD-함유 펩타이드 및 펩티도모사체는 합성 RGD 모사체 뿐만 아니라 D-아미노산을 포함할 수 있다. RGD에 추가로, 당업자는 인테그린 리간드를 표적화하는 다른 모이어티를 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 리간드의 접합체는 PECAM-1 또는 VEGF를 표적화한다.
RGD 펩타이드 모이어티를 사용하여 특정 세포 유형, 예를 들어, 종양 세포, 예를 들어, 내피 종양 세포 또는 유방암 종양 세포를 표적화할 수 있다(문헌참조: Zitzmann et al., Cancer Res., 62:5139-43, 2002). RGD 펩타이드는 폐, 콩팥, 비장 또는 간을 포함하는 다양한 다른 조직의 종양으로 dsRNA 제제의 표적화를 용이하게 할 수 있다(문헌참조: Aoki et al., Cancer Gene Therapy 8:783-787, 2001). 전형적으로, RGD 펩타이드는 iRNA 제제의 콩팥으로의 표적화를 용이하게 한다. RGD 펩타이드는 선형 또는 사이클릭일 수 있고, 특이적 조직으로의 표적화를 용이하게 하기 위해 변형, 예를 들어, 글리코실화 또는 메틸화될 수 있다. 예를 들어, 당화된 RGD 펩타이드는 iRNA 제제를 αVß3를 발현하는 종양 세포로 전달할 수 있다(문헌참조: Haubner et al., Jour. Nucl. Med., 42:326-336, 2001).
“세포 투과 펩타이드”는 세포, 예를 들어, 미생물 세포, 예를 들어, 세균 또는 진균류 세포 또는 포유동물 세포, 예를 들어, 사람 세포를 투과할 수 있다. 미생물 세포-투과 펩타이드는 예를 들어, α-나선 선형 펩타이드(예를 들어, LL-37 또는 세로핀 P1), 디설파이드 결합-함유 펩타이드(예를 들어, α -데펜신, β-데페신 또는 박테네신), 또는 단지 하나 또는 2개의 주요 아미노산을 함유하는 펩타이드(예를 들어, PR-39 또는 인돌리시딘)일 수 있다. 세포 투과 펩타이드는 또한 핵 국소화 신호 (NLS)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 세포 투과 펩타이드는 HIV-1 gp41의 융합 펩타이드 도메인 및 SV40 대형 T 항원의 NLS로부터 유래된 MPG와 같은 이분형 양친매성 펩타이드일 수 있다(문헌참조: Simeoni et al., Nucl. Acids Res. 31:2717-2724, 2003).
탄수화물 접합체 및 리간드
본원 개시내용의 조성물 및 방법의 일부 구현예에서, iRNA 올리고뉴클레오타이드는 추가로 탄수화물을 포함한다. 탄수화물 접합된 iRNA는 본원에 기재된 바와 같이 생체내 치료학적 사용을 위해 적합한 조성물 뿐만 아니라 핵산의 생체내 전달을 위해 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은, “탄수화물”은 각각의 탄소 원자에 결합된 산소, 질소 또는 황 원자와 함께 적어도 6개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 모노사카라이드 유닛 (선형, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는)으로 구성된 탄수화물 자체인 화합물; 또는 각각의 탄소원자에 결합된 산소, 질소 또는 황 원자와 함께 각각 어도 6개 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 모노사카라이드 유닛(선형, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는)으로 구성된 탄수화물 모이어티를 일부로서 갖는 화합물을 언급한다. 대표적인 탄수화물은 당 (모노-, 디-, 트리-, 및 약 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 모노사카라이드 유닛을 함유하는 올리고사카라이드) 및 폴리사카라이드, 예를 들어, 전분, 글리코겐, 셀룰로스 및 폴리사카라이드 검을 포함한다. 특이적 모노사카라이드는 C5 이상 (예를 들어, C5, C6, C7, 또는 C8) 당을 포함하고; 디사카라이드 및 트리사카라이드는 2개 또는 3개의 모노사카라이드 유닛(예를 들어, C5, C6, C7, 또는 C8)을 갖는 당을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 C16 리간드를 포함한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명의 C16 리간드는 다음 구조를 갖고(우라실 염기에 대해 아래에 예시되지만, C16 리간드의 부착은 임의의 염기(C, G, A 등)를 제시하거나 임의의 다른 변형을 소유하는 뉴클레오타이드에 대해 고려되고, 단, 2' 리보 부착이 보존된다) 이렇게 변형된 잔기 내 리보의 2' 위치에 부착된다:
Figure pct00007
화학식: C25H43N2O8P
정확한 질량: 530.2757
분자량: 530.5913
상기된 바와 같이, C16 리간드-변형된 잔기는 그렇게 변형된 예시적인 잔기(여기서는 우라실)의 2'-리보 위치에 직쇄 알킬을 제공한다.
예시적인 구현예에서, 본원 개시내용의 C16 리간드는 다음 구조에 따른 리보뉴클레오타이드에 접합될 수 있고, 본원에 제공된 바와 같은 임의의 다른 변형을 갖고, 단, 2' 리보 부착이 보존되고, 이렇게 변형된 잔기 내 리보의 2' 위치에 부착된다:
Figure pct00008
여기서, *는 인접한 뉴클레오타이드에 대한 결합을 나타내고, B는 뉴클레오염기 또는 뉴클레오염기 유사체이고, 예를 들어, 여기서 B는 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실이다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 RNAi 제제의 탄수화물 접합체는 추가로 상기된 바와 같은 하나 이상의 추가의 리간드, 이에 제한되지 않지만 예를 들어, PK 조절제 또는 세포 투과 펩타이드를 포함한다.
본원 개시내용에 사용하기 위해 적합한 추가의 탄수화물 접합체는 WO 2014/179620 및 WO 2014/179627에 기재된 것들을 포함하고, 이의 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
특정 구현예에서, 본원 개시내용의 조성물 및 방법은 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제의 5’-비닐 포스포네이트 (VP) 변형을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 본원 개시내용의 5’-비닐 포스포네이트 변형된 뉴클레오타이드는 하기 화학식의 구조를 갖는다:
Figure pct00009
여기서, X는 O 또는 S이고;
R은 수소, 하이드록시, 메톡시, 플루오로, 또는 C1-20알콕시 (예를 들어, 메톡시 또는 n-헥사데실옥시)이고;
R5’는 =C(H)-P(O)(OH)2이고, C5’ 탄소와 R5’ 간의 이중 결합은 E 또는 Z 배향(예를 들어, E 배향)에 있고; B는 뉴클레오염기 또는 변형된 뉴클레오염기이고, 임의로, 여기서 B는 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실이다. 본원 개시내용의 비닐 포스포네이트는 본원 개시내용의 dsRNA의 안티센스 또는 센스 가닥에 부착될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원 개시내용의 비닐 포스포네이트는 임의로 dsRNA의 안티센스 가닥의 5’ 말단에서 dsRNA의 안티센스 가닥에 부착된다.
비닐 포스포네이트 변형은 또한 본원 개시내용의 조성물 및 방법을 위해 고려된다. 예시적인 비닐 포스포네이트 구조는 다음과 같다:
Figure pct00010
예를 들어, R5’가 =C(H)-P(O)(OH)2이고, C5’ 탄소와 R5’ 사이에 이중 결합이 E 또는 Z 배향(예를 들어, E 배향)으로 있는 이전의 구조를 포함한다.
일부 구현예에서, 탄수화물 접합체는 모노사카라이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 모노사카라이드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc)이다. 하나 이상의 N-아세틸갈락토스아민 (GalNAc) 유도체를 포함하는 GalNAc 접합체는 예를 들어, 미국 특허 제8,106,022호에 기재되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 iRNA를 특정 세포로 표적화하는 리간드로서 작용한다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 예를 들어, 간 세포(예를 들어, 간 세포 (hepatocyte))의 아시알로당단백질(asialoglycoprotein) 수용체에 대해 리간드로서 작용함에 의해 iRNA를 간 세포로 표적화한다.
일부 구현예에서, 탄수화물 접합체는 하나 이상의 GalNAc 유도체를 포함한다. GalNAc 유도체는 링커, 예를 들어, 2가 또는 3가 분지된 링커를 통해 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 센스 가닥의 3’ 말단에 접합된다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 링커, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 링커를 통해 iRNA 제제에(예를 들어, 센스 가닥의 3’ 말단에) 접합된다.
일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 다음과 같다:
Figure pct00011
화학식 II.
일부 구현예에서, RNAi 제제는 하기의 도식에 나타낸 바와 같이 링커를 통해 탄수화물 접합체에 부착되고, 여기서 X는 O 또는 S이다:
Figure pct00012
일부 구현예에서, RNAi 제제는 표 1에 정의된 바와 같이 L96에 접합되고 하기에 나타낸다:
Figure pct00013
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 탄수화물 접합체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00014
화학식 II,
Figure pct00015
화학식 III,
Figure pct00016
화학식 IV,
Figure pct00017
화학식 V,
Figure pct00018
화학식 VI,
Figure pct00019
화학식 VII,
Figure pct00020
화학식 VIII,
Figure pct00021
화학식 IX,
Figure pct00022
화학식 X,
Figure pct00023
화학식 XI,
Figure pct00024
화학식 XII,
Figure pct00025
화학식 XIII,
Figure pct00026
화학식 XIV,
Figure pct00027
화학식 XV,
Figure pct00028
화학식 XVI,
Figure pct00029
화학식 XVII,
Figure pct00030
화학식 XVIII,
Figure pct00031
화학식 XIX,
Figure pct00032
화학식 XX,
Figure pct00033
화학식 XXI,
Figure pct00034
화학식 XXII.
본원에 기재된 구현예에 사용하기 위한 또 다른 대표적인 탄수화물 접합체는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00035
(화학식 XXIII), X 또는 Y 중 하나가 올리고뉴클레오타이드인 경우, 다른 하나는 수소이다.
일부 구현예에서, 탄수화물 접합체는 추가로 상기된 바와 같은 하나 이상의 추가의 리간드, 이에 제한되지 않지만 예를 들어, PK 조절제 또는 세포 투과 펩타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 iRNA는 링커를 통해 탄수화물에 접합된다. 본원 개시내용의 조성물 및 방법의 링커와 iRNA 탄수화물 접합체의 비제한적인 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00036
(화학식 XXIV),
Figure pct00037
(화학식 XXV),
Figure pct00038
(화학식 XXVI),
Figure pct00039
(화학식 XXVII),
Figure pct00040
(화학식 XXVIII),
Figure pct00041
(화학식 XXIX), 및
Figure pct00042
(화학식 XXX), X 또는 Y 중 하나가 올리고뉴클레오타이드인 경우, 다른 하나는 수소이다.
E. 열적으로 불안정화 변형
특정 구현예에서, dsRNA 분자는 안티센스 가닥의 씨드 영역 내 (즉, 안티센스 가닥의 5’-말단의 위치 2 내지 9에서) 열 불안정화 변형을 혼입시켜 오프-표적 유전자 사일런싱을 감소시키거나 억제함에 의해 RNA 간섭을 위해 최적화될 수 있다. 안티센스 가닥의 5’ 말단으로부터 계수하여 처음 9개 뉴클레오타이드 위치 내 듀플렉스의 적어도 하나의 열 불안정화 변형을 포함하는 안티센스 가닥을 갖는 dsRNA가 오프-표적 유전자 사일런싱 활성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5’ 영역의 처음 9개 뉴클레오타이드 위치 내 듀플렉스의 적어도 하나 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개 이상)의 열 불안정화 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 듀플렉스의 하나 이상의 열 불안정화 변형(들)은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 위치 2 내지 9, 또는 위치 4 내지 8에 위치한다. 일부 추가의 구현예에서, 듀플렉스의 열 불안정화 변형(들)은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 위치 6, 7 또는 8에 위치한다. 여전히 일부 추가의 구현예에서, 듀플렉스의 열 불안정화 변형은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 위치 7에 위치한다. 용어 “열적으로 불안정화 변형(들)은 보다 낮은 전체 용융 온도 (Tm) (예를 들어, 상기 변형(들)을 갖지 않는 dsRNA의 Tm 보다 1, 2, 3 또는 4도 낮은 Tm)을 갖는 dsRNA를 생성시키는 변형(들)을 포함한다. 일부 구현예에서, 듀플렉스의 열 불안정화 변형은 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 위치 2, 3, 4, 5 또는 9에 위치한다.
열적으로 불안정화 변형은 무염기 변형; 반대 가닥 내 반대 뉴클레오타이드와의 미스매치; 및 2’-데옥시 변형, 비환형 뉴클레오타이드, 예를 들어, 잠김 해제된 핵산(UNA), 및 글리콜 핵산(GNA)과 같은 당 변형을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
예시된 무염기 변형은 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00043
여기서 R = H, Me, Et 또는 OMe이고; R’ = H, Me, Et 또는 OMe이고; R” = H, Me, Et 또는 OMe이고,
Figure pct00044
방식2 방식 3 방식 4 방식 5
(2'-OMe 무염기 (3'-OMe) (5'-Me) (Hyp-스페이서)
스페이서) X=OMe, F
여기서 B는 변형되거나 변형되지 않은 뉴클레오염기이다.
예시된 당 변형은 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
여기서 B는 변형되거나 변형되지 않은 뉴클레오염기이다.
일부 구현예에서, 듀플렉스의 열 불안정화 변형은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00049
Figure pct00050
및
Figure pct00051
여기서 B는 변형되거나 변형되지 않은 뉴클레오염기이고 각각의 구조 상에 별표는 R, S 또는 라세믹을 나타낸다.
용어 "비환형 뉴클레오타이드"는 비환형 리보스 당을 갖는 임의의 뉴클레오타이드를 지칭하고, 예를 들어, 여기서, 리보스 탄소 간의 임의의 결합(예를 들어, C1’-C2’, C2’-C3’, C3’-C4’, C4’-O4’, 또는 C1’-O4’)은 부재이거나 리보스 탄소 또는 산소 (예를 들어, C1’, C2’, C3’, C4’ 또는 O4’) 중 적어도 하나는 독립적으로 또는 조합으로 뉴클레오타이드에서 부재이다. 일부 구현예에서, 비환형 뉴클레오타이드는
Figure pct00052
또는
Figure pct00053
이고, 여기서 B는 변형되거나 변형되지 않은 뉴클레오염기이고, R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, OR3, 또는 알킬이고; R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 당이다. 용어 “UNA”는 잠김 해제된 비환형 핵산이고, 여기서 당의 임의의 결합은 제거되었고 잠김 해제된 “당” 잔기를 형성한다. 하나의 예에서, UNA는 또한 C1'-C4’ 사이의 결합 (즉, C1’과 C4’ 탄소 사이의 공유 탄소-산소-탄소 결합)이 제거된 단량체를 포괄한다. 또 다른 예에서, 당의 C2'-C3' 결합(즉. C2'와 C3' 탄소 사이의 공유 탄소-탄소 결합)은 제거된다(문헌참조: Mikhailov et. al., Tetrahedron Letters, 26 (17): 2059 (1985); and Fluiter et al., Mol. Biosyst., 10: 1039 (2009), 이의 전문이 본원에 참조로 인용됨). 비환형 유도체는 왓슨-크릭 쌍형성에 영향을 주는 것 없이 보다 큰 골격 가요성을 제공한다. 비환형 뉴클레오타이드는 2’-5’ 또는 3’-5’ 연결을 통해 연결될 수 있다.
용어 ‘GNA’는 DNA 또는 RNA와 유사하지만 포스포디에스테르 결합에 의해 연결된 반복 글리세롤 유닛으로 구성된다는 점에서 이의 “골격”의 조성이 상이한 중합체인 글리콜 핵산을 지칭한다:
Figure pct00054
.
듀플렉스의 열적으로 불안정화 변형은 dsRNA 듀플렉스 내 열적으로 불안정화 뉴클레오타이드와 반대 가닥 내 반대 뉴클레오타이드 간의 미스매치 (즉, 비상보성 염기쌍)일 수 있다. 예시적인 미스매치 염기쌍은 G:G, G:A, G:U, G:T, A:A, A:C, C:C, C:U, C:T, U:U, T:T, U:T, 또는 이의 조합을 포함한다. 당업계에 공지된 다른 미스매치 염기쌍 형성은 또한 본 발명에 적합할 수 있다. 미스매치는 천연적으로 존재하는 뉴클레오타이드 또는 변형된 뉴클레오타이드인 뉴클레오타이드 간에 존재할 수 있고, 즉, 미스매치 염기쌍 형성은 뉴클레오타이드의 리보스 당에 대한 변형과는 무관하게 각각의 뉴클레오타이드로부터의 뉴클레오염기 사이에 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, dsRNA 분자는 2’-데옥시 뉴클레오염기인, 미스매치 쌍형성에서 적어도 하나의 뉴클레오염기를 포함하고; 예를 들어, 2’-데옥시 뉴클레오염기는 센스 가닥 내에 있다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 씨드 영역 내 듀플렉스의 열 불안정화 변형은 하기와 같은 표적 mRNA 상의 상보적 염기로의 손상된 W-C H-결합을 갖는 뉴클레오타이드를 포함한다:
Figure pct00055
무염기 뉴클레오타이드, 비환형 뉴클레오타이드 변형 (UNA 및 GNA를 포함하는) 및 미스매치 변형의 보다 많은 예는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 WO 2011/133876에 상세히 기재되었다.
열 불안정화 변형은 또한 반대 염기와 수소 결합을 형성하는 능력이 감소되거나 폐지된 범용 염기, 및 포스페이트 변형을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 듀플렉스의 열 불안정화 변형은 반대 가닥의 염기와 수소 결합을 형성하는 능력이 손상되거나 완전히 폐지된 뉴클레오염기 변형과 같은 비카노니칼 염기를 갖는 뉴클레오타이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들 뉴클레오염기 변형은 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 WO 2010/0011895에 기재된 바와 같이 dsRNA 듀플렉스의 중심 영역의 불안정화에 대해 평가되었다. 예시적인 뉴클레오염기 변형은 다음과 같다:
Figure pct00056
이노신 네불라린 2'-아미노퓨린
Figure pct00057
Figure pct00058
2,4- 5-니트로인돌 3-니트로피롤 4-플루오로-6- 4-메틸벤즈이미다졸
디플루오로톨루엔 메틸벤즈이미다졸
일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 씨드 영역 내 듀플렉스의 열 불안정화 변형은 하기와 같은 표적 mRNA 상의 염기와 상보성인 하나 이상의 a-뉴클레오타이드를 포함한다:
Figure pct00059
여기서 R은 H, OH, OCH3, F, NH2, NHMe, NMe2 또는 O-알킬이다.
천연 포스포디에스테르 연결과 비교하여 dsRNA 듀플렉스의 열 안정성을 감소시키는 것으로 공지된 예시적 포스페이트 변형은 다음과 같다:
Figure pct00060
R=알킬
R 그룹에 대한 알킬은 C1-C6알킬일 수 있다. R 그룹에 대한 특이적 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
뉴클레오염기의 기능적 역할의 관점에서 당업자가 인지하는 바와 같이 본원 개시내용의 RNAi 제제의 특이성을 한정하고, 뉴클레오염기 변형은 예를 들어, 불안정화 변형을 본원 개시내용의 RNAi 제제로 도입하기 위해, 예를 들어, 오프-표적 효과에 상대적으로 온-표적 효과를 증진시킬 목적을 위해 본원에 기재된 바와 같이 다양한 방식으로 수행될 수 있고, 다양한 범위의 변형이 가용하고 일반적으로 본원 개시내용의 RNAi 제제 상에 존재시 비-뉴클레오염기 변형, 예를 들어, 폴리리보뉴클레오타이드의 당 그룹 또는 포스페이트 골격에 대한 변형에 대해 보다 큰 경향이 있다. 상기 변형은 본원 개시내용의 다른 섹션에서 보다 상세히 기재되고 명백하게 본원 개시내용의 RNAi 제제에 대해 고려되고, 상기된 또는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 본래의 뉴클레오염기 또는 변형된 뉴클레오염기를 소유한다.
열 불안정화 변형을 포함하는 안티센스 가닥에 추가로, dsRNA는 또한 하나 이상의 안정화 변형을 포함할 수 있다. 예를 들어, dsRNA는 적어도 2개(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 안정화 변형을 포함할 수 있다. 제한 없이, 안정화 변형은 모두 하나의 가닥에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥 둘다는 적어도 2개의 안정화 변형을 포함한다. 안정화 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 임의의 뉴클레오타이드 상에 존재할 수 있다. 예를 들어, 안정화 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 모든 뉴클레오타이드상에 존재할 수 있거나; 각각의 안정화 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 교호 패턴으로 존재할 수 있거나; 센스 가닥 또는 안티센스 가닥은 교호 패턴으로 안정화 변형 둘다를 포함한다. 센스 가닥 상의 안정화 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥과 동일하거나 상이할 수 있고, 센스 가닥 상의 안정화 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥 상의 안정화 변형의 교호 패턴에 상대적인 전환을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 적어도 2개(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 안정화 변형을 포함한다. 제한 없이, 안티센스 가닥에서 안정화 변형은 임의의 위치에 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 5'-말단으로부터 위치 2, 6, 8, 9, 14, 및 16에서의 안정화 변형을 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 안티센스 가닥은 5'-말단으로부터 위치 2, 6, 14 및 16에서의 안정화 변형을 포함한다. 여전히 일부 다른 구현예에서, 안티센스 가닥은 5'-말단으로부터 위치 2, 14 및 16에서의 안정화 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 불안정화 변형에 인접하게 적어도 하나의 안정화 변형을 포함한다. 예를 들어, 안정화 변형은 불안정화 변형의 5’-말단 또는 3’-말단에서, 즉, 불안정화 변형의 위치로부터 위치 -1 또는 +1에서의 뉴클레오타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 불안정화 변형의 5'-말단 및 3'-말단 각각에서, 즉 불안정화 변형의 위치로부터 위치 -1 및 +1에서 안정화 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 불안정화 변형의 3'-말단에서, 즉 불안정화 변형의 위치로부터 위치 +1 및 +2에서 적어도 2개의 안정화 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 적어도 2개(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 안정화 변형을 포함한다. 제한 없이, 센스 가닥에서 안정화 변형은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 5'-말단으로부터 위치 7, 10 및 11에서의 안정화 변형을 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 센스 가닥은 5'-말단으로부터 위치 7, 9, 10 및 11에서의 안정화 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수하여, 안티센스 가닥의 위치 11, 12, 및 15에 반대 또는 상보적인 위치에서의 안정화 변형을 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수하여, 안티센스 가닥의 위치 11, 12, 13 및 15에 반대 또는 상보적인 위치에서 안정화 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 2, 3, 또는 4개의 안정화 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 가닥에서 듀플렉스의 열 불안정화 변형과 반대 또는 상보적인 위치에서 안정화 변형을 포함하지 않는다.
예시적인 열적으로 안정화 변형은 2'-플루오로 변형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 열적으로 안정화 변형은 LNA를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA는 적어도 4개(예를 들어, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 또는 그 이상)의 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 제한 없이, 2’-플루오로 뉴클레오타이드는 하나 가닥에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥 둘다는 적어도 2개의 2’-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 2’-플루오로 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 임의의 뉴클레오타이드 상에 존재할 수 있다. 예를 들어, 2’-플루오로 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 모든 뉴클레오타이드상에 존재할 수 있거나; 각각의 2’-플루오로 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 교호 패턴으로 존재할 수 있거나; 센스 가닥 또는 안티센스 가닥은 교호 패턴으로 2’-플루오로 변형 둘다를 포함한다. 센스 가닥 상의 2’-플루오로 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥과 동일하거나 상이할 수 있고, 센스 가닥 상의 2’-플루오로 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥 상의 2’-플루오로 변형의 교호 패턴에 상대적인 전환을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 적어도 2개(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 2’-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 제한 없이, 안티센스 가닥에서 2’-플루오로 변형은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 안티센스는 5'-말단으로부터 위치 2, 6, 8, 9, 14 및 16에서 2’-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 안티센스는 5'-말단으로부터 위치 2, 6, 14 및 16에서 2’-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 여전히 일부 다른 구현예에서, 안티센스는 5'-말단으로부터 위치 2, 14 및 16에서 2’-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 불안정화 변형에 인접하게 적어도 하나의 2’-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들어, 2’-플루오로 뉴클레오타이드는 불안정화 변형의 5’-말단 또는 3’-말단에서, 즉, 불안정화 변형의 위치로부터 위치 -1 또는 +1에서의 뉴클레오타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 불안정화 변형의 5'-말단 및 3'-말단 각각에서, 즉 불안정화 변형의 위치로부터 위치 -1 및 +1에서 2’-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 불안정화 변형의 3'-말단에서, 즉 불안정화 변형의 위치로부터 위치 +1 및 +2에서 적어도 2개의 2’-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 적어도 2개(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 2’-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 제한 없이, 센스 가닥에서 2’-플루오로 변형은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 안티센스는 5'-말단으로부터 위치 7, 10 및 11에서 2’-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 센스 가닥은 5'-말단으로부터 위치 7, 9, 10 및 11에서 2’-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수하여, 안티센스 가닥의 위치 11, 12, 및 15에 반대 또는 상보적인 위치에서 2’-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수하여, 안티센스 가닥의 위치 11, 12, 13 및 15에 반대 또는 상보적인 위치에서 2’-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 2, 3, 또는 4개의 2’-플루오로 뉴클레오타이드의 블록을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 가닥에서 듀플렉스의 열 불안정화 변형과 반대 또는 상보적인 위치에서 2’-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 21개 뉴클레오타이드 (nt) 센스 가닥 및 23개 뉴클레오타이드 (nt) 안티센스를 포함하고, 여기서 상기 안티센스 가닥은 적어도 하나의 열 불안정화 뉴클레오타이드를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 열 불안정화 뉴클레오타이드는 안티센스 가닥의 씨드 영역 내에 (즉, 안티센스 가닥의 5’-말단의 위치 2-9에서) 존재하고, 여기서 dsRNA의 하나의 말단은 평활 말단이고, 다른 말단은 2nt 오버행을 포함하고, 여기서 dsRNA는 임의로 추가로 하기의 특징 중 적어도 하나 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 모두 7개)를 갖는다: (i) 안티센스는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 2’-플루오로 변형을 포함하고; (ii) 안티센스는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고; (iii) 센스 가닥은 리간드와 접합되고; (iv) 센스 가닥은 2, 3, 4 또는 5개의 2’-플루오로 변형을 포함하고; (v) 센스 가닥은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고; (vi) dsRNA는 적어도 4개의 2’-플루오로 변형을 포함하고; (vii) dsRNA는 안티센스 가닥의 5’-말단에서 평활 말단을 포함한다. 일부 구현예에서, 2개의 nt 오버행은 안티센스 가닥의 3’-말단에 있다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 센스 가닥 및 안티센스 가닥에서 모든 뉴클레오타이드는 변형될 수 있다. 각각의 뉴클레오타이드는 비-연결 포스페이트 산소의 하나 또는 둘다 또는 하나 이상의 연결 포스페이트 산소의 하나 이상의 변경; 리보스 당의 성분, 예를 들어, 리보스 당 상에 2'-하이드록실의 변경; 포스페이트 모이어티의 “탈포스포” 링커로의 다수의 대체; 천연적으로 존재하는 염기의 변형 또는 대체; 및 리보스-포스페이트 골격의 대체 또는 변형을 포함할 수 있는 동일하거나 상이한 변형으로 변형될 수 있다.
핵산은 서브유닛의 중합체임으로, 많은 변형은 핵산 내 반복되는 위치에서 일어나고, 예를 들어, 염기 또는 포스페이트 모이어티의 변형, 또는 포스페이트 모이어티의 비-연결 O가 있다. 일부 경우에 핵산의 모든 대상 위치에서 변형이 일어나지만 많은 경우에는 일어나지 않을 것이다. 예를 들어, 변형은 3'- 또는 5' 말단 위치에서만 발생할 수 있고, 말단 영역, 예를 들어 말단 뉴클레오타이드 상의 위치 또는 가닥의 마지막 2, 3, 4, 5, 또는 10개 뉴클레오타이드에서만 발생할 수 있다. 변형은 이중 가닥 영역, 단일 가닥 영역 또는 둘 다에서 발생할 수 있다. 변형은 RNA의 이중 가닥 영역에서만 발생할 수 있거나 RNA의 단일 가닥 영역에서만 발생할 수 있다. 예를 들어, 비-연결 O 위치에서 포스포로티오에이트 변형은 한쪽 또는 양쪽 말단에서만 발생할 수 있고, 말단 영역, 예를 들어, 말단 뉴클레오타이드 상의 위치에서 또는 가닥의 마지막 2, 3, 4, 5 , 또는 10개 뉴클레오타이드에서만 발생할 수 있거나, 이중 가닥 및 단일 가닥 영역, 특히 말단에서 발생할 수 있다. 5’-말단 또는 말단들은 인산화될 수 있다.
예를 들어, 안정성을 증진시키거나, 오버행에 특정 염기를 포함하거나, 변형된 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 대용물을 단일 가닥 오버행, 예를 들어 5' 또는 3’ 오버행에 포함하거나, 둘 다에 포함하는 것이 가능할 수 있다. 예를 들어, 오버행에 퓨린 뉴클레오타이드를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 구현예에서 3' 또는 5' 오버행의 염기 모두 또는 일부는 예를 들어 본원에 기재된 변형으로 변형될 수 있다. 변형은 예를 들어 당업계에 공지된 변형을 갖는 리보스 당의 2' 위치에서의 변형의 사용, 예를 들어 데옥시리보뉴클레오타이드, 2'-데옥시-2'-플루오로(2'-F) 또는 뉴클레오염기의 리보당 대신 변형된 2'-O-메틸의 사용, 및 포스페이트 그룹에서의 변형, 예를 들어 포스포로티오에이트 변형의 사용을 포함할 수 있다. 오버행은 표적 서열과 상동성일 필요는 없다.
일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 잔기는 LNA, HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-메틸, 2'-O-알릴, 2’-C-알릴, 2'-데옥시, 또는 2'-플루오로로 독립적으로 변형된다. 가닥은 하나 초과의 변형을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 잔기는 독립적으로 2’- O-메틸 또는 2’-플루오로로 변형된다. 이들 변형은 안티센스 가닥 내 존재하는 듀플렉스의 적어도 하나의 열 불안정화 변형에 추가로 있는 것으로 이해되어야만 한다.
적어도 2개의 상이한 변형은 전형적으로 센스 가닥 및 안티센스 가닥 상에 존재한다. 상기 2개의 변형은 2’-데옥시, 2’- O-메틸 또는 2’-플루오로 변형, 비환형 뉴클레오타이드 또는 기타일 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥 각각은 2’-O-메틸 또는 2’-데옥시로부터 선택된 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 잔기는 독립적으로 2'-O-메틸 뉴클레오타이드, 2’-데옥시 뉴클레오타이드, 2´-데옥시-2’-플루오로 뉴클레오타이드, 2'-O-N-메틸아세트아미도 (2'-O-NMA) 뉴클레오타이드, 2'-O-디메틸아미노에톡시에틸 (2'-O-DMAEOE) 뉴클레오타이드, 2'-O-아미노프로필 (2'-O-AP) 뉴클레오타이드 또는 2'-ara-F 뉴클레오타이드로 변형된다. 다시, 이들 변형은 안티센스 가닥 내 존재하는 듀플렉스의 적어도 하나의 열 불안정화 변형에 추가로 있는 것으로 이해되어야만 한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 특히 B1, B2, B3, B1’, B2’, B3’, B4’ 영역에서 교호 패턴의 변형을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "교호 모티프” 또는 “교호 패턴”은 하나 이상의 변형을 갖는 모티프를 지칭하며, 각각의 변형은 한 가닥의 교호 뉴클레오타이드 상에서 발생한다. 교호 뉴클레오타이드는 하나 걸러 뉴클레오타이드 하나 또는 3개의 뉴클레오타이드 당 하나 또는 유사한 패턴을 지칭할 수 있다. 예를 들어, A, B 및 C 각각이 뉴클레오타이드에 대한 하나의 유형의 변형을 나타내는 경우, 교호 모티프는 “ABABABABABAB…,” “AABBAABBAABB…,” “AABAABAABAAB…,” “AAABAAABAAAB…,” “AAABBBAAABBB…,” 또는 “ABCABCABCABC…” 등일 수 있다.
교호 모티프에 포함된 변형의 유형은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, A, B, C, D 각각이 뉴클레오타이드 상에 하나 유형의 변형을 나타내는 경우, 교호 패턴, 즉, 하나 걸러 뉴클레오타이드 상의 변형은 동일할 수 있지만, 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 각각은 교호 모티프, 예를 들어 “ABABAB…”, “ACACAC…” “BDBDBD…” 또는 “CDCDCD…” 등 내 여러 변형의 가능성으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 전환된 안티센스 가닥 상의 교호 모티프에 대한 변형 패턴에 비해 센스 가닥 상의 교호 모티프에 대한 변형 패턴을 포함한다. 전환(shift)은 센스 가닥의 뉴클레오타이드의 변형된 그룹이 안티센스 가닥의 뉴클레오타이드의 상이하게 변형된 그룹에 상응하도록할 수 있고 그 반대의 경우도 마찬가지일 수 있다. 예를 들어, 센스 가닥이 dsRNA 듀플렉스 내 안티센스 가닥과 쌍을 형성하는 경우, 센스 가닥 내 교호 모티프는 가닥의 5’-3'로 "ABABAB"로 개시할 수 있고 안티센스 가닥 내 교호 모티프는 듀프렉스 영역 내 가닥의 3’에서 5’로 "BABABA"로 개시할 수 있다. 또 다른 예로서, 센스 가닥 내 교호 모티프는 가닥의 5’-3’로 “AABBAABB”로 개시할 수 있고, 안티센스 가닥 내 교호 모티프는 듀플렉스 영역 내 가닥의 3’에서 5’로 “BBAABBAA”로 개시할 수 있어 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이의 변형 패턴의 완전하거나 부분적인 전환이 있다.
본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 적어도 하나의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함할 수 있다. 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형은 가닥의 임의의 위치에서 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 가닥 둘다의 임의의 뉴클레오타이드 상에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오타이드 간 연결 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 모든 뉴클레오타이드에서 발생할 수 있거나; 각각의 뉴클레오타이드 간 연결 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 교호 패턴으로 발생할 수 있거나; 센스 가닥 또는 안티센스 가닥은 교호 패턴으로 뉴클레오타이드 간 연결 변형 둘다를 포함한다. 센스 가닥 상의 뉴클레오타이드 간 연결 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥과 동일하거나 상이할 수 있고, 센스 가닥 상의 뉴클레오타이드 간 연결 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥 상의 뉴클레오타이드 간 연결 변형의 교호 패턴에 상대적인 전환을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자는 오버행 영역에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다. 예를 들어, 오버행 영역은 2개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 갖는 2개의 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드 간 연결 변형은 또한 듀플렉스 영역 내의 말단 쌍형성 뉴클레오타이드와 오버행 뉴클레오타이드를 연결하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, 적어도 2, 3, 4개, 또는 모든 오버행 뉴클레오타이드는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 통해 연결될 수 있고, 임의로 오버행 뉴클레오타이드 옆에 있는 쌍형성 뉴클레오타이드와 오버행 뉴클레오타이드를 연결하는 추가의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결일 수 있다. 예를 들어, 말단 3개의 뉴클레오타이드 사이에 적어도 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결이 있을 수 있고, 여기서 3개의 뉴클레오타이드 중 2개는 오버행 뉴클레오타이드이고 세 번째는 오버행 뉴클레오타이드 옆의 쌍형성 뉴클레오타이드이다. 일부 구현예에서, 이들 말단 3개 뉴클레오타이드는 안티센스 가닥의 3’-말단에 있을 수 있다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 센스 가닥은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결에 의해 분리된 2 내지 10개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결의 1 내지 10개 블록을 포함하고, 여기서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 중 하나가 올리고뉴클레오타이드 서열 내 임의의 위치에 위치하고, 상기 센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결의 임의의 조합을 포함하는 안티센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 연결을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결에 의해 분리된 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결의 2개 블록을 포함하고, 여기서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 중 하나가 올리고뉴클레오타이드 서열 내 임의의 위치에 위치하고, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 연결을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결에 의해 분리된 3개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결의 2개 블록을 포함하고, 여기서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 중 하나가 올리고뉴클레오타이드 서열 내 임의의 위치에 위치하고, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 연결을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14개 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결에 의해 분리된 4개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결의 2개 블록을 포함하고, 여기서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 중 하나가 올리고뉴클레오타이드 서열 내 임의의 위치에 위치하고, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 연결을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결에 의해 분리된 5개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결의 2개 블록을 포함하고, 여기서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 중 하나가 올리고뉴클레오타이드 서열 내 임의의 위치에 위치하고, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 연결을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결에 의해 분리된 6개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결의 2개 블록을 포함하고, 여기서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 중 하나가 올리고뉴클레오타이드 서열 내 임의의 위치에 위치하고, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 연결을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결에 의해 분리된 7개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결의 2개 블록을 포함하고, 여기서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 중 하나가 올리고뉴클레오타이드 서열 내 임의의 위치에 위치하고, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 연결을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결에 의해 분리된 8개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결의 2개 블록을 포함하고, 여기서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 중 하나가 올리고뉴클레오타이드 서열 내 임의의 위치에 위치하고, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 연결을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1, 2, 3, 또는 4개 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결에 의해 분리된 9개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결의 2개 블록을 포함하고, 여기서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 중 하나가 올리고뉴클레오타이드 서열 내 임의의 위치에 위치하고, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 연결을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 또는 안티센스 가닥의 말단 위치(들)의 위치 1 내지 10 내에 하나 이상의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다. 예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 뉴클레오타이드는 센스 또는 안티센스 가닥의 하나의 말단 또는 말단 둘다에서 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 통해 연결될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 또는 안티센스 가닥의 각각의 듀플렉스의 내부 영역의 위치 1 내지 10 내에 하나 이상의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다. 예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 뉴클레오타이드는 센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여 듀플렉스 영역의 위치 8 내지 16에서 포스포로티오에이트 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 통해 연결될 수 있고; dsRNA 분자는 임의로 추가로 말단 위치(들)의 위치 1 내지 10 내에 하나 이상의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 1 내지 5개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(들) 및 위치 18-23 내 1 내지 5개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(들) 및 안티센스 가닥 (5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 1 내지 5개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 1 내지 5개를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 1개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 18-23 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 안티센스 가닥 (5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 1개 및 안티센스 가닥 (5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 18-23 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 안티센스 가닥 (5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 18-23 내 1개 및 안티센스 가닥 (5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 18-23 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 18-23 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 18-23 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 20 및 21에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 안티센스 가닥 (5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 21에서 1개를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 21에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 20 및 21에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 21 및 22에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 안티센스 가닥 (5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 21에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 21에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 21 및 22에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 22 및 23에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 안티센스 가닥 (5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 21에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 21에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5’-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 23에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 골격 키랄 중심 패턴을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 5개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 6개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 7개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 8개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 9개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 10개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 11개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 12개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 13개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 14개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 15개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 16개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 17개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 18개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 19개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Rp 배위에서 8개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Rp 배위에서 7개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Rp 배위에서 6개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Rp 배위에서 5개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Rp 배위에서 4개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Rp 배위에서 3개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Rp 배위에서 2개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Rp 배위에서 1개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 키랄이 아닌 (비제한저인 예로서, 포스포디에스테르) 8개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 키랄이 아닌 7개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 키랄이 아닌 6개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 키랄이 아닌 5개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 키랄이 아닌 4개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 키랄이 아닌 3개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 키랄이 아닌 2개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 키랄이 아닌 1개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 10개의 뉴클레오타이드 간 연결 및 키랄이 아닌 8개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 11개의 뉴클레오타이드 간 연결 및 키랄이 아닌 7개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 12개의 뉴클레오타이드 간 연결 및 키랄이 아닌 6개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 13개의 뉴클레오타이드 간 연결 및 키랄이 아닌 6개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 14개의 뉴클레오타이드 간 연결 및 키랄이 아닌 5개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 15개의 뉴클레오타이드 간 연결 및 키랄이 아닌 4개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, Sp 배위에서 뉴클레오타이드 간 연결은 임의로 연속성이거나 연속성이 아니다. 일부 구현예에서, Rp 배위에서 뉴클레오타이드 간 연결은 임의로 연속성이거나 연속성이 아니다. 일부 구현예에서, 키랄이 아닌 뉴클레오타이드 간 연결은 임의로 연속성이거나 연속성이 아니다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 블록을 포함하고 이는 입체화학 블록이다. 일부 구현예에서, 블록은 블록의 각각의 뉴클레오타이드 간 연결이 Rp인 Rp 블록이다. 일부 구현예에서, 5’-블록은 Rp 블록이다. 일부 구현예에서, 3’-블록은 Rp 블록이다. 일부 구현예에서, 블록은 블록의 각각의 뉴클레오타이드 간 연결이 Sp인 Sp 블록이다. 일부 구현예에서, 5’-블록은 Sp 블록이다. 일부 구현예에서, 3’-블록은 Sp 블록이다. 일부 구현예에서, 제공된 올리고뉴클레오타이드는 Rp 및 Sp 블록 둘다를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 올리고뉴클레오타이드는 Sp 블록이 아닌 하나 이상의 Rp를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 올리고뉴클레오타이드는 Rp 블록이 아닌 하나 이상의 Sp를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 PO 블록을 포함하고, 여기서 각각의 뉴클레오타이드 간 연결은 천연 포스페이트 연결이다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 5’-블록을 포함하고 이는 Sp 블록이고, 여기서 각각의 당 모이어티는 2’-F 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 5’-블록은 Sp 블록이고, 여기서, 뉴클레오타이드 간 연결 각각은 변형된 뉴클레오타이드 간 연결이고, 각각의 당 모이어티는 2’-F 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 5’-블록은 Sp 블록이고, 여기서, 뉴클레오타이드 간 연결 각각은 포스포로티오에이트 연결이고, 각각의 당 모이어티는 2’-F 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 5’-블록은 4개 이상의 뉴클레오사이드 유닛을 포함한다. 일부 구현예에서, 5’-블록은 5개 이상의 뉴클레오사이드 유닛을 포함한다. 일부 구현예에서, 5’-블록은 6개 이상의 뉴클레오사이드 유닛을 포함한다. 일부 구현예에서, 5’-블록은 7개 이상의 뉴클레오사이드 유닛을 포함한다. 일부 구현예에서, 3’-블록은 Sp 블록이고, 여기서 각각의 당 모이어티는 2’-F 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 3’-블록은 Sp 블록이고, 여기서, 뉴클레오타이드 간 연결 각각은 변형된 뉴클레오타이드 간 연결이고, 각각의 당 모이어티는 2’-F 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 3’-블록은 Sp 블록이고, 여기서, 뉴클레오타이드 간 연결 각각은 포스포로티오에이트 연결이고, 각각의 당 모이어티는 2’-F 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 3’-블록은 4개 이상의 뉴클레오사이드 유닛을 포함한다. 일부 구현예에서, 3’-블록은 5개 이상의 뉴클레오사이드 유닛을 포함한다. 일부 구현예에서, 3’-블록은 6개 이상의 뉴클레오사이드 유닛을 포함한다. 일부 구현예에서, 3’-블록은 7개 이상의 뉴클레오사이드 유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 특정 영역에서 한 유형의 뉴클레오사이드 또는 올리고뉴클레오타이드에 이어서 특정 유형의 뉴클레오타이드 간 연결, 예를 들어, 천연 포스페이트 연결, 변형된 뉴클레오타이드 간 연결, Rp 키랄 뉴클레오타이드 간 연결, Sp 키랄 뉴클레오타이드 간 연결 등을 포함한다. 일부 구현예에서, A에 이어서 Sp가 있다. 일부 구현예에서, A에 이어서 Rp가 있다. 일부 구현예에서, A에 이어서 천연 포스페이트 연결(PO)이 있다. 일부 구현예에서, U에 이어서 Sp가 있다. 일부 구현예에서, U에 이어서 Rp가 있다. 일부 구현예에서, U에 이어서 천연 포스페이트 연결(PO)이 있다. 일부 구현예에서, C에 이어서 Sp가 있다. 일부 구현예에서, C에 이어서 Rp가 있다. 일부 구현예에서, C에 이어서 천연 포스페이트 연결(PO)이 있다. 일부 구현예에서, G에 이어서 Sp가 있다. 일부 구현예에서, G에 이어서 Rp가 있다. 일부 구현예에서, G에 이어서 천연 포스페이트 연결(PO)이 있다. 일부 구현예에서, C 및 U에 이어서 Sp가 있다. 일부 구현예에서, C 및 U에 이어서 Rp가 있다. 일부 구현예에서, C 및 U에 이어서 천연 포스페이트 연결(PO)이 있다. 일부 구현예에서, A 및 G에 이어서 Sp가 있다. 일부 구현예에서, A 및 G에 이어서 Rp가 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 표적과, 듀플렉스 내 및 이의 조합으로 미스매치(들)를 포함한다. 미스매치는 오버행 영역 또는 듀플렉스 영역에서 발생할 수 있다. 염기쌍은 해리 또는 용융을 촉진하는 경향에 따라 순위가 매겨질 수 있다(예를 들어, 특정 쌍형성의 결합 또는 해리의 자유 에너지에 따라 가장 간단한 접근법은 개별 쌍을 기준으로 쌍을 검사하는 것이만 다음 이웃 또는 유사한 분석이 사용될 수도 있다). 해리를 촉진시키는 측면에서: A:U는 G:C 보다 선호되고; G:U는 G:C 보다 바람지하고; I:C는 G:C 보다 바람직하다 (I=이노신). 미스매치, 예를 들어, 비-카노니칼 또는 카노니칼 이외의 쌍형성(본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이)은 카노니칼 (A:T, A:U, G:C) 쌍형성 보다 바람직하고; 범용 염기를 포함하는 쌍형성은 카노니칼 쌍형성 보다 바람직하다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 A:U, G:U, I:C, 및 예를 들어, 듀플렉스의 5’-말단에서 안티센스 가닥의 해리를 촉진시키기 위해 비-카노니칼 또는 카노니칼 이외의 쌍형성 또는 범용 염기를 포함하는 쌍형성의 미스매치된 쌍의 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 듀플렉스 영역 내 처음 1, 2, 3, 4 또는 5개 염기쌍 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥 내 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 1 위치에 있는 뉴클레오타이드는 A, dA, dU, U, 및 dT로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 대안적으로, 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터의 듀플렉스 영역 내 처음 1, 2 또는 3개의 염기쌍의 적어도 하나는 AU 염기쌍이다. 예를 들어, 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 듀플렉스 영역 내 처음 염기쌍은 AU 염기쌍이다.
단일 가닥 또는 이중 가닥 올리고뉴클레오타이드의 임의의 위치에서 4’-변형된 또는 5’-변형된 뉴클레오타이드의 디뉴클레오타이드의 포스포티에스테르 (PO), 포스포로티오에이트 (PS), 또는 포스포로디티오에이트 (PS2) 연결의 3’-말단으로의 도입이 뉴클레오타이드 연결에 대한 입체 효과를 나타낼 수 있어 뉴클레아제에 대해 이를 보호하거나 안정화시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
일부 구현예에서, 5’-변형된 뉴클레오사이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥 siRNA의 임의의 위치에서 디뉴클레오타이드의 3’-말단에 도입된다. 예를 들어, 5’-알킬화된 뉴클레오사이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥 siRNA의 임의의 위치에서 디뉴클레오타이드의 3’-말단에 도입될 수 있다. 리보스 당의 5’ 위치에서 알킬 그룹은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다. 예시적인 5’-알킬화된 뉴클레오사이드는 5’-메틸 뉴클레오사이드이다. 5’-메틸은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다.
일부 구현예에서, 4’-변형된 뉴클레오사이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥 siRNA의 임의의 위치에서 디뉴클레오타이드의 3’-말단에 도입된다. 예를 들어, 4’-알킬화된 뉴클레오사이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥 siRNA의 임의의 위치에서 디뉴클레오타이드의 3’-말단에 도입될 수 있다. 리보스 당의 4’ 위치에서 알킬 그룹은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다. 예시적인 4’-알킬화된 뉴클레오사이드는 4’-메틸 뉴클레오사이드이다. 4’-메틸은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다. 대안적으로, 4’-O-알킬화된 뉴클레오사이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥 siRNA의 임의의 위치에서 디뉴클레오타이드의 3’-말단에 도입될 수 있다. 리보스 당의 4’-O-아킬은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다. 예시적인 4’-O-알킬화된 뉴클레오사이드는 4’-O-메틸 뉴클레오사이드이다. 4’-O-메틸은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다.
일부 구현예에서, 5’-알킬화된 뉴클레오사이드는 dsRNA의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 임의의 위치에 도입되고 상기 변형은 dsRNA의 효능을 유지하거나 개선시킨다. 5’-알킬은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다. 예시적인 5’-알킬화된 뉴클레오사이드는 5’-메틸 뉴클레오사이드이다. 5’-메틸은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다.
일부 구현예에서, 4’-알킬화된 뉴클레오사이드는 dsRNA의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 임의의 위치에 도입되고 상기 변형은 dsRNA의 효능을 유지하거나 개선시킨다. 4’-알킬은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다. 예시적인 4’-알킬화된 뉴클레오사이드는 4’-메틸 뉴클레오사이드이다. 4’-메틸은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다.
일부 구현예에서, 4’-O-알킬화된 뉴클레오사이드는 dsRNA의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 임의의 위치에 도입되고 상기 변형은 dsRNA의 효능을 유지하거나 개선시킨다. 5’-알킬은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다. 예시적인 4’-O-알킬화된 뉴클레오사이드는 4’-O-메틸 뉴클레오사이드이다. 4’-O-메틸은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 2’-5’ 연결(2’-H, 2’-OH 및 2’-OMe와 함께 및 P=O 또는 P=S와 함께)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 2’-5’ 연결 변형을 사용하여 뉴클레아제 내성을 촉진시키거나 센스 가닥의 안티센스 가닥으로의 결합을 억제할 수 있거나 센스 가닥의 5’ 말단에서 사용하여 RISC에 의한 센스 가닥 활성화를 회피할 수 있다.
다른 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 L 당 (예를 들어, L 리보스, 2’-H, 2’-OH 및 2’-OMe를 갖는 L-아라비노스)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이들 L 당 변형을 사용하여 뉴클레아제 내성을 촉진시키거나 센스 가닥의 안티센스 가닥으로의 결합을 억제할 수 있거나 센스 가닥의 5’ 말단에서 사용하여 RISC에 의한 센스 가닥 활성화를 회피할 수 있다.
다양한 공개 공보는 모두 본원 개시내용의 dsRNA와 함께 사용될 수 있는 다량체 siRNA를 기재한다. 상기 공개 공보는 이들의 전문이 본원에 참조로 인용되는 WO2007/091269, US 7858769, WO2010/141511, WO2007/117686, WO2009/014887, 및 WO2011/031520을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 5’ 인산화되거나 5’ 프라임 말단에서 포스포릴 유사체를 포함한다. 5’-포스페이트 변형은 RISC 매개된 유전자 사일런싱과 상용성인 것들을 포함한다. 적합한 변형은 다음을 포함한다: 5’-모노포스페이트 ((HO)2(O)P-O-5’); 5’-디포스페이트 ((HO)2(O)P-O-P(HO)(O)-O-5’); 5’-트리포스페이트 ((HO)2(O)P-O-(HO)(O)P-O-P(HO)(O)-O-5’); 5’-구아노신 캡 (7-메틸화되거나 비-메틸화된) (7m-G-O-5’-(HO)(O)P-O-(HO)(O)P-O-P(HO)(O)-O-5’); 5’-아데노신 캡 (Appp), 및 임의의 변형되거나 변형되지 않은 뉴클레오타이드 캡 구조 (N-O-5’-(HO)(O)P-O-(HO)(O)P-O-P(HO)(O)-O-5’); 5’-모노티오포스페이트 (포스포로티오에이트; (HO)2(S)P-O-5’); 5’-모노디티오포스페이트 (포스포로디티오에이트; (HO)(HS)(S)P-O-5’), 5’-포스포로티오에이트 ((HO)2(O)P-S-5’); 산소/황 대체된 모노포스페이트, 디포스페이트 및 트리포스페이트의 임의의 추가의 조합체(예를 들어, 5’-알파-티오트리포스페이트, 5’-감마-티오트리포스페이트 등), 5’-포스포르아미데이트 ((HO)2(O)P-NH-5’, (HO)(NH2)(O)P-O-5’), 5’-알킬포스포네이트 (R=알킬=메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필 등, 예를 들어, RP(OH)(O)-O-5’-, 5’-알케닐포스포네이트(즉, 비닐, 치환된 비닐), (OH)2(O)P-5’-CH2-), 5’-알킬에테르포스포네이트 (R=알킬에테르=메톡시메틸 (MeOCH2-), 에톡시메틸 등, 예를 들어, RP(OH)(O)-O-5’-). 하나의 예에서, 변형은 dsRNA 분자의 안티센스 가닥 내에 위치할 수 있다.
링커
일부 구현예에서, 본원에 기재된 접합체 또는 리간드는 절단될 수 있거나 절단되지 않을 수 있는 다양한 링커를 사용하여 iRNA 올리고뉴클레오타이드에 부착될 수 있다.
링커는 전형적으로 직접적인 결합 또는 산소 또는 황과 같은 원자, 유닛, 예를 들어 NR8, C(O), C(O)NH, SO, SO2, SO2NH 또는 원자 쇄를 포함하고, 이제 제한되지 않지만 예를 들어, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알케닐, 알킬헤테로사이클릴알키닐, 알케닐헤테로사이클릴알킬, 알케닐헤테로사이클릴알케닐, 알케닐헤테로사이클릴알키닐, 알키닐헤테로사이클릴알킬, 알키닐헤테로사이클릴알케닐, 알키닐헤테로사이클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 알키닐헤테로아릴를 포함하고, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭에 의해 중단되거나 말단화될 수 있고; 여기서, R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다. 일부 구현예에서, 링커는 약 1-24개 원자, 2-24, 3-24, 4-24, 5-24, 6-24, 6-18, 7-18, 8-18개 원자, 7-17, 8-17, 6-16, 7-17, 또는 8-16개 원자이다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA는 임의의 화학식 (XXXI) - (XXXIV)으로 나타낸 구조의 그룹으로부터 선택된 2가 또는 3가의 분지된 링커에 접합된다:
화학식 XXXI 화학식 XXXII
Figure pct00061
Figure pct00062
화학식 XXXIII 화학식 XXXIV
상기식에서,
q2A, q2B, q3A, q3B, q4A, q4B, q5A, q5B 및 q5C는 독립적으로 각각 0 내지 20을 나타내고, 여기서, 반복 단위는 동일하거나 상이할 수 있고;
P2A, P2B, P3A, P3B, P4A, P4B, P5A, P5B, P5C, T2A, T2B, T3A, T3B, T4A, T4B, T4A, T5B, T5C는 각각 독립적으로 부재이거나 CO, NH, O, S, OC(O), NHC(O), CH2, CH2NH 또는 CH2O이고;
Q2A, Q2B, Q3A, Q3B, Q4A, Q4B, Q5A, Q5B, Q5C는 각각 독립적으로 부재이거나, 알킬렌, 치환된 알킬렌이고, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(RN), C(R’)=C(R’’), C≡C 또는 C(O) 중 하나 이상에 의해 중단되거나 말단화될 있고;
R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A, R5B, R5C은 각각 독립적으로 부재이거나, NH, O, S, CH2, C(O)O, C(O)NH, NHCH(Ra)C(O), -C(O)-CH(Ra)-NH-, CO, CH=N-O,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
또는 헤테로사이클릴이고;
L2A, L2B, L3A, L3B, L4A, L4B, L5A, L5B 및 L5C는 리간드, 즉, 각각 독립적으로 모노사카라이드 (예를 들어, GalNAc), 디사카라이드, 트리사카라이드, 테트라사카라이드, 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드이고; Ra는 H 또는 아미노산 측쇄이고. 3가 접합 GalNAc 유도체는 특히 화학식 XXXV의 것들과 같은 표적 유전자의 발현을 억제하기 위한 RNAi 제제와 함께 사용하기 위해 유용하다: 화학식 XXXV
Figure pct00065
,
여기서 L5A, L5B 및 L5C는 GalNAc 유도체와 같은 모노사카라이드를 나타낸다.
GalNAc 유도체를 접합시키는 적합한 2가 및 3가 측쇄 링커 그룹의 예는 화학식 II, VII, XI, X, 및 XIII로서 상기된 구조를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
절단가능한 연결 그룹은 세포 외부에서 충분히 안정할 수 있지만 표적 세포로 진입이 절단되어 링커가 함께 유지하고 있는 2개의 부분을 방출시키는 그룹이다. 일부 구현예에서, 절단 가능한 연결 그룹은 대상체의 혈액에서 또는 제2 참조 조건 (예를 들어, 혈액 또는 혈청 중에서 발견되는 조건을 모방하거나 나타내는 것으로 선택될 수 있는)하에서 보다 표적 세포에서 또는 제1 참조 조건 (예를 들어, 세포내 조건을 모방하거나 나타내도록 선택될 수 있는)하에서 적어도 약 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배 이상 또는 적어도 약 100배 신속하게 절단된다.
절단가능한 연결 그룹은 절단제, 예를 들어, pH, 산화환원 전위 또는 분해 분자의 존재에 민감할 수 있다. 일반적으로, 절단제는 혈청 또는 혈액에서 보다 세포 내부에서 보다 높은 수준 또는 활성인 상태로 보다 만연되어 있거나 발견된다. 상기 분해제의 예는 다음을 포함한다: 특정 기질에 대해 선택되거나 어떠한 기질 특이성을 갖지 않는 산화환원제로서, 이는 예를 들어, 산화 또는 환원 효소 또는 환원제, 예를 들어, 환원에 의해 산화환원 절단가능한 연결 그룹을 분해시킬 수 있는 세포에 존재하는 머캅탄을 포함하는 산화환원제; 에스테라제; 엔도좀 또는 산성 환경을 생성시킬 수 있는 제제, 예를 들어, 5 이하의 pH를 유도하는 것들; 일반산으로서 작용함에 의해 산 절단가능한 연결 그룹을 가수분해시키거나 분해할 수 있는 효소, 펩티다제 (이는 기질 특이적일 수 있다), 및 포스파타제.
절단가능한 연결 그룹, 예를 들어, 디설파이드 결합은 pH에 민감할 수 있다. 사람 혈청의 pH는 7.4이고, 평균 세포내 pH는 약간 보다 낮아 약 7.1-7.3이다. 엔도좀은 5.5-6.0의 범위에서 보다 산성의 pH를 갖고, 리소좀은 약 5.0에서 심지어 보다 산성의 pH를 갖는다. 일부 링커는 적합한 pH에서 절단되어 세포 내부의 리간드로부터 양이온성 지질을 방출하거나 세포의 목적하는 구획으로 양이온성 지질을 방출하는 절단가능한 연결 그룹을 갖는다.
링커는 특정 효소에 의해 절단될 수 있는 절단가능한 연결 그룹을 포함할 수 있다. 링커로 혼입된 절단가능한 연결 그룹의 유형은 표적화될 세포에 의존할 수 있다.
일반적으로, 후보 절단가능한 연결 그룹의 적합성은 후보 연결 그룹을 절단하는 분해제(또는 조건)의 능력을 시험함으로써 평가될 수 있다. 또한 혈액 내에서 또는 다른 비표적 조직과 접촉할 때 절단에 저항하는 능력에 대해 후보 절단가능한 연결 그룹을 테스트하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 당업자는 제1 조건과 제2 조건 사이의 절단에 대한 상대적인 감수성을 결정할 수 있고, 여기서 제1 조건은 표적 세포에서 절단을 나타내도록 선택되고, 제2 조건은 다른 조직 또는 생물학적 유체, 예를 들어 혈액 또는 혈청 내 절단을 나타내도록 선택된다. 평가는 무세포 시스템, 세포, 세포 배양물, 기관 또는 조직 배양물 또는 전체 동물에서 수행될 수 있다. 무세포 또는 배양 조건에서 초기 평가를 수행하고 전체 동물에서 추가의 평가에 의해 확인하기 위해 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 유용한 후보 화합물은 혈액 또는 혈청 (또는 세포외 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하에서)과 비교하여 세포(또는 세포내 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하에서)에서 적어도 약 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 약 100배 신속하게 절단된다.
산화환원 절단가능한 연결 그룹
일부 구현예에서, 절단가능한 연결 그룹은 환원 또는 산화시 절단되는 산화환원 절단가능한 연결 그룹이다. 환원 절단가능한 연결 그룹의 예는 디설파이드 연결 그룹 (-S-S-)이다. 후보 절단 가능한 연결 그룹이 적합한 "환원적으로 절단가능한 연결 그룹"인지 또는 예를 들어 특정 iRNA 모이어티 및 특정 표적화제와 함께 사용하기에 적합한지의 여부를 결정하기 위해, 당업자는 본원에 기재된 방법을 살펴볼 수 있다. 예를 들어, 후보물은 세포, 예를 들어 표적 세포에서 관찰되는 절단 속도를 모방하는 당업계에 공지된 시약을 사용하여 디티오트레이톨(DTT) 또는 기타 환원제를 사용한 항온처리에 의해 평가될 수 있다. 후보물은 또한 혈액 또는 혈청 조건을 모방하도록 선택된 조건 하에서 평가될 수 있다. 하나에서, 후보 화합물은 혈액에서 최대 약 10%까지 절단된다. 다른 구현예에서, 유용한 후보 화합물은 혈액 (또는 세포외 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하에서)과 비교하여 세포(또는 세포내 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하에서)에서 적어도 약 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 약 100배 보다 신속하게 분해된다. 후보 화합물의 절단 속도는 세포내 배지를 모방하도록 선택된 조건 및 세포외 배지를 모방하도록 선택된 조건과 비교하여 표준 효소 동역학 검정을 사용하여 결정될 수 있다.
포스페이트 기반 절단가능한 연결 그룹
일부 구현예에서, 절단가능한 링커는 포스페이트 기반 절단가능한 연결 그룹을 포함한다. 표스페이트 기반 절단가능한 연결 그룹은 포스페이트 그룹을 분해하거나 가수분해하는 제제에 의해 절단된다. 세포에서 포스페이트 그룹을 절단하는 제제의 예는 세포 내 포스파타제와 같은 효소이다. 포스페이트 기반 연결 그룹의 예는 -O-P(O)(ORk)-O-, -O-P(S)(ORk)-O-, -O-P(S)(SRk)-O-, -S-P(O)(ORk)-O-, -O-P(O)(ORk)-S-, -S-P(O)(ORk)-S-, -O-P(S)(ORk)-S-, -S-P(S)(ORk)-O-, -O-P(O)(Rk)-O-, -O-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-O-, -S-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-S-, -O-P(S)( Rk)-S이고, 여기서 Rk는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, C1-C20 할로알킬, C6-C10 아릴, 또는 C7-C12 아르알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, 포스페이트 기반 연결 그룹은 -O-P(O)(OH)-O-, -O-P(S)(OH)-O-, -O-P(S)(SH)-O-, -S-P(O)(OH)-O-, -O-P(O)(OH)-S-, -S-P(O)(OH)-S-, -O-P(S)(OH)-S-, -S-P(S)(OH)-O-, -O-P(O)(H)-O-, -O-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-O, -S-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-S-, -O-P(S)(H)-S-이다. 일부 구현예에서, 포스페이트 기반 연결 그룹은 -O-P(O)(OH)-O-이다. 이들 후보물은 상기된 것들과 유사한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
산 절단가능한 연결 그룹
일부 구현예에서, 절단가능한 링커는 산 절단가능한 연결 그룹을 포함한다. 산 절단가능한 연결 그룹은 산성 조건하에서 절단되는 연결 그룹이다. 일부 구현예에서, 산 절단가능한 연결 그룹은 pH가 약 6.5 이하 (예를 들어, 약 6.0, 5,75, 5.5, 5.25, 5.0 이하)인 산성 환경에서 또는 일반 산으로서 작용할 수 있는 효소와 같은 제제에 의해 절단된다. 세포에서 엔도좀 및 리소좀과 같은 특정 낮은 pH 기관은 산 절단 가능한 연결 그룹에 대한 절단 환경을 제공할 수 있다. 산 절단가능한 연결 그룹의 예는 하이드라존, 에스테르, 및 아미노산의 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 산 절단가능한 그룹은 화학식 -C=NN-, C(O)O, 또는 -OC(O)를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 에스테르의 산소에 부착된 탄소 (알콕시 그룹)는 아릴 그룹, 치환된 알킬 그룹 또는 3급 알킬 그룹, 예를 들어, 디메틸 펜틸 또는 t-부틸이다. 이들 후보물은 상기된 것들과 유사한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
에스테르-기반 절단가능한 연결 그룹
일부 구현예에서, 절단가능한 링커는 에스테르 기반 절단가능한 연결 그룹을 포함한다. 에스테르 기반 절단가능한 연결 그룹은 세포내 에스테라제 및 아미다제와 같은 효소에 의해 절단된다. 에스테르 기반 절단가능한 연결 그룹의 예는 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 그룹의 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에스테르 절단가능한 연결 그룹은 일반식 -C(O)O- 또는 -OC(O)-를 갖는다. 이들 후보물은 상기된 것들과 유사한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
펩타이드 기반 절단가능한 연결 그룹
일부 구현예에서, 절단가능한 링커는 포스페이트 기반 절단가능한 연결 그룹을 포함한다. 펩타이드 기반 절단가능한 연결 그룹은 세포에서 펩티다제 및 프로테아제와 같은 효소에 의해 절단된다. 펩타이드 기반 절단가능한 연결 그룹은 아미노산 사이에 형성된 펩타이드 결합이고 올리고펩타이드 (예를 들어, 디펩타이드, 트리펩타이드 등) 및 폴리펩타이드를 생성한다. 펩타이드 기반 절단가능한 그룹은 아미드 그룹 (-C(O)NH-)을 포함하지 않는다. 아미드 그룹은 임의의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키넬렌 사이에 형성될 수 있다. 펩타이드 결합은 아미노산 사이에 형성된 특별한 유형의 아미드 결합이고 펩타이드 및 단백질을 생성한다. 펩타이드 기반 절단 그룹은 일반적으로 펩타이드 및 단백질을 생성하는 아미노산 사이에 형성된 펩타이드 결합 (즉, 아미드 결합)으로 제한되고, 전체 아미드 관능성 그룹을 포함하지 않는다. 펩타이드-기반 절단가능한 연결 그룹은 일반 화학식 - NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-을 갖고, 여기서, RA 및 Rb는 2개의 인접한 아미노산의 R 그룹이다. 이들 후보물은 상기된 것들과 유사한 방법을 사용하여 평가될 수 있다. RNA 접합체의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제4,828,979호; 제4,948,882호; 제5,218,105호; 제5,525,465호; 제5,541,313호; 제5,545,730호; 제5,552,538호; 제5,578,717호, 제5,580,731호; 제5,591,584호; 제5,109,124호; 제5,118,802호; 제5,138,045호; 제5,414,077호; 제5,486,603호; 제5,512,439호; 제5,578,718호; 제5,608,046호; 제4,587,044호; 제4,605,735호; 제4,667,025호; 제4,762,779호; 제4,789,737호; 제4,824,941호; 제4,835,263호; 제4,876,335호; 제4,904,582호; 제4,958,013호; 제5,082,830호; 제5,112,963호; 제5,214,136호; 제5,082,830호; 제5,112,963호; 제5,214,136호; 제5,245,022호; 제5,254,469호; 제5,258,506호; 제5,262,536호; 제5,272,250호; 제5,292,873호; 제5,317,098호; 제5,371,241호, 제5,391,723호; 제5,416,203호, 제5,451,463호; 제5,510,475호; 제5,512,667호; 제5,514,785호; 제5,565,552호; 제5,567,810호; 제5,574,142호; 제5,585,481호; 제5,587,371호; 제5,595,726호; 제5,597,696호; 제5,599,923호; 제5,599,928호; 제5,688,941호; 제6,294,664호; 제6,320,017호; 제6,576,752호; 제6,783,931호; 제6,900,297호; 제7,037,646호; 및 제8,106,022호를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
주어진 화합물의 모든 위치가 균일하게 변형될 필요는 없고, 실제로 상기한 변형 중 하나 이상은 단일 화합물 또는 심지어 iRNA 내의 단일 뉴클레오시드에 도입될 수 있다. 본원의 개시내용은 또한 키메라 화합물인 iRNA 화합물을 포함한다.
본원의 개시내용과 관련하여 “키메라” iRNA 화합물 또는 “키메라”는 iRNA 화합물, 예를 들어, 2개 이상의 화학적으로 특유의 영역을 함유하는 dsRNA이고, 이들 각각은 적어도 하나의 단량체 유닛, 즉 dsRNA 화합물의 경우에 뉴클레오타이드로 구성된다. 이들 iRNA는 전형적으로 적어도 하나의 영역을 함유하고, 여기서, 상기 RNA는 iRNA에 뉴클레아제 분해에 대해 증가된 내성, 표적 핵산에 대한 증가된 세포 취득 또는 증가된 결합 친화성을 부여하도록 변형된다. iRNA의 추가의 영역은 RNA:DNA 또는 RNA:RNA 하이브리드를 절단할 수 있는 효소에 대한 기질로서 작용할 수 있다. 예를 들어, RNase H는 RNA:DNA 듀플렉스의 RNA 가닥을 절단하는 세포 엔도뉴클레아제이다. RNase H의 활성화는 따라서 RNA 표적을 절단하여 유전자 발현의 iRNA 억제의 효율을 증진시킨다. 결과적으로, 상응하는 결과는 흔히 키메라 dsRNA가 사용되는 경우 동일한 표적 영역에 하이브리드화하는포스포로티오에이트 데옥시 dsRNA와 비교하여, 보다 짧은 iRNA를 사용하여 수득될 수 있다. RNA 표적의 절단은 통상적으로 겔 전기영동 및 필요한 경우, 당업계에 공지된 연합된 핵산 하이브리드화 기술에 의해 검출될 수 있다.
특정 경우에, iRNA의 RNA는 비-리간드 그룹에 의해 변형될 수 있다. 다수의 비-리간드 분자는 iRNA에 접합되어 iRNA의 활성, 세포 분포 또는 세포 취득을 증진시키고, 상기 접합을 수행하기 위한 과정은 과학 문헌에서 가용하다. 상기 비-리간드 모이어티는 지질 모이어티, 예를 들어, 콜레스테롤(문헌참조: Kubo, T. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 2007, 365(1):54-61; Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86:6553), 콜산(문헌참조: Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4:1053), 티오에테르, 예를들어, 헥실-S-트리틸티올(문헌참조: Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660:306; Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765), 티오콜레스테롤 (Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20:533), 지방족 쇄, 예를 들어, 도데칸디올 또는 운데실 잔기(문헌참조: Saison-Behmoaras et al., EMBO J., 1991, 10:111; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259:327; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75:49), 인지질, 예를 들어, 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸암모늄 1,2-디-O-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트 (문헌참조: Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 쇄 (문헌참조: Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969), 또는 아다만탄 아세트산 (문헌참조: Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651), 팔미틸 모이어티(문헌참조: Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229), 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카보닐-옥시콜레스테롤 모이어티 (문헌참조: Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923)를 포함하였다. 상기 RNA 접합체의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 상기 열거되어 있다. 전형적인 접합 프로토콜은 서열의 하나 이상의 위치에서 아미노링커를 함유하는 RNA의 합성을 포함한다. 아미노 그룹은 이어서 적당한 커플링 또는 활성화 시약을 사용하여 접합된 분자와 반응시킨다. 접합 반응은 고체 지지체에 여전히 결합된 RNA를 사용하거나 용액 상에서 RNA의 절단 후 수행될 수 있다. HPLC에 의한 RNA 접합체의 정제는 전형적으로 순수한 접합체를 제공한다.
iRNA의 전달
이를 필요로 하는 대상체에게 iRNA를 전달하는 것은 다수의 상이한 방식으로 달성될 수 있다. 생체내 전달은 iRNA, 예를 들어, dsRNA를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함에 의해 직접적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 전달은 iRNA를 암호화하고 이의 발현을 지시하는 하나 이상의 벡터를 투여함에 의해 간접적으로 수행될 수 있다. 이들 대안은 추가로 하기에서 논의된다.
직접적인 전달
일반적으로, 핵산 분자를 전달하는 임의의 방법은 iRNA와 함께 사용하기 위해 채택될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Akhtar S. and Julian RL. (1992) Trends Cell. Biol. 2(5):139-144 및 WO94/02595, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다). 생체내 iRNA 분자를 성공적으로 달하기 위해 고려할 중요한 3개의 인자들이 있다: (1) 전달된 분자의 생물학적 안정성, (2) 비-특이적 효과의 예방, 및 (3) 표적 조직에서 전달된 분자의 축적. iRNA의 비특이적 효과는 국소 투여에 의해, 예를 들어, 조직(비제한적인 예로서 척추)으로의 직접적인 주사 또는 이식에 의해 또는 국소적으로 제제를 투여함에 의해 최소화될 수 있다. 치료 부위로의 국소 투여는 제제의 국소 농도를 최대화하고, 다르게는 제제에 의해 방해될 수 있거나 제제를 분해시킬 수 있는 전신 조직으로의 제제의 노출을 제한하고, 보다 낮은 총 용량의 iRNA 분자가 투여될 수 있게 한다. 여러 연구는 iRNA가 국소로 투여되는 경우 유전자 생성물의 성공적인 녹다운을 보여주었다. 예를 들어, 시노몰구스 몽키에서 유리체내 주사에 의해 VEGF dsRNA의 안내 전달(문헌참조: Tolentino, MJ. et al., (2004) Retina 24:132-138) 및 마우스에서 망막하 주사(문헌참조: Reich, SJ. et al. (2003) Mol. Vis. 9:210-216)는 둘다 노화 관련 황반 변성의 실험 모델에서 신생혈관을 예방하는 것으로 나타났다. 추가로, 마우스에서 dsRNA의 직접적인 종양내 주사는 종양 용적을 감소시키고(문헌참조: Pille, J. et al. (2005) Mol. Ther. 11:267-274) 종양 보유 마우스의 생존률을 연장시킬 수 있다(문헌참조: Kim, WJ. et al., (2006) Mol. Ther. 14:343-350; Li, S. et al., (2007) Mol. Ther. 15:515-523). RNA 간섭은 직접적인 주사에 의해 CNS로 (Dorn, G. et al., (2004) Nucleic Acids 32:e49; Tan, PH. et al. (2005) Gene Ther. 12:59-66; Makimura, H. et a.l (2002) BMC Neurosci. 3:18; Shishkina, GT., et al. (2004) Neuroscience 129:521-528; Thakker, ER., et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101:17270-17275; Akaneya,Y., et al. (2005) J. Neurophysiol. 93:594-602) 및 비강내 투여에 의해 폐로(문헌참조: Howard, KA. et al., (2006) Mol. Ther. 14:476-484; Zhang, X. et al., (2004) J. Biol. Chem. 279:10677-10684; Bitko, V. et al., (2005) Nat. Med. 11:50-55)의 국소 전달로 성공하였다. 질환의 치료를 위한 iRNA의 전신 투여를 위해, RNA는 변형될 수 있거나 대안적으로 약물 전달 시스템을 사용하여 전달될 수 있고; 방법 둘다는 엔도- 및 엑소-뉴클레아제에 의해 생체내 dsRNA의 신속한 분해를 방지하는 작용을 한다.
RNA 또는 약제학적 담체의 변형은 또한 표적 조직으로의 iRNA 조성물의 표적화를 허용하고 바람직하지 않은 오프 표적 효과를 회피할 수 있다. iRNA 분자는 다른 그룹, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 지질 또는 탄수화물 그룹에 대한 화학적 접합에 의해 변형될 수 있다. 이러한 접합체는 iRNA를 특정 세포, 예를 들어 간 세포, 예를 들어 간세포에 표적화하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, GalNAc 접합체 또는 지질은 iRNA를 특정 세포, 예를 들어 간 세포, 예를 들어 간세포에 표적화하는 데 사용될 수 있다.
iRNA 분자는 콜레스테롤과 같은 친유성 그룹으로의 화학적 접합에 의해 변형되어 세포 흡수를 증진시키고 분해를 방지할 수 있다. 예를 들어, 친유성 콜레스테롤 모이어티에 접합된 ApoB에 대해 지시된 iRNA는 마우스에 전신 주사하고 간과 공장 둘다에서 apoB mRNA의 녹다운을 유도하였다(문헌참조: Soutschek, J., et al (2004) Nature 432:173-178). iRNA의 압타머로의 접합은 전립선암의 마우스 모델에서 종양 성장을 억제하고 종양 퇴행을 매개하는 것으로 나타났다(문헌참조: McNamara, JO. et al., (2006) Nat. Biotechnol. 24:1005-1015). 대안적 구현예에서, iRNA는 나노입자, 덴드리머, 중합체, 리포좀 또는 양이온성 전달 시스템과 같은 약물 전달 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 양으로 하전된 양이온성 전달 시스템은 iRNA 분자 (음으로 하전된)의 결합을 촉진시키고 또한 음으로 하전된 세포막에서 상호작용을 증진시켜 세포에 의한 iRNA의 효율적인 흡수를 가능하게 한다. 양이온성 지질, 덴드리머 또는 중합체는 iRNA에 결합될 수 있거나 iRNA가 내장된 소포 또는 마이셀을 형성하도록 유도될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Kim SH, et al (2008) Journal of Controlled Release 129(2):107-116). 소포 또는 마이셀의 형성은 전신 투여되는 경우 iRNA의 분해를 추가로 방지한다. 양이온성-iRNA 복합체를 제조하고 투여하기 위한 방법은 능히 당업자의 능력 범위내에 있다(문헌참조: 예를 들어, Sorensen, DR., et al. (2003) J. Mol. Biol 327:761-766; Verma, UN. et al., (2003) Clin. Cancer Res. 9:1291-1300; Arnold, AS et al. (2007) J. Hypertens. 25:197-205, 이는 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다). iRNA의 전신 전달을 위해 유용한 약물 전달 시스템의 일부 비제한적인 예는 DOTAP (문헌참조: Sorensen, DR., et al (2003), supra; Verma, UN, et al (2003), supra), 올리고펙타민, "고체 핵산 지질 입자" (문헌참조: Zimmermann, TS, et al (2006) Nature 441:111-114), 카디오리핀(문헌참조: Chien, PY, et al (2005) Cancer Gene Ther. 12:321-328; Pal, A, et al (2005) Int J. Oncol. 26:1087-1091), 폴리에틸렌이민(Bonnet ME, et al (2008) Pharm. Res. Aug 16 Epub ahead of print; Aigner, A. (2006) J. Biomed. Biotechnol. 71659), Arg-Gly-Asp (RGD) 펩타이드 (문헌참조: Liu, S. (2006) Mol. Pharm. 3:472-487), 및 폴리아미도아민(문헌참조: Tomalia, DA, et al (2007) Biochem. Soc. Trans. 35:61-67; Yoo, H., et al (1999) Pharm. Res. 16:1799-1804). 일부 구현예에서, iRNA는 전신 투여를 위해 사이클로덱스트린과 복합체를 형성한다. iRNA 및 사이클로덱스트린의 약제학적 조성물을 투여하기 위한 방법은 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제7,427,605호에서 찾을 수 있다.
벡터 암호화된 iRNA
일부 구현예에서, SCN9A를 표적화하는 iRNA는 DNA 또는 RNA 벡터에 삽입된 전사 유닛으로부터 발현될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Couture, A, et al., TIG. (1996), 12:5-10; Skillern, A, et al., International PCT Publication No. WO 00/22113, Conrad, International PCT Publication No. WO 00/22114, and Conrad, 미국 특허 제6,054,299호). 발현은 사용되는 특이적 작제물 및 표적 조직 또는 세포 유형에 의존하여 일과성 (수시간 내지 수주 정도로) 또는 지속적 (수주 내지 수개월 이상)일 수 있다. 이들 전이유전자는 선형 작제물, 환형 플라스미드 또는 바이러스 벡터로서 도입될 수 있고, 이는 통합 또는 비-통합 벡터일 수 있다. 전이유전자는 또한 염색체외 플라스미드로서 이것이 유전될 수 있도록 작제될 수 있다(문헌참조: Gassmann, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1995) 92:1292).
iRNA의 개별 가닥 또는 가닥들은 발현 벡터 상의 프로모터로부터 전사될 수 있다. 예를 들어, dsRNA를 생성하기 위해 2개의 별도의 가닥이 발현되어야 하는 경우, 2개의 별도의 발현 벡터가 표적 세포 내로 (예를 들어, 형질감염 또는 감염에 의해) 동시 도입될 수 있다. 대안적으로, dsRNA의 각각의 개별 가닥은 동일한 발현 플라스미드에 둘다 위치한 프로모터에 의해 전사될 수 있다. 일부 구현예에서, dsRNA는 dsRNA가 스템 및 루프 구조를 갖도록 링커 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 연결된 역위 반복체로서 발현된다.
iRNA 발현 벡터는 전형적으로 DNA 플라스미드 또는 바이러스 벡터이다. 진핵 세포와, 예를 들어, 척추동물 세포와 상용성인 발현 벡터와 상용성인 발현 벡터들을 사용하여 본원에 기재된 바와 같은 iRNA의 발현을 위한 재조합 작제물을 생성할 수 있다. 진핵 세포 발현 벡터들은 당업계에 널리 공지되어 있고, 다수의 상업적 공급원으로부터 가용하다. 전형적으로, 상기 벡터는 목적하는 핵산 분절의 삽입을 위해 간편한 제한 부위를 함유한다. iRNA 발현 벡터의 전달은 예를 들어 정맥내 또는 근육내 투여, 환자로부터 추출된 표적 세포에 투여한 후 환자에게 재도입함에 의해, 또는 목적하는 표적 세포로의 도입을 허용하는 임의의 다른 수단에 의해 전신적일 수 있다.
iRNA 발현 플라스미드는 양이온성 지질 캐리어(예를 들어, 올리고펙타민) 또는 비-양이온성 지질 기반 캐리어(예를 들어, Transit-TKOTM)와의 복합체로서 표적 서열에 형질감염될 수 있다. 1주 이상의 기간 동안 표적 RNA의 상이한 영역을 표적화하는 iRNA-매개된 녹다운을 위한 다중 지질 형질감염은 또한 본원 개시내용에 의해 고려된다. 벡터의 숙주 세포 내로의 성공적인 도입은 다양한 공지된 방법을 사용하여 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 일시적 형질감염은 녹색 형광 단백질(GFP)과 같은 형광 마커와 같은 리포터로 신호를 보낼 수 있다. 하이그로마이신 B 내성과 같은 특정 환경 요인(예를 들어, 항생제 및 약물)에 대한 내성을 형질감염된 세포에 제공하는 마커를 사용하여 생체 외 세포의 안정적인 형질감염을 보장할 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물을 사용하여 사용될 수 있는 바이러스 벡터는 (a) 아데노바이러스 벡터; (b) 렌티바이러스 벡터, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 등을 포함하지만 이에 제힌되지 않는 레트로바이러스 벡터; (c) 아데노 관련 바이러스 벡터; (d) 헤르페스 심플렉스 바이러스 벡터; (e) SV 40 벡터; (f) 폴리오마 바이러스 벡터; (g) 파필로마 바이러스 벡터; (h) 피코나바이러스 벡터; (i) 폭스 바이러스 벡터, 예를 들어, 오르토폭스, 예를 들어, 백시니아 바이러스 벡터 또는 아비폭스, 예를 들어. 카나리 폭스 또는 파울 폭스; 및 (j) 헬퍼 의존성 또는 거트리스(gutless) 아데노바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 복제 결함 바이러스가 또한 유리할 수 있다. 상이한 벡터는 세포의 게놈에 도입되거나 도입되지 않는다. 작제물은 경우에 따라 형질감염을 위한 바이러스 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 작제물은 에피좀 복제할 수 있는 벡터, 예를 들어, EPV 및 EBV 벡터에 도입될 수 있다. iRNA의 재조합 발현을 위한 작제물은 일반적으로 표적 세포에서 iRNA의 발현을 확실히 하기 위해 조절 요소, 예를 들어, 프로모터, 인핸서 등을 필요로 한다. 벡터 및 작제물에 대해 고려해야할 다른 양상은 추가로 하기에 기재되어 있다.
iRNA의 전달에 유용한 벡터는 목적하는 표적 세포 또는 조직에서 iRNA의 발현을 위해 충분한 조절 요소(프로모터, 인핸서 등)를 포함할 것이다. 조절 요소들은 항시성 또는 조절/유도성 발현을 제공하도록 선택될 수 있다.
iRNA의 발현은 예를 들어 특정 생리학적 조절자, 예를 들어 순환 글루코스 수준 또는 호르몬에 민감한 유도성 조절 서열을 사용하여 정밀하게 조절될 수 있다(문헌참조: Docherty et al., 1994, FASEB J. 8:20-24). 세포 또는 포유류에서 dsRNA 발현의 제어에 적합한 이러한 유도성 발현 시스템은 예를 들어 엑디손, 에스트로겐, 프로게스테론, 테트라사이클린, 이량체화의 화학적 유도제 및 이소프로필-β-D1-티오갈락토피라노시드(IPTG)에 의한 조절을 포함한다. 당업자는 iRNA 전이유전자의 의도된 용도에 기초하여 적절한 조절/프로모터 서열을 선택할 수 있을 것이다.
특정 구현예에서, iRNA를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 바이러스 벡터가 사용될 수 있다. 예를 들어, 레트로바이러스 벡터가 사용될 수 있다(문헌참조: Miller et al., Meth. Enzymol. 217:581-599 (1993)). 이들 레트로바이러스 벡터는 바이러스 게놈의 올바른 패키징과 숙주 세포 DNA로의 통합에 필요한 구성 요소를 포함한다. iRNA를 암호화하는 핵산 서열은 하나 이상의 벡터로 클로닝되어 핵산을 환자에게 전달하는 것을 용이하게 한다. 보다 상세한 대략적인 레트로바이러스 벡터는 예를 들어, 문헌(참조: Boesen et al., Biotherapy 6:291-302 (1994))에서 찾을 수 있고, 이는 줄기 세포가 화학치료요법에 보다 내성이 되도록 하기 위해 조혈 줄기 세포에 mdr1 유전자를 전달하기 위한 레터로바이러스 벡터의 용도를 기재한다. 유전자 치료요법에서 레트로바이러스 벡터의 용도를 설명하는 다른 문헌들은 다음과 같다: Clowes et al., J. Clin. Invest. 93:644-651 (1994); Kiem et al., Blood 83:1467-1473 (1994); Salmons and Gunzberg, Human Gene Therapy 4:129-141 (1993); and Grossman and Wilson, Curr. Opin. in Genetics and Devel. 3:110-114 (1993). 사용을 위해 고려되는 렌티바이러스 벡터는 예를 들어, 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제6,143,520호; 제5,665,557호; 및 제5,981,276호에 기재된 HIV 기반 벡터를 포함한다.
아데노바이러스는 또한 iRNA의 전달에 사용하기 위해 고려된다. 아데노바이러스는 특히 예를 들어 호흡기 상피에 유전자를 전달하기 위한 매력적인 매개체이다. 아데노바이러스는 천연적으로 호흡기 상피를 감염시켜 이들은 가벼운 질환을 유발한다. 아데노바이러스 기반 전달 시스템에 대한 다른 표적은 간, 중추 신경계, 내피 세포 및 근육이다. 아데노바이러스는 분열하지 않는 세포를 감염시킬 수 있다는 이점이 있다. 문헌(참죄 Kozarsky and Wilson, Current Opinion in Genetics and Development 3:499-503 (1993))은 아데노바이러스-기반 유전자 치료요법의 검토를 제공한다. 문헌(Bout et al., Human Gene Therapy 5:3-10 (1994))은 유전자를 레서스 몽키의 호흡기 상피로 전달하기 위한 아데노바이러스 벡터의 용도를 입증하였다. 유전자 치료요법에서 아데노바이러스 용도의 다른 경우는 문헌(참조: Rosenfeld et al., Science 252:431-434 (1991); Rosenfeld et al., Cell 68:143-155 (1992); Mastrangeli et al., J. Clin. Invest. 91:225-234 (1993); PCT Publication WO94/12649; and Wang, et al., Gene Therapy 2:775-783 (1995))에서 찾을 수 있다. 본원 개시내용 중에 특성화된 iRNA를 발현하기 위해 적합한 AV 벡터, 재조합 AV 벡터를 작제하기 위한 방법, 및 벡터를 표적 세포로 전달하기 위한 방법은 문헌(Xia H et al. (2002), Nat. Biotech. 20: 1006-1010)에 기재되어 있다.
아데노 관련 바이러스(AAV) 벡터의 사용이 또한 고려된다 (문헌참조: Walsh et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 204:289-300 (1993); 미국 특허 제5,436,146호). 일부 구현예에서, iRNA는 예를 들어, U6 또는 H1 RNA 프로모터, 또는 사이토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터를 갖는 재조합 AAV 벡터로부터 2개의 별도의 상보적 단일 가닥의 RNA 분자로서 발현될 수 있다. 본원의 개시내용에서 특성화된 dsRNA를 발현하기 위해 적합한 AAV 벡터, 재조합 AV 벡터를 작제하기 위한 방법, 및 벡터를 표적 세포에 전달하기 위한 방법은 문헌(참조: Samulski R et al. (1987), J. Virol. 61: 3096-3101; Fisher K J et al. (1996), J. Virol., 70: 520-532; Samulski R et al. (1989), J. Virol. 63: 3822-3826; U.S. Pat. No. 5,252,479; U.S. Pat. No. 5,139,941; International Patent Application No. WO94/13788; and International Patent Application No. WO 93/24641)에 기재되어 있고, 이의 전체 개시내용은 본원에 참조로 인용된다.
또 다른 전형적인 바이러스 벡터는 예를 들어, 약독화된 백시니아, 예를 들어, 변형된 바이러스 앙카라(MVA) 또는 NYVAC와 같은 폭스 바이러스이고, 파울 폭스 또는 카나리 폭스와 같은 아비폭스이다.
바이러스 벡터의 향성은 외피 단백질 또는 다른 바이러스로부터의 다른 표면 항원으로 벡터를 슈도타이핑(pseudotyping)하거나 다른 바이러스 캡시드 단백질을 적절하게 대체하여 변형될 수 있다. 예를 들어, 렌티바이러스 벡터는 수포성 구내염 바이러스(VSV), 광견병, 에볼라, 모콜라 등의 표면 단백질로 슈도타이핑될 수 있다. AAV 벡터는 상이한 캡시드 단백질 혈청형을 발현하도록 벡터를 가공함으로써 상이한 세포를 표적화하도록 제조될 수 있고; 예를 들어, 문헌(Rabinowitz J E et al. (2002), J Virol 76:791-801)을 참조하고, 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
벡터의 약제학적 제제는 허용되는 희석제에 벡터를 포함할 수 있거나, 유전자 전달 비히클이 내장된 서방형 매트릭스를 포함할 수 있다. 대안적으로, 완전한 유전자 전달 벡터, 예를 들어, 레트로바이러스 벡터가 재조합 세포로부터 온전하게 생성될 수 있는 경우, 약제학적 제제는 유전자 전달 시스템을 생성하는 하나 이상의 세포를 포함할 수 있다.
III. iRNA를 함유하는 약제학적 조성물
일부 구현예에서, 본원은 본원에 기재된 바와 같은 iRNA 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공된다. iRNA를 함유하는 약제학적 조성물은 SCN9A의 발현 또는 활성과 관련된 질환 또는 장애 (예를 들어, 통증, 예를 들어, 만성 통증 또는 통증 관련 장애)를 치료하기 위해 유용하다. 상기 약제학적 조성물은 전달 방식을 기준으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 조성물은 예를 들어 CNS 전달(예를 들어, 경막내, 두개내, 뇌내, 뇌실내, 경막외 또는 신경절내 주사 경로, 임의로 뇌 또는 척추로의 주입에 의해, 예를 들어 연속 펌프에 의해)에 의한 국소 전달을 위해 제형화될 수 있다. 또 다른 예에서, 조성물은 예를 들어 정맥내(IV) 전달, 근육내(IM) 또는 피하 전달(subQ)에 의한 비경구 전달을 통한 전신 투여를 위해 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 조성물 (예를 들어, GalNAc 접합체 또는 LNP 제제를 포함하는 조성물)은 정맥내 전달용으로 제형화된다.
본원에서 특성화된 약제학적 조성물은 SCN9A의 발현을 억제하기 위해 충분한 용량으로 투여된다. 일반적으로, iRNA의 적합한 용량은 하루 수용자의 체중 킬로그램 당 약 0.01 내지 약 200.0 밀리그램의 범위이고, 일반적으로 하루 체중 킬로그램 당 약 1 내지 50mg 범위이다. 예를 들어, dsRNA는 단일 용량 당 0.05　mg/kg, 0.5　mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 30　mg/kg, 40 mg/kg, 또는 50 mg/kg으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 반복 투여 용법은 정기적 기준으로, 예를 들어, 매월 내지 6개월 마다 1회 치료학적 양의 RNAi 제제의 투여를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, RNAi 제제는 분기당 약 1회(즉, 3개월마다 약 1회) 내지 연간 약 2회 투여된다.
초기 치료 용법 (예를 들어, 로딩 용량) 후, 치료제는 덜 빈번한 기준으로 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 1일 1회 투여될 수 있거나, iRNA는 하루 전반에 걸쳐 적절한 간격으로 또는 제어 방출 제형을 통한 연속 주입 또는 전달을 사용하여 2회, 3회 또는 그 이상의 하위 용량으로 투여될 수 있다. 상기 경우에, 각각 하위 용량으로 함유된 iRNA는 총 하루 용량을 성취하기 위해서 상응하게 보다 작아야만 한다. 투여 유닛은 또한 예를 들어, 수일에 걸쳐 iRNA의 지속 방출을 제공하는 통상적인 지속 방출 제형을 사용하여 수일에 걸쳐 전달하기 위해 배합될 수 있다. 지속 방출 제제는 당업계에 잘 알려져 있고, 본원 개시내용의 제제와 함께 사용될 수 있는 것과 같이 특정 부위에서 제제의 전달에 특히 유용하다. 상기 구현예에서, 투여 유닛은 상응하는 다수의 하루 용량을 함유한다.
SCN9A 수준에 대한 단일 용량의 효과는 오래 지속될 수 있으므로 후속 용량은 3, 4 또는 5일 간격 이하로 투여되거나 1, 2, 3, 4, 12, 24 또는 36주 간격 이하로 투여된다.
당업자는 질환 또는 장애의 중증도, 이전의 치료, 대상체의 일반 건강 및/또는 연령 및 존재하는 다른 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 특정 인자들이 대상체를 효과적으로 치료하기 위해 요구되는 용량 및 타이밍에 영향을 줄 수 있임을 인지한다. 또한, 치료학적 유효량의 조성물을 사용한 대상체의 치료는 단일 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다. 본원 개시내용에 포함되는 개별 iRNA에 대한 유효 투여량 및 생체내 반감기의 추정은 통상적인 방법론을 사용하거나 적합한 동물 모델을 사용하는 생체내 시험에 기초하여 이루어질 수 있다.
적합한 동물 모델, 예를 들어 마우스 또는 시노몰거스 몽키, 예를 들어, 사람 SCN9A를 발현하는 전이유전자를 함유하는 동물은 SCN9A siRNA의 치료학적 유효량 및/또는 유효 투여량 용법 투여를 결정하는 데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 iRNA 화합물은 특정 조직, 예를 들어, CNS(예를 들어, 임의로 뇌 또는 척추 조직, 예를 들어, 피질, 소뇌, 후근 신경절, 흑질, 소뇌 치아핵, 담창구, 선조체, 뇌간, 시상, 시상하부, 적색 및 뇌교 핵, 뇌신경 핵 및 전각; 및 척수 경추, 요추 또는 흉추의 클라르케(Clarke) 기둥)에 표적화하기 위한 방식으로 전달될 수 있다.
본원의 개시내용은 또한 본원에서 특성화된 iRNA 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 제제를 포함한다. 본원 개시내용의 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 치료가 바람직한지의 여부 및 치료될 부위에 따라 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 국부(예를 들어, 경막내, 심실내, 두개내, 경막외 또는 신경절내 주사), 국소(예를 들어, 협측 및 설하 투여), 경구, 유리체내, 경피, 기도(에어로졸), 비강, 직장 또는 비경구적일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 예를 들어 이식된 장치를 통한 피하; 또는 두개내, 예를 들어 실질내, 척추강내 또는 뇌실내 투여에 의한 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여는 볼러스 주사를 통해서이다. 일부 구현예에서, 투여는 데포 주사를 통해서이다. 데포 주사는 장기간 동안 일정한 방식으로 RNAi 제제를 방출할 수 있다. 따라서, 데포 주사는 목적하는 효과, 예를 들어 목적하는 SCN9A의 억제, 또는 치료학적 또는 예방학적 효과를 수득하기 위해 필요한 투여 빈도를 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 투여는 펌프를 통해서이다. 펌프는 외용 펌프 또는 수술적으로 이식된 펌프일 수 있다. 다른 구현예에서, 펌프는 주입 펌프이다. 주입 펌프는 두개내, 정맥내, 또는 경막외 주입을 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 펌프는 RNAi 제제를 CNS에 전달하는 수술적으로 이식된 펌프이다.
국소 투여용의 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 적가제, 좌제, 분무, 액체 및 산제를 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 캐리어, 수성 분말 또는 오일 기제, 증점제 등이 필요하거나 요구될 수 있다. 코팅된 콘돔, 글로브 등이 또한 유용할 수 있다. 적합한 국소 제형은 본원 개시내용에 특성화된 iRNA가 지질, 리포좀, 지방산, 지방산 에스테르, 스테로이드, 킬레이트화제 및 계면활성제와 같은 국소 전달제와 혼합되어 있는 것들을 포함한다. 적합한 지질 및 리포좀은 중성(예를 들어, 디올레오일포스파티딜 DOPE 에탄올아민, 디미리스토일포스파티딜 콜린 DMPC, 디스테아롤리포스파티딜 콜린), 음이온성(예를 들어, 디미리스토일포스파티딜 글리세롤 DMPG) 및 양이온성(예를 들어, 디올레오일테트라메틸아미노프로필 DOTAP 및 디올레오일포스파티딜 에탄올아민 DOTMA)을 포함한다. 본원 개시내용에 특성화된 iRNA는 리포좀 내에 캡슐화될 수 있거나 이것은 특히 양이온성 리포좀과 복합체를 형성할 수 있다. 대안적으로, iRNA는 지질, 특히 양이온성 지질과 복합체화될 수 있다. 적합한 지방산 및 에스테르는 아라키돈산, 올레산, 에이코산산, 라우르산, 카프릴산, 카프르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 디카프레이트, 트리카프레이트, 모노올레인, 디라우린, 글리세릴 1-모노카프레이트, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온, 아실카르니틴, 아실콜린 또는 C1-20 알킬 에스테르(예를 들어, 이소프로필미리스테이트 IPM), 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 국소 제형은 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제6,747,014호에 상세히 기재되어 있다.
리포좀 제형
약물 제형을 위해 연구되고 사용된 마이크로에멀젼 외에도 많은 조직화된 계면활성제 구조가 있다. 이들은 단층, 마이셀, 이중층 및 소포를 포함한다. 리포좀과 같은 소포는 약물 전달의 관점에서 제공하는 특이성과 지속 시간 때문에 큰 관심을 이끌었다. 본원 개시내용에서 사용되는 용어 "리포좀"은 구형 이중층 또는 이중층으로 배열된 양친매성 지질로 구성된 소포를 의미한다.
리포좀은 친유성 물질과 수성 내부로 형성된 막을 갖는 단층 또는 다중층 소포이다. 수성 부분은 전달될 조성물을 함유한다. 양이온성 리포좀은 세포 벽에 융합할 수 있다는 이점을 갖는다. 비-양이온성 리포좀은 세포벽과 효율적으로 융합할 수 없지만 생체내 대식세포에 의해 취득된다.
온전한 포유동물 피부를 통과하기 위해 지질 소포는 적합한 경피 농도구배의 영향 하에 각각 직경이 50nm 미만인 일련의 미세 공극을 통과해야 한다. 따라서, 이러한 미세 공극을 통과할 수 있고 변형성이 높은 리포좀을 사용하는 것이 바람직하다.
리포좀의 추가의 이점은 다음을 포함한다: 천연 인지질로부터 수득된 리포좀은 생체적합성 및 생분해성이고; 리포좀에는 광범위한 수용성 및 지용성 약물이 혼입될 수 있고; 리포좀은 대사 및 분해로부터 이들의 내부 격실에서 캡슐화된 약물을 보호할 수 있다(문헌참조: Rosoff, in "Pharmaceutical Dosage Forms," Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245). 리포좀 제형의 제조에서 중요한 고려사항은 지질 표면 전하, 소포 크기 및 리포좀의 수성 용적이다.
리포좀은 활성 성분을 작용 부위로 전이 및 전달하는데 유용하다. 리포좀 막은 구조적으로 생물학적 막과 유사하기 때문에 리포좀을 조직에 적용하는 경우, 리포좀이 세포막과 병합되기 시작하고 리포좀과 세포의 병합이 진행됨에 따라 리포좀 내용물은 활성제가 작용할 수 있는 세포로 배출된다.
리포좀 제형은 많은 약물에 대한 전달 방식으로서 광범위한 연구의 대상이 되어왔다. 국소 투여의 경우 리포좀이 다른 제형에 비해 몇 가지 이점을 제공한다는 증거가 증가하고 있다. 이러한 이점들은 투여된 약물의 높은 전신 흡수와 관련된 부작용 감소, 목적하는 표적에서 투여된 약물의 증가된 축적, 및 친수성 및 소수성 둘다의 광범위한 약물을 피부에 투여하는 능력을 포함한다.
고분자량 DNA를 포함한 제제를 피부로 전달하는 리포좀의 능력에 대해 여러 보고서에서 자세히 설명하였다. 진통제, 항체, 호르몬 및 고분자량 DNA를 포함한 화합물은 피부에 투여되었다. 대부분의 적용은 상부 표피의 표적화를 유도하였다.
리포좀은 2개의 광범위 부류로 분류된다. 양이온성 리포좀은 안정한 복합체를 형성하기 위해 음으로 하전된 DNA 분자와 상호작용하는 양으로 하전된 리포좀이다. 양으로 하전된 DNA/리포좀 복합체는 음으로 하전된 세포 표면에 결합하고 엔도좀에 내재화된다. 엔도좀 내 산성 pH로 인해, 리포좀은 붕괴되어, 이들의 내용물을 세포질로 방출한다(문헌참조: Wang et al. (1987) Biochem. Biophys. Res. Commun., 147:980-985).
pH 민감성이거나 음으로 하전된 리포좀은 이들과의 복합체 보다는 DNA를 포집한다. DNA와 지질 둘다는 유사하게 하전되기 때문에, 복합체 형성보다는 반발이 일어난다. 그럼에도 불구하고 일부 DNA는 이들 리포좀의 수성 내부에 포획된다. pH 민감성 리포좀은 티미딘 키나제 유전자를 암호화하는 DNA를 배양 중의 세포 단층으로 전달하기 위해 사용되어 왔다. 외인성 유전자의 발현은 표적 세포에서 검출되었다(문헌참조: Zhou et al. (1992) Journal of Controlled Release, 1992, 19:269-274).
하나의 주요 유형의 리포좀 조성물은 천연적으로 유래된 포스파티딜콜린 이외의 다른 인지질을 포함한다. 예를 들어, 중성 리포좀 조성물은 디미리스토일 포스파티딜콜린(DMPC) 또는 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC)으로부터 형성될 수 있다. 음이온성 리포좀 조성물은 일반적으로 디미리스토일 포스파티딜글리세롤로부터 형성되는 반면, 음이온성 융합 리포좀은 주로 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(DOPE)으로부터 형성된다. 또 다른 유형의 리포좀 조성물은 예를 들어, 대두 PC 및 계란 PC와 같은 포스파티딜콜린 (Pc)으로부터 형성된다. 또 다른 유형은 인지질 및/또는 포스파티딜콜린 및/또는 콜레스테롤의 혼합물로부터 형성된다.
여러 연구는 리포좀 약물 제형의 피부로의 국소 전달을 평가하였다. 기니피그 피부에 인터페론을 함유한 리포좀을 적용하면 피부 헤르페스 궤양이 감소하는 반면 다른 수단(예를 들어, 용액 또는 에멀젼)을 통한 인터페론 전달은 비효과적이었다(문헌참조: Weiner et al., Journal of Drug Targeting, 1992, 2, 405-410). 또한, 추가 연구에서는 수성 시스템을 사용하여 인터페론 투여에 대한 리포좀 제형의 일부로 투여된 인터페론의 효능을 시험하였고, 리포좀 제형이 수성 투여보다 우수하다는 결론을 내렸다(문헌참조: du Plessis et al., Antiviral Research, 1992, 18, 259-265).
비이온성 리포좀 시스템은 또한 피부, 특히 비이온성 계면활성제 및 콜레스테롤을 포함하는 시스템으로의 약물 전달에서의 유용성을 결정하기 위해 조사되었다. NovasomeTM I (글리세릴 딜라우레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르) 및 NovasomeTM II (글리세릴 디스테아레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르)를 포함하는 비이온성 리포좀 제형은 마우스 피부의 진피로 사이클로스포린-A를 전달하기 위해 사용되었다. 결과는 이러한 비이온성 리포좀 시스템이 피부의 다른 층에 사이클로스포린 A의 침착을 촉진하는 데 효과적이었음을 나타냈다(문헌참조: Hu et al., (1994) S.T.P.Pharma. Sci., 1994(4):466).
리포좀은 또한 "입체적으로 안정화된" 리포좀을 포함하며, 이 용어는 본원에서 사용되는 바와 같이, 리포좀에 혼입될 때 이러한 특수화된 지질이 결여된 리포좀에 비해 순환 수명을 증진시키는 하나 이상의 특수화된 지질을 포함하는 리포좀을 지칭한다. 입체적으로 안정화된 리포좀의 예는 리포좀(A)의 소포 형성 지질 부분의 일부가 모노시알로강글리오사이드 GM1과 같은 하나 이상의 당지질을 포함하거나 (B)는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 모이어티와 같은 하나 이상의 친수성 중합체로 유도체화된다. 임의의 특정 이론에 국한시키고자 하는 것 없이, 당업계에서 적어도 강글리오사이드, 스핑고마이엘린 또는 PEG 유도체화된 지질을 함유하는 적어도 입체적으로 안정화된 리포좀을 위해, 이들 입체적으로 안정화된 리포좀의 증진된 순환 반감기는세망내피 시스템(RES)의 세포로의 감소된 흡수로부터 유래한다(문헌참조: Allen et al., FEBS Letters, 1987, 223:42; Wu et al., Cancer Research, 1993, 53:3765).
하나 이상의 당지질을 포함하는 다양한 리포좀은 당업계에 공지되어 있다. 문헌(참조: Papahadjopoulos et al. (Ann. N.Y. Acad. Sci., 1987, 507:64)은 리포좀의 혈액 반감기를 개선시키는 모노시알로강글리오사이드 GM1, 갈락토세레브로사이드 설페이트 및 포스파티딜이노시톨의 능력을 보고하였다. 이들 발견은 문헌(참조: Gabizon et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., (1988), 85,:6949)에 의해 설명되었다. 둘다 알렌 등 (Allen et al)의 것인 미국 특허 제4,837,028호 및 WO 88/04924는 (1) 스핑고마이엘린 및 (2) 강글리오사이드 GM1 또는 갈락토세레브로사이드 설페이트 에스테르를 포함하는 리포좀을 기재한다. 미국 특허 제5,543,152호 (Webb et al.)는 스핑고마이엘린을 포함하는 리포좀을 기재한다. 1,2-sn-디미리스토일포스파티딜콜린을 포함하는 리포좀은 WO 97/13499 (Lim et al)에 기재되어 있다.
하나 이상의 친수성 중합체로 유도체화된 지질을 포함하는 많은 리포좀 및 이의 제조 방법이 당업계에 공지되어 있다. 수나모토 등(Sunamoto et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn., 1980, 53, 2778))은 PEG 모이어티를 함유하는 비이온성 세제, 2C1215G를 포함하는 리포좀을 기재하였다. 문헌(Illum et al. (FEBS Lett., 1984, 167, 79))은 중합체 글리콜을 사용한 폴리스티렌 입자의 친수성 코팅이 유의적으로 증진된 혈액 반감기를 유도함을 주지하였다. 폴리알킬렌 글리콜 (예를 들어, PEG)의 카복실 그룹의 부착에 의해 변형된 합성 인지질은 문헌(Sears (U.S. Pat. Nos. 4,426,330 and 4,534,899))에 기재되어 있다. 문헌(Klibanov et al. (FEBS Lett., 1990, 268, 235))은 PEG 또는 PEG 스테아레이트로 유도체화된 포스파티딜에탄올아민 (PE)을 포함하는 리포좀이 혈액 순환계 반감기에서 유의적으로 증가되었음을 입증하는 실험을 기재하였다. 문헌(Blume et al. (Biochimica et Biophysica Acta, 1990, 1029, 91))은 디스테아로일포스파티딜에탄올아민 (DSPE) 및 PEG의 조합으로부터 형성된 다른 PEG 유도체화된 인지질, 예를 들어, DSPE-PEG로 상기 관찰을 확장하였다. 이들의 외부 표면 상에 공유 결합된 PEG 모이어티를 갖는 리포좀은 피셔(Fisher)에 대한 유럽 특허 EP 0 445 131 B1 및 WO 90/04384(Fisher)에 기재되어 있다. PEG로 유도체화된 1 내지 20몰 퍼센트의 Pe를 함유하는 리포좀 조성물 및 이의 사용 방법은 문헌(Woodle et al. (미국 특허 제5,013,556호 및 제5,356,633호) 및 Martin et al. (미국 특허 제5,213,804호 및 유럽 특허 EP 0 496 813 B1))에 의해 기재된다. 다수의 다른 지질-중합체 접합체를 포함하는 리포좀은 문헌(WO 91/05545 및 미국 특허 제5,225,212호 (둘다 Martin et al.등에게 허여됨) 및 WO 94/20073 (Zalipsky et al.))에 기재되어 있다. PEG-변형된 세라미드 지질을 포함하는 리포좀은 WO 96/10391 (Choi et al)에 기재된다. 미국 특허 제5,540,935호 (Miyazaki et al.) 및 미국 특허 제5,556,948호 (Tagawa et al.)는 이들의 표면 상의 관능성 모이어티로 추가로 유도체화될 수 있는 PEG 함유 리포좀을 기재한다.
핵산을 포함하는 다수의 리포좀은 당업계에 공지되어 있다. 문헌(WO 96/40062 (Thierry et al.))은 리포좀에서 고분자량의 핵산을 캡슐화하기 위한 방법을 기재한다. 미국 특허 제5,264,221호(Tagawa et al.)은 단백질 결합된 리포좀을 기재하고 상기 리포좀의 내용물이 dsRNA를 포함할 수 있음을 주장한다. 미국 특허 제5,665,710호 (Rahman et al.)는 리포좀 내 올리고데옥시뉴클레오타이드를 캡슐화하는 특정 방법을 기재한다. 문헌(WO 97/04787 (Love et al.))은 raf 유전자에 표적화된 dsRNA를 포함하는 리포좀을 기재한다.
트랜스퍼좀은 또 다른 유형의 리포좀이고, 약물 전달 비히클을 위한 매력적인 후보인 고도로 변형 가능한 지질 응집체이다. 트랜스퍼좀은 변형이 매우 커서 액적보다 작은 공극을 통해 쉽게 투과할 수 있는 지질 액적으로서 기재될 수 있다. 트랜스퍼좀은 이들이 사용되는 환경에 적응할 수 있고, 예를 들어, 이들은 자가 최적화(피부의 공극 형태에 적응), 자가 복구하고, 흔히 단편화 없이 이들의 표적에 도달하고 종종 자가 로딩한다. 트랜스퍼좀을 제조하기 위해 표면 엣지 활성화제, 일반적으로 계면활성제를 표준 리포솜 조성물에 첨가할 수 있다. 트랜스퍼좀은 혈청 알부민을 피부에 전달하기 위해 사용되었다. 혈청 알부민의 트랜스퍼좀 매개 전달은 혈청 알부민을 함유한 용액의 피하 주사만큼 효과적인 것으로 나타났다.
계면활성제는 에멀젼(마이크로에멀젼 포함) 및 리포좀과 같은 제형에 광범위하게 적용된다. 천연 및 합성 계면활성제의 많은 다양한 유형의 성질을 분류하고 순위를 매기는 가장 일반적인 방법은 친수성/친유성 균형(HLB)을 사용하는 것이다. 친수성 그룹("헤드"로서도 공지된)의 특성은 제형에 사용되는 다양한 계면활성제를 분류하는 데 가장 유용한 수단을 제공한다(문헌참조: Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285).
계면활성제 분자가 이온화되지 않으면 비이온성 계면활성제로 분류된다. 비이온성 계면활성제는 약제 및 화장품에 광범위하게 적용되며 광범위한 pH 값에서 사용할 수 있다. 일반적으로 이들의 HLB 값은 이들의 구조에 의존하여 2 내지 약 18 범위이다. 비이온성 계면활성제는 에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르, 폴리글리세릴 에스테르, 소르비탄 에스테르, 슈크로스 에스테르, 및 에톡실화된 에스테르와 같은 비이온성 에스테르를 포함한다. 지방 알콜 에톡실레이트, 프로폭실화된 알콜 및 에톡실화된/프로폭실화된 블록 중합체와 같은 비이온성 알칸올아미드 및 에테르도 상기 부류에 포함된다. 폴리옥시에틸렌 계면활성제는 비이온성 계면활성제 부류의 가장 대중적인 구성원이다.
계면활성제 분자가 물에 용해되거나 분산될 때 음전하를 띠면 계면활성제는 음이온성으로 분류된다. 음이온성 계면활성제는 비누와 같은 카복실레이트, 아실 락틸레이트, 아미노산의 아실 아미드, 황산의 에스테르, 예를 들어, 알킬 설페이트 및 에톡실화된 알킬 설페이트, 설포네이트, 예를 들어, 알킬 벤젠 설포네이트, 아실 이세티오네이트, 아실 타우레이트 및 설포숙시네이트, 및 포스페이트를 포함한다. 음이온성 계면활성제 부류의 가장 중요한 구성원은 알킬 설페이트와 비누이다.
계면활성제 분자가 물에 용해되거나 분산될 때 양전하를 띠면 계면활성제는 양이온성으로 분류된다. 양이온성 계면활성제는 4차 암모늄 염 및 에톡실화된 아민을 포함한다. 4급 암모늄 염은 상기 부류의 가장 널리 사용되는 구성원이다.
계면활성제 분자가 양전하 또는 음전하를 운반하는 능력을 갖는 경우, 계면활성제는 양쪽성으로 분류된다. 양쪽성 계면활성제는 아크릴산 유도체, 치환된 알킬아미드, N-알킬베타인 및 포스파타이드를 포함한다.
약품, 제형 및 에멀젼 중에 계면활성제의 용도가 검토되었다(문헌참조: Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285).
핵산 지질 입자
일부 구현예에서, 본원 개시내용에서 특징으로 하는 SCN9A dsRNA는 예를 들어 SPLP, pSPLP, SNALP 또는 다른 핵산-지질 입자를 형성하기 위해 지질 제형에 완전히 캡슐화된다. SNALP 및 SPLP는 전형적으로 양이온성 지질, 비-양이온성 지질 및 입자의 응집을 방지하는 지질(예를 들어, PEG-지질 접합체)을 포함한다. SNALP 및 SPLP는 이들이 정맥내(i.v.) 주사 후 연장된 순환 수명을 나타내고 말단 부위(예를 들어, 투여 부위에서 물리적으로 분리된 부위)에 축적되기 때문에 전신 적용에 매우 유용하다. SPLP는 PCT 공개공보 WO 00/03683에 제시된 캡슐화된 응축 제제-핵산 복합체를 포함하는 "pSPLP"를 포함한다. 본원 개시내용의 입자는 전형적으로 약 50 nm 내지 약 150 nm, 보다 전형적으로 약 60 nm 내지 약 130 nm, 보다 전형적으로 약 70 nm 내지 약 110 nm, 가장 전형적으로 약 70 nm 내지 약 90 nm의 평균 직경을 갖고, 실질적으로 무독성이다. 또한, 본원 개시내용의 핵산-지질 입자에 존재할 때 핵산은 뉴클레아제에 의한 분해에 대해 수용액에서 저항성이다. 핵산-지질 입자 및 이의 제조 방법은 예를 들어, 미국 특허 제5,976,567호; 제5,981,501호; 제6,534,484호; 제6,586,410호; 제6,815,432호; PCT 공개 공보 WO 96/40964에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 지질 대 약물 비(질량/질량 비)(예를 들어, 지질 대 dsRNA 비)는 약 1:1 내지 약 50:1, 약 1:1 내지 약 25:1, 약 3:1 내지 약 15:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 또는 약 6:1 내지 약 9:1의 범위에 있다.
양이온성 지질은 예를 들어, N,N-디올레일-N,N-디메틸암모늄 클로라이드 (DODAC), N,N-디스테아릴-N,N-디메틸암모늄 브로마이드 (DDAB), N-(I -(2,3-디올레오일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드 (DOTAP), N-(I-(2,3-디올레일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA), N,N-디메틸-2,3-디올레일옥시)프로필아민(DODMA), 1,2-딜리놀레일옥시-N,N-디메틸아미노프로판 (DLinDMA), l,2-딜리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판 (DLenDMA), 1,2-딜리놀레일카바모일옥시-3-디메틸아미노프로판 (DLin-C-DAP), 1,2-딜리놀레이옥시-3-(디메틸아미노)아세톡시프로판 (DLin-DAC), 1,2-딜리놀레이옥시-3-모르폴리노프로판 (DLin-MA), 1,2-딜리놀레오일-3-디메틸아미노프로판 (DLinDAP), 1,2-딜리놀레일티오-3-디메틸아미노프로판 (DLin-S-DMA), 1-리놀레오일-2-리놀레일옥시-3-디메틸아미노프로판(DLin-2-DMAP), 1,2-딜리놀레일옥시-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염 (DLin-TMA.Cl), 1,2-딜리놀레오일-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염 (DLin-TAP.Cl), 1,2-딜리놀레일옥시-3-(N-메틸피페라지노)프로판(DLin-MPZ), 또는 3-(N,N-딜리놀레일아미노)-1,2-프로판디올(DLinAP), 3-(N,N-디올레일아미노)-1,2-프로판에디오(DOAP), 1,2-딜리놀일옥소-3-(2-N,N-디메틸아미노)에톡시프로판 (DLin-EG-DMA), l,2-딜리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판 (DLinDMA), 2,2-딜리놀레일-4-디메틸아미노메틸-[1,3]-디옥솔란 (DLin-K-DMA) 또는 이의 유사체, (3aR,5s,6aS)-N,N-디메틸-2,2-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에닐)테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-아민 (ALN100), (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일 4-(디메틸아미노)부타노에이트 (MC3), 1,1’-(2-(4-(2-((2-(비스(2-하이드록시도데실)아미노)에틸)(2-하이드록시도데실)아미노)에틸)피페라진-1-일)에틸라자네디일)디도데칸-2-올 (Tech G1), 또는 이의 혼하물일 수 있다. 양이온성 지질은 입자에 존재하는 총 지질의 약 20 mol% 내지 약 50 mol% 또는 약 40 mol%를 차지할 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물 2,2-딜리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란은 지질-siRNA 나노입자를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 2,2-딜리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란은 2008년 10월 23일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/107,998호에 기재되어 있고, 이는 본원에 참조로 인용된다.
일부 구현예에서, 지질-siRNA 입자는 40% 2, 2-딜리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란: 10% DSPC: 40% 콜레스테롤: 입자 크기 63.0 ± 20 nm 및 0.027 siRNA/지질 비율을 갖는 10% PEG-C-DOMG (몰 퍼센트)을 포함한다.
비-양이온성 지질은 음이온성 지질 또는 중성 지질일 수 있고, 이는 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디올레오일포스파티딜글리세롤 (DOPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (DPPG), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 팔미토일올레오일포스파티딜콜린 (POPC), 팔미토일올레오일포스파티딜에탄올아민(POPE), 디올레오일- 포스파티딜에탄올아민 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-l- 카복실레이트(DOPE-mal), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민 (DPPE), 디미리스토일포스포에탄올아민 (DMPE), 디스테아로일-포스파티딜-에탄올아민 (DSPE), 16-O-모노메틸 PE, 16-O-디메틸 PE, 18-1-트랜스 PE, 1-스테아로일-2-올레오일- 포스파티딜에탄올아민(SOPE), 콜레스테롤 또는 이의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비-양이온성 지질은 콜레스테롤이 포함되는 경우, 입자에 존재하는 총 지질의 약 5 mol% 내지 약 90 mol%, 약 10 mol% 또는 약 58 mol%일 수 있다.
입자의 응집을 억제하는 접합된 지질은 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 (PEG)-지질일 수 있고, 제한 없이, PEG-디아실글리세롤 (DAG), PEG-다알킬옥시프로필 (DAA), PEG-인지질, PEG-세라미드 (Cer), 또는 이의 혼합물을 포함한다. PEG-DAA 접합체는 예를 들어, PEG-디라우릴옥시프로필 (Ci2), PEG-디미리스틸옥시프로필 (Ci4), PEG-디팔미틸옥시프로필 (Ci6), 또는 PEG-디스테아릴옥시프로필 (C]8)일 수 있다. 입자의 응집을 방지하는 접합된 지질은 입자에 존재하는 총 지질의 0 mol % 내지 약 20 mol % 또는 약 2 mol %일 수 있다.
일부 구현예에서, 핵산-지질 입자는 추가로 예를 들어, 입자에 존재하는 총 지질의 약 10 mol % 내지 약 60 mol % 또는 약 48 mol %로 콜레스테롤을 포함한다.
일부 구현예에서, iRNA는 지질 나노입자 (LNP)에서 제형화된다.
LNP01
일부 구현예에서, 리피도이드 ND984HCl (MW 1487) (문헌참조: 미국 특허 출원 제12/056,230호, 3/26/2008 출원됨, 이는 본원에 참조로 인용됨), 콜레스테롤 (Sigma-Aldrich), 및 PEG-세라미드 C16 (Avanti 극성 지질)을 사용하여 지질-dsRNA 나노입자(예를 들어, LNP01 입자)을 제조할 수 있다. 에탄올 중의 각각의 스톡 용액은 다음과 같이 제조될 수 있다: ND98, 133 mg/ml; 콜레스테롤, 25 mg/ml, PEG-세라미드 C16, 100 mg/ml. 이어서 ND98, 콜레스테롤 및 PEG-세라미드 C16 스톡 용액은 예를 들어 42:48:10 몰비로 조합될수 있다. 조합된 지질 용액은 최종 에탄올 농도가 약 35-45%이고 최종 나트륨 아세테이트 농도가 약 100-300mM이 되도록 수성 dsRNA(예를 들어, 나트륨 아세테이트 pH 5에서)와 혼합될 수 있다. 지질-dsRNA 나노입자는 전형적으로 혼합시 자발적으로 형성된다. 목적하는 입자 크기 분포에 따라, 생성된 나노입자 혼합물은 예를 들어 Lipex 압출기(Northern Lipids, Inc)와 같은 열배럴 압출기를 사용하여 폴리카보네이트 멤브레인(예를 들어, 100nm 컷오프)을 통해 압출될 수 있다. 일부 경우에, 압출 단계는 생략될 수 있다. 에탄올 제거 및 동시 완충액 교환은 예를 들어 투석 또는 접선 유동 여과에 의해 달성될 수 있다. 완충액은 예를 들어 약 pH 7, 예를 들어 약 pH 6.9, 약 pH 7.0, 약 pH 7.1, 약 pH 7.2, 약 pH 7.3 또는 약 pH 7.4에서 포스페이트 완충 식염수(PBS)로 교환될 수 있다.
Figure pct00066
ND98 이성체 I
화학식 1
LNP01 제제는 예를 들어, 본원에 참조로 인용된 국제 출원 공개 공보 WO 2008/042973에 기재되어 있다.
추가의 예시적인 지질-dsRNA 제제는 다음 표에 제공된다.
표 7: 예시적인 지질 제형
Figure pct00067
Figure pct00068
DSPC: 디스테아로일포스파티딜콜린
DPPC: 디팔미토일포스파티딜콜린
PEG-DMG: PEG-디디미리스토일 글리세롤 (C14-PEG, 또는 PEG-C14) (평균 분자량이 2000인 PEG)
PEG-DSG: PEG-디스티릴 글리세롤 (C18-PEG, 또는 PEG-C18) (평균 분자량이 2000인 PEG)
PEG-cDMA: PEG-카바모일-1,2-디미리스틸옥시프로필아민 (평균 분자량이 2000인 PEG)
SNALP (l,2-딜리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판 (DLinDMA))을 포함하는 제형은 본원에 참조로 인용된, 2009년 4월 15일에 출원된 WO 2009/127060에 기재되어 있다.
XTC 포함 제형은 예를 들어 2009년 1월 29일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 제61/148,366호; 2009년 3월 2일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/156,851; 2009년 6월 10일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/185,712; 2009년 7월 24일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/228,373; 2009년 9월 3일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/239,686 및 2010년 1월 29일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/US2010/022614에 기재되어 있고, 이들은 본원에 참조로 인용된다.
MC3 포함 제형은 예를 들어, 2009년 9월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 61/244,834, 2009년 6월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 61/185,800 및 2010년 6월 10일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/US10/28224에 기재되어 있고. 이들은 본원에 참조로 인용된다.
ALNY-100 포함 제형은 예를 들어, 2009년 11월 10일에 출원된 국제 특허 출원 번호 PCT/US09/63933에 기재되어 있고, 이는 참조로 인용된다.
C12-200 포함 제형은 2009년 5월 5일에 출원된 미국 가출원 번호 61/244,770 및 2010년 5월 5일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/US10/33777에 기재되어 있고. 이들은 본원에 참조로 인용된다.
양이온성 지질의 합성
본원 개시내용에서 특징으로 하는 핵산-지질 입자에 사용되는 임의의 화합물, 예를 들어 양이온성 지질 등은 공지된 유기 합성 기술에 의해 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한 모든 치환체는 하기 정의된 바와 같다.
“알킬"은 1 내지 24개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형, 비환형 또는 환형, 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하고; 포화 분지형 알킬은 이소프로필, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소펜틸 등을 포함한다. 대표적인 포화 사이클릭 알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하고; 불포화 사이클릭 알킬은 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐 등을 포함한다.
“알케닐”은 상기 정의된 바와 같이 알킬을 의미하고, 인접한 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 함유한다. 알케닐은 시스 및 트랜스 이성질체 둘다를 포함한다. 대표적인 직쇄 및 분지형 알케닐은 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등을 포함한다.
“알키닐"은 인접한 탄소 사이에 적어도 하나의 삼중 결합을 추가로 포함하는 상기 정의된 바와 같은 임의의 알킬 또는 알케닐을 의미한다. 대표적인 직쇄 및 분지형 알키닐은 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1 부티닐 등을 포함한다.
“아실"은 부착 지점의 탄소가 아래에 정의된 바와 같이 옥소 그룹으로 치환된 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미한다. 예를 들어, -C(=O)알킬, -C(=O)알케닐 및 -C(=O)알키닐은 아실 그룹이다.
“헤테로사이클”은 5- 내지 7-원 모노사이클릭, 또는 7- 내지 10-원 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 환을 의미하고, 이는 포화되거나 불포화되거나 방향족이고, 질소, 산호 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 헤테로원자를 함유하고, 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있고, 바이사이클릭 환을 포함하고, 여기서, 임의의 상기 헤테로사이클은 벤젠 환에 융합된다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 하기 정의된 바와 같이 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로프리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
용어 "임의로 치환된 알킬", "임의로 치환된 알케닐", "임의로 치환된 알키닐", "임의로 치환된 아실" 및 "임의로 치환된 헤테로사이클"은 치환될 때 적어도 하나의 수소 원자가 치환체로 대체됨을 의미한다. 옥소 치환체 (=O)의 경우에, 2개의 수소 원자는 대체된다. 이와 관련하여, 치환체는 옥소, 할로겐, 헤테로사이클, -CN, -ORx, -NRxRy, -NRxC(=O)Ry , -NRxSO2Ry, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)NRxRy, -SOnRx 및 -SOnNRxRy를 포함하고, 여기서, n은 0, 1 또는 2이고, Rx 및 Ry는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로사이클이고, 상기 알킬 및 헤테로사이클 치환체 각각은 추가로 옥소, 할로겐, -OH, -CN, 알킬, -ORx, 헤테로사이클, -NRxRy, -NRxC(=O)Ry , -NRxSO2Ry, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)NRxRy, -SOnRx 및 -SOnNRxRy 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
“할로겐”은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용에서 특성화된 방법은 보호 그룹의 사용을 요구할 수 있다. 보호 그룹 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다(문헌참조: 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, Green, T.W. et al., Wiley-Interscience, New York City, 1999). 간략하게, 본원 개시내용의 맥락에서 보호 그룹은 관능성 그룹의 원치 않는 반응성을 감소시키거나 제거하는 임의의 그룹이다. 보호 그룹은 특정 반응 동안에서 이의 반응성을 차폐시키기 위해 관능성 그룹에 첨가될 수 있고 이어서 본래의 관능성 그룹을 밝히기 위해 제거될 수 있다. 일부 구현예에서, “알콜 보호 그룹”이 사용된다. “알콜 보호 그룹”은 알콜 관능성 그룹의 원치 않는 반으성을 감소시키거나 제거한다. 보호 그룹은 당업계에 널리 공지된 기술을 사용하여 첨가되고 제거될 수 있다.
화학식 A의 합성
일부 구현예에서, 본원 개시내용에서 특성화된 핵산-지질 입자는 화학식 A의 양이온성 지질을 사용하여 제형화된다:
Figure pct00069
,
상기식에서, R1 및 R2는 독립적으로 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 이의 각각은 임의로 치환될 수 있고, R3 및 R4는 독립적으로 저급 알킬이거나 R3 및 R4는 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 양이온성 지질은 XTC (2,2-딜리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란)이다. 일반적으로, 상기 화학식 A의 지질은 하기 반응식 1 또는 2에 의해 제조될 수 있고, 여기서 모든 치환체는 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1
Figure pct00070
R1 및 R2가 독립적으로 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 각각은 임의로 치환될 수 있고, R3 및 R4가 독립적으로 저급 알킬이거나, R3 및 R4가 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있는 지질 A는 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 케톤 1 및 브로마이드 2는 구입하거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 1 및 2의 반응은 케탈 3을 생성시킨다. 아민 4를 사용한 케탈 3의 처리는 화학식 A의 지질을 생성시킨다. 화학식 A의 지질은 화학식 5의 유기 염을 사용하여 상응하는 암모늄 염으로 전환될 수 있고, 여기서 X는 할로겐, 하이드록사이드, 포스페이트, 설페이트 등으로부터 선택되는 음이온 반대 이온이다.
반응식 2
Figure pct00071
대안적으로, 케톤 1 출발 물질은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 그리나드 (Grignard) 시약 6 및 시아나이드 7은 구입하거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 6과 7의 반응은 케톤 1일을 생성한다. 케톤 1의 화학식 A의 상응하는 지질로의 전환은 반응식 1에 기재된 바와 같다.
MC3의 합성
DLin-M-C3-DMA(즉, (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일 4-(디메틸아미노)부타노에이트)의 제조는 다음과 같다. 디클로로메탄(5mL) 중의 (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-올(0.53g), 4-N,N-디메틸아미노부티르산 하이드로클로라이드(0.51g), 4-N,N-디메틸아미노피리딘(0.61g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(0.53g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 묽은 염산에 이어서 묽은 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 분획을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 회전증발기에서 제거하였다. 잔사를 1-5% 메탄올/디클로로메탄 용출 농도구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼(20g) 아래로 통과시켰다. 정제된 생성물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 제거하여 무색 오일(0.54g)을 생성하였다.
ALNY-100의 합성
케탈 519[ALNY-100]의 합성은 하기 반응식 3을 사용하여 수행하였다:
Figure pct00072
화합물 515의 합성:
2목 RBF(1L) 중 200ml 무수 THF 중 LiAlH4(3.74g, 0.09852 mol)의 교반된 현탁액에 70mL THF 중 514(10g, 0.04926mol)의 용액을 질소 대기하에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후(TLC에 의해) 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 Na2SO4 용액을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 여과하였다. 잔사를 THF로 잘 세척하였다. 여과물 및 세척액을 혼합하고 디옥산 400mL 및 농축 Hcl 26 mL로 희석하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 515의 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 7.12 g 1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ= 9.34 (broad, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 5H).
화합물 516의 합성:
250mL 2구 RBF 중 100mL 무수 DCM 중 화합물 515의 교반 용액에 NEt3(37.2mL, 0.2669mol)을 첨가하고 질소 대기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 50mL 무수 DCM에 N-(벤질옥시-카보닐옥시)-석신이미드(20g, 0.08007mol)를 천천히 첨가한 후, 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 완료 후(TLC로 2-3시간) 혼합물을 1N HCl 용액(1 x 100 mL) 및 포화 NaHCO3 용액(1 x 50 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 이어서 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 미정제 물질을 수득하였고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 516을 점착성 매쓰로 수득하였다. 수율: 11g (89%). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.36-7.27(m, 5H), 5.69 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.96 (br., 1H) 2.74 (s, 3H), 2.60(m, 2H), 2.30-2.25(m, 2H). LC-MS [M+H] -232.3 (96.94%).
화합물 517A 및 517B의 합성:
사이클로펜텐 516(5g, 0.02164mol)을 단일 목 500mL RBF에서 220mL 아세톤 및 물(10:1)의 용액에 용해시키고 여기에 N-메틸 모르폴린-N-옥사이드(7.6g, 0.06492 mol)에 이어서 실온에서 3급-부탄올 중 OsO4(0.275 g, 0.00108 mol)의 7.6% 용액 4.2 mL을 첨가하였다. 반응 완료 후(~3시간), 고체 Na2SO3를 첨가하여 혼합물을 켄칭하고 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(300mL)으로 희석하고 물(2 x 100mL)에 이어 포화 NaHCO3(1 x 50mL) 용액, 물(1 x 30mL), 마지막으로 염수(1 x 50mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제로 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였고, 이를 정제용 HPLC로 분리하였다. 수율: - 6 g 조 물질
517A - 피크-1 (백색 고체), 5.13 g (96%). 1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ= 7.39-7.31(m, 5H), 5.04(s, 2H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.48-4.47(d, 2H), 3.94-3.93(m, 2H), 2.71(s, 3H), 1.72- 1.67(m, 4H). LC-MS - [M+H]-266.3, [M+NH4 +]-283.5 존재, HPLC-97.86%. X-선에 의해 확인된 입체화학.
화합물 518의 합성:
화합물 505의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 화합물 518(1.2g, 41%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 7.35-7.33(m, 4H), 7.30-7.27(m, 1H), 5.37-5.27(m, 8H), 5.12(s, 2H), 4.75(m,1H), 4.58-4.57(m,2H), 2.78-2.74(m,7H), 2.06-2.00(m,8H), 1.96-1.91(m, 2H), 1.62(m, 4H), 1.48(m, 2H), 1.37-1.25(br m, 36H), 0.87(m, 6H). HPLC-98.65%.
화합물 519의 합성을 위한 일반 과정:
헥산(15mL) 중 화합물 518(1당량)의 용액을 THF(1M, 2당량) 중 LAH의 빙냉 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 0.5시간에 걸쳐 40oC에서 가열한 다음 빙 욕조 상에서 다시 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 Na2SO4로 조심스럽게 가수분해한 다음 셀라이트를 통해 여과하고 오일로 감소시켰다. 컬럼 크로마토그래피는 무색 오일로서 수득된 순수한 화합물 519(1.3g, 68%)를 제공하였다. 13C NMR = 130.2, 130.1 (x2), 127.9 (x3), 112.3, 79.3, 64.4, 44.7, 38.3, 35.4, 31.5, 29.9 (x2), 29.7, 29.6 (x2), 29.5 (x3), 29.3 (x2), 27.2 (x3), 25.6, 24.5, 23.3, 226, 14.1; 전기분무 MS (+ve): C44H80NO2 (M + H)+에 대한 분자량 계산치 654.6, 실측치 654.6.
표준 또는 무압출 방법으로 제조된 제제는 유사한 방식으로 특징분석될 수 있다. 예를 들어, 제형은 일반적으로 육안 검사로 특징분석된다. 이들은 응집물이나 침강물이 없는 희끄무레한 반투명 용액이어야 한다. 지질-나노입자의 입자 크기 및 입자 크기 분포는 예를 들어 Malvern Zetasizer Nano ZS(Malvern, USA)를 사용하여 광산란에 의해 측정될 수 있다. 입자는 크기가 40-100nm와 같이 약 20-300nm여야 한다. 입자 크기 분포는 단봉형이어야 한다. 포획된 분획뿐만 아니라 제형 중에 총 dsRNA 농도는 염료 배제 검정을 사용하여 평가된다. 제형화된 dsRNA의 샘플은 제형 방해 계면활성제, 예를 들어 0.5% Triton-X100의 존재 또는 부재 하에 RNA-결합 염료, 예를 들어, 리보그린(Ribogreen)(Molecular Probes)으로 항온처리될 수 있다. 제형 중 총 dsRNA는 표준 곡선과 비교하여 계면활성제를 함유하는 샘플로부터의 신호에 의해 결정될 수 있다. 포획된 부분은 총 dsRNA 함량으로부터 "유리된" dsRNA 함량(계면활성제 부재 시 신호로 측정됨)을 공제하여 결정된다. 퍼센트 포획된 dsRNA는 전형적으로 >85%이다. SNALP 제형에 대해, 입자 크기는 적어도 30 nm, 적어도 40 nm, 적어도 50 nm, 적어도 60 nm, 적어도 70 nm, 적어도 80 nm, 적어도 90 nm, 적어도 100 nm, 적어도 110 nm, 및 적어도 120 nm이다. 적합한 범위는 전형적으로 약 적어도 50nm 내지 약 적어도 110nm, 약 적어도 60nm 내지 약 적어도 100nm, 또는 약 적어도 80nm 내지 약 적어도 90nm이다.
경구 투여를 위한 조성물 및 제형은 분말 또는 과립, 미세미립자, 나노미립자, 물 또는 비수성 매질 중 현탁액 또는 용액, 캡슐, 겔 캡슐, 사쉐, 정제 또는 소형정제를 포함한다. 증점제, 향미제, 희석제, 유화제, 분산 보조제 또는 결합제가 바람직할 수 있다. 일부 구현예에서, 경구 제형은 본원 개시내용에서 특성화된 dsRNA가 하나 이상의 투과 증진제 계면활성제 및 킬레이트제와 함께 투여되는 제형이다. 적합한 계면활성제는 지방산 및/또는 에스테르 또는 이의 염, 담즙산 및/또는 이의 염을 포함한다. 적합한 담즙산/염은 케노데옥시콜산(CDCA) 및 우르소데옥시케노데옥시콜산(UDCA), 콜산, 데하이드로콜산, 데옥시콜산, 글루콜산, 글리콜산, 글리코데옥시콜산, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 나트륨 타우로-24,25-디하이드로-푸시데이트 및 나트륨 글리코디하이드로푸시데이트를 포함한다. 적합한 지방산은 아라키돈산, 운데칸산, 올레산, 라우르산, 카프릴산, 카프르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 디카프레이트, 트리카프레이트, 모노올레인, 디라우린, 글리세릴 1-모노카프레이트, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온, 아실카르니틴, 아실콜린, 또는 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 나트륨)을 포함한다. 일부 구현예에서, 투과 증진제들의 조합이 사용되고, 예를 들어, 담즙산/염과 조합된 지방산/염이 사용된다. 하나의 예시적인 조합은 라우르산, 카프르산 및 UDCA의 나트륨 염이다. 추가의 투과 증진제는 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-20-세틸 에테르를 포함한다. 본원 개시내용에서 특성화된 dsRNA는 분무된 건조 입자 또는 마이크로 또는 나노입자를 형성하도록 복합체화된 입자를 포함하는 과립 형태로 경구적으로 전달될 수 있다. dsRNA 복합 제제는 폴리아미노산; 폴리이민; 폴리아크릴레이트; 폴리알킬아크릴레이트, 폴리옥시에탄, 폴리알킬시아노아크릴레이트; 양이온화된 젤라틴, 알부민, 전분, 아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 전분; 폴리알킬시아노아크릴레이트; DEAE 유도체화된 폴리이민, 꽃가루, 셀룰로스 및 전분을 포함한다. 적합한 복합 제제는 키토산, N-트리메틸키토산, 폴리-L-리신, 폴리히스티딘, 폴리오르니틴, 폴리스퍼민, 프로타민, 폴리비닐피리딘, 폴리티오디에틸아미노메틸에틸렌 P(TDAE), 폴리아미노스티렌(예를 들어, p-아미노), 폴리(메틸시아노아크릴레이트), 폴리(에틸시아노아크릴레이트), 폴리(부틸시아노아크릴레이트), 폴리(이소부틸시아노아크릴레이트), 폴리(이소헥실시아노아크릴레이트), DEAE-메타크릴레이트, DEAE-헥실아크릴레이트, DEAE-아크릴아미드, DEAE-알부민 및 DEAE-덱스트란, 폴리메틸아크릴레이트, 폴리헥실아크릴레이트, 폴리(D,L-락트산), 폴리(DL-락트산-코-글리콜산(PLGA), 알기네이트 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함한다. dsRNA에 대한 제형 및 이들의 제조는 미국 특허 제6,887,906호, 미국 공개 공보 제2003/20030027780호, 및 미국 특허 제6,747,014호에 상세히 기재되어 있고 이들 각각은 본원에 참조로 인용된다.
비경구, 실질내(뇌로), 척수강내, 유리체내, 뇌실내 또는 간내 투여를 위한 조성물 및 제형은 완충제, 희석제 및 이에 제한되지 않지만 투과 증진제, 담체 화합물와 같은 기타 적합한 첨가제 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 또한 함유할 수 있는 멸균 수용액을 포함할 수 있다.
본원 개시내용의 약제학적 조성물은 용제, 에멀젼 및 리포좀 함유 제형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들 조성물은 미리 형성된 액체, 자가-유화 고체 및 자가-유화 반고체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 성분으로부터 생성될 수 있다.
유닛 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있는 본원 개시내용에서 특성화된 약제학적 제형은 제약 산업에 널리 공지된 통상적인 기술에 따라 제조될 수 있다. 상기 기술은 활성 성분을 약제학적 담체(들) 또는 부형제(들)과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘다와 활성 성분을 균일하게 및 친밀하게 연합시키고 이어서 필요하다면 생성물을 성형함에 의해 제조된다.
본원 개시내용에서 특성화된 조성물은 이에 제한되지 않지만 정제, 캡슐, 겔 캡슐, 액체 시럽, 연질 겔, 좌제 및 관장제와 같은 임의의 많은 가능한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 조성물은 또한 수성, 비-수성 또는 혼합 매질 중에 현탁제로서 제형화될 수 있다. 수성 현탁제는 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함하는 현탁제의 점도를 증가시키는 물질을 추가로 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다. 추가의 제형
에멀젼
본원 개시내용의 조성물은 에멀젼으로서 제조되고 제형화될 수 있다. 에멀젼은 전형적으로 일반적으로 직경이 0.1 μm를 초과하는 액적의 형태로 또 다른 액체에 분산된 하나의 액체의 이종성 시스템이다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Volume 1, p. 245; Block in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 2, p. 335; Higuchi et al., in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 301). 에멀젼은 흔히 서로 친밀하게 혼합되고 분산된 2개의 불혼화성 액체 상을 포함하는 2상 시스템이다. 일반적으로, 에멀젼은 유중수(w/o) 또는 수중유 (o/w) 종류일 수 있다. 수성상이 미세하게 나누어져 미세한 액적으로서 벌크 오일상으로 분산되는 경우, 생성된 조성물은 유중수(w/o) 에멀젼으로 불리운다. 대안적으로 오일상이 미세하게 나누어져 미세한 액적으로서 벌크 오일상으로 분산되는 경우, 생성된 조성물은 수중유(o/w) 에멀젼으로 불리운다. 에멀젼은 분산상 외에 추가 성분을 함유할 수 있으며, 수성상, 오일상 또는 별도의 상으로 자체적으로 용액으로 존재할 수 있는 활성 약물을 함유할 수 있다. 유화제, 안정화제, 염료 및 항산화제와 같은 약제학적 부형제는 또한 필요에 따라 에멀젼에 존재할 수 있다. 약제학적 에멀젼은 또한 예를 들어 유중수중유(o/w/o) 및 수중유중수 (w/o/w) 에멀젼의 경우에 2개 이상의 상으로 구성된 다중 에멀젼일 수 있다. 이러한 복합 제형은 종종 단순 이원 에멀젼이 제공하지 않는 특정 이점을 제공한다. o/w 에멀젼의 개별 오일 액적이 작은 물 액적을 내포하는 다중 에멀젼은 w/o/w 에멀젼을 구성한다. 또한, 오일 연속 상으로 안정화된 물의 구체에 내포된 오일 액적 시스템은 o/w/o 에멀젼을 제공한다.
에멀젼은 거의 열역학 안정성이 없음을 특징으로 한다. 흔히, 에멀젼의 분산 또는 불연속 상은 외부 또는 연속 상으로 잘 분산되고 유화제 또는 제형의 점도를 통해 이러한 형태로 유지된다. 에멀젼의 상 중 어느 하나는 에멀젼 유형의 연고 기제 및 크림의 경우에서와 같이 반고체 또는 고체일 수 있다. 에멀젼을 안정화시키는 다른 수단은 에멀젼의 어느 하나의 상에 도입될 수 있는 유화제의 사용을 수반한다. 유화제는 광범위하게 합성 계면활성제, 천연 유화제, 흡수 기제, 미세 분산 고체의 4가지 범주로 분류될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199).
표면 활성제라고도 하는 합성 계면활성제는 에멀젼 제형에 광범위하게 적용할 수 있으며 문헌에서 검토되었다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, volume 1, p. 199). 계면활성제는 전형적으로 양친매성이고 친수성 및 소수성 부분을 포함한다. 계면활성제의 친수성 대 소수성 특성의 비율을 친수성/친유성 균형(HLB)이라고 하며 제형의 제조에서 계면활성제를 분류하고 선택하는 데 유용한 도구이다. 계면활성제는 친수성 그룹의 성질에 따라 비이온성, 음이온성, 양이온성, 양쪽성 등의 상이한 부류로 분류될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285).
에멀젼 제형에 사용되는 천연적으로 존재하는 유화제는 라놀린, 밀랍, 포스파티드, 렉시틴 및 아카시아를 포함한다. 흡수 기제는 물을 흡수하여 w/o 에멀젼을 형성하면서도 무수 라놀린 및 친수성 바셀린(petrolatum)과 같은 반고체 농도를 유지할 수 있는 친수성을 가지고 있다. 미분된 고체는 특히 계면활성제 및 점성 제제와 조합하여 우수한 유화제로서 사용되었다. 이들은 중금속 수산화물과 같은 극성 무기 고체, 벤토나이트, 아타풀기트, 헥토라이트, 카올린, 몬모릴로나이트, 콜로이드성 알루미늄 실리케이트 및 콜로이드성 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 비팽윤성 점토, 안료 및 탄소 또는 글리세릴 트리스테아레이트와 같은 비극성 고체를 포함한다.
다양한 비-유화 재료는 또한 에멀젼 제형에 포함되고, 에멀젼의 성질에 기여한다. 이들은 지방, 오일, 왁스, 지방산, 지방 알코올, 지방 에스테르, 보습제, 친수성 콜로이드, 방부제 및 항산화제를 포함한다(문헌참조: Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 335; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199).
친수성 콜로이드 또는 하이드로콜로이드는 천연적으로 존재하는 검 및 합성 중합체, 예를 들어 폴리사카라이드(예를 들어, 아카시아, 한천, 알긴산, 카라기난, 구아 검, 카라야 검 및 트라가칸트), 셀룰로스 유도체(예를 들어, 카복시메틸셀룰로스 및 카복시프로필셀룰로스) 및 합성 중합체(예를 들어, 카보머, 셀룰로오스 에테르 및 카르복시비닐 중합체)를 포함한다. 이들은 물에 분산되거나 팽창하여 분산상 액적 주위에 강한 계면 필름을 형성하고 외부 상의 점도를 증가시켜 에멀젼을 안정화하는 콜로이드 용액을 형성한다.
에멀젼은 종종 미생물의 성장을 용이하게 지원할 수 있는 탄수화물, 단백질, 스테롤 및 포스파티드와 같은 많은 성분을 포함하기 때문에 이러한 제형은 종종 보존제가 혼입된다. 에멀젼 제형에 포함된 일반적으로 사용되는 보존제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 4차 암모늄 염, 벤잘코늄 클로라이드, p-히드록시벤조산의 에스테르 및 붕산을 포함한다. 항산화제는 또한 제형의 악화를 방지하기 위해 일반적으로 에멀젼 제형에 첨가된다. 사용되는 항산화제는 토코페롤, 알킬 갈레이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔과 같은 자유 라디칼 소거제 또는 아스코르브산 및 나트륨 메타바이설피트와 같은 환원제 및 시트르산, 타르타르산 및 렉시틴과 같은 항산화 상승작용제일 수 있다.
피부과, 경구 및 비경구 경로를 통한 에멀젼 제형의 적용 및 제조 방법은 문헌에서 검토되었다(문헌참조: 예를 들ㄹ어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199). 경구 전달용 에멀젼 제형은 제형화가 용이할 뿐만 아니라 흡수 및 생체이용률 측면에서 효능 때문에 매우 널리 사용되어 왔다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199). 미네랄-오일 기반 완하제, 지용성 비타민 및 고지방 영양 제제는 일반적으로 o/w 에멀젼으로 경구 투여되는 물질 중에 있다.
본원 개시내용의 일부 구현예에서, iRNA 및 핵산의 조성물은 마이크로에멀젼으로서 제형화된다. 마이크로에멀젼은 물, 오일 및 단일 광학 등방성 및 열역학적으로 안정한 액체 용액인 양친매성 시스템으로 정의할 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245). 전형적으로 마이크로에멀젼은 먼저 수성 계면활성제 용액에 오일을 분산시킨 다음 충분한 양의 제4 성분, 일반적으로 중간 쇄 길이의 알콜을 첨가하여 투명한 시스템을 형성함으로써 제조되는 시스템이다. 따라서, 마이크로에멀젼은 또한 표면 활성 분자의 계면 필름에 의해 안정화되는 두 개의 불혼화성 액체의 열역학적으로 안정하고 등방성으로 투명한 분산액으로 기재되었다(문헌참조: Leung and Shah, in: Controlled Release of Drugs: Polymers and Aggregate Systems, Rosoff, M., Ed., 1989, VCH Publishers, New York, pages 185-215). 마이크로에멀젼은 일반적으로 오일, 물, 계면활성제, 보조계면활성제 및 전해질을 포함하는 3 내지 5개 성분의 조합을 통해 제조된다. 마이크로에멀젼이 유중수(w/o) 또는 수중유(o/w) 유형인지 여부는 사용된 오일 및 계면활성제의 성질, 및 계면활성제 분자의 극성 헤드와 탄화수소 꼬리의 구조 및 기하학적 팩킹에 따라 상이하다(문헌참조: Schott, in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 271).
위상 다이아그램을 활용하는 현상학적 접근법은 광범위하여 연구되었고 마이크로에멀젼을 제형화하는 방법의 포괄적 지식을 당업자에게 제공하였다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245; Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 335). 통상적인 에멀젼과 비교하여 마이크로에멀젼은 자발적으로 형성되는 열역학적으로 안정적인 액적의 제형에서 수불용성 약물을 가용화하는 이점을 제공한다.
마이크로에멀젼의 제조에 사용되는 계면활성제는 단독으로 또는 보조계면활성제와 조합된, 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, Brij 96, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 테트라글리세롤 모노라우레이트(ML310), 테트라글리세롤 모노올레에이트(MO310), 헥사글리세롤 모노올레에이트(PO310), 헥사글리세롤 펜타올레에이트(PO500), 데카글리세롤 모노카프레이트(MCA750), 데카글리세롤 모노올레에이트(MO750), 데카글리세롤 세퀴올레에이트(SO750), 데카글리세롤 데카올레에이트(DAO750)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일반적으로 에탄올, 1-프로판올, 1-부탄올과 같은 단쇄 알콜인 보조계면활성제는 계면활성제 필름에 침투하여 결과적으로 계면활성제 분자 사이에 생성된 보이드(void) 공간으로 인해 무질서한 필름을 생성함으로써 계면 유동성을 증가시키는 작용을 한다. 그러나 마이크로에멀젼은 보조계면활성제를 사용하지 않고 제조될 수 있으며 무알콜 자가-유화 마이크로에멀젼 시스템은 당업계에 공지되어 있다. 수성상은 전형적으로 물, 약물의 수용액, 글리세롤, PEG300, PEG400, 폴리글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 에틸렌 글리콜의 유도체일 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 오일상은 Captex 300, Captex 355, Capmul MCM, 지방산 에스테르, 중쇄(C8-C12) 모노, 디 및 트리-글리세리드, 폴리옥시에틸화된 글리세릴 지방산 에스테르, 지방 알콜, 폴리글리콜화된 글리세리드, 포화된 폴리글리콜화된 C8-C10 글리세리드, 식물성 오일 및 실리콘 오일을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
마이크로에멀젼은 특히 약물 가용화 및 약물의 증진된 흡수의 관점에서 관심 대상이다. 지질 기반 마이크로에멀젼(o/w 및 w/o 둘다)은 펩타이드를 포함한 약물의 경구 생체이용률을 증진시키기 위해 제안되었다(문헌참조: 예를 들어, 미국 특허 제6,191,105호; 제7,063,860호; 제7,070,802호; 제7,157,099호; Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385-1390; Ritschel, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1993, 13, 205). 마이크로에멀젼은 개선된 약물 가용화, 효소 가수분해로부터 약물의 보호, 계면활성제에 의한 막 유동성 및 투과성 변경으로 인한 약물 흡수의 가능한 증진, 제조 용이성, 고체 투여 형태에 대한 경구 투여의 용이성, 개선된 임상 효능 및 감소된 독성의 이점을 제공한다(문헌참조: 예를 들어, 미국 특허 제6,191,105호; 제7,063,860호; 제7,070,802호; 제7,157,099호; Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385; Ho et al., J. Pharm. Sci., 1996, 85, 138-143). 흔히 마이크로에멀젼은 이들의 성분이 주위 온도에서 함께 합쳐지는 경우 자발적으로 형성될 수 있다. 이것은 특히 열 불안정성 약물, 펩타이드 또는 iRNA를 제형화할 때 유리할 수 있다. 마이크로에멀젼은 또한 화장품 및 제약 적용 둘다에서 활성 성분의 경피 전달에 효과적이었다. 본원 개시내용의 마이크로에멀젼 조성물 및 제형은 위장관으로부터 iRNA 및 핵산의 증가된 전신 흡수를 촉진할 뿐만 아니라 RNAi 및 핵산의 국소 세포 흡수를 개선시킬 것으로 예상된다.
본원 개시내용의 마이크로에멀젼은 또한 제형의 성질을 개선하고 본원 개시내용의 iRNA 및 핵산의 흡수를 증진시키기 위해 소르비탄 모노스테아레이트(그릴 3), 라브라솔 및 투과 증진제와 같은 추가 성분 및 첨가제를 함유할 수 있다. 본원 개시내용의 마이크로에멀젼에 사용되는 투과 증진제는 5개의 광범위 카테고리--계면활성제, 지방산, 담즙염, 킬레이팅제, 및 비-킬레이팅 비-계면활성제 중 하나에 속하는 것으로서 분류될 수 있다(문헌참조: Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p. 92). 이들 부류의 각각은 상기에서 논의되었다.
투과 증진제
일부 구현예에서, 본원의 개시내용은 핵산, 특히 iRNA를 동물의 피부에 효율적으로 전달하기 위해 다양한 투과 증진제를 사용한다. 대부분의 약물은 이온화된 및 비이온화된 형태 둘다로 용액 중에 존재한다. 그러나, 일반적으로 지용성 또는 친유성 약물만이 용이하게 세포막을 통과한다. 비친유성 약물이라도 통과될 막이 투과 증진제로 처리되는 경우 세포막을 통과할 수 있다는 것이 발견되었다. 세포막을 통한 비친유성 약물의 확산을 돕는 것 외에도 투과 증진제는 또한 친유성 약물의 투과성을 증진시킨다.
투과 증진제는 5가지 광범위한 범주 중 하나, 즉 계면활성제, 지방산, 담즙염, 킬레이팅제 및 비-킬레이팅 비-계면활성제 중 하나에 속하는 것으로 분류될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92). 상기 언급된 부류의 침투 증진제 각각은 하기에 보다 상세하게 기재한다.
계면활성제: 본원 개시내용과 관련하여, 계면활성제 (또는 "표면 활성제")는 수용액에 용해되는 경우 수용액과 또 다른 액체 간의 표면 장력 또는 계면 장력을 감소시켜 그 결과 점막을 통한 iRNA의 흡수를 증진시키는 화학적 실체이다. 담즙염 및 지방산에 추가로, 이들 투과 증진제는 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르 및 폴리옥시에틸렌-20-세틸 에테르를 포함한다(문헌참조: 예를 들어, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92); and perfluorochemical emulsions, such as FC-43. Takahashi et al., J. Pharm. Pharmacol., 1988, 40, 252).
지방산: 투과 증강제로 작용하는 다양한 지방산 및 이들의 유도체는 예를 들어 올레산, 라우르산, 카프르산(n-데칸산), 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 디카프레이트, 트리카프레이트, 모노올레인(1-모노올레오일-rac-글리세롤), 디라우린, 카프릴산, 아라키돈산, 글리세롤 1-모노카프레이트, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온, 아실카르니틴, 아실콜린, 이들의 C1-20 알킬 에스테르(예를 들어, 메틸, 이소프로필 및 t-부틸), 및 이들의 모노- 및 디-글리세리드(즉, 올레에이트, 라우레이트, 카프레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 리놀레에이트 등)을 포함한다(문헌참조: 예를 들어, Touitou, E., et al. Enhancement in Drug Delivery, CRC Press, Danvers, MA, 2006; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; El Hariri et al., J. Pharm. Pharmacol., 1992, 44, 651-654).
담즙염: 담즙의 생리학적 역할은 지질과 지방 가용성 비타민의 분산 및 흡수 촉진을 포함한다(문헌참조: 예를 들어, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Brunton, Chapter 38 in: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., Hardman et al. Eds., McGraw-Hill, New York, 1996, pp. 934-935). 다양한 천연 담즙염, 및 이들의 합성 유도체는 투과 증진제로서 작용한다. 따라서, 용어 "담즙염"은 이들의 임의의 합성 유도체 뿐만 아니라 담즙의 임의의 천연적으로 존재하는 성분을 포함한다. 적합한 담즙염은 예를 들어, 콜산(또는 이의 약제학적으로 허용되는 나트륨 염, 나트륨 콜레이트), 데하이드로콜산(나트륨 데하이드로콜레이트), 데옥시콜산(나트륨 데옥시콜레이트), 글루콜산(나트륨 글루콜레이트), 글리콜산(나트륨 글리코콜레이트), 글리코데옥시콜산(나트륨 글리코데옥시콜레이트), 타우로콜산(나트륨 타우로콜레이트), 타우로데옥시콜산(나트륨 타우로데옥시콜레이트), 케노데옥시콜산(나트륨 케노데옥시콜레이트), 우르소데옥시콜산(UDCA), 나트륨 타우로-24,25-디하이드로-푸시데이트(STDHF), 나트륨 글리코디하이드로푸시데이트 및 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르(POE)를 포함한다(문헌참조: 예를 들어, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991 참조) , 92페이지, Swinyard, 39장 In: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990, 페이지 782-783, Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Sys 1990, 7, 1-33; Yamamoto et al., J. Pharm. 특급 Ther., 1992, 263, 25; Yamashita et al., J. Pharm. Sci., 1990, 79, 579-583).
킬레이팅제: 본원 개시내용과 관련하여 사용되는 킬레이팅제는 금속 이온과 복합체를 형성하여 용액으로부터 금속 이온을 제거하여 그 결과 점막을 통한 iRNA의 흡수를 증진시키는 화합물로서 정의될 수 있다. 본원 개시내용에서 투과 증진제로서의 이들의 용도와 관련하여, 킬레이팅제는 대부분의 특징 분석된 DNA 뉴클레아제가 촉매를 위해 2가 금속 이온을 필요로함에 따라서 킬레이팅제에 의해 억제되기 때문에 DNase 억제제로서 작용한다는 추가의 이점을 갖는다(문헌참조: Jarrett, J. Chromatogr., 1993, 618, 315-339). 적합한 킬레이팅제는 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA), 시트르산, 살리실레이트(예를 들어, 나트륨 살리실레이트, 5-메톡시살리실레이트 및 호모바닐레이트), 콜라겐의 N-아실 유도체, 라우레스-9 및 베타-디케톤(엔아민)의 N-아미노 아실 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다(문헌참조: 예를 들어, Katdare, A. et al., Excipient development for pharmaceutical, biotechnology, and drug delivery, CRC Press, Danvers, MA, 2006; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; Buur et al., J. Control Rel., 1990, 14, 43-51).
비-킬레이팅 비-계면활성제: 본원에 사용된 바와 같이, 비-킬레이팅 비-계면활성제 투과 증진 화합물은 킬레이팅제 또는 계면활성제로서 미미한 활성을 나타내지만 그럼에도 불구하고 소화 점막을 통한 iRNA의 흡수를 증진시키는 화합물로 정의될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33). 상기 부류의 투과 증진제는 예를 들어, 불포화 사이클릭 우레아, 1-알킬- 및 1-알케닐아자사이클로-알카논 유도체(문헌참조: Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92); 및 비-스테로이드성 항-염증성 제제, 예를 들어, 디클로페낙 나트륨, 인도메타신 및 페닐부타존(문헌참조: Yamashita et al., J. Pharm. Pharmacol., 1987, 39, 621-626)을 포함한다.
세포 수준에서 iRNA의 흡수를 증진시키는 제제는 또한 본원 개시내용의 약제 및 기타 조성물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 양이온성 지질, 예를 들어, 리포펙틴(문헌참조: Junichi et al, 미국 특허 제5,705,188호), 양이온성 글리세롤 유도체, 및 다가양이온성 분자, 예를 들어, 폴리라이신 (Lollo et al., PCT 출원 WO 97/30731)은 또한 dsRNA의 세포 흡수를 증진시키는 것으로 공지되어 있다. 시판되는 형질감염 시약의 예는 무엇보다 예를 들어 Lipofectamine™ (Invitrogen; Carlsbad, CA), Lipofectamine 2000™ (Invitrogen; Carlsbad, CA), 293fectin™ (Invitrogen; Carlsbad, CA), Cellfectin™ (Invitrogen; Carlsbad, CA), DMRIE-C™ (Invitrogen; Carlsbad, CA), FreeStyle™ MAX (Invitrogen; Carlsbad, CA), Lipofectamine™ 2000 CD (Invitrogen; Carlsbad, CA), Lipofectamine™ (Invitrogen; Carlsbad, CA), RNAiMAX (Invitrogen; Carlsbad, CA), Oligofectamine™ (Invitrogen; Carlsbad, CA), Optifect™ (Invitrogen; Carlsbad, CA), X-tremeGENE Q2 형질감염 시약 (Roche; Grenzacherstrasse, Switzerland), DOTAP 리포좀 형질감염 시약 (Grenzacherstrasse, Switzerland), DOSPER 리포좀 형질감염 시약(Grenzacherstrasse, Switzerland), 또는 푸진(Fugene) (Grenzacherstrasse, Switzerland), Transfectam® 시약 (Promega; Madison, WI), TransFast™ 형질감염 시약 (Promega; Madison, WI), Tfx™-20 시약 (Promega; Madison, WI), Tfx™-50 시약 (Promega; Madison, WI), DreamFect™ (OZ Biosciences; Marseille, France), EcoTransfect (OZ Biosciences; Marseille, France), TransPassª D1 형질감염 시약 (New England Biolabs; Ipswich, MA, USA), LyoVec™/LipoGen™ (Invivogen; San Diego, CA, USA), 퍼펙틴(PerFectin) 형질감염 시약 (Genlantis; San Diego, CA, USA), NeuroPORTER 형질감염 시약 (Genlantis; San Diego, CA, USA), GenePORTER 형질감염 시약 (Genlantis; San Diego, CA, USA), GenePORTER 2 형질감염 시약 (Genlantis; San Diego, CA, USA), 사이토펙틴(Cytofectin) 형질감염 시약 (Genlantis; San Diego, CA, USA), BaculoPORTER 형질감염 시약 (Genlantis; San Diego, CA, USA), TroganPORTER™ 형질감염 시약 (Genlantis; San Diego, CA, USA ), RiboFect (Bioline; Taunton, MA, USA), PlasFect (Bioline; Taunton, MA, USA), UniFECTOR (B-Bridge International; Mountain View, CA, USA), SureFECTOR (B-Bridge International; Mountain View, CA, USA), 또는 HiFect™ (B-Bridge International, Mountain View, CA, USA)을 포함한다.
에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜, 2-피롤과 같은 피롤, 아존, 및 리모넨 및 멘톤과 같은 테르펜을 포함하는 다른 제제를 활용하여 투여된 핵산의 투과를 증진시킬 수 있다.
담체
본원 개시내용의 특정 조성물은 또한 제제에 담체 화합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "담체 화합물"은 불활성(즉, 그 자체로 생물학적 활성을 갖지 않음)이지만 예를 들어, 생물학적 활성 핵산을 분해하거나 순환계로부터 제거를 촉진함으로써 생물학적 활성을 갖는 핵산 생체이용률을 감소시키는 생체내 과정에 의해 핵산으로 인지되는 핵산 또는 이의 유사체를 지칭할 수 있다. 일반적으로 과량의 후자 물질과 함께 핵산 및 담체 화합물의 공동 투여는 아마도 담체 화합물과 공통 수용체에 대한 핵산 간의 경쟁으로 인해 간, 콩팥 또는 기타 순환계 외 저장소에서 회수되는 핵산의 양을 상당히 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 간 조직에서 부분적으로 포스포로티오에이트 dsRNA의 회수는 이것이 폴리이노신산, 덱스트란 설페이트, 폴리시타이드산 또는 4-아세트아미도-4’이소티오시아노-스틸벤-2,2’-디설폰산과 동시 투여되는 경우 감소될 수 있다(문헌참조: Miyao et al., DsRNA Res. Dev., 1995, 5, 115-121; Takakura et al., DsRNA & Nucl. Acid Drug Dev., 1996, 6, 177-183).
부형제
담체 화합물과 대조적으로, 약제학적 담체 또는 부형제는 하나 이상의 핵산을 동물에게 전달하기 위한 약제학적으로 허용되는 용매, 현탁제, 또는 임의의 다른 약리학적 불활성 비히클을 포함할 수 있다. 부형제는 액체 또는 고체일 수 있고 주어진 약제학적 조성물의 핵산 및 기타 성분과 조합될 때 목적하는 벌크, 일관성 등을 제공하기 위해 계획된 투여 방식을 염두에 두고 선택된다. 전형적인 약제학적 담체는 결합제(예를 들어, 사전 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 등); 충전제(예를 들어, 락토스 및 기타 당, 미세결정질 셀룰로스, 펙틴, 젤라틴, 황산칼슘, 에틸 셀룰로스, 폴리아크릴레이트 또는 인산수소칼슘 등); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 실리카, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산, 금속 스테아레이트, 수소화된 식물성 오일, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 등); 붕해제(예를 들어, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트 등); 및 습윤제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트 등)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
핵산과 해롭게 반응하지 않는 비경구 투여가 아닌 투여를 위해 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 부형제를 또한 사용하여 본원 개시내용의 조성물을 제형화할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
핵산의 국소 투여를 위한 제형은 멸균 및 비멸균 수용액, 알콜과 같은 일반적인 용매 중의 비수성 용액, 또는 액체 또는 고체 오일 기제 중의 핵산 용액을 포함할 수 있다. 용액은 또한 완충제, 희석제 및 기타 적합한 첨가제를 함유할 수 있다. 핵산과 해롭게 반응하지 않는 비경구 투여가 아닌 투여를 위해 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 부형제가 사용될 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다른 성분
본원 개시내용의 조성물은 약제학적 조성물에서 통상적으로 발견되는 다른 부가 성분을 예를 들어, 당업계에 확립된 사용 수준으로 추가로 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물은 예를 들어 항소양제, 수렴제, 국소 마취제 또는 항염증제와 같은 추가의 상용성 약제학적 활성 물질을 함유할 수 있거나 본원 개시내용의 조성물의 다양한 투여 형태를 물리적으로 제형화하는 데 유용한 추가 물질, 예를 들어, 염료, 향미제, 방부제, 항산화제, 불투명화제, 증점제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 그러나, 이러한 물질은 첨가될 때 본원 개시내용의 조성물의 성분의 생물학적 활성을 과도하게 방해해서는 안 된다. 제형은 멸균화될 수 있고, 경우에 따라, 보조제, 예를 들어 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향 물질 등과 혼합될 수 있고, 이들은 제형의 핵산(들)과 유해하게 상호 작용하지 않는다.
수성 현탁제는 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함하는 현탁제의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용에서 특성화된 약제학적 조성물은 (a) 하나 이상의 iRNA 화합물 및 (b) 비-RNAi 기전에 의해 기능하는 하나 이상의 생물학적 제제를 포함한다. 그러한 생물학적 제제의 예는 SCN9A와 적어도 하나의 SCN9A 결합 파트너의 상호작용을 방해하는 제제를 포함한다.
상기 화합물의 독성 및 치료학적 효능은 예를 들어, LD50 (집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50 (집단의 50%에 치료학적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위한 세포 배양물 또는 실험 동물 중에서 표준 약제학적 과정에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료학적 효과 사이의 용량비가 치료학적 지수이며, 이는 LD50/ED50 비율로 나타낼 수 있다. 높은 치료학적 지수를 나타내는 화합물이 일반적이다.
세포 배양물 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 사람에서 사용하기 위한 용량 범위를 제형화하는데 사용될 수 있다. 본원 개시내용에서 특성화된 조성물의 용량은 일반적으로 독성이 거의 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 용량은 사용되는 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 의존하여 상기 범위내에서 다양할 수 있다. 본원 개시내용에서 특성화된 방법에 사용되는 임의의 화합물에 대해, 치료학적 유효량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 평가될 수 있다. 용량은 동물 모델에서 제형화하여 화합물의 순환 혈장 농도 범위를 성취하거나 적절한 경우 세포 배양물 중에서 결정된 바와 같이 IC50 (즉, 증상의 절반-최대 억제를 성취하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 표적 서열의 폴리펩타이드 생성물의 순환 혈장 농도 범위 (예를 들어, 폴리펩타이드의 감소된 농도를 성취하는)를 성취할 수 있다. 상기 정보를 사용하여 보다 정확하게 사람에서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정할 수 있다. 혈장 내 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
상기 논의된 바와 같이 이들의 투여에 추가로, 본원 개시내용 중에 특성화된 iRNA는 SCN0A 발현과 관련된 질환 또는 장애(예를 들어, 통증, 예를 들어, 만성 통증 또는 통증 관련 장애)와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 효과적인 다른 공지된 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 어떠한 경우에도, 투여 의사는 당업계에 공지되거나 본원에 기재된 효능의 표준 측정을 사용하여 관찰된 결과에 기초하여 iRNA 투여의 양 및 타이밍을 조정할 수 있다.
SCN9A의 발현과 관련된 장애를 치료하는 방법
본원 개시내용은 SCN9A 발현을 억제하고/하거나 SCN9A 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병리학적 과정(예를 들어, 통증, 예를 들어 만성 통증 또는 통증 관련 장애)을 치료하기 위해 SCN9A를 표적화하는 iRNA의 용도에 관한 것이다.
일부 양상에서, SCN9A의 발현과 관련된 장애의 치료 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에 개시된 iRNA(예를 들어, dsRNA)를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, iRNA는 SCN9A 발현을 억제한다(감소시킨다).
일부 구현예에서, 대상체는 SCN9A 발현과 관련된 장애, 예를 들어, 통증, 예를 들어, 만성 통증 또는 통증 관련 장애, 예를 들어, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 통증 과민성, 통증 저감수성, 통증 감지 불능, 원발성 사지통증(PE), 발작성 극심한 통증 장애(PEPD), 소섬유 신경병증(SFN), 삼차 신경통(TN) 및 예를 들어 암, 관절염, 당뇨병, 외상성 손상 및 바이러스 감염과 관련된 통증에 대한 모델로서 작용하는 동물이다.
만성 통증 및 통증 관련 장애
일부 구현예에서, SCN9A 발현과 관련된 장애는 통증, 예를 들어, 만성 통증 또는 통증 관련 장애, 예를 들어, 통증 과민성 또는 저감수성이다. 본원에 기재된 방법을 사용하여 치료할 수 있는 통증 관련 장애의 비제한적 예는 염증성 통증, 신경병성 통증, 통증 무감각, 원발성 사지 홍반통(PE), 발작성 극심한 통증 장애(PEPD), 소섬유 신경병증(SFN), 삼차 신경통(TN) 및 암, 관절염, 당뇨병, 외상성 손상 및 바이러스 감염과 관련된 통증을 포함한다. 일부 구현예에서, 통증 관련 장애는 유전성 통증 관련 장애, 예를 들어, PE 및 PEPD이다.
통증 관련 장애의 임상적 및 병리학적 특징에는 작열통, 피부 발적, 홍조, 사지의 온기, 관절통, 심한 통증, 예를 들어 하체, 상체의 심한 통증 기간(예를 들어, 눈 또는 턱의 통증) 또는 사지(예를 들어, 손 및 발), 통증, 피로 및/또는 불면증 감지 무능력을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 통증, 예를 들어, 만성 통증 또는 통증 관련 장애를 갖는 대상체는 18세 연령 미만이다. 일부 구현예에서, 통증, 예를 들어, 만성 통증 또는 통증 관련 장애를 갖는 대상체는 성인이다. 일부 구현예에서, 대상체는 참조 수준(예를 들어, 참조 수준 초과의 SCN9A의 수준)에 비해 상승된 수준의 SCN9A mRNA 또는 단백질을 갖거나 갖는 것으로 동정된다.
일부 구현예에서, 통증, 예를 들어, 만성 통증, 또는 통증 관련 장애는 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 수성 뇌척수액 (CSF) 샘플)의 분석을 사용하여 진단된다. 일부 구현예에서, 샘플은 형광 원위치 하이브리드화(FISH), 면역조직화학, SCN9A 면역검정, 전자현미경, 레이저 현미해부 및 질량 분광측정 중 하나 이상으로부터 선택된 방법을 사용하여 분석된다. 일부 구현예에서, 통증, 예를 들어, 만성 통증, 또는 통증 관련 장애는 임의의 적합한 진단학적 시험 또는 기술, 예를 들어, SCN9A 돌연변이 시험, 통증 감각의 측정, 통증 역치의 측정, 통증 수준의 측정, 및/또는 통증 불능 수준의 측정 (문헌참조: Dansie and Turk 2013 Br J Anaesth 111(1):19-25)을 사용하여 진단된다.
조합 치료요법
일부 구현예에서, 본원에 기재된 iRNA(예를 들어, dsRNA)는 SCN9A 발현과 관련된 장애(예를 들어, 통증, 예를 들어, 만성 통증 또는 통증 관련 장애) 또는 이러한 장애의 증상을 치료하는데 효과적인 것으로 공지된 제2 치료요법(예를 들어, 하나 이상의 추가의 치료요법)과 조합하여 투여된다. iRNA는 제2 치료요법 전, 후 또는 동시에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, iRNA는 제2 치료요법 전에 투여된다. 일부 구현예에서, iRNA는 제2 치료요법 후에 투여된다. 일부 구현예에서, iRNA는 제2 치료요법과 동시에 투여된다.
제2 치료요법은 추가의 치료학적 제제일 수 있다. iRNA 및 추가의 치료학적 제제는 동일한 조성물과 조합하여 투여될 수 있거나 추가 치료학적 제제는 별도의 조성물의 일부로서 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 제2 치료요법은 장애 또는 장애의 증상을 치료하는데 효과적인 비-iRNA 치료제이다.
일부 구현예에서, iRNA는 치료요법과 연계하여 투여된다.
예시적인 조합 치료요법은 비-스테로이드성 항-염증성 약물(NSAID), 아세트아미노펜, 오피오이드, 또는 코르티코스테로이드, 아쿠펀처, 치료학적 맛사지, 후근 신경절 자극, 척수 자극, 또는 국소 통증 경감제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
투여 용량, 경로 및 타이밍
대상체(예를 들어, 사람 대상체, 예를 들어, 환자)에는 치료학적 양의 iRNA가 투여될 수 있다. 치료학적 양은 예를 들어, 0.05-50 mg/kg일 수 있다. 예를 들어, 치료학적 양은 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, or 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 mg/kg dsRNA일 수 있다.
일부 구현예에서, iRNA는 표적 기관, 예를 들어 뇌 또는 척수로의 전달을 위해 제형화된다.
일부 구현예에서, iRNA는 지질 제제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 LNP 제제로 제형화된다. 일부 상기 구현예에서, 치료학적 양은 0.05-5 mg/kg, 예를 들어, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5 또는 50 mg/kg의 dsRNA이다. 일부 구현예에서, 액체 제형, 예를 들어, LNP 제형은 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 LNP 제형으로 제형화되고 0.1 내지 1 mg/kg의 용량으로 투여된다(예를 들어, 정맥내, 척수강내, 뇌내, 두개내, 또는 뇌실내 투여된다).
일부 구현예에서, iRNA는 특정 기간 동안, 예를 들어, 5분, 10분, 15분, 20분, 또는 25분 기간 동안 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, iRNA는 본원에 기재된 바와 같이 친유성 접합체 (예를 들어, C16 접합체)의 형태이다. 일부 상기 구현예에서, 치료학적 양은 0.5-50 mg, 예를 들어, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 mg/kg dsRNA이다. 일부 구현예에서, 친유성 접합체(예를 들어, C16 접합체)는 피하 투여된다. 일부 구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 친유성 접합체의 형태이고 1 내지 10 mg/kg의 용량으로 투여(예를 들어, 피하 투여)된다. 일부 구현예에서, iRNA는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 GalNAc 접합체의 형태이다. 일부 상기 구현예에서, 치료학적 양은 0.5-50 mg, 예를 들어, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 mg/kg dsRNA이다. 일부 구현예에서, 예를 들어, GalNAc 접합체는 피하 투여된다.
일부 구현예에서, 투여는 예를 들어 정기적으로, 예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 6개월 또는 그 이상 동안 매일, 격주(즉, 2주마다) 반복된다. 초기 치료 용법 후, 치료제는 덜 빈번한 기준으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 3개월 동안 격주로 투여한 후, 6개월 또는 1년 이상 동안 1개월에 1회 투여를 반복할 수 있다.
일부 구현예에서, iRNA 제제는 2회 이상의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 후속 용량의 수 또는 양은 예를 들어 (a) 통증 감소; (b) SCN9A의 발현 또는 활성의 억제 또는 감소, 또는 치료학적 또는 예방학적 효과의 달성, 예를 들어 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 감소 또는 예방을 위한 목적하는 효과의 성취에 의존한다.
일부 구현예에서, iRNA 제제는 스케줄에 따라 투여된다. 예를 들어, iRNA 제제는 주당 1회, 주당 2회, 주당 3회, 주당 4회 또는 주당 5회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 스케줄은 규칙적으로 간격을 둔 투여, 예를 들어 1시간 마다, 4시간 마다, 6시간 마다, 8시간 마다, 12시간 마다, 매일, 2일 마다, 3일 마다, 4일 마다, 5일 마다, 매주, 격주 또는 매월 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, iRNA 제제는 목적하는 효과를 달성하는 데 필요한 빈도로 투여된다.
일부 구현예에서, 스케줄은 약제가 투여되지 않는 더 긴 기간이 뒤따르는 밀접하게 간격을 둔 투여를 포함한다. 예를 들어, 스케줄은 비교적 짧은 기간(예를 들어, 약 6시간마다, 약 12시간마다, 약 24시간마다, 약 48시간마다, 또는 약 72시간마다)에 이어서 iRNA 제제가 투여되지 않는 더 긴 기간 동안(예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주 또는 약 8주)에 투여되는 초기 용량 세트를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, iRNA 제제는 초기에 매시간 투여되고 나중에 더 긴 간격(예를 들어, 매일, 매주, 격주 또는 매월)으로 투여된다. 일부 구현예에서, iRNA 제제는 초기에 매일 투여되고 나중에 더 긴 간격(예를 들어, 매주, 격주 또는 매월)으로 투여된다. 특정 구현예에서, 더 긴 간격은 시간이 지남에 따라 증가하거나 목적하는 효과의 달성에 기초하여 결정된다.
iRNA의 전체 용량을 투여하기 전에 환자에게 5% 주입 용량과 같은 더 적은 용량을 투여하고 알레르기 반응과 같은 부작용이나 지질 수치 상승 또는 혈압 상승을 모니터링할 수 있다. 또 다른 예에서, 환자는 원치않는 효과에 대해 모니터링될 수 있다.
SCN9A의 발현을 조절하기 위한 방법
일부 양상에서, 본원 개시내용은 예를 들어 세포, 조직 또는 대상체에서 SCN9A의 발현을 조절(예를 들어, 억제 또는 활성화)하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 세포 또는 조직은 생체외, 시험관내 또는 생체내이다. 일부 구현예에서, 세포 또는 조직은 중추 신경계 (예를 들어, 뇌 또는 척수 조직, 예를 들어, 피질, 소뇌, 후근 신경절, 흑질, 소뇌 치아핵, 담창구, 선조체, 뇌간, 시상, 시상하부, 적색 및 뇌교 핵, 뇌신경 핵 및 전각; 및 척수 경추, 요추 또는 흉추의 클라르케(Clarke) 기둥)에 있다. 일부 구현예에서, 세포 또는 조직은 대상체(예를 들어, 사람과 같은 포유류)에 있다. 일부 구현예에서, 대상체(예를 들어, 사람)는 본원에 기재된 바와 같이 위험에 처해 있거나 SCN9A 발현과 관련된 장애로 진단된다.
일부 구현예에서, 방법은 세포에서 SCN9A의 발현을 감소시키기에 효과적인 양으로 본원에 기재된 바와 같은 iRNA와 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포와 RNAi 제제의 접촉은 시험관내 세포와 RNAi 제제를 접촉시키는 것 또는 생체내 세포와 RNAi 제제를 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, RNAi 제제는 방법을 수행하는 개체에 의해 세포와 물리적 접촉에 놓이거나, RNAi 제제는 후속적으로 세포와 접촉하도록 허용하거나 야기하는 상황에 놓일 수 있다. 시험관내 세포와의 접촉은 예를 들어, 상기 세포를 RNAi 제제로 항온처리함에 의해 수행될 수 있다. 생체 내에서 세포와 접촉하는 것은 예를 들어 RNAi 작용제를 세포가 위치한 조직 내로 또는 그 근처에 주사함으로써 또는 RNAi 제제를 다른 영역, 예를 들어 CNS 조직 내로 주사함으로써 수행될 수 있다. 예를 들어, RNAi 제제는 관심 대상의 부위에서 RNAi 제제를 지시하거나 다르게는 안정화시키는 본원의 친유성 모이어티를 기재하는 문단을 포함하는, 예를 들어, 하기되고 이의 전문이 본원에 참조로 인용되는 PCT/US2019/031170에 상세히 기재된 예를 들어, 친유성 모이어티 또는 모이어티들을 함유할 수 잇거나 이에 커플링될 수 있다. 시험관내 및 생체내 접촉 방법의 조합도 가능하다. 예를 들어, 세포는 또한 RNAi 제제와 시험관내 접촉될 수 있고, 후속적으로 대상체에 이식될 수 있다.
SCN9A의 발현은 SCN9A mRNA, SCN9A 단백질의 발현 수준, 또는 SCN9A의 발현 수준과 기능적으로 연결된 다른 파라미터의 수준에 기초하여 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, SCN9A의 발현은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 억제된다. 일부 구현예에서, iRNA는 0.001-0.01 nM, 0.001-0.10 nM, 0.001-1.0 nM, 0.001-10 nM, 0.01-0.05 nM, 0.01-0.50 nM, 0.02-0.60 nM, 0.01-1.0 nM, 0.01-1.5 nM, 0.01-10 nM의 범위에서 IC50을 갖는다. IC50 값은 적절한 대조군 값, 예를 들어 비-표적화 iRNA의 IC50에 대해 정규화될 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 본원에 기술된 바와 같은 iRNA를 세포 또는 조직에 도입하고 SCN9A의 mRNA 전사체의 분해를 수득하기에 충분한 시간 동안 세포 또는 조직을 유지함으로써 세포 또는 조직에서 SCN9A의 발현을 억제하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 본원에 기재된 조성물, 예를 들어 SCN9A에 결합하는 iRNA를 포함하는 조성물을 포유류에게 투여하여 표적 SCN9A의 발현이 예를 들어 연장된 기간 동안, 예를 들어 적어도 2일, 3일, 4일 이상, 예를 들어 1주, 2주, 3주 또는 4주 이상 동안 감소되도록 하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, SCN9A 발현의 감소는 최초 투여 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 또는 24시간 이내에 검출가능하다.
일부 구현예에서, 방법은 표적 SCN9A의 발현이 미처리 동물에 비해 예를 들어 적어도 10%까지 증가되도록 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 포유류에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, SCN9A의 활성화는 연장된 기간, 예를 들어 적어도 2일, 3일, 4일 이상, 예를 들어 1주, 2주, 3주, 4주 이상에 걸쳐 수행한다. 이론에 얽매이지 않고 iRNA는 SCN9A mRNA 전사체를 안정화하거나, 게놈의 프로모터와 상호작용하거나, SCN9A 발현 억제제를 억제함으로써 SCN9A 발현을 활성화할 수 있다.
본 개시내용에서 특성화된 방법 및 조성물에 유용한 iRNA는 SCN9A의 RNA(1차 또는 가공)를 특이적으로 표적화한다. iRNA를 사용한 SCN9A의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법은 본원에 기재된 바와 같이 제조되고 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 iRNA를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 iRNA는 치료될 대상체, 예를 들어, 포유류, 예를 들어 사람의 SCN9A의 RNA 전사체의 적어도 일부에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 조성물은 두개내, 척수강내, 뇌실내, 국소 및 정맥내 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 적절한 수단에 의해 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 조성물은, 예를 들어, 경구, 복막내, 또는 두개내(예를 들어, 뇌실내, 실질내, 두개내 및 척수강내), 정맥내, 근육내, 유리체내, 피하, 경피, 기도(에어로졸), 비강 또는 직장을 포함하는 비경구 경로를 사용하여 투여된다. 다른 구현예에서, 조성물은 국소적으로 투여된다(예를 들어, 협측 및 설하 투여). 다른 구현예에서, 조성물은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 특정 구현예에서, 조성물은 척수강내 주사에 의해 투여된다. 특정 구현예에서, 조성물은 뇌실내 주사에 의해 투여된다. 특정 구현예에서, 조성물은 두개내 주사에 의해 투여된다. 특정 구현예에서, 조성물은 경막외 주사에 의해 투여된다. 특정 구현예에서, 조성물은 신경절내 주사에 의해 투여된다.
특정 구현예에서, 조성물은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 일부 상기 구현예에서, 조성물은 정맥내 주입용 지질 제형화된 siRNA (예를 들어, LNP 제형, 예를 들어, LNP11 제형)를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어들은 본 출원이 속한 분야의 숙련가가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 등가인 방법 및 재료가 본원 개시내용에서 특성화된 iRNA 및 방법의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기에 기재되어 있다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참조 문헌은 그 내용 전체가 참조로 인용된다. 상기 문헌들과 내용상 상충하는 경우가 발생하는 경우에는, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 추가로, 상기 재료, 방법 및 예는 단지 예시적인 것이고 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
특정 구현예
1. 나트륨 채널, 전압 개폐 Ix형 알파 서브유닛 (SCN9A)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥의 리보핵산 (dsRNA) 제제로서, 여기서, 상기 dsRNA 제제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티넨스 가닥을 포함하고, 상기 센스 가닥은 사람 SCN9A의 암호화 가닥의 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 사람 SCN9A의 비-암호화 가닥의 상응하는 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 상기 센스 가닥이 안티센스 가닥 내 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 이중 가닥의 리보핵산 (dsRNA) 제제.
2. 구현예 1에 있어서, 상기 사람 SCN9A의 암호화 가닥이 서열번호 1의 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 상기 사람 SCN9A의 비-암호화 가닥이 서열번호 2의 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
4. 구현예 1에 있어서, 상기 사람 SCN9A의 암호화 가닥이 서열번호 4001의 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
5. 구현예 1 또는 4에 있어서, 상기 사람 SCN9A의 비-암호화 가닥이 서열번호 4002의 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
6. SCN9A의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥의 리보핵산 (dsRNA) 제제로서, 여기서, 상기 dsRNA 제제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티넨스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 2의 뉴클레오타이드 서열의 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 상기 센스 가닥이 안티센스 가닥 내 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 이중 가닥의 리보핵산 (dsRNA) 제제.
7. 구현예 6에 있어서, 상기 센스 가닥이 서열번호 1의 뉴클레오타이드 서열의 상응하는 일부의 0, 또는 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
8. SCN9A의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥의 리보핵산 (dsRNA) 제제로서, 여기서, 상기 dsRNA 제제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티넨스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 4002의 뉴클레오타이드 서열의 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 상기 센스 가닥이 안티센스 가닥 내 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 이중 가닥의 리보핵산 (dsRNA) 제제.
9. 구현예 8에 있어서, 상기 센스 가닥이 서열번호 4001의 뉴클레오타이드 서열의 상응하는 일부의 0, 또는 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 센스 가닥 및 안티넨스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 2의 뉴클레오타이드 서열의 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 상기 센스 가닥이 안티센스 가닥 내 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
11. 구현예 10에 있어서, 상기 센스 가닥이 서열번호 1의 뉴클레오타이드 서열의 상응하는 일부의 0, 또는 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 센스 가닥 및 안티넨스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 4002의 뉴클레오타이드 서열의 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 상기 센스 가닥이 안티센스 가닥 내 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
13. 구현예 12에 있어서, 상기 센스 가닥이 서열번호 4001의 뉴클레오타이드 서열의 상응하는 일부의 0, 또는 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 센스 가닥 및 안티넨스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 2의 뉴클레오타이드 서열의 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 상기 센스 가닥이 안티센스 가닥 내 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
15. 구현예 14에 있어서, 상기 센스 가닥이 서열번호 1의 뉴클레오타이드 서열의 상응하는 일부의 0, 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
16. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 센스 가닥 및 안티넨스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 4002의 뉴클레오타이드 서열의 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 상기 센스 가닥이 안티센스 가닥 내 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
17. 구현예 16에 있어서, 상기 센스 가닥이 서열번호 4001의 뉴클레오타이드 서열의 상응하는 일부의 0, 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 센스 가닥 및 안티넨스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 2의 뉴클레오타이드 서열의 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 21개 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 상기 센스 가닥이 안티센스 가닥 내 적어도 21개 연속 뉴클레오타이드에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
19. 구현예 18에 있어서, 상기 센스 가닥이 서열번호 1의 뉴클레오타이드 서열의 상응하는 일부의 0, 또는 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 21개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
20. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 센스 가닥 및 안티넨스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 4002의 뉴클레오타이드 서열의 일부의 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 21개 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 상기 센스 가닥이 안티센스 가닥 내 적어도 21개 연속 뉴클레오타이드에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
21. 구현예 20에 있어서, 상기 센스 가닥이 서열번호 4001의 뉴클레오타이드 서열의 상응하는 일부의 0, 또는 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 21개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
22. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 센스 가닥의 일부가 서열번호 4001의 뉴클레오타이드 581-601, 760-780, 또는 8498-8518 내의 일부인, dsRNA 제제.
23. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 센스 가닥의 일부가 AD-1251284 (UGUCGAGUACACUUUUACUGA (서열번호 4827)), AD-961334 (CAACACAATUTCUUCUUAGCA (서열번호 5026)), 또는 AD-1251325 (AAAACAAUCUUCCGUUUCAAA (서열번호 4822))로부터 선택된 듀플렉스로부터의 센스 가닥 내 일부인, dsRNA 제제.
24. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 센스 가닥의 일부가 AD-1251284 (UGUCGAGUACACUUUUACUGA (서열번호 4827)), AD-961334 (CAACACAATUTCUUCUUAGCA (서열번호 5026)), 또는 AD-1251325 (AAAACAAUCUUCCGUUUCAAA (서열번호 4822))의 센스 가닥으로부터 선택된 센스 가닥인, dsRNA 제제.
25. 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 안티센스 가닥의 일부가 AD-1251284 (UCAGTAAAAGUGUACTCGACAUU (서열번호 5093)), AD-961334 (UGCUAAGAAGAAATUGUGUUGUU (서열번호 5292)), 또는 AD-1251325 (UUUGAAACGGAAGAUUGUUUUCC (서열번호 5088))로부터 선택된 듀플렉스로부터의 안티센스 가닥 내 일부인, dsRNA 제제.
26. 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 안티센스 가닥의 일부가 AD-1251284 (UCAGTAAAAGUGUACTCGACAUU (서열번호 5093)), AD-961334 (UGCUAAGAAGAAATUGUGUUGUU (서열번호 5292)), 또는 AD-1251325 (UUUGAAACGGAAGAUUGUUUUCC (서열번호 5088))의 안티센스 가닥으로부터 선택된 안티센스 가닥인, dsRNA 제제.
27. 구현예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서,상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 AD-1251284 (서열번호 4827 및 5093), AD-961334 (서열번호 5026 및 5292), 또는 AD-1251325 (서열번호 4822 및 5088)로부터 선택된 듀플렉스의 쌍 형성 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA.
28. 구현예 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 센스 가닥의 일부가 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나의 센스 가닥 내 부분인, dsRNA 제제.
29. 구현예 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 안티센스 가닥의 일부가 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나의 안티센스 가닥 내 일부인, dsRNA 제제.
30. 구현예 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 안티센스 가닥이 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 안티센스 서열의 하나로부터, 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
31. 구현예 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 센스 가닥이 상기 안티센스 서열에 상응하는 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 센스 서열로부터, 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
32. 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 안티센스 가닥이 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 안티센스 서열의 하나로부터, 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
33. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 센스 가닥이 상기 안티센스 서열에 상응하는 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 센스 서열로부터, 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 17개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
34. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 안티센스 가닥이 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 안티센스 서열의 하나로부터, 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
35. 구현예 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 센스 가닥이 상기 안티센스 서열에 상응하는 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 센스 서열로부터, 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
36. 구현예 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 안티센스 가닥이 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 안티센스 서열의 하나로부터, 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 21개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
37. 구현예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 센스 가닥이 상기 안티센스 서열에 상응하는 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 센스 서열로부터, 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 21개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
38. SCN9A의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 제제로서, 상기 dsRNA 제제가 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 안티센스 서열의 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 상기 센스 가닥이 안티센스 서열에 상응하는, 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 센스 서열의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 제제.
39. 구현예 38에 있어서, 상기 안티센스 가닥이 표 5A에 열거된 안티센스 서열의 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 상기 센스 가닥이 안티센스 서열에 상응하는, 표 5A에 열거된 센스 서열의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
40. 구현예 38에 있어서, 상기 안티센스 가닥이 표 13A에 열거된 안티센스 서열의 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 상기 센스 가닥이 안티센스 서열에 상응하는, 표 13A에 열거된 센스 서열의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
41. 구현예 38에 있어서, 상기 안티센스 가닥이 표 14A에 열거된 안티센스 서열의 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 상기 센스 가닥이 안티센스 서열에 상응하는, 표 14A에 열거된 센스 서열의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
42. 구현예 38에 있어서, 상기 안티센스 가닥이 표 15A에 열거된 안티센스 서열의 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 상기 센스 가닥이 안티센스 서열에 상응하는, 표 15A에 열거된 센스 서열의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
43. 구현예 38에 있어서, 상기 안티센스 가닥이 표 16에 열거된 안티센스 서열의 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 상기 센스 가닥이 안티센스 서열에 상응하는, 표 16에 열거된 센스 서열의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
44. 구현예 38에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 AD-1251284, AD-961334, AD-1251325, AD-1331352, AD-1209344, 또는 AD-1331350인, dsRNA 제제.
45. 구현예 38 내지 44 중 어느 하나에 있어서,
(i) 상기 센스 가닥이 서열번호 4029의 서열 및 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 4295의 서열 및 모든 변형을 포함하거나;
(ii) 상기 센스 가닥이 서열번호 4228의 서열 및 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 4494의 서열 및 모든 변형을 포함하거나;
(iii) 상기 센스 가닥이 서열번호 5339의 서열 및 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 5355의 서열 및 모든 변형을 포함하거나;
(iv) 상기 센스 가닥이 서열번호 5800의 서열 및 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 5801의 서열 및 모든 변형을 포함하거나;
(v) 상기 센스 가닥이 서열번호 5526의 서열 및 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 5681의 서열 및 모든 변형을 포함하거나;
(vi) 상기 센스 가닥이 서열번호 5542의 서열 및 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 5697의 서열 및 모든 변형을 포함하거나;
46. 구현예 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 상기 센스 가닥이 적어도 23개 뉴클레오타이드 길이, 예를 들어, 23 내지 30개 뉴클레오타이드 길이인, dsRNA 제제.
47. 구현예 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥의 적어도 하나가 하나 이상의 친유성 모이어티에 접합되는, dsRNA 제제.
48. 구현예 47에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 상기 dsRNA 제제의 이중 가닥 영역에서 하나 이상의 위치에 접합되는, dsRNA 제제.
49. 구현예 47 또는 48에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 링커 또는 캐리어를 통해 접합되는, dsRNA 제제.
50. 구현예 47 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 친유성 모이어티의 친유도가 logKow에 의한 측정시 0을 초과하는, dsRNA 제제.
51. 구현예 1 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중 가닥 RNAi 제제의 소수성이 상기 이중 가닥 RNAi 제제의 혈장 단백질 결합 검정에서 미결합된 분획에 의한 측정시 0.2를 초과하는, dsRNA 제제.
52. 구현예 51에 있어서, 상기 혈장 단백질 결합 검정이 사람 혈청 알부민 단백질을 사용한 전기영동 이동 전환 검정인, dsRNA 제제.
53. 구현예 1 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 적어도 하나의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, dsRNA 제제.
54. 구현예 53에 있어서, 상기 센스 가닥의 5개 이하의 뉴클레오타이드 및 상기 안티센스 가닥의 5개 이하의 뉴클레오타이드가 변형되지 않은 뉴클레오타이드인, dsRNA 제제.
55. 구현예 53에 있어서, 상기 센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드 및 상기 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드가 변형을 포함하는, dsRNA 제제.
56. 구현예 53 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오타이드 중 적어도 하나가 데옥시-뉴클레오타이드, 3’-말단 데옥시티미딘 (dT) 뉴클레오타이드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오타이드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오타이드, 잠긴 뉴클레오타이드, 잠김 해제된 뉴클레오타이드, 형태적으로 제한된 뉴클레오타이드, 속박된 에틸 뉴클레오타이드, 무염기 뉴클레오타이드, 2’-아미노-변형된 뉴클레오타이드, 2’-O-알릴-변형된 뉴클레오타이드, 2’-C-알킬-변형된 뉴클레오타이드, 2’-메톡시에틸 변형된 뉴클레오타이드, 2’-O-알킬-변형된 뉴클레오타이드, 모르폴리노 뉴클레오타이드, 포스포르아미데이트, 비-천연 염기 포함 뉴클레오타이드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오타이드, 1,5-언하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오타이드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오타이드, 포스포로티오에이트 그룹을 포함하는 뉴클레오타이드, 메틸포스포네이트 그룹을 포함하는 뉴클레오타이드, 5’-포스페이트를 포함하는 뉴클레오타이드, 5’-포스페이트 모사체를 포함하는 뉴클레오타이드, 글리콜 변형된 뉴클레오타이드, 및 2-O-(N-메틸아세트아미드) 변형된 뉴클레오타이드; 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, dsRNA 제제.
57. 구현예 53 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 상기 5개 이하의 센스 가닥 뉴클레오타이드 및 5개 이하의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드가 2'-O-메틸 변형 뉴클레오타이드, 2'-플루오로 변형 뉴클레오타이드, 2'- 데옥시 변형 뉴클레오타이드, 잠김 해제된 핵산(UNA) 또는 글리세롤 핵산(GNA)이외의 다른 변형을 포함하는, dsRNA 제제.
58. 구현예 1 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 센스 가닥의 연속 뉴클레오타이드 2개 사이에 또는 상기 안티센스 가닥의 연속 뉴클레오타이드 2개 사이에 비-뉴클레오타이드 스페이서(여기서, 임의로 상기 비-뉴클레오타이드 스페이서는 C3-C6 알킬을 포함한다)를 포함하는, dsRNA 제제.
59. 구현예 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 각각의 가닥이 길이가 30개 이하의 뉴클레오타이드인, dsRNA 제제.
60. 구현예 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 가닥이 적어도 1개 뉴클레오타이드의 3’ 오버행을 포함하는, dsRNA 제제.
61. 구현예 1 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 가닥이 적어도 2개 뉴클레오타이드의 3’ 오버행을 포함하는, dsRNA 제제.
62. 구현예 1 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 길이가 15-30개 뉴클레오타이드 쌍인, dsRNA 제제.
63. 구현예 62에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 길이가 17-23개 뉴클레오타이드 쌍인, dsRNA 제제.
64. 구현예 62에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 길이가 17-25개 뉴클레오타이드 쌍인, dsRNA 제제.
65. 구현예 62에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 길이가 23-27개 뉴클레오타이드 쌍인, dsRNA 제제.
66. 구현예 62에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 길이가 19-21개 뉴클레오타이드 쌍인, dsRNA 제제.
67. 구현예 62에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 길이가 21-23개 뉴클레오타이드 쌍인, dsRNA 제제.
68. 구현예 1 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 각각의 가닥이 길이가 19-30개 뉴클레오타이드인, dsRNA 제제.
69. 구현예 1 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 각각의 가닥이 길이가 19-23개 뉴클레오타이드를 갖는, dsRNA 제제.
70. 구현예 1 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 각각의 가닥이 21-23개 뉴클레오타이드를 갖는, dsRNA 제제.
71. 구현예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제가 적어도 하나의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하는, dsRNA 제제.
72. 구현예 71에 있어서, 상기 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결이 하나의 가닥의 3’-말단에 있는, dsRNA 제제.
73. 구현예 72에 있어서, 상기 가닥이 안티센스 가닥인, dsRNA 제제.
74. 구현예 72에 있어서, 상기 가닥이 센스 가닥인, dsRNA 제제.
75. 구현예 71에 있어서, 상기 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결이 하나의 가닥의 5’-말단에 있는, dsRNA 제제.
76. 구현예 75에 있어서, 상기 가닥이 안티센스 가닥인, dsRNA 제제.
77. 구현예 75에 있어서, 상기 가닥이 센스 가닥인, dsRNA 제제.
78. 구현예 71에 있어서, 하나의 가닥의 5’- 및 3’-말단 각각이 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하는, dsRNA 제제.
79. 구현예 78에 있어서, 상기 가닥이 안티센스 가닥인, dsRNA 제제.
80. 구현예 1 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 상기 듀플렉스의 안티센스 가닥의 5’-말단의 1 위치에서 염기쌍이 AU 염기쌍인, dsRNA 제제.
81. 구현예 78에 있어서, 상기 센스 가닥이 총 21개 뉴클레오타이드를 갖고, 상기 안티센스 가닥이 총 23개 뉴클레오타이드를 갖는, dsRNA 제제.
82. 구현예 47 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 친유성 모이어티가 적어도 하나의 가닥 상에 하나 이상의 내부 위치에 접합되는, dsRNA 제제.
83. 구현예 82에 있어서, 상기 하나 이상의 친유성 모이어티가 링커 또는 캐리어를 통해 적어도 하나의 가닥 상의 하나 이상의 내부 위치에 접합되는, dsRNA 제제.
84. 구현예 83에 있어서, 상기 내부 위치가 상기 적어도 하나의 각각의 말단으로부터 말단 2개의 위치를 제외하고는 모든 위치를 포함하는, dsRNA 제제.
85. 구현예 83에 있어서, 상기 내부 위치가 상기 적어도 하나의 가닥의 각각의 말단으로부터 말단 3개의 위치를 제외하고는 모든 위치를 포함하는, dsRNA 제제.
86. 구현예 83 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 상기 내부 위치가 상기 센스 가닥의 절단 부위 영역을 배제하는, dsRNA 제제.
87. 구현예 86에 있어서, 상기 내부 위치가 상기 센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여 위치 9 내지 12를 제외하고는 모든 위치를 포함하는, dsRNA 제제.
88. 구현예 86에 있어서, 상기 내부 위치가 상기 센스 가닥의 3’-말단으로부터 계수하여 위치 11 내지 13을 제외하고는 모든 위치를 포함하는, dsRNA 제제.
89. 구현예 83 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 상기 내부 위치가 상기 안티센스 가닥의 절단 부위 영역을 배제하는, dsRNA 제제.
90. 구현예 89에 있어서, 상기 내부 위치가 상기 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여 위치 12 내지 14를 제외하고는 모든 위치를 포함하는, dsRNA 제제.
91. 구현예 83 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 상기 내부 위치가 3’-말단으로부터 계수하여 상기 센스 가닥 상의 위치 11-13, 및 5’-말단으로부터 계수하여 상기 안티센스 가닥 상의 위치 12-14를 제외하고는 모든 위치를 포함하는, dsRNA 제제.
92. 구현예 47 내지 91 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 친유성 모이어티가 각각의 가닥의 5’ 말단으로부터 계수하여 상기 센스 가닥 상의 위치 4-8 및 13-18 및 상기 안티센스 가닥 상의 위치 6-10 및 15-18로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상기 내부 위치 중 하나 이상에 접합되는, dsRNA 제제.
93. 구현예 92에 있어서, 상기 하나 이상의 친유성 모이어티가 각각의 가닥의 5’ 말단으로부터 계수하여 상기 센스 가닥 상의 위치 5, 6, 7, 15 및 17 및 상기 안티센스 가닥 상의 위치 15 및 17로 이루어진 그룹으로부터 선택된 내부 위치 중 하나 이상에 접합되는, dsRNA 제제.
94. 구현예 48에 있어서, 상기 이중 가닥 영역에서 위치가 상기 센스 가닥의 절단 부위 영역을 배제하는, dsRNA 제제.
95. 구현예 47 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 상기 센스 가닥이 길이가 21개 뉴클레오타이드이고, 상기 안티센스 가닥이 길이가 23개 뉴클레오타이드이고, 상기 친유성 모이어티가 상기 센스 가닥의 위치 21, 위치 20, 위치 15, 위치 1, 위치 7, 위치 6, 또는 위치 2 또는 상기 안티센스 가닥의 위치 16에 접합되는, dsRNA 제제.
96. 구현예 95에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 상기 센스 가닥의 위치 21, 위치 20, 위치 15, 위치 1, 또는 위치 7에 접합되는, dsRNA 제제.
97. 구현예 95에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 상기 센스 가닥의 위치 21, 위치 20, 또는 위치 15에 접합되는, dsRNA 제제.
98. 구현예 95에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 상기 센스 가닥의 위치 20 또는 위치 15에 접합되는, dsRNA 제제.
99. 구현예 95에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 상기 안티센스 가닥의 위치 16에 접합되는, dsRNA 제제.
100. 구현예 95에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 상기 센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여, 위치 6에 접합되는, dsRNA 제제.
101. 구현예 47 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 지방족, 지환족 또는 폴리지환족 화합물인, dsRNA 제제.
102. 구현에 101에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 지질, 콜레스테롤, 레틴산, 콜산, 아다만탄 아세트산, 1-피렌 부티르산, 디하이드로테스토스테론, 1,3-비스-O(헥사데실)글리세롤, 게라닐옥시헥산올, 헥사데실글리세롤, 보르네올, 멘톨, 1,3-프로판디올, 헵타데실 그룹, 팔미트산, 미리스트산, O3-(올레오일)리토콜산, O3-(올레오일)콜렌산, 디메톡시트리틸, 또는 페녹사진으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, dsRNA 제제.
103. 구현예 102에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 포화 또는 불포화 C4-C30 탄화수소 쇄, 및 하이드록실, 아민, 카복실산, 설포네이트, 포스페이트, 티올, 아지드 및 알킨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의의 기능성 그룹을 함유하는, dsRNA 제제.
104. 구현예 103에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 포화 또는 불포화 C6-C18 탄화수소 쇄를 함유하는, dsRNA 제제.
105. 구현예 103에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 포화 또는 불포화 C16 탄화수소 쇄를 함유하는, dsRNA 제제.
106. 구현예 47 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 상기 내부 위치(들) 또는 상기 이중 가닥 영역에서 하나 이상의 뉴클레오타이드(들)을 대체하는 캐리어를 통해 접합되는, dsRNA 제제.
107. 구현예 106에 있어서, 상기 캐리어가 피롤리디닐, 파라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, [1,3]디옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 데칼리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 그룹이거나; 세리놀 백본 또는 디에탄올아민 백본을 기반으로 하는 비환형 모이어티인, dsRNA 제제.
108. 구현예 47 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 에테르, 티오에테르, 우레아, 카보네이트, 아민, 아미드, 말레이미드-티오에테르, 디설파이드, 포스포디에스테르, 설폰아미드 연결, 클릭 반응의 생성물 또는 카바메이트를 함유하는 링커를 통해 상기 dsRNA 제제에 접합되는, dsRNA 제제.
109. 구현예 47 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 뉴클레오염기, 당 모이어티 또는 뉴클레오사이드 간 연결에 접합되는, 이중 가닥 iRNA 제제.
110. 구현예 47 내지 109 중 어느 하나에 있어서, 상기 친유성 모이어티 또는 표적화 리간드가 DNA, RNA, 디설파이드, 아미드, 관능화된 모노사카라이드 또는 갈락토사민, 글루코사민, 글루코스, 갈락토스, 만노스 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 생-절단가능한 링커를 통해 접합되는, dsRNA 제제.
111. 구현예 47 내지 110 중 어느 하나에 있어서, 상기 센스 가닥의 3’ 말단이 아민을 갖는 사이클릭 그룹인 말단 캡을 통해 보호되고, 상기 사이클릭 그룹이 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, [1,3]디옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 테트라하이드로푸라닐 및 데칼리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, dsRNA 제제.
112. 구현예 47 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 표적화 리간드, 예를 들어, CNS 조직 또는 간 조직을 표적화하는 리간드를 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
113. 구현예 112에 있어서, 상기 CNS 조직이 뇌 조직 또는 척추 조직인, dsRNA 제제.
114. 구현예 112에 있어서, 상기 표적화 리간드가 GalNAc 접합체인, dsRNA 제제.
115. 구현예 1 내지 114 중 어느 하나에 있어서,
Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 3' 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결로 존재하는 말단, 키랄 변형,
Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 5' 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결로 존재하는 말단, 키랄 변형, 및
Rp 배위 또는 Sp 배위 중 하나로 연결 인 원자를 갖는, 센스 가닥의 5' 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결로 존재하는 말단, 키랄 변형을 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
116. 구현예 1 내지 114 중 어느 하나에 있어서,
Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 3' 말단에서 제1 및 제2 뉴클레오타이드 간 연결로 존재하는 말단, 키랄 변형,
Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 5' 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결로 존재하는 말단, 키랄 변형, 및
Rp 또는 Sp 배위 중 하나로 연결 인 원자를 갖는, 센스 가닥의 5' 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결로 존재하는 말단, 키랄 변형을 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
117. 구현예 1 내지 114 중 어느 한 항에 있어서,
Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 3' 말단에서 제1, 제2 및 제3 뉴클레오타이드 간 연결로 존재하는 말단, 키랄 변형,
Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 5' 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결로 존재하는 말단, 키랄 변형, 및
Rp 또는 Sp 배위 중 하나로 연결 인 원자를 갖는, 센스 가닥의 5' 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결로 존재하는 말단, 키랄 변형을 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
118. 구현예 1 내지 114 중 어느 하나에 있어서,
Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 3' 말단에서 제1 및 제2 뉴클레오타이드 간 연결로 존재하는 말단, 키랄 변형,
Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 3' 말단에서 제3 뉴클레오타이드 간 연결로 존재하는 말단, 키랄 변형,
Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 5' 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결로 존재하는 말단, 키랄 변형, 및
Rp 또는 Sp 배위 중 하나로 연결 인 원자를 갖는, 센스 가닥의 5' 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결로 존재하는 말단, 키랄 변형을 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
119. 구현예 1 내지 114 중 어느 하나에 있어서,
Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 3' 말단에서 제1 및 제2 뉴클레오타이드 간 연결로 존재하는 말단, 키랄 변형,
Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 5' 말단에서 제1 및 제2 뉴클레오타이드 간 연결로 존재하는 말단, 키랄 변형, 및
Rp 또는 Sp 배위 중 하나로 연결 인 원자를 갖는, 센스 가닥의 5' 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결로 존재하는 말단, 키랄 변형을 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
120. 구현예 1 내지 119 중 어느 하나에 있어서, 상기 안티센스 가닥의 5’-말단에 포스페이트 또는 포스페이트 모사체를 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
121. 구현예 120에 있어서, 상기 포스페이트 모사체가 5’-비닐 포스포네이트 (VP)인, dsRNA 제제.
122. 구현예 1 내지 121 중 어느 하나의 dsRNA 제제를 함유하는 세포.
123. 달리 유사한 처리되지 않은 말초 감각 뉴런과 비교하여, 감소된 수준의 SCN9A mRNA 또는 SCN9A 단백질을 포함하는 사람 말초 감각 뉴런, 예를 들어 (후근 신경절의 말초 감각 뉴런, 또는 통각 수용 뉴런, 예를 들어 A-델타 섬유 또는 C형 섬유)으로서, 여기서 임의로 상기 수준이 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% 감소됨, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%까지 감소되는, 사람 말초 감각 뉴런.
124. 구현예 123에 있어서, 구현예 1 내지 121 중 어느 하나의 dsRNA 제제와 말초 감각 뉴런을 접촉시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조되는, 사람 말초 감각 뉴런.
125. 구현예 1 내지 121 중 어느 하나의 dsRNA 제제를 포함하는, SCN9A의 발현을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
126. 구현예 1 내지 121 중 어느 하나의 dsRNA 제제 및 지질 제형을 포함하는 약제학적 조성물.
127. 세포 내 SCN9A의 발현을 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 하기의 단계를 포함하는, 방법:
(a) 상기 세포를 구현예 1 내지 121 중 어느 하나의 dsRNA 제제 또는 구현예 125 또는 126의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 생성된 세포를 SCN9A의 mRNA 전사체의 분해를 수득하기에 충분한 시간동안 유지시켜 상기 세포 내 SCN9A의 발현을 억제하는 단계.
128. 세포 내 SCN9A의 발현을 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 하기의 단계를 포함하는, 방법:
(a) 상기 세포를 구현예 1 내지 121 중 어느 하나의 dsRNA 제제 또는 구현예 125 또는 126의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 생성된 세포를 SCN9A mRNA, SCN9A 단백질 또는 SCN9A mRNA 및 단백질 둘다의 수준을 감소시키기에 충분한 시간동안 유지시켜 상기 세포 내 SCN9A의 발현을 억제하는 단계.
129. 구현예 127 또는 128에 있어서, 상기 세포가 대상체내에 있는, 방법.
130. 구현예 129에 있어서, 상기 대상체가 사람인, 방법.
131. 구현예 127 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 상기 SCN9A mRNA의 수준이 적어도 50%까지 억제되는, 방법.
132. 구현예 127 내지 130 중 어느 하나에 있어서, 상기 SCN9A 단백질의 수준이 적어도 50%까지 억제되는, 방법.
133. 구현예 130 내지 132 중 어느 하나에 있어서, SCN9A의 발현 억제가 대상체로부터의 생물학적 샘플 (예를 들어, 뇌 척수액 (CSF) 샘플 또는 CNS 생검 샘플)에서 SCN9A 단백질 수준을 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%까지 감소시키는, 방법.
134. 구현예 130 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체가 SCN9A 관련 장애, 예를 들어, 통증, 예를 들어 만성 통증, 예를 들어, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 통증 과민성, 통증 저감수성, 통증 감지 불능, 원발성 사지통증(PE), 발작성 극심한 통증 장애(PEPD), 소섬유 신경병증(SFN), 삼차 신경통(TN) 및 예를 들어 암, 관절염, 당뇨병, 외상성 손상 및 바이러스 감염과 관련된 통증과 관련된 통증으로 진단된 적이 있는, 방법.
135. 뉴런 세포 또는 조직 내 SCN9A의 발현을 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 하기의 단계를 포함하는, 방법:
(a) 상기 세포 또는 조직을 SCN9A에 결합하는 dsRNA 제제와 접촉시키는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 생성된 세포 또는 조직을 SCN9A mRNA, SCN9A 단백질 또는 SCN9A mRNA 및 단백질 둘다의 수준을 감소시키기에 충분한 시간동안 유지시켜 상기 세포 또는 조직 내 SCN9A의 발현을 억제하는 단계.
136. 구현예 135에 있어서, 상기 뉴런 세포 또는 조직이 말초 감각 뉴런, 예를 들어, 후근 신경절 내의 말초 감각 뉴런, 또는 통각 수용 뉴런, 예를 들어 A-델타 섬유 또는 C형 섬유인, 방법.
137. SCN9A 관련 장애를 갖거나 갖는 것으로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 치료학적 유효량의 구현예 1 내지 121 중 어느 하나의 dsRNA 제제 또는 구현예 125 또는 126의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하여 상기 장애를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
138. 구현예 134 또는 137에 있어서, 상기 SCN9A 관련 장애가 통증, 예를 들어, 만성 통증인, 방법.
139. 구현예 138에 있어서, 상기 만성 통증이 통증 과민성, 통증 저감수성, 통증 감지 불능, 원발성 사지통증(PE), 발작성 극심한 통증 장애(PEPD), 소섬유 신경병증(SFN), 삼차 신경통(TN) 및 예를 들어 암, 관절염, 당뇨병, 외상성 손상 및 바이러스 감염과 관련된 통증으로 이루어진 그룹에서 하나 이상의 장애와 관련된, 방법.
140. 구현예 137 내지 139 중 어느 하나에 있어서, 치료가 상기 장애의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 개선을 포함하는, 방법.
141. 구현예 140에 있어서, 녹내장의 적어도 하나의 징후 또는 증상이 통증, 예를 들어, 만성 통증의 적어도 하나의 징후 또는 증상이 통증 민감성, 통증 역치, 통증 수준, 통증 불능 수준 존재, SCN9A(예를 들어, SCN9A 유전자, SCN9A mRNA, 또는 SCN9A 단백질)의 수준 또는 활성 중 하나 이상의 측정을 포함하는, 방법.
142. 구현예 137 내지 139 중 어느 하나에 있어서, 치료가 장애의 진행의 예방을 포함하는, 방법.
143. 구현예 137 내지 142 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 (a) 통증을 감소시키거나; (b) SCN9A의 발현 또는 활성을 억제 또는 감소시키는 것 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
144. 구현예 143에 있어서, 상기 치료가 후근 신경절에서 SCN9A mRNA의 기준선으로부터 적어도 30% 평균 감소를 초래하는, 방법.
145. 구현예 144에 있어서, 상기 치료가 후근 신경절에서 SCN9A mRNA의 기준선으로부터 적어도 60% 평균 감소를 초래하는, 방법.
146. 구현예 145에 있어서, 상기 치료가 후근 신경절에서 SCN9 mRNA의 기준선으로부터 적어도 90% 평균 감소를 초래하는, 방법.
147. 구현예 137 내지 146 중 어느 하나에 있어서, 치료 후 상기 대상체가 뇌척수액 (CSF) 샘플 또는 CNS 생검 샘플에서 SCN9A 단백질에 의해 평가되는 바와 같이, dsRNA의 단일 투여 후 적어도 8주의 녹다운 기간을 경험하는, 방법.
148. 구현예 147에 있어서, 치료가 뇌척수액 (CSF) 샘플 또는 CNS 생검 샘플에서 SCN9A 단백질에 의해 평가되는 바와 같이, dsRNA의 단일 투여 후 적어도 12주의 녹다운 기간을 초래하는, 방법.
149. 구현예 148에 있어서, 치료가 뇌척수액 (CSF) 샘플 또는 CNS 생검 샘플에서 SCN9A 단백질에 의해 평가되는 바와 같이, dsRNA의 단일 투여 후 적어도 16주의 녹다운 기간을 초래하는, 방법.
150. 구현예 129 내지 149 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체가 사람인, 방법.
151. 구현예 130 내지 150 중 어느 하나에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
152. 구현예 130 내지 151 중 어느 하나에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 상기 대상체에게 두개내 또는 척추강내로 투여되는, 방법.
153. 구현예 130 내지 151 중 어느 하나에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 상기 대상체에게 척추강내로, 심실내로 또는 뇌내로 투여되는, 방법.
154. 구현예 130 내지 153 어느 하나에 있어서, 대상체에서 SCN9A(예를 들어, SCN9A 유전자, SCN9A mRNA, 또는 SCN9A 단백질)의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
155. 구현예 154에 있어서, 상기 대상체에서 SCN9A의 수준을 측정하는 것은 대상체로부터의 생물학적 샘플(예를 들어, 뇌 척수액(CSF) 샘플 또는 CNS 생검 샘플)에서 SCN9A 유전자, SCN9A 단백질 또는 SCN9A mRNA의 수준을 측정하는 것을 포함하는, 방법.
156. 구현예 130 내지 155 중 어느 하나에 있어서, 혈액 시험, 이미지화 시험, CNS 생검 샘플 또는 수성 뇌척수액 생검을 수행함을 추가로 포함하는, 방법.
157. 구현예 154 내지 156 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체에서 SCN9A(예를 들어, SCN9A 유전자, SCN9A mRNA, 또는 SCN9A 단백질)의 수준을 측정하는 것이 상기 dsRNA 제제 또는 약제학적 조성물을 사용한 치료 전 수행되는, 방법.
158. 구현예 157에 있어서, 대상체가 참조 수준보다 높은 수준의 SCN9A(예를 들어, SCN9A 유전자, SCN9A mRNA 또는 SCN9A 단백질)를 갖는 것으로 결정되면, dsRNA 제제 또는 약제학적 조성물이 대상체에게 투여되는, 방법.
159. 구현예 155 내지 158 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체에서 SCN9A(예를 들어, SCN9A 유전자, SCN9A mRNA, 또는 SCN9A 단백질)의 수준을 측정하는 것이 상기 dsRNA 제제 또는 약제학적 조성물을 사용한 치료 후 수행되는, 방법.
160. 구현예 137 내지 159 중 어느 하나에 있어서, SCN9A 관련 장애의 치료 또는 예방을 위해 적합한 추가의 제제 및/또는 치료요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
161. 구현예 160에 있어서, 상기 추가의 제제 및/또는 치료요법이 비-스테로이드성 항-염증성 약물(NSAID), 아세트아미노펜, 오피오이드, 또는 코르티코스테로이드, 아쿠펀처, 치료학적 맛사지, 후근 신경절 자극, 척수 자극, 또는 국소 통증 경감제 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
실시예
실시예 1. SCN9A siRNA
본원에 제공된 핵산 서열은 표준 명명법을 사용하여 나타낸다. 표 1의 약어를 참조한다.
표 1 핵산 서열 제공에서 사용되는 뉴클레오타이드 단량체의 약어
올리고뉴클레오타이드에 존재하는 경우 이들 단량체들은 5'-3'-포스포디에스테르 결합에 의해 상호 연결되어 있는 것으로 이해되고, 뉴클레오타이드가 2’-플루오로 변형을 함유하는 경우, 이어서 플루오로는 모 뉴클레오타이드 (즉, 이것은 2’-데옥시-2’-플루오로뉴클레오타이드)에서 상기 위치에서 하이드록시를 대체하는 것으로 이해된다.
Figure pct00073
Figure pct00074
1L96의 화학 구조는 다음과 같다:
Figure pct00075
실험 방법
생물정보학
전사체
사람 SCN9A, “나트륨 채널 전압 개폐 IX형 알파 서브유닛”을 표적화하는 siRNA 세트 (사람: NCBI refseqID NM_002977.3; NCBI GeneID: 6335 또는 사람: NCBI refseqID NM_001365536.1; NCBI GeneID: 6335 )을 생성하였다. 사람 NM_002977.3 REFSEQ mRNA는 9771개 염기 길이를 갖는다. 사람 NM_001365536.1 REFSEQ mRNA는 9752개 염기 길이를 갖는다. 올리고의 쌍들은 생물정보학 방법을 사용하여 생성하였고, 등급화하고, 올리고의 예시적인 쌍들은 표 2A, 표 2B, 표 4A, 표 4B, 표 5A, 표 5B, 표 6A, 표 6B, 표 13A, 표 13B, 표 14A, 표 14B, 표 15A, 표 15B, 및 표 16에 나타낸다. 변형된 서열은 표 2A, 표 4A, 표 5A, 표 6A, 표 13A, 표 14A, 표 15A, 및 표 16에 제공된다. 변형되지 않은 서열은 표　2B, 표 4B, 표 5B, 표 6B, 표 13B, 표 14B, 및 표 15B에 제공된다. 각각의 예시적인 듀플렉스 세트에 대한 표적 mRNA 공급원은 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 및 16에 있고 표에 나타낸다. 표에 나타낸 듀플렉스 명칭에서 소수점 뒤에 오는 숫자는 단지 배치 생산 번호를 나타낸다.
표 2A. 예시적인 사람 SCN9A siRNA 변형된 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
컬럼 1은 듀플렉스 명칭을 나타낸다. 컬럼 2는 센스 서열의 명칭을 나타낸다. 컬럼 3은 컬럼 4의 서열에 대한 서열 Id를 지적한다. 컬럼 4는 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 센스 가닥의 변형된 서열을 제공한다. 컬럼 5는 안티센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 6은 컬럼 7의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 7은 본원에 기재된 듀플렉스, 예를 들어, 표의 동일한 열에서의 센스 서열을 포함하는 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 변형된 안티센스 가닥의 서열을 제공한다. 컬럼 8은 컬럼 7의 안티센스 가닥에 상보적인 표적 mRNA (Nm_002977.3)에서의 위치를 지적한다. 컬럼 9는 컬럼 8의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다.
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표 2B. 예시적인 사람 SCN9A 변형되지 않은 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
컬럼 1은 듀플렉스 명칭을 나타낸다. 컬럼 2는 센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 3은 컬럼 4의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 4는 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 센스 가닥의 변형되지 않은 서열을 제공한다. 컬럼 5는 컬럼 4의 센스 가닥의 표적 mRNA (NM_002977.3) 내 위치를 제공한다. 컬럼 6는 안티센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 7은 컬럼 8의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 8은 화학적 변형을 특정하는 것 없이 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 안티센스 가닥의 서열을 제공한다. 컬럼 9는 컬럼 8의 안티센스 가닥에 상보적인 표적 mRNA (NM_002977.3)에서의 위치를 지적한다.
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표 4A. 예시적인 사람 SCN9A siRNA 변형된 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
컬럼 1은 듀플렉스 명칭을 지적하고, 듀플렉스 명칭에서 소수점 뒤에 있는 숫자는 배치 생성 번호를 언급한다. 컬럼 2는 센스 서열의 명칭을 나타낸다. 컬럼 3은 컬럼 4의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 4는 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 센스 가닥의 변형된 서열을 제공한다. 컬럼 5는 안티센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 6은 컬럼 7의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 7은 본원에 기재된 듀플렉스, 예를 들어, 표의 동일한 열에서의 센스 서열을 포함하는 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 변형된 안티센스 가닥의 서열을 제공한다. 컬럼 8은 컬럼 7의 안티센스 가닥에 상보적인 표적 mRNA (NM_001365536.1)에서의 위치를 지적한다. 컬럼 9는 컬럼 8의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다.
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표 4B. 예시적인 사람 SCN9A 변형되지 않은 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
컬럼 1은 듀플렉스 명칭을 지적하고, 듀플렉스 명칭에서 소수점 뒤에 있는 숫자는 배치 생성 번호를 언급한다. 컬럼 2는 센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 3은 컬럼 4의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 4는 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 센스 가닥의 변형되지 않은 서열을 제공한다. 컬럼 5는 컬럼 4의 센스 가닥의 표적 mRNA (NM_001365536.1) 내 위치를 제공한다. 컬럼 6는 안티센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 7은 컬럼 8의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 8은 화학적 변형을 특정하는 것 없이 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 안티센스 가닥의 서열을 제공한다. 컬럼 9는 컬럼 8의 안티센스 가닥에 상보적인 표적 mRNA (NM_001365536.1)에서의 위치를 지적한다.
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표 5A. 예시적인 사람 SCN9A siRNA 변형된 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
컬럼 1은 듀플렉스 명칭을 지적하고, 듀플렉스 명칭에서 소수점 뒤에 있는 숫자는 배치 생성 번호를 언급한다. 컬럼 2는 센스 서열의 명칭을 나타낸다. 컬럼 3은 컬럼 4의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 4는 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 센스 가닥의 변형된 서열을 제공한다. 컬럼 5는 안티센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 6은 컬럼 7의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 7은 본원에 기재된 듀플렉스, 예를 들어, 표의 동일한 열에서의 센스 서열을 포함하는 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 변형된 안티센스 가닥의 서열을 제공한다. 컬럼 8는 컬럼 7의 안티센스 가닥에 상보적인 표적 mRNA (NM_002977.3)에서의 위치를 지적한다. 컬럼 9는 컬럼 8의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다.
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표 5B. 예시적인 사람 SCN9A 변형되지 않은 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
컬럼 1은 듀플렉스 명칭을 지적하고, 듀플렉스 명칭에서 소수점 뒤에 있는 숫자는 배치 생성 번호를 언급한다. 컬럼 2는 센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 3은 컬럼 4의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 4는 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 센스 가닥의 변형되지 않은 서열을 제공한다. 컬럼 5는 컬럼 4의 센스 가닥의 표적 mRNA (NM_002977.3) 내 위치를 제공한다. 컬럼 6는 안티센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 7은 컬럼 8의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 8은 화학적 변형을 특정하는 것 없이 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 안티센스 가닥의 서열을 제공한다. 컬럼 9는 컬럼 8의 안티센스 가닥에 상보적인 표적 mRNA (NM_002977.3)에서의 위치를 지적한다.
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표 6A. 예시적인 사람 SCN9A siRNA 변형된 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
컬럼 1은 듀플렉스 명칭을 지적하고, 듀플렉스 명칭에서 소수점 뒤에 있는 숫자는 배치 생성 번호를 언급한다. 컬럼 2는 센스 서열의 명칭을 나타낸다. 컬럼 3은 컬럼 4의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 4는 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 센스 가닥의 변형된 서열을 제공한다. 컬럼 5는 안티센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 6은 컬럼 7의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 7은 본원에 기재된 듀플렉스, 예를 들어, 표의 동일한 열에서의 센스 서열을 포함하는 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 변형된 안티센스 가닥의 서열을 제공한다. 컬럼 8는 컬럼 7의 안티센스 가닥에 상보적인 표적 mRNA (NM_001365536.1)에서의 위치를 지적한다. 컬럼 9는 컬럼 8의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다.
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표 6B. 예시적인 사람 SCN9A 변형되지 않은 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
컬럼 1은 듀플렉스 명칭을 지적하고, 듀플렉스 명칭에서 소수점 뒤에 있는 숫자는 배치 생성 번호를 언급한다. 컬럼 2는 센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 3은 컬럼 4의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 4는 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 센스 가닥의 변형되지 않은 서열을 제공한다. 컬럼 5는 컬럼 4의 센스 가닥의 표적 mRNA (NM_001365536.1) 내 위치를 제공한다. 컬럼 6는 안티센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 7은 컬럼 8의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 8은 화학적 변형을 특정하는 것 없이 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 안티센스 가닥의 서열을 제공한다. 컬럼 9는 컬럼 8의 안티센스 가닥에 상보적인 표적 mRNA (NM_001365536.1)에서의 위치를 지적한다.
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표 13A. 예시적인 사람 SCN9A siRNA 변형된 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
컬럼 1은 듀플렉스 명칭을 지적하고, 듀플렉스 명칭에서 소수점 뒤에 있는 숫자는 배치 생성 번호를 언급한다. 컬럼 2는 센스 서열의 명칭을 나타낸다. 컬럼 3은 컬럼 4의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 4는 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 센스 가닥의 변형된 서열을 제공한다. 컬럼 5는 안티센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 6은 컬럼 7의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 7은 본원에 기재된 듀플렉스, 예를 들어, 표의 동일한 열에서의 센스 서열을 포함하는 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 변형된 안티센스 가닥의 서열을 제공한다. 컬럼 8는 컬럼 7의 안티센스 가닥에 상보적인 표적 mRNA (NM_001365536.1)에서의 위치를 지적한다. 컬럼 9는 컬럼 8의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다.
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Figure pct00171
표 13B. 예시적인 사람 SCN9A 변형되지 않은 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
컬럼 1은 듀플렉스 명칭을 지적하고, 듀플렉스 명칭에서 소수점 뒤에 있는 숫자는 배치 생성 번호를 언급한다. 컬럼 2는 센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 3은 컬럼 4의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 4는 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 센스 가닥의 변형되지 않은 서열을 제공한다. 컬럼 5는 컬럼 4의 센스 가닥의 표적 mRNA (NM_001365536.1) 내 위치를 제공한다. 컬럼 6는 안티센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 7은 컬럼 8의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 8은 화학적 변형을 특정하는 것 없이 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 안티센스 가닥의 서열을 제공한다. 컬럼 9는 컬럼 8의 안티센스 가닥에 상보적인 표적 mRNA (NM_001365536.1)에서의 위치를 지적한다.
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
표 14A. 예시적인 사람 SCN9A siRNA 변형된 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
컬럼 1은 듀플렉스 명칭을 지적하고, 듀플렉스 명칭에서 소수점 뒤에 있는 숫자는 배치 생성 번호를 언급한다. 컬럼 2는 센스 서열의 명칭을 나타낸다. 컬럼 3은 컬럼 4의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 4는 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 센스 가닥의 변형된 서열을 제공한다. 컬럼 5는 안티센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 6은 컬럼 7의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 7은 본원에 기재된 듀플렉스, 예를 들어, 표의 동일한 열에서의 센스 서열을 포함하는 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 변형된 안티센스 가닥의 서열을 제공한다. 컬럼 8는 컬럼 7의 안티센스 가닥에 상보적인 표적 mRNA (NM_001365536.1)에서의 위치를 지적한다. 컬럼 9는 컬럼 8의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다.
Figure pct00187
Figure pct00188
표 14B. 예시적인 사람 SCN9A 변형되지 않은 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
컬럼 1은 듀플렉스 명칭을 지적하고, 듀플렉스 명칭에서 소수점 뒤에 있는 숫자는 배치 생성 번호를 언급한다. 컬럼 2는 센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 3은 컬럼 4의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 4는 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 센스 가닥의 변형되지 않은 서열을 제공한다. 컬럼 5는 컬럼 4의 센스 가닥의 표적 mRNA (NM_001365536.1) 내 위치를 제공한다. 컬럼 6는 안티센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 7은 컬럼 8의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 8은 화학적 변형을 특정하는 것 없이 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 안티센스 가닥의 서열을 제공한다. 컬럼 9는 컬럼 8의 안티센스 가닥에 상보적인 표적 mRNA (NM_001365536.1)에서의 위치를 지적한다.
Figure pct00189
표 15A. 예시적인 사람 SCN9A siRNA 변형된 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
컬럼 1은 듀플렉스 명칭을 지적하고, 듀플렉스 명칭에서 소수점 뒤에 있는 숫자는 배치 생성 번호를 언급한다. 컬럼 2는 센스 서열의 명칭을 나타낸다. 컬럼 3은 컬럼 4의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 4는 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 센스 가닥의 변형된 서열을 제공한다. 컬럼 5는 안티센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 6은 컬럼 7의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 7은 본원에 기재된 듀플렉스, 예를 들어, 표의 동일한 열에서의 센스 서열을 포함하는 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 변형된 안티센스 가닥의 서열을 제공한다. 컬럼 8는 컬럼 7의 안티센스 가닥에 상보적인 표적 mRNA (NM_001365536.1)에서의 위치를 지적한다. 컬럼 9는 컬럼 8의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다.
Figure pct00190
Figure pct00191
표 15B. 예시적인 사람 SCN9A 변형되지 않은 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
컬럼 1은 듀플렉스 명칭을 지적하고, 듀플렉스 명칭에서 소수점 뒤에 있는 숫자는 배치 생성 번호를 언급한다. 컬럼 2는 센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 3은 컬럼 4의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 4는 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 센스 가닥의 변형되지 않은 서열을 제공한다. 컬럼 5는 컬럼 4의 센스 가닥의 표적 mRNA (NM_001365536.1) 내 위치를 제공한다. 컬럼 6는 안티센스 서열 명칭을 지적한다. 컬럼 7은 컬럼 8의 서열에 대한 서열 ID를 지적한다. 컬럼 8은 화학적 변형을 특정하는 것 없이 본원에 기재된 듀플렉스에 사용하기 위해 적합한 안티센스 가닥의 서열을 제공한다. 컬럼 9는 컬럼 8의 안티센스 가닥에 상보적인 표적 mRNA (NM_001365536.1)에서의 위치를 지적한다.
Figure pct00192
표 16. SCN9A 지질-접합된 변형된 서열.
나타낸 C16 변형은 예시적인 변형이다. 다른 친유성 모이어티는 상기 제공된 바와 같은 듀플렉스 내 다른 위치에서 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
실시예 2. SCN9A siRNA의 시험관내 스크리닝
실험 방법
Dual-Glo® 루시퍼라제 검정
Hepa1-6 세포(ATCC)는 트립신 처리에 의해 플레이트에서 방출되기 전에 10% FBS가 보충된 DMEM(ATCC)에서 5% CO2의 대기에서 37°C에서 거의 컨플루언스까지 성장시켰다. 단일 용량 실험은 10nM 최종 듀플렉스 농도에서 수행되었다. 3개의 상이한 siRNA 및 psiCHECK2-SCN9A 플라스미드 형질감염을 3' 비해독 영역(UTR)을 포함하는 각 플라스미드로 수행하였다. 3개의 플라스미드는 SCN9A-1, SCN9A-2, 및 SCN9A-3으로서 언급되었다. 웰당 4.9μL의 Opti-MEM 및 0.5μL의 Lipofectamine 2000(Invitrogen, Carlsbad CA. cat # 13778-150)과 함께 웰당 10nM의 siRNA 듀플렉스 및 3개의 psiCHECK2-SCN9A 플라스미드 중 30 내지 75ng의 하나를 첨가하여 형질감염을 수행하고 그런 다음 실온에서 15분 동안 항온처리하였다. 이어서 혼합물을 세포(웰당 대략 15,000개)에 첨가하고 35μL의 새로운 완전 배지에 재현탁하였다. 형질감염된 세포를 5% CO2 대기하에 37℃에서 배양하였다.
24시간 후, siRNA와 psiCHECK2-SCN9A 플라스미드를 형질감염시켰고; 반딧불이(형질감염 대조군) 및 레닐라(SCN9A 표적 서열에 융합됨) 루시퍼라제를 측정하였다. 먼저 배지를 세포로부터 제거하였다. 이어서 반딧불이 루시퍼라제 활성은 배양 배지 용적과 동일한 20 μL의 Dual-Glo® 루시퍼라제 시약(Promega)을 각각의 웰에 첨가하고 혼합함에 의해 측정하였다. 반딧불이 루시퍼라제 신호를 검출하기 위해 Spectramax(Molecular Devices)상에서 발광(500nm)을 측정하기 전에 혼합물을 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 레닐라 루시퍼라제 활성은 20 μL의 실온의 Dual-Glo® Stop & Glo® 시약(Promega)를 각각의 웰에 첨가하고, 발광을 다시 측정하여 레닐라 루시퍼라제 신호를 결정하기 전에 플레이트를 10-15분 동안 항온처리하였다. Dual-Glo® Stop & Glo® 시약으로 반딧불이 루시퍼라제 신호를 켄칭시키고, 레닐라 루시퍼라제 반응을 위해 발광을 지속하였다. siRNA 활성은 레닐라(SCN9A) 신호를 각 웰 내의 반딧불이(대조군) 신호로 정규화하여 결정하였다. 이어서, 동일한 벡터로 형질감염되었지만 siRNA로 처리되지 않았거나 비-SCN9A 표적화 siRNA로 처리된 세포에 상대적으로 siRNA 활성의 크기를 평가하였다. 모든 형질감염은 n=4로 수행한다.
결과
SCN9A-1(30 ng/웰 첨가), SCN9A-2 (75 ng/웰 첨가) 또는 SCN9A-3 플라스미드 (30 ng/웰 첨가)로 형질감염되고 예시적인 SCN9A siRNA 세트로 처리된 Hepa1-6 세포에서 단일 용량 이중 루시퍼라제 스크리닝의 결과는 표 3(표 2A의 siRNA에 상응하는)에 나타낸다. 단일 용량 실험은 10 nM 최종 듀플렉스 농도에서 수행되었고, 데이터는 비표적화 대조군으로 처리된 세포에 비해 잔류하는 SCN9A 루시퍼라제 신호 퍼센트로 표시한다.
SCN9A-1로 형질감염된 세포에서 평가된 siRNA 듀플렉스 중에서, 2개는 SCN9A의 ≥ 80% 녹다운을 달성하였고, 34개는 SCN9A의 ≥ 60% 녹다운을 달성하였고, 92개는 SCN9A의 ≥ 30% 녹다운을 달성하였고, 95개는 SCN9A의 ≥20% 녹다운을 달성하였다.
SCN9A-2로 형질감염된 세포에서 평가된 siRNA 듀플렉스 중에서, 9개는 SCN9A의 ≥ 80% 녹다운을 달성하였고, 90개는 SCN9A의 ≥ 60% 녹다운을 달성하였고, 130개는 SCN9A의 ≥ 30% 녹다운을 달성하였고, 132개는 SCN9A의 ≥20% 녹다운을 달성하였다.
SCN9A-3으로 형질감염된 세포에서 평가된 siRNA 듀플렉스 중에서, 7개는 SCN9A의 ≥ 60% 녹다운을 달성하였고, 34개는 SCN9A의 ≥ 30% 녹다운을 달성하였고, 47개는 SCN9A의 ≥20% 녹다운을 달성하였다.
표 3: 예시적인 사람 SCN9A siRNA의 하나의 세트를 사용한 SCN9A 시험관내 이중 루시퍼라제 10nM 스크리닝(*듀플렉스 명칭 중에 소수점 뒤에 있는 숫자는 단지 배치 생성 번호를 지칭한다)
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
실시예 3. SCN9A siRNA의 시험관내 스크리닝
실험 방법
세포 배양 및 형질감염:
SCN9A 유전자를 발현하는 사람 신경모세포종 BE(2)-C 세포는 웰 당 5.1 μl의 siRNA 듀플렉스에 대한 웰(Invitrogen, Carlsbad CA. cat # 13778-150)당 5 μL의 Opti-MEM + 0.1 μL의 리포펙타민 RNAimax를 384-웰 플레이트에 첨가함에 의해 형질감염시키고, 15분동안 실온에서 항온처리하였다. 5 x103 BE(2)-C 세포를 함유하는 40 μl의 InVitroGRO CP 배지(BioIVT Cat # Z99029)는 이어서 siRNA 혼합물에 첨가하였다. 세포는 RNA 정제 전에 24시간 동안 항온처리하였다. 실험은 0.1 nM, 1 nM, 10 nM, 및 50 nM 최종 듀플렉스 농도에서 수행하였고, 결과는 표 8에 나타낸다.
제2 실험에서, SCN9A 유전자를 발현하는 BE(2)-C 세포는 웰 당 5.1 μl의 siRNA 듀플렉스에 대한 웰(Invitrogen, Carlsbad CA. cat # 13778-150)당 5 μL의 Opti-MEM + 0.1 μL의 리포펙타민 RNAimax를 384-웰 플레이트에 첨가함에 의해 형질감염시키고, 15분동안 실온에서 항온처리하였다. 5 x103 BE(2)-C 세포를 함유하는 40 μl의 InVitroGRO CP 배지(BioIVT Cat # Z99029)는 이어서 siRNA 혼합물에 첨가하였다. 세포는 RNA 정제 전에 24시간 동안 항온처리하였다. 실험은 0.1 nM, 1 nM, 10 nM, 및 50 nM 최종 듀플렉스 농도에서 수행하였고, 결과는 표 17에 나타낸다.
RNA 단리:
RNA는 DYNABEAD (Invitrogen, cat#61012)를 사용한 BioTek-EL406 플랫폼 상에서 자동화 프로토콜을 사용하여 단리하였다. 간략하게, 70 μL의 용해/결합 완충액 및 3 μL의 자기 비드를 함유하는 10 μL의 용해 완충액을 세포를 갖는 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 전자기 진탕기 상에서 항온처리한 다음, 자기 비드를 포획하고 상등액을 제거하였다. 이어서 비드 결합된 RNA를 150μL 세척 완충액 A로 2회 세척하고 세척 완충액 B로 1회 세척하였다. 이어서 비드를 150μL의 용출 완충액으로 세척하고 다시 포획하고 상등액을 제거하였다.
cDNA 합성:
cDNA는 ABI 고성능 cDNA 역전사 키트(Applied Biosystems, Foster City, CA, Cat #4368813)를 사용하여 합성하였다. 반응당 1μL의 10X 완충액, 0.4μL의 25X dNTP, 1μL의 10x 무작위 프라이머, 0.5μL의 역전사효소, 0.5μL의 RNase 억제제 및 6.6μL의 H2O를 함유하는 10μL의 마스터 혼합물을 상기 단리된 RNA에 첨가하였다. 플레이트는 밀봉시키고, 혼합하고, 실온에서 10분동안 전자기 진탕기 상에서 항온처리하고, 이어서 37oC에서 2시간 항온처리하였다.
실시간 PCR:
2 μl의 cDNA 및 5μl의 Lightcycler 480 프로브 마스터 믹스 (Roche Cat # 04887301001)는 384 웰 플레이트(Roche cat # 04887301001)에서 웰당 0.5μl의 사람 GAPDH TaqMan 프로브 (4326317E) 및 0.5μl의 SCN9A 사람 프로브에 첨가하였다. 실시간 PCR은 Lightcycler 480 실시간 PCR 시스템(Roche)에서 수행하였다. 각각의 듀플렉스는 적어도 2회 시험하였고 데이터는 비표적화 대조군 siRNA로 형질감염된 세포로 정규화하였다. 상대적 배수 변화를 계산하기 위해, 실시간 데이터를 ΔΔCt 방법을 사용하여 분석하고 비표적화 대조군 siRNA로 형질감염된 세포로 수행된 검정에 대해 정규화하였다.
결과:
SCN9A로 형질감염되고 예시적인 세트의 SCN9A siRNA로 처리된 BE(2)-C 세포에서 다중 용량 스크리닝의 결과는 표 8(표 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 및 6B 중 siRNA에 상응하는)에 나타낸다. 실험은 0.1 nM, 1 nM, 10 nM, 및 50 nM 최종 듀플렉스 농도에서 수행하였고, 데이터는 비-표적화 대조군에 상대적으로 잔류 퍼센트 메시지로서 나타낸다.
50nM에서 평가된 siRNA 듀플렉스 중에서, 5개는 SCN9A의 ≥ 80% 녹다운을 달성하였고, 86개는 SCN9A의 ≥ 60% 녹다운을 달성하였고, 266개는 SCN9A의 ≥ 30% 녹다운을 달성하였고, 298개는 SCN9A의 ≥20% 녹다운을 달성하였고, 314개는 SCN9A의 ≥ 10% 녹다운을 달성하였다.
10 nM에서 평가된 siRNA 듀플렉스 중에서, 2개는 SCN9A의 ≥ 80% 녹다운을 달성하였고, 104개는 SCN9A의 ≥ 60% 녹다운을 달성하였고, 290개는 SCN9A의 ≥ 30% 녹다운을 달성하였고, 316개는 SCN9A의 ≥ 30% 녹다운을 달성하였고, 324개는 SCN9A의 ≥10% 녹다운을 달성하였다.
1 nM에서 평가된 siRNA 듀플렉스 중에서, 32개는 SCN9A의 ≥ 60% 녹다운을 달성하였고, 203개는 SCN9A의 ≥ 30% 녹다운을 달성하였고, 256개는 SCN9A의 ≥ 20% 녹다운을 달성하였고, 296개는 SCN9A의 ≥10% 녹다운을 달성하였다.
0.1 nM에서 평가된 siRNA 듀플렉스 중에서, 6개는 SCN9A의 ≥ 60% 녹다운을 달성하였고, 111개는 SCN9A의 ≥ 30% 녹다운을 달성하였고, 167개는 SCN9A의 ≥ 20% 녹다운을 달성하였고, 213개는 SCN9A의 ≥10% 녹다운을 달성하였다.
표 8 예시적인 사람 SCN9A siRNA 듀플렉스의 하나의 세트를 사용한 SCN9A 시험관내 다중 용량 스크리닝(*듀플렉스 명칭 중에 소수점 뒤에 있는 숫자는 단지 배치 생성 번호를 지칭한다)
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
SCN9A 유전자를 발현하고, 예시적인 세트의 SCN9A siRNA로 처리된 BE(2)-C 세포에서 다중 용량 스크리닝의 결과는 표 17(표 13A에 siRNA에 상응하는)에 나타낸다. 실험은 0.1 nM, 1 nM, 10 nM, 및 50 nM 최종 듀플렉스 농도에서 수행하였고, 데이터는 비-표적화 대조군에 상대적으로 잔류 퍼센트 메시지로서 나타낸다.
표 17에서 50nM에서 평가된 siRNA 듀플렉스 중에서, 5개는 SCN9A의 ≥ 90% 녹다운을 달성하였고, 52개는 SCN9A의 ≥ 80% 녹다운을 달성하였고, 180개는 SCN9A의 ≥ 60% 녹다운을 달성하였고, 254개는 SCN9A의 ≥30% 녹다운을 달성하였고, 261개는 SCN9A의 ≥ 20% 녹다운을 달성하였고, 264개는 SCN9A의 ≥ 10% 녹다운을 달성하였다.
표 17에서 10nM에서 평가된 siRNA 듀플렉스 중에서, 3개는 SCN9A의 ≥ 90% 녹다운을 달성하였고, 59개는 SCN9A의 ≥ 80% 녹다운을 달성하였고, 174개는 SCN9A의 ≥ 60% 녹다운을 달성하였고, 233개는 SCN9A의 ≥30% 녹다운을 달성하였고, 249개는 SCN9A의 ≥ 20% 녹다운을 달성하였고, 255개는 SCN9A의 ≥ 10% 녹다운을 성취하였다.
표 17에서 1 nM에서 평가된 siRNA 듀플렉스 중에서, 2개는 SCN9A의 ≥ 90% 녹다운을 달성하였고, 15개는 SCN9A의 ≥ 80% 녹다운을 달성하였고, 109개는 SCN9A의 ≥ 60% 녹다운을 달성하였고, 228개는 SCN9A의 ≥30% 녹다운을 달성하였고, 247개는 SCN9A의 ≥ 20% 녹다운을 달성하였고, 258개는 SCN9A의 ≥ 10% 녹다운을 달성하였다.
표 17에서 0.1 nM에서 평가된 siRNA 듀플렉스 중에서, 9개는 SCN9A의 ≥ 70% 녹다운을 달성하였고, 30개는 SCN9A의 ≥ 60% 녹다운을 달성하였고, 77개는 SCN9A의 ≥ 50% 녹다운을 달성하였고, 178개는 SCN9A의 ≥30% 녹다운을 달성하였고, 203개는 SCN9A의 ≥ 20% 녹다운을 달성하였고, 225개는 SCN9A의 ≥ 10% 녹다운을 달성하였다.
표 17 예시적인 사람 SCN9A siRNA 듀플렉스의 하나의 세트를 사용한 SCN9A 시험관내 다중 용량 스크리닝(*듀플렉스 명칭 중에 소수점 뒤에 있는 숫자는 단지 배치 생성 번호를 지칭한다)
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
실시예 4. SCN9A siRNA의 생체내 스크리닝
실험 방법
야생형 B6/C57 마우스(Charles Rivers Laboratory)에는 AAV 입자 (2x1010 gc/마우스)에 팩키징된 사람 SCN9A (예를 들어, 3’ UTR_AAV1 (위치 6266 내지 7998), 3’UTR-AAV2 (위치 7999 내지 9750) 및 2개의 개방 판독 프레임(ORF-1 (위치 299 내지 2441) 또는 ORF-2 (위치 2392 내지 4354))의 다양한 영역에 걸쳐 있도록 디자인된 사람 SCN9A 작제물을 안와뒤로 주사하였다. 2주 후에, 마우스에는 3 mg/kg 의 예시적인 siRNA (C16, VCP, 또는 GalNAc) (표 4A, 5A, 6A, 18 (또한 도1a-1c에 요약된) 20 (또한 도 3a-3d에 요약된), 또는 PBS 또는 비-표적화 siRNA 대조군 (표 9)을 피하 주사하였다. 치료 후 14일째에, 간은 SCN9A를 특이적으로 인지하는 프로브를 사용하여 qPCR 분석을 위해 수거하였다. 마우스 GAPDH는 정규화 대조군으로서 사용하였다. 간에서 SCN9A mRNA의 상대적 수준을 델타/델타 Ct 방법으로 계산하고, 대조군으로 정규화하고, 남아있는 퍼센트 메시지로 하기 표 10-12, 19 및 21에 나타내었다.
표 9: 대조군 siRNA 서열
Figure pct00233
표 18: SCN9A의 ORF-1 (예를 들어, 위치 299-2441)을 표적화하는 조사된 예시적인 SCN9A 듀플렉스 및 상응하는 화학물질. 상기 표에서, 컬럼 “듀플렉스 명칭”은 단지 배치 생성 번호를 언급하는 접미사 (듀플렉스 명칭에서 소수점 뒤에 있는 숫자)를 갖는 듀플렉스 명칭의 수치 부분을 제공한다. 접미사는 화학적 구조를 변화시키는 것 없이 듀플렉스 명칭으로부터 생략될 수 있다.
Figure pct00234
Figure pct00235
표 20: SCN9A의 3’ UTR의 영역 2(HsSCN9A_3UTR2, 예를 들어, 위치 7999 내지 9750), SCN9A의 ORF-1(HsSCN9A_ORF1rp, 예를 들어, 위치 299-2441), 및 SCN9A의 ORF2(HsSCN9A_ORF2rp, 예를 들어, 위치 2392-4345)을 표적화하는 조사된 예시적인 SCN9A 듀플렉스 및 상응하는 화학물질. 상기 표에서, 컬럼 “듀플렉스 명칭”은 단지 배치 생성 번호를 언급하는 접미사 (듀플렉스 명칭에서 소수점 뒤에 있는 숫자)를 갖는 듀플렉스 명칭의 수치 부분을 제공한다. 접미사는 화학적 구조를 변화시키는 것 없이 듀플렉스 명칭으로부터 생략될 수 있다.
Figure pct00236
Figure pct00237
결과
표 10 (siRNA 듀플렉스는 표 4A 및 5A에서 siRNA 서열에 상응한다)은 ORF-1 표적화 듀플렉스에 대한 생체내 스크리닝의 결과를 입증하고, 플루오로 및 비-플루오로 화학물질을 갖는 siRNA 듀플렉스를 포함한다. 표 10에 나타낸 생체내 스크리닝에서 평가된 siRNA 듀플렉스 중에서, 1개는 SCN9A의 ≥ 80% 녹다운을 달성하였고, 8개는 SCN9A의 ≥ 60% 녹다운을 달성하였고, 13개는 SCN9A의 ≥ 40% 녹다운을 달성하였고, 15개는 SCN9A의 ≥20% 녹다운을 달성하였다.
표 10: 마우스에서 예시적인 ORF-1 표적화 SCN9A siRNA의 효능 및 지속기간 (*듀플렉스 명칭에서 소수점 뒤에 있는 숫자는 단지 배치 생성 번호를 지칭한다)
Figure pct00238
표 11 (siRNA 듀플렉스는 표 4A, 5A 및 6A에서 siRNA 서열에 상응한다)은 3’ UTR AAV1 및 3’ UTR AAV2 표적화 듀플렉스 뿐만 아니라 ORF-2 표적화 듀플렉스에 대한 생체내 스크리닝의 결과를 입증하고, 플루오로, 비-플루오로, 플루오로 + GNA 화학물질을 갖는 siRNA 듀플렉스를 포함한다. 표 11에 나타낸 생체내 스크리닝에서 평가된 ORF-2 표적화 siRNA 듀플렉스 중에서, 3개는 SCN9A의 ≥ 80% 녹다운을 달성하였고, 4개는 SCN9A의 ≥ 30% 녹다운을 달성하였고, 5개는 SCN9A의 ≥20% 녹다운을 달성하였다. 표 11에 나타낸 상기 스크리닝에서 평가된 3’UTR_AAV1 표적화 siRNA 듀플렉스 (위치 6266 내지 7998) 중에서, 2개는 SCN9A의 ≥20% 녹다운을 달성하였다. 표 11에 나타낸 상기 스크리닝에서 평가된 3’UTR_AAV2 표적화 siRNA 듀플렉스 (위치 7999 내지 9750) 중에서, 2개는 SCN9A의 ≥60% 녹다운을 달성하였고, 5개는 SCN9A의 ≥ 30% 녹다운을 달성하였다.
표 11: 마우스에서 ORF-2 및 3’ UTR 표적화 SCN9A siRNA의 효능 및 지속기간 (*듀플렉스 명칭에서 소수점 뒤에 있는 숫자는 단지 배치 생성 번호를 지칭한다)
Figure pct00239
표 12 (siRNA 듀플렉스는 표 4A, 5A, 및 6A에서 siRNA 서열에 상응한다)는 3’UTR AAV2 표적화 siRNA 듀플렉스(위치 7999 내지 9750)에 대한 생체내 스크리닝의 결과를 입증하고 교호 화학물질을 갖는 siRNA 듀플렉스를 포함한다. 표 12에 나타낸 생체내 스크리닝에서 평가된 3’UTR AAV2 표적화 siRNA 듀플렉스(위치 7999 내지 9750) 중에서, 1개는 SCN9A의 ≥ 80% 녹다운을 달성하였고, 4개는 SCN9A의 ≥ 60% 녹다운을 달성하였고, 6개는 SCN9A의 ≥ 30% 녹다운을 달성하였고, 7개는 SCN9A의 ≥20% 녹다운을 달성하였다.
표 12: 마우스에서 예시적인 원위 3’UTR 표적화 SCN9A siRNA의 효능 및 지속기간 (*듀플렉스 명칭에서 소수점 뒤에 있는 숫자는 단지 배치 생성 번호를 지칭한다)
Figure pct00240
표 19 및 도 2 (siRNA 듀플렉스는 표 18 및 도 1a-1c에서의 siRNA 서열에 상응한다)는 표 18에 기재되고 도 1a-1c에 나타낸 ORF-1-표적화 듀플렉스에 대한 생체내 스크리닝의 결과를 입증한다. 표 19에 나타낸 생체내 스크리닝에서 평가된 ORF-1 표적화 듀플렉스 중에서, 1개는 SCN9A의 ≥ 80% 녹다운을 달성하였고, 8개는 SCN9A의 ≥ 70% 녹다운을 달성하였고, 13개는 SCN9A의 ≥ 60% 녹다운을 달성하였고, 14개는 SCN9A의 ≥ 50% 녹다운을 달성하였고, 15개는 SCN9A의 ≥30% 녹다운을 달성하였다. 표 19에 요약된 결과는 또한 모 듀플렉스와 비교하여 유사하거나 개선된 효능으로 여러 변형이 생체내에서 허용될 수 있음을 입증한다.
표 19: 마우스에서 예시적인 SCN9A siRNA 듀플렉스의 효능. 상기 표에서, 컬럼 “듀플렉스 명칭”은 접미사 (예를 들어, 듀플렉스 명칭에 포함될 수 있는 소수점 뒤에 있는 숫자) 없이 듀플렉스 명칭의 수치 부분을 제공한다. 접미사는 단지 배치 생성 번호를 지칭한다. 접미사는 화학적 구조를 변화시키는 것 없이 듀플렉스 명칭으로부터 생략될 수 있다. 예를 들어, 표 19에서 듀플렉스 AD-795305는 표 18에서 AD-795305.2와 동일한 듀플렉스를 지칭한다.
Figure pct00241
실시예 3에서 시험관내 시험 및 표 17에서의 결과에 따라, 듀플렉스 서브세트가 선택되고 2개 그룹에 위치한다: AD-1010663.3, AD-1251301.1, AD-1251249.1, AD-1251251.1, AD-795305.3, AD-1251363.1, AD-1251364.1, AD-1251373.1, AD-795634.4, AD-1251385.1, AD-1251391.1, AD-1251317.1, AD-1251318.1, AD-1251323.1, AD-1251325.1, 및 AD-961179.3을 포함하는 스크리닝 1, AD-1251492.1, AD-1251279.1, AD-961334.3, AD-1251284.1, AD-1251334.1, AD-1251377.1, AD-1251398.1, AD-1251399.1, AD-1251274.2, AD-961188.3, AD-1251411.1, AD-1251419.1, AD-796825, AD-1251428.1, AD-797564.4, 및 AD-1251434.1을 포함하는 스크리닝 2. 이들 듀플렉스가 0.1nM (도 4a), 1nM (도 4b), 및 10nM (도 4c)에서 시험된 경우 잔류하는 퍼센트 SCN9A 메시지는 시험된 듀플렉스의 센스 가닥의 표적 SCN9A mRNA 내 위치와 대비하여 그래프로 작성하였다. 이들 그래프로부터, 듀플렉스 세트는 생체내 조사를 위해 선택하였고, 이는 표 20 및 도 3a-3d에 나타낸다.
표 21 및 도 5 (siRNA 듀플렉스는 표 20 및 도 3a-3d에서 siRNA 서열에 상응한다)는 표 20에 기재되고 도 3a-3d에 나타내고 화학물질과 함께 SCN9A의 3’UTR의 듀플렉스 표적화 영역 2(HsSCN9A_3UTR2, 예를 들어, 위치 7999 내지 9750), SCN9A의 ORF-1(HsSCN9A_ORF1rp, 예를 들어, 위치 299-2441), 및 SCN9A의 ORF2(HsSCN9A_ORF2rp, 예를 들어, 위치 2392-4345)에 대한 생체내 스크리닝의 결과를 입증한다. 표 20에 나타낸 생체내 스크리닝에서 조사된 예시적인 듀플렉스 중에서, 4개는 SCN9A의 ≥ 80% 녹다운을 달성하였고, 11개는 SCN9A의 ≥ 70% 녹다운을 달성하였고, 13개는 SCN9A의 ≥ 50% 녹다운을 달성하였고, 14개는 SCN9A의 ≥ 30% 녹다운을 달성하였고, 15개는 SCN9A의 ≥20% 녹다운을 달성하였고, 16개는 SCN9A의 ≥ 10% 녹다운을 달성하였다. 표 19에 요약된 결과는 또한 모 듀플렉스와 비교하여 유사한 효능으로 여러 변형이 생체내에서 허용될 수 있음을 입증한다.
표 21. 마우스에서 예시적인 SCN9A siRNA 듀플렉스의 효능. 상기 표에서, 조사된 예시적인 듀플렉스는 표 20 및 도 3a-3d에 요약된 것들에 상응한다. 이전 모 데이터는 표 10-12에 요약된 데이터로 시험된 듀플렉스에 상응한다. 컬럼 “모 듀플렉스 명칭”은 접미사 (예를 들어, 듀플렉스 명칭에 포함될 수 있는 소수점 뒤에 있는 숫자) 없이 듀플렉스 명칭의 수치 부분을 제공한다. 접미사는 단지 배치 생성 번호를 지칭한다. 접미사는 화학적 구조를 변화시키는 것 없이 듀플렉스 명칭으로부터 생략될 수 있다. 예를 들어, 표 21에서 듀플렉스 AD-802471는 표 12에서 AD-802471.2와 동일한 듀플렉스를 지칭한다.
Figure pct00242
SEQUENCE LISTING <110> ALNYLAM PHARMACEUTICALS, INC. <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR SILENCING SCN9A EXPRESSION <130> A2038-7235WO <140> <141> <150> 63/161,313 <151> 2021-03-15 <150> 63/006,328 <151> 2020-04-07 <160> 6083 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 9766 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1 cggggcugcu accuccacgg gcgcgcccug gcaggagggg cgcagucugc uugcaggcgg 60 ucgccagcgc uccagcggcg gcugucggcu uuccaauucc gccagcucgg cugaggcugg 120 gcuagccugg gugccagugg cugcuagcgg caggcguccc cugagcaaca ggagcccaga 180 gaaaaagaag cagcccugag agagcgccgg ggaaggagag gcccgcgccc ucuccuggag 240 ccagauucug caggugcacu ggguggggau gaucggcggg cuagguugca agccucuuau 300 gugaggagcu gaagaggaau uaaaauauac aggaugaaaa gauggcaaug uugccucccc 360 caggaccuca gagcuuuguc cauuucacaa aacagucucu ugcccucauu gaacaacgca 420 uugcugaaag aaaaucaaag gaacccaaag aagaaaagaa agaugaugau gaagaagccc 480 caaagccaag cagugacuug gaagcuggca aacagcugcc cuucaucuau ggggacauuc 540 cucccggcau ggugucagag ccccuggagg acuuggaccc cuacuaugca gacaaaaaga 600 cuuucauagu auugaacaaa gggaaaacaa ucuuccguuu caaugccaca ccugcuuuau 660 auaugcuuuc uccuuucagu ccucuaagaa gaauaucuau uaagauuuua guacacuccu 720 uauucagcau gcucaucaug ugcacuauuc ugacaaacug cauauuuaug accaugaaua 780 acccaccgga cuggaccaaa aaugucgagu acacuuuuac uggaauauau acuuuugaau 840 cacuuguaaa aauccuugca agaggcuucu guguaggaga auucacuuuu cuucgugacc 900 cguggaacug gcuggauuuu gucgucauug uuuuugcgua uuuaacagaa uuuguaaacc 960 uaggcaaugu uucagcucuu cgaacuuuca gaguauugag agcuuugaaa acuauuucug 1020 uaaucccagg ccugaagaca auuguagggg cuuugaucca gucagugaag aagcuuucug 1080 augucaugau ccugacugug uucugucuga guguguuugc acuaauugga cuacagcugu 1140 ucaugggaaa ccugaagcau aaauguuuuc gaaauucacu ugaaaauaau gaaacauuag 1200 aaagcauaau gaauacccua gagagugaag aagacuuuag aaaauauuuu uauuacuugg 1260 aaggauccaa agaugcucuc cuuugugguu ucagcacaga uucaggucag uguccagagg 1320 gguacaccug ugugaaaauu ggcagaaacc cugauuaugg cuacacgagc uuugacacuu 1380 ucagcugggc cuucuuagcc uuguuuaggc uaaugaccca agauuacugg gaaaaccuuu 1440 accaacagac gcugcgugcu gcuggcaaaa ccuacaugau cuucuuuguc guagugauuu 1500 uccugggcuc cuuuuaucua auaaacuuga uccuggcugu gguugccaug gcauaugaag 1560 aacagaacca ggcaaacauu gaagaagcua aacagaaaga auuagaauuu caacagaugu 1620 uagaccgucu uaaaaaagag caagaagaag cugaggcaau ugcagcggca gcggcugaau 1680 auacaaguau uaggagaagc agaauuaugg gccucucaga gaguucuucu gaaacaucca 1740 aacugagcuc uaaaagugcu aaagaaagaa gaaacagaag aaagaaaaag aaucaaaaga 1800 agcucuccag uggagaggaa aagggagaug cugagaaauu gucgaaauca gaaucagagg 1860 acagcaucag aagaaaaagu uuccaccuug gugucgaagg gcauaggcga gcacaugaaa 1920 agagguuguc uacccccaau cagucaccac ucagcauucg uggcuccuug uuuucugcaa 1980 ggcgaagcag cagaacaagu cuuuuuaguu ucaaaggcag aggaagagau auaggaucug 2040 agacugaauu ugccgaugau gagcacagca uuuuuggaga caaugagagc agaaggggcu 2100 cacuguuugu gccccacaga ccccaggagc gacgcagcag uaacaucagc caagccagua 2160 gguccccacc aaugcugccg gugaacggga aaaugcacag ugcuguggac ugcaacggug 2220 uggucucccu gguugaugga cgcucagccc ucaugcuccc caauggacag cuucugccag 2280 agggcacgac caaucaaaua cacaagaaaa ggcguuguag uuccuaucuc cuuucagagg 2340 auaugcugaa ugaucccaac cucagacaga gagcaaugag uagagcaagc auauuaacaa 2400 acacugugga agaacuugaa gaguccagac aaaaaugucc accuuggugg uacagauuug 2460 cacacaaauu cuugaucugg aauugcucuc cauauuggau aaaauucaaa aaguguaucu 2520 auuuuauugu aauggauccu uuuguagauc uugcaauuac cauuugcaua guuuuaaaca 2580 cauuauuuau ggcuauggaa caccacccaa ugacugagga auucaaaaau guacuugcua 2640 uaggaaauuu ggucuuuacu ggaaucuuug cagcugaaau gguauuaaaa cugauugcca 2700 uggauccaua ugaguauuuc caaguaggcu ggaauauuuu ugacagccuu auugugacuu 2760 uaaguuuagu ggagcucuuu cuagcagaug uggaaggauu gucaguucug cgaucauuca 2820 gacugcuccg agucuucaag uuggcaaaau ccuggccaac auugaacaug cugauuaaga 2880 ucauugguaa cucaguaggg gcucuaggua accucaccuu aguguuggcc aucaucgucu 2940 ucauuuuugc uguggucggc augcagcucu uugguaagag cuacaaagaa ugugucugca 3000 agaucaauga ugacuguacg cucccacggu ggcacaugaa cgacuucuuc cacuccuucc 3060 ugauuguguu ccgcgugcug uguggagagu ggauagagac caugugggac uguauggagg 3120 ucgcugguca agcuaugugc cuuauuguuu acaugauggu cauggucauu ggaaaccugg 3180 ugguccuaaa ccuauuucug gccuuauuau ugagcucauu uaguucagac aaucuuacag 3240 caauugaaga agacccugau gcaaacaacc uccagauugc agugacuaga auuaaaaagg 3300 gaauaaauua ugugaaacaa accuuacgug aauuuauucu aaaagcauuu uccaaaaagc 3360 caaagauuuc cagggagaua agacaagcag aagaucugaa uacuaagaag gaaaacuaua 3420 uuucuaacca uacacuugcu gaaaugagca aaggucacaa uuuccucaag gaaaaagaua 3480 aaaucagugg uuuuggaagc agcguggaca aacacuugau ggaagacagu gauggucaau 3540 cauuuauuca caaucccagc cucacaguga cagugccaau ugcaccuggg gaauccgauu 3600 uggaaaauau gaaugcugag gaacuuagca gugauucgga uagugaauac agcaaaguga 3660 gauuaaaccg gucaagcucc ucagagugca gcacaguuga uaacccuuug ccuggagaag 3720 gagaagaagc agaggcugaa ccuaugaauu ccgaugagcc agaggccugu uucacagaug 3780 guuguguacg gagguucuca ugcugccaag uuaacauaga gucagggaaa ggaaaaaucu 3840 gguggaacau caggaaaacc ugcuacaaga uuguugaaca caguugguuu gaaagcuuca 3900 uuguccucau gauccugcuc agcaguggug cccuggcuuu ugaagauauu uauauugaaa 3960 ggaaaaagac cauuaagauu auccuggagu augcagacaa gaucuucacu uacaucuuca 4020 uucuggaaau gcuucuaaaa uggauagcau augguuauaa aacauauuuc accaaugccu 4080 gguguuggcu ggauuuccua auuguugaug uuucuuuggu uacuuuagug gcaaacacuc 4140 uuggcuacuc agaucuuggc cccauuaaau cccuucggac acugagagcu uuaagaccuc 4200 uaagagccuu aucuagauuu gaaggaauga gggucguugu gaaugcacuc auaggagcaa 4260 uuccuuccau caugaaugug cuacuugugu gucuuauauu cuggcugaua uucagcauca 4320 ugggaguaaa uuuguuugcu ggcaaguucu augaguguau uaacaccaca gaugggucac 4380 gguuuccugc aagucaaguu ccaaaucguu ccgaauguuu ugcccuuaug aauguuaguc 4440 aaaaugugcg auggaaaaac cugaaaguga acuuugauaa ugucggacuu gguuaccuau 4500 cucugcuuca aguugcaacu uuuaagggau ggacgauuau uauguaugca gcaguggauu 4560 cuguuaaugu agacaagcag cccaaauaug aauauagccu cuacauguau auuuauuuug 4620 ucgucuuuau caucuuuggg ucauucuuca cuuugaacuu guucauuggu gucaucauag 4680 auaauuucaa ccaacagaaa aagaagcuug gaggucaaga caucuuuaug acagaagaac 4740 agaagaaaua cuauaaugca augaaaaagc ugggguccaa gaagccacaa aagccaauuc 4800 cucgaccagg gaacaaaauc caaggaugua uauuugaccu agugacaaau caagccuuug 4860 auauuaguau caugguucuu aucugucuca acaugguaac caugauggua gaaaaggagg 4920 gucaaaguca acauaugacu gaaguuuuau auuggauaaa ugugguuuuu auaauccuuu 4980 ucacuggaga augugugcua aaacugaucu cccucagaca cuacuacuuc acuguaggau 5040 ggaauauuuu ugauuuugug guugugauua ucuccauugu agguauguuu cuagcugauu 5100 ugauugaaac guauuuugug uccccuaccc uguuccgagu gauccgucuu gccaggauug 5160 gccgaauccu acgucuaguc aaaggagcaa aggggauccg cacgcugcuc uuugcuuuga 5220 ugaugucccu uccugcguug uuuaacaucg gccuccugcu cuuccugguc auguucaucu 5280 acgccaucuu uggaaugucc aacuuugccu auguuaaaaa ggaagaugga auuaaugaca 5340 uguucaauuu ugagaccuuu ggcaacagua ugauuugccu guuccaaauu acaaccucug 5400 cuggcuggga uggauugcua gcaccuauuc uuaacaguaa gccacccgac ugugacccaa 5460 aaaaaguuca uccuggaagu ucaguugaag gagacugugg uaacccaucu guuggaauau 5520 ucuacuuugu uaguuauauc aucauauccu uccugguugu ggugaacaug uacauugcag 5580 ucauacugga gaauuuuagu guugccacug aagaaaguac ugaaccucug agugaggaug 5640 acuuugagau guucuaugag guuugggaga aguuugaucc cgaugcgacc caguuuauag 5700 aguucucuaa acucucugau uuugcagcug cccuggaucc uccucuucuc auagcaaaac 5760 ccaacaaagu ccagcucauu gccauggauc ugcccauggu uaguggugac cggauccauu 5820 gucuugacau cuuauuugcu uuuacaaagc guguuuuggg ugagaguggg gagauggauu 5880 cucuucguuc acagauggaa gaaagguuca ugucugcaaa uccuuccaaa guguccuaug 5940 aacccaucac aaccacacua aaacggaaac aagaggaugu gucugcuacu gucauucagc 6000 gugcuuauag acguuaccgc uuaaggcaaa augucaaaaa uauaucaagu auauacauaa 6060 aagauggaga cagagaugau gauuuacuca auaaaaaaga uauggcuuuu gauaauguua 6120 augagaacuc aaguccagaa aaaacagaug ccacuucauc caccaccucu ccaccuucau 6180 augauaacaa agccagacaa agagaaauau gaacaagaca gaacagaaaa ggaagacaaa 6240 gggaaagaca gcaaggaaag caaaaaauag agcuucauuu uugauauauu guuuacagcc 6300 ugugaaagug auuuauuugu guuaauaaaa cucuuuugag gaagucuaug ccaaaauccu 6360 uuuuaucaaa auauucucga aggcagugca gucacuaacu cugauuuccu aagaaaggug 6420 ggcagcauua gcagaugguu auuuuugcac ugaugauucu uuaagaaucg uaagagaacu 6480 cuguaggaau uauugauuau agcauacaaa agugauucag uuuuuugguu uuuaauaaau 6540 cagaagacca uguagaaaac uuuuacaucu gccuugucau cuuuucacag gauuguaauu 6600 agucuuguuu cccauguaaa uaaacaacac acgcauacag aaaaaucuau uauuuaucua 6660 uuauuuggaa aucaacaaaa guauuugccu uggcuuugca augaaaugcu ugauagaagu 6720 aauggacauu aguuaugaau guuuaguuaa aaugcauuau uagggagcuu gacuuuuuau 6780 caauguacag agguuauucu auauuuugag gugcuuaaau uuauucuaca uugcaucaga 6840 accaauuuau augugccuau aaaaugccau gggauuaaaa auauauguag gcuauucauu 6900 ucuacaaaug uuuuucauuc aucuugacuc acaugccaac aaggauaaga cuuaccuuua 6960 gaguauugug uuucauagcc uuucuucuuu cauaucccuu uuuguucaua gaauaaccac 7020 agaacuugaa aaauuauucu aaguacauau uacacuccuc aaaaaaaaca aagauaacug 7080 agaaaaaagu uauugacaga aguucuauuu gcuauuauuu acauagccua acauuugacu 7140 gugcugccca aaauacugau aauagucucu uaaacucuuu ugucaaauuu uccugcuuuc 7200 uuaugcagua uuguuuaguc auccuuucgc uguaagcaaa guugaugaaa uccuuccuga 7260 uaugcaguua guuguuugac cacgguacau acuugagcag auaauaacuu gggcacagua 7320 uuuauugcau cacuuguaua caaucccgug uuuggcaagc uuucaaauca uguaauauga 7380 cagacuuuac acagauaugu guuuaguaug aauaaaaaag cauugaaaua gggauucuug 7440 ccaacuugcu cucuugccac caacuuacuu uccuaaauua uggaaguaau cuuuuuugga 7500 uauacuucaa uguauacaau gaggaagaug ucaccuucuc cuuaaaauuc uaugauguga 7560 aauauauuuu gccucaauca acacaguacc augggcuucu aauuuaucaa gcacauauuc 7620 auuuugcauu agcuguagac aucuaguuuu uugaaaacac cuauuaauag uaauuugaaa 7680 agaaauaacc auaaugcuuu uuuucgugag uuuauuucag gaauaugaga ucuuucuucu 7740 auaaaguuau ucaugcacag gcaaaaauug agcuacacag guagaaugua guuuuacuua 7800 gaagauuuuu gugggagguu uugaagcaaa uauauaaaac aacuuucacu aauuugcuuu 7860 ccauauuuaa aaaauaauaa auuacauuua uauaauaaau guuuaaagca cauauuuuuu 7920 guuguucugg caauuuaaaa agaaagagga uuuaaacgua ccuauagaaa caaagauuua 7980 ugguuaaaga augagaucag aagucuagaa uguuuuuaaa uugugauaua uuuuacaaca 8040 uccguuauua cuuugagaca uuuguccuaa ucuacguaua aaacucaauc uagggcuaaa 8100 gauucuuuau accaucuuag guucauucau cuuaggcuau uugaaccacu uuuuaauuua 8160 auaugaaaga caccaugcag uguuuuccga gacuacauag aucauuuuau cacauaccua 8220 ccaagccugu uggaaauagg uuuugauaau uuaaguaggg accuauacaa aauauauuac 8280 auuuaucaga uuuuuaaaua cauucaauua agaauuuaac aucaccuuaa auuugaauuc 8340 aaucuaccgu uauuucaaac ucacaaauau aacugcauua ugaauacuua cauaauguag 8400 uaagacaaga uguuugacag guucgugugu aauuuucuau uaauguuuuu acauugccuu 8460 guuuuuaugu aaaauaaaaa auaugggcaa cugguuuguu aacaacacaa uuucuucuua 8520 gcauuucaaa aauauauaua aaguuguucu uuuuccuauu ucaugaacua uguuuuuuuu 8580 uaaaauaaca ugguuaaguu uuauauauau uuacguuugu uucaggaaug ucuacuugug 8640 acuuuuuauc aauuaaaaau aauauuugga agaaagagcu uauuaaguau aagcuugaag 8700 uaaaauuaga ccucucuuuc cauguagauu acuguuugua cugaugguuu cacccuucag 8760 aaggcacugu cauauuaaua uuuaaauuuu auaaucgcug aacuuauuac acccaacaau 8820 acagaaaggc aguuacacug aagaacuuaa cuuagaauaa aauggaagca aacagguuuu 8880 cuaaaaacuu uuuuaaguga ccaggucucg cucugucacc caggcuagag ugcaauggca 8940 ugaucauagc ucucugcagc cucaacucug ggcucaagca acccuccugc cucagccucc 9000 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 637 cuuucagucc ucuaagaag 19 <210> 638 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 638 cuucuuagag gacugaaag 19 <210> 639 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 639 aguccucuaa gaagaauau 19 <210> 640 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 640 auauucuucu uagaggacu 19 <210> 641 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 641 uccucuaaga agaauaucu 19 <210> 642 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 642 agauauucuu cuuagagga 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Synthetic oligonucleotide" <400> 1075 ucuccaccuu cauaugaua 19 <210> 1076 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1076 uaucauauga agguggaga 19 <210> 1077 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1077 ugccaaaauc cuuuuuauc 19 <210> 1078 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1078 gauaaaaagg auuuuggca 19 <210> 1079 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1079 gccaaaaucc uuuuuauca 19 <210> 1080 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1080 ugauaaaaag gauuuuggc 19 <210> 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oligonucleotide" <400> 1091 ccuugucauc uuuucacag 19 <210> 1092 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1092 cugugaaaag augacaagg 19 <210> 1093 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1093 caucuuuuca caggauugu 19 <210> 1094 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1094 acaauccugu gaaaagaug 19 <210> 1095 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1095 cccauguaaa uaaacaaca 19 <210> 1096 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1096 uguuguuuau uuacauggg 19 <210> 1097 <211> 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1118 gauuguauac aagugaugc 19 <210> 1119 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1119 caccaacuua cuuuccuaa 19 <210> 1120 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1120 uuaggaaagu aaguuggug 19 <210> 1121 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1121 accaacuuac uuuccuaaa 19 <210> 1122 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1122 uuuaggaaag uaaguuggu 19 <210> 1123 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1123 ccaacuuacu 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of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1135 augucaccuu cuccuuaaa 19 <210> 1136 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1136 uuuaaggaga aggugacau 19 <210> 1137 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1137 ugucaccuuc uccuuaaaa 19 <210> 1138 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1138 uuuuaaggag aaggugaca 19 <210> 1139 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1139 gucaccuucu ccuuaaaau 19 <210> 1140 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1140 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Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1151 gaucuuucuu cuauaaagu 19 <210> 1152 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1152 acuuuauaga agaaagauc 19 <210> 1153 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1153 uaccaucuua gguucauuc 19 <210> 1154 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1154 gaaugaaccu aagauggua 19 <210> 1155 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1155 accaucuuag guucauuca 19 <210> 1156 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1156 ugaaugaacc uaagauggu 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DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide" <400> 4228 caacacaatu tcuucuuagc a 21 <210> 4229 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 4229 acacaauuuc uucuuagca 19 <210> 4230 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <220> <221> source <223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide" <400> 4230 ggcuucaagu guuccuacug a 21 <210> 4231 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 4231 gcuucaagug uuccuacugu a 21 <210> 4232 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 4232 cuucaagugu uccuacuguc a 21 <210> 4233 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> 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Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 4238 caaguguucc uacugucaug a 21 <210> 4239 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 4239 caaguguucc uacugucaug a 21 <210> 4240 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 4240 caaguguucc uacugucaug a 21 <210> 4241 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 4241 caaguguucc uacugucaug a 21 <210> 4242 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 4242 caaguguucc uacugucaug a 21 <210> 4243 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 4243 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 4257 uugauaguua ccuaguuugc a 21 <210> 4258 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 4258 uugauaguua ccuaguuugc a 21 <210> 4259 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 4259 uugauaguua ccuaguuugc a 21 <210> 4260 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 4260 uugauaguua ccuaauuugc a 21 <210> 4261 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 4261 uugauaguua ccuaguuugc a 21 <210> 4262 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 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Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 5305 ucaugacagu aggaacacuu ggg 23 <210> 5306 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 5306 ucaugacagu aggaacacuu ggg 23 <210> 5307 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 5307 ucaugacagu aggaacacuu ggg 23 <210> 5308 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 5308 ucaugacagu aggaacacuu gcc 23 <210> 5309 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 5309 ucaugacagu aggaacacuu ggg 23 <210> 5310 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <220> 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Claims (48)

  1. 나트륨 채널, 전압 개폐된 IX형 알파 서브유닛(SCN9A)의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 제제로서, 상기 dsRNA 제제가 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 안티센스 서열의 하나와 0, 1, 2, 또는 3개 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 상기 센스 가닥이 안티센스 서열에 상응하는, 표 2A, 2B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16, 18, 및 20 중 어느 하나에 열거된 센스 서열과 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치를 갖는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 센스 가닥의 일부가 서열번호 4001의 뉴클레오타이드 581-601, 760-780, 또는 8498-8518 내의 일부인, dsRNA 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 센스 가닥의 일부가 AD-1251284 (UGUCGAGUACACUUUUACUGA (서열번호 4827)), AD-961334 (CAACACAATUTCUUCUUAGCA (서열번호 5026)), 또는 AD-1251325 (AAAACAAUCUUCCGUUUCAAA (서열번호 4822))로부터 선택된 듀플렉스로부터의 센스 가닥 내 일부인, dsRNA 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥의 일부가 AD-1251284 (UGUCGAGUACACUUUUACUGA (서열번호 4827)), AD-961334 (CAACACAATUTCUUCUUAGCA (서열번호 5026)), 또는 AD-1251325 (AAAACAAUCUUCCGUUUCAAA (서열번호 4822))의 센스 가닥으로부터 선택된 센스 가닥인, dsRNA 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥의 일부가 AD-1251284 (UCAGTAAAAGUGUACTCGACAUU (서열번호 5093)), AD-961334 (UGCUAAGAAGAAATUGUGUUGUU (서열번호 5292)), 또는 AD-1251325 (UUUGAAACGGAAGAUUGUUUUCC (서열번호 5088))로부터 선택된 듀플렉스로부터의 안티센스 가닥 내 일부인, dsRNA 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥의 일부가 AD-1251284 (UCAGTAAAAGUGUACTCGACAUU (서열번호 5093)), AD-961334 (UGCUAAGAAGAAATUGUGUUGUU (서열번호 5292)), 또는 AD-1251325 (UUUGAAACGGAAGAUUGUUUUCC (서열번호 5088))의 안티센스 가닥으로부터 선택된 안티센스 가닥인, dsRNA 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥이 AD-1251284 (서열번호 4827 및 5093), AD-961334 (서열번호 5026 및 5292), 또는 AD-1251325 (서열번호 4822 및 5088)로부터 선택된 듀플렉스의 쌍 형성 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥이 표 16에 열거된 안티센스 서열의 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 상기 센스 가닥이 안티센스 서열에 상응하는, 표 16에 열거된 센스 서열의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 AD-1251284, AD-961334, AD-1251325, AD-1331352, AD-1209344, 또는 AD-1331350인, dsRNA 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥의 적어도 하나가 하나 이상의 친유성 모이어티에 접합되는, dsRNA 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 링커 또는 캐리어를 통해 접합되는, dsRNA 제제.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 하나 이상의 친유성 모이어티가 적어도 하나의 가닥 상의 하나 이상의 내부 위치에 접합되는, dsRNA 제제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 하나 이상의 친유성 모이어티가 링커 또는 캐리어를 통해 적어도 하나의 가닥 상의 하나 이상의 내부 위치에 접합되는, dsRNA 제제.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 지방족, 지환족 또는 폴리지환족 화합물인, dsRNA 제제.
  15. 제14항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 포화 또는 불포화 C16 탄화수소 쇄를 함유하는, dsRNA 제제.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 상기 내부 위치(들) 또는 상기 이중 가닥 영역에서 하나 이상의 뉴클레오타이드(들)을 대체하는 캐리어를 통해 접합되는, dsRNA 제제.
  17. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 에테르, 티오에테르, 우레아, 카보네이트, 아민, 아미드, 말레이미드-티오에테르, 디설파이드, 포스포디에스테르, 설폰아미드 연결, 클릭 반응의 생성물 또는 카바메이트를 함유하는 링커를 통해 상기 이중 가닥 iRNA 제제에 접합되는, dsRNA 제제.
  18. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 뉴클레오염기, 당 모이어티 또는 뉴클레오사이드 간 연결에 접합되는, 이중 가닥 iRNA 제제.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 적어도 하나의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, dsRNA 제제.
  20. 제19항에 있어서, 상기 센스 가닥의 5개 이하의 뉴클레오타이드 및 상기 안티센스 가닥의 5개 이하의 뉴클레오타이드가 변형되지 않은 뉴클레오타이드인, dsRNA 제제.
  21. 제19항에 있어서, 상기 센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드 및 상기 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드가 변형을 포함하는, dsRNA 제제.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오타이드 중 적어도 하나가 데옥시-뉴클레오타이드, 3’-말단 데옥시티미딘 (dT) 뉴클레오타이드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오타이드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오타이드, 잠긴 뉴클레오타이드, 잠김 해제된 뉴클레오타이드, 형태적으로 제한된 뉴클레오타이드, 속박된 에틸 뉴클레오타이드, 무염기 뉴클레오타이드, 2’-아미노-변형된 뉴클레오타이드, 2’-O-알릴-변형된 뉴클레오타이드, 2’-C-알킬-변형된 뉴클레오타이드, 2’-메톡시에틸 변형된 뉴클레오타이드, 2’-O-알킬-변형된 뉴클레오타이드, 모르폴리노 뉴클레오타이드, 포스포르아미데이트, 비-천연 염기 포함 뉴클레오타이드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오타이드, 1,5-언하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오타이드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오타이드, 포스포로티오에이트 그룹을 포함하는 뉴클레오타이드, 메틸포스포네이트 그룹을 포함하는 뉴클레오타이드, 5’-포스페이트를 포함하는 뉴클레오타이드, 5’-포스페이트 모사체를 포함하는 뉴클레오타이드, 글리콜 변형된 뉴클레오타이드, 및 2-O-(N-메틸아세트아미드) 변형된 뉴클레오타이드; 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, dsRNA 제제.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 가닥이 적어도 2개 뉴클레오타이드의 3’ 오버행을 포함하는, dsRNA 제제.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 길이가 15-30개 뉴클레오타이드 쌍인, dsRNA 제제.
  25. 제24항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 길이가 17-23개 뉴클레오타이드 쌍인, dsRNA 제제.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 가닥이 19-30개 뉴클레오타이드를 갖는, dsRNA 제제.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 적어도 하나의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하는, dsRNA 제제.
  28. 제10항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화 리간드, 예를 들어, CNS 조직을 표적화하는 리간드를 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
  29. 제28항에 있어서, 상기 표적화 리간드가 CNS 조직을 표적화하는 리간드인, dsRNA 제제.
  30. 제29항에 있어서, 상기 CNS 조직이 뇌 조직 또는 척추 조직인, dsRNA 제제.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥의 5’-말단에 포스페이트 또는 포스페이트 모사체를 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
  32. 제31항에 있어서, 상기 포스페이트 모사체가 5’-비닐 포스포네이트 (VP)인, dsRNA 제제.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 상기 센스 가닥이 서열번호 4029의 서열 및 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 4295의 서열 및 모든 변형을 포함하거나;
    (ii) 상기 센스 가닥이 서열번호 4228의 서열 및 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 4494의 서열 및 모든 변형을 포함하거나;
    (iii) 상기 센스 가닥이 서열번호 5339의 서열 및 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 5355의 서열 및 모든 변형을 포함하거나;
    (iv) 상기 센스 가닥이 서열번호 5800의 서열 및 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 5801의 서열 및 모든 변형을 포함하거나;
    (v) 상기 센스 가닥이 서열번호 5526의 서열 및 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 5681의 서열 및 모든 변형을 포함하거나;
    (vi) 상기 센스 가닥이 서열번호 5542의 서열 및 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 5697의 서열 및 모든 변형을 포함하는, dsRNA 제제.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제를 함유하는 세포.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제를 포함하는, SCN9A의 발현을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  36. 세포 내 SCN9A의 발현을 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 하기의 단계를 포함하는, 방법:
    (a) 상기 세포를 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제 또는 제35항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 생성된 세포를 SCN9A mRNA, SCN9A 단백질 또는 SCN9A mRNA 및 단백질 둘다의 수준을 감소시키기에 충분한 시간동안 유지시켜 상기 세포 내 SCN9A의 발현을 억제하는 단계.
  37. 제36항에 있어서, 상기 세포가 대상체내에 있는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 대상체가 사람인, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 대상체가 SCN9A 관련 장애, 예를 들어, 통증, 예를 들어 만성 통증, 예를 들어, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 통증 과민성, 통증 저감수성, 원발성 사지통증(PE), 발작성 극심한 통증 장애(PEPD), 소섬유 신경병증(SFN), 삼차 신경통(TN) 및 예를 들어 암, 관절염, 당뇨병, 외상성 손상 및 바이러스 감염과 관련된 통증과 관련된 통증으로 진단된 적이 있는, 방법.
  40. SCN9A 관련 장애를 갖거나 갖는 것으로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 치료학적 유효량의 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제 또는 제35항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하여 상기 장애를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 SCN9A 관련 장애가 통증, 예를 들어, 만성 통증인, 방법.
  42. 제40항에 있어서, 상기 SCN9A 관련 장애가 만성 통증인, 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 만성 통증이 통증 과민성, 통증 저감수성, 통증 감지 불능, 원발성 사지통증(PE), 발작성 극심한 통증 장애(PEPD), 소섬유 신경병증(SFN), 삼차 신경통(TN) 또는 암, 관절염, 당뇨병, 외상성 손상 및 바이러스 감염과 관련된 통증으로 이루어진 그룹에서 하나 이상의 장애와 관련된, 방법.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 상기 장애의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 개선을 포함하는, 방법.
  45. 제40항 내지 제44항 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 (a) 통증을 감소시키거나; (b) SCN9A의 발현 또는 활성을 억제 또는 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
  46. 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 상기 대상체에게 두개내 또는 척추강내로 투여되는, 방법.
  47. 제44항에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 상기 대상체에게 척추강내로, 심실내로 또는 뇌내로 투여되는, 방법.
  48. 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 SCN9A 관련 장애의 치료 또는 예방을 위해 적합한 추가의 제제 또는 치료요법(예를 들어, 비-스테로이드성 항-염증성 약물(NSAID), 아세트아미노펜, 오피오이드, 또는 코르티코스테로이드, 아쿠펀처, 치료학적 메시지, 후근 신경절 자극, 척수 자극, 또는 국소 통증 경감제)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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