KR20220161285A - 정제, 의약, 이들의 생산 방법, 및 키트 - Google Patents

Abstract

본 발명의 목적은 활성 약제학적 성분의 침투성 및 보유능이 우수한 정제를 제공하는 것이다. 이 목적은 활성 약제학적 성분을 함침시키기 위한 정제로 달성할 수 있고, 정제는 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드를 포함한다.

Description

정제, 의약, 이들의 생산 방법, 및 키트

본 발명은 정제 및 의약, 이들을 생산하는 방법, 및 키트에 관한 것이다.

활성 약제학적 성분을 희석제, 결합제 등과 혼합하고 혼합물을 타정하는 단계는 정제의 통상적인 생산 방법으로서 알려져 있다. 이러한 방법은 목적하는 모든 활성 약제학적 성분이 생산된 정제에 포함되도록 한다.

신규한 정제 생산 방법으로서 비특허문헌 1에는 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 크로스포비돈 및 스테아르산마그네슘을 함유하는 액체 충전 가능 정제(LLT)와 사이클로스포린 A를 함유하는 자기-마이크로유화성 약물 전달 시스템(CyA-SMEDDS)을 제조하고, 이어서 LLT를 과잉의 CyA-SMEDDS에 침지시키는 방법이 개시되어 있다. 이러한 방법에서, 최초로 제조된 LLT는 활성 약제학적 성분(사이클로스포린)을 함유하지 않는데, 이는 나중에 LLT에 첨가된다.

AAPS PharmSciTech, Vol. 10, No. 4, pp. 1388-1395 (2009)

활성 약제학적 성분을 정제에 나중에 첨가하는 방법은, 통상적인 정제 생산 방법에 비해 다양한 이점을 제공하지만, 선행 기술에서 사용되는 다공성 무기 입자인 실리카는 그의 표면에 실라놀 기를 가지기 때문에 실리카가 활성 약제학적 성분 및 기타 성분과 상호작용을 할 수 있고, 게다가 담체 자체는 불용성이다. 따라서 담체 내부에 흡착된 활성 약제학적 성분은 액체에 자연적으로 분산되어야만 방출될 수 있기 때문에, 정제가 붕해되거나 성분이 용해될 때 이러한 성분을 방출하는 통상적인 정제에 비해 방출 특성이 빈약하다. 그러므로 다양한 문제점을 가지고 있는 다공성 무기 입자인 실리카를 사용하지 않고 이러한 방법을 적용하는 신규한 정제의 개발이 요구되고 있다. 이러한 정제는 바람직하게는 통상적인 정제의 특성을 가질 수 있고, 활성 약제학적 성분에 대해 투과성이고, 투과된 활성 약제학적 성분을 보유하는 특성을 가질 수 있다.

따라서 본 발명의 목적은 활성 약제학적 성분의 침투성과 보유능이 우수한 정제, 이를 사용하는 의약, 정제 및 의약을 생산하는 방법뿐 아니라 키트를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 열심히 연구한 결과 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드를 포함하는 정제가 활성 약제학적 성분의 우수한 침투성과 보유능을 갖는다는 것을 발견하였다.

본 발명은 다음의 실시형태들을 포함한다.

[1] 활성 약제학적 성분을 함침시키기 위한 정제로서, 정제는 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드를 포함하는, 정제.

[1-1] [1]에 따른 정제로서, 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드의 함량은 정제의 질량을 기준으로 60 내지 100 질량%인, 정제.

[1-2] [1]에 따른 정제로서, 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드의 함량은 정제의 질량을 기준으로 70 내지 98 질량%인, 정제.

[1-3] [1]에 따른 정제로서, 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드의 함량은 정제의 질량을 기준으로 80 내지 96 질량%인, 정제.

[1-4] [1]에 따른 정제로서, 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드의 함량은 정제의 질량을 기준으로 90 내지 94 질량%인, 정제.

[2] [1] 내지 [1-4] 중 어느 하나에 따른 정제로서, 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드는 락토스, 수크로스, 트레할로스, 말토스, 만니톨, 에리트리톨, 크실리톨, 소르비톨 및 말티톨로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는, 정제.

[2-1] [2]에 따른 정제로서, 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드는 락토스, 만니톨 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는, 정제.

[2-2] [2] 또는 [2-1]에 따른 정제로서, 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드는 만니톨을 포함하는, 정제.

[3] [1] 내지 [2-2] 중 어느 하나에 따른 정제로서, 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드는 만니톨이고, 만니톨은 δ형 D-만니톨을 포함하는, 정제.

[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 정제로서, 이론 공극률은 20% 내지 50%인, 정제.

[4-1] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 정제로서, 이론 공극률은 25% 내지 45%인, 정제.

[4-2] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 정제로서, 이론 공극률은 30% 내지 40%인, 정제.

[5] [1] 내지 [4-2] 중 어느 하나에 따른 정제로서, 수불용성 중합체를 더 포함하는, 정제.

[6] [5]에 따른 정제로서, 수불용성 중합체는 크로스카르멜로스 나트륨, 카르멜로스, 크로스포비돈, 미정질 셀룰로스 및 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는, 정제.

[7] [5] 또는 [6]에 따른 정제로서, 수불용성 중합체의 함량은 정제의 질량을 기준으로 0.1 내지 30 질량%인, 정제.

[7-1] [5] 또는 [6]에 따른 정제로서, 수불용성 중합체의 함량은 정제의 질량을 기준으로 0.5 내지 20 질량%인, 정제.

[7-2] [5] 또는 [6]에 따른 정제로서, 수불용성 중합체의 함량은 정제의 질량을 기준으로 1 내지 15 질량%인, 정제.

[8] [1] 내지 [7-2] 중 어느 하나에 따른 정제로서, 결합제를 더 포함하는, 정제.

[9] [8]에 따른 정제로서, 결합제는 유기용매-불용성 결합제, 유기용매 난용성 결합제 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는, 정제.

[10] [9]에 따른 정제로서, 유기용매는 에탄올 또는 이소프로필 알코올인, 정제.

[11] [8]에 따른 정제로서, 결합제는 폴리비닐 알코올, 풀루란, 크산탄 검 및 하이프로멜로스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는, 정제.

[12] [8] 내지 [11] 중 어느 하나에 따른 정제로서, 결합제의 함량은 정제의 질량을 기준으로 0.1 내지 10 질량%인, 정제.

[12-1] [8] 내지 [11] 중 어느 하나에 따른 정제로서, 결합제의 함량은 정제의 질량을 기준으로 0.3 내지 8 질량%인, 정제.

[12-2] [8] 내지 [11] 중 어느 하나에 따른 정제로서, 결합제의 함량은 정제의 질량을 기준으로 0.6 내지 6 질량%인, 정제.

[13] 활성 약제학적 성분을 함침시키기 위한 정제의 생산 방법으로서,

모노사카라이드 및/또는 디사카라이드를 용매와 혼합하여 혼합물을 수득하는 혼합 단계; 및

혼합물을 타정하는 타정 단계

를 포함하는, 생산 방법.

[13-1] [13]에 따른 생산 방법으로서, 사용되는 용매의 양은 정제의 구성 성분(용매는 제외함)의 총 질량을 기준으로 1 내지 40 질량%인, 생산 방법.

[13-2] [13]에 따른 생산 방법으로서, 사용되는 용매의 양은 정제의 구성 성분(용매는 제외함)의 총 질량을 기준으로 10 내지 30 질량%인, 생산 방법.

[13-3] [13]에 따른 생산 방법으로서, 사용되는 용매의 양은 정제의 구성 성분(용매는 제외함)의 총 질량을 기준으로 15 내지 25 질량%인, 생산 방법.

[14] [13] 내지 [13-3] 중 어느 하나에 따른 생산 방법으로서, 타정 단계는 습윤 상태의 혼합물에 대하여 수행되는, 생산 방법.

[15] [13] 또는 [14]에 따른 생산 방법으로서, 용매는 적어도 물을 포함하는, 생산 방법.

[16] [15]에 따른 생산 방법으로서, 용매는 유기용매를 더 포함하는, 생산 방법.

[16-1] [16]에 따른 생산 방법으로서, 유기용매는 에탄올인, 생산 방법.

[17] [16] 또는 [16-1]에 따른 생산 방법으로서, 용매 중 물과 유기용매의 질량비는 1:0.1 내지 1:10인, 생산 방법.

[17-1] [16] 또는 [16-1]에 따른 생산 방법으로서, 용매 중 물과 유기용매의 질량비는 1:0.3 내지 1:5인, 생산 방법.

[17-2] [16] 또는 [16-1]에 따른 생산 방법으로서, 용매 중 물과 유기용매의 질량비는 1:0.6 내지 1:3인, 생산 방법.

[18] [13] 내지 [17-2] 중 어느 하나에 따른 생산 방법으로서, 혼합물은 수불용성 중합체를 더 포함하는, 생산 방법.

[19] [13] 내지 [18] 중 어느 하나에 따른 생산 방법으로서, 혼합물은 결합제를 더 포함하는, 생산 방법.

[20] 의약의 생산 방법으로서, [1] 내지 [12-2] 중 어느 하나에 따른 정제를 활성 약제학적 성분으로 함침시키는 함침 단계를 포함하는, 생산 방법.

[21] [20]에 따른 생산 방법으로서, 함침 단계는 활성 약제학적 성분을 정제 상에 적하하는 단계를 포함하는, 생산 방법.

[22] 활성 약제학적 성분으로 함침된 [1] 내지 [12-2] 중 어느 하나에 따른 정제를 포함하는, 의약.

[23] [1] 내지 [12-2] 중 어느 하나에 따른 정제와 정제 내에 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함하는 의약으로서, 활성 약제학적 성분은 정제 내에 불균일하게 존재하는, 의약.

[24] 키트로서, [1] 내지 [12-2] 중 어느 하나에 따른 정제와 활성 약제학적 성분을 포함하는, 키트.

본 발명은 활성 약제학적 성분의 침투성과 보유능이 뛰어난 정제, 이를 사용하는 의약, 정제 및 의약의 생산 방법, 및 키트를 제공한다.

도 1은 아세트아미노펜 정제의 단면의 라만 화학 이미지(Raman chemical image)를 나타낸다.

<함침용 정제>

본 발명의 일 실시형태는 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드를 포함하는 활성 약제학적 성분을 함침시키기 위한 정제(이하 "함침용 정제"라고 부른다)에 관한 것이다. 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드를 사용함으로써 활성 약제학적 성분이 함침용 정제에 침투하기 쉬워지고 침투한 활성 약제학적 성분이 함침용 정제 내에 유지되기 쉬워진다.

본 명세서에서 "함침용 정제"는 나중에 활성 약제학적 성분으로 함침될 정제이다. 함침용 정제는 활성 약제학적 성분을 포함하지 않거나, 나중에 함침될 활성 약제학적 성분의 일부를 미리 포함할 수 있거나, 의약(최종 제품)이 두 종류 이상의 활성 약제학적 성분을 포함하는 경우 몇몇 종류의 약제학적 성분만을 포함할 수 있다. 활성 약제학적 성분을 미리 생산된 함침용 정제에 첨가하는 경우 의약으로서 사용할 수 있다. 활성 약제학적 성분을 함침용 정제에 첨가하는 이 방법의 이점은 활성 약제학적 성분의 함량의 변경이 용이하다는 점, 미량의 고 활성 약제학적 성분을 각 함침용 정제에 원하는 양으로 확실하게 배합할 수 있다는 점, 복수의 활성 약제학적 성분을 용이하게 배합할 수 있다는 점, 열 등에 대하여 불안정한 활성 약제학적 성분이 생산 공정 도중에 분해될 위험이 낮다는 점, 활성 약제학적 성분과 다른 성분 간의 상호작용을 피할 수 있다는 점, 생산 스케일 효과(producing scale effects)를 받지 않는다는 점, 및 함침용 정제를 미리 제조함으로써 최소 필요량의 임상시험용 약물과 희귀 질환용 약물을 생산할 수 있다는 점을 포함한다.

함침용 정제는 활성 약제학적 성분을 포함하는 정제(의약)를 생산하는 데 사용된다. 함침용 정제가 활성 약제학적 성분을 포함하는 약물 용액과 접촉하면, 약물 용액의 용매를 건조에 의해 제거하여 활성 약제학적 성분을 포함하는 정제(의약)를 수득할 수 있다.

함침용 정제는 약물 용액과 접촉했을 때 일정량의 약물 용액을 흡수할 수 있으며, 흡수된 약물 용액의 전부 또는 일부는 일정 기간 동안 함침용 정제 내에서 유지될 수 있다.

활성 약제학적 성분을 포함하는 약물 용액과 접촉시킨 함침용 정제는 외관상 붕해하지 않고 (이의 외부 형상을 유지하면서) 일정량의 약물 용액을 흡수할 수 있고 건조 단계가 종료될 때까지 약물 용액을 유지할 수 있다.

사전 결정된 양의 활성 약제학적 성분을 함침용 정제에 포함시키기 위해서는 사전 결정된 양의 활성 약제학적 성분을 포함하는 약물 용액이 함침용 정제에서 누출되지 않도록 함침용 정제와 접촉할 약물 용액의 농도와 양을 결정할 수 있다. 대안적으로 함침용 정제를 특정 농도의 약물 용액에 침지시키고, 함침 시간을 특정 시간으로 설정하여 함침용 정제에 의해 흡수될 약물 용액의 양(건조 후 의약 중의 약물의 양)을 조정할 수도 있다.

함침용 정제를 이용하여 통상의 약제학적 제품의 강도(경도, 마손도(friability))를 가지며, 물과 접촉함으로써 신속하게 붕해하는 능력을 가진 속붕해정(rapid disintegrating tablet)을 생산할 수 있다. 또한 함침용 정제를 이용하여 활성 약제학적 성분을 포함하는 구강 내 붕해정을 생산할 수도 있다.

모노사카라이드와 디사카라이드는 함침용 정제의 침투성, 보유능, 강도 및 붕해 특성을 향상시킬 수 있다. 우수한 침투성, 보유능, 강도 및 붕해 특성을 확보하기 위해 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드의 함량은 함침용 정제의 질량을 기준으로 바람직하게는 적어도 60 질량%, 또는 보다 바람직하게는 적어도 70 질량%, 또는 더욱 바람직하게는 적어도 80 질량%, 또는 특히 바람직하게는 적어도 90 질량%이다. 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드의 최대 함량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 100 질량%, 또는 98 질량%, 또는 96 질량%, 또는 94 질량%일 수 있다.

모노사카라이드 및 디사카라이드의 개념은 이들의 각각의 당 알코올을 포함하고, 예를 들어 락토스, 수크로스, 트레할로스, 말토스, 만니톨, 에리트리톨, 크실리톨, 소르비톨 및 말티톨이 바람직하고, δ형 D-만니톨이 보다 바람직하다.

함침용 정제는 또한 바람직하게는 수불용성 중합체를 포함한다. 본 명세서에서 "수불용성"은 제17차 개정 일본 약국방(17th Revised Japanese Pharmacopoeia)의 통칙으로 나타내는 바와 같은 "거의 녹지 않는다"(즉, "용질 1 g 또는 1 ㎖를 용해시키는 데 필요한 용매의 양"이 "적어도 10,000 ㎖"이다)를 의미한다. 수불용성 중합체를 포함함으로써 함침용 정제의 보유능과 강도를 유지하면서 침투성과 붕해 특성을 향상시킬 수 있다. 수불용성 중합체의 예는 크로스카르멜로스 나트륨, 카르멜로스, 크로스포비돈, 미정질 셀룰로스, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 카르멜로스 칼슘, 부분적으로 전호화된 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트 등을 포함한다. 이들은 일반적으로 붕해제로서 사용된다. 한 종류의 수불용성 중합체 또는 복수의 종류의 배합물을 사용할 수 있다.

함침용 정제는, 예를 들어 에탄올과 같은 유기용매에 용해 또는 분산된 활성 약제학적 성분을 함침할 때 이의 형태를 유지할 수 있도록, 수불용성 중합체는 바람직하게는 이러한 유기용매에 불용성 또는 난용성이다. 본 명세서에서 "난용성"은 제17차 개정 일본 약국방의 통칙으로 나타내는 바와 같은 "극도로 잘 용해되지 않는다"(즉, 용질 1 g 또는 1 ㎖를 용해시키는 데 필요한 용매의 양이 1,000 ㎖ 내지 10,000 ㎖ 미만이다), "용해되지 않는다"(즉, 용질 1 g 또는 1 ㎖를 용해시키는 데 필요한 용매의 양이 100 ㎖ 내지 1,000 ㎖ 미만이다), 또는 "약간 용해되기 어렵다"(즉, 용질 1 g 또는 1 ㎖를 용해시키는 데 필요한 용매의 양이 30 ㎖ 내지 100 ㎖ 미만이다)를 의미한다.

에탄올 이외에, 여기서의 유기용매의 다른 예는 이소프로필 알코올, 1-프로판올, 메탄올 및 DMF를 포함한다.

우수한 침투성, 보유능, 강도 및 붕해 특성을 확보하기 위해 수불용성 중합체의 함량은 함침용 정제의 질량을 기준으로 바람직하게는 0.1 내지 30 질량%, 또는 보다 바람직하게는 0.5 내지 20 질량%, 또는 더욱 바람직하게는 1 내지 15 질량%이다.

함침용 정제는 또한 바람직하게는 결합제를 포함하며, 보다 바람직하게는 결합제를 수불용성 중합체와 함께 포함한다. 결합제는 함침용 정제의 보유능과 강도를 유지하면서 침투성과 붕해 특성을 향상시킬 수 있다. 결합제의 예는 (부분적으로 비누화될 수 있는) 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈(포비돈), 하이프로멜로스, 풀루란, 크산탄 검, 구아 검, 젤라틴, 카라기난 및 한천을 포함한다. 한 종류의 결합제 또는 복수의 종류의 배합물을 사용할 수 있다. 함침용 정제는 에탄올과 같은 유기용매에 용해 또는 분산된 활성 약제학적 성분을 함침했을 때 이의 형태를 유지할 수 있도록 결합제는 바람직하게는 이러한 유기용매에 불용성 또는 난용성인 것이 바람직하다. 그러나 폴리비닐 피롤리돈과 하이프로멜로스는 에탄올에 용해 가능하더라도 바람직하게 사용할 수 있다.

에탄올 이외에, 여기서의 유기용매의 다른 예는 이소프로필 알코올, 1-프로판올, 메탄올 및 DMF를 포함한다.

우수한 침투성, 보유능, 강도 및 붕해 특성을 확보하기 위해 결합제의 함량은 함침용 정제의 질량을 기준으로 바람직하게는 0.1 내지 10 질량%, 또는 보다 바람직하게는 0.3 내지 8 질량%, 또는 더욱 바람직하게는 0.6 내지 6 질량%이다.

함침용 정제는 또한 효과에 악영향을 끼치지 않는 범위 내에서 임의의 성분을 포함할 수도 있다. 임의의 성분의 예는 부형제, 활택제, 유동화제, 착색제 등을 포함한다.

부형제의 예는 옥수수 전분, 탄산칼슘, 무수 인산수소칼슘 등을 포함한다.

활택제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 수소화 식물유, 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함한다.

유동화제의 예는 경질 규산 무수물, 함수 이산화규소, 산화티타늄, 합성 규산알루미늄, 마그네슘알루미노메타실리케이트 등을 포함한다.

착색제의 예는 타르 염료, 천연 염료 등을 포함한다.

함침용 정제의 특성은 이의 이론 공극률을 조절함으로써 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 함침용 정제의 침투성, 보유능, 강도 및 붕해 특성을 향상시키기 위해 이론 공극률은 바람직하게는 20% 내지 50%, 또는 보다 바람직하게는 25% 내지 45%, 또는 더욱 바람직하게는 30% 내지 40%이다.

고밀도 조성물을 이용하여 저압에서 압축 성형하여 정제 체적을 증가시킴으로써 이론 공극률을 증가시킬 수 있지만 동시에 성형된 제품은 또한 정제에 요구되는 경도 및 내마손성의 특성을 가질 필요가 있다.

이론 공극률은 다음의 식 (1)을 이용하여 산출할 수 있다.

[수학식 1]

이론 공극률(%) = (1 - 실체적(㎤)/정제 체적(㎤)) × 100

실체적은 다음의 식 (2)에 근거하여 산출할 수 있다.

[수학식 2]

실체적(㎤) = (각 성분의 제형 질량(g/정제) ÷ 각 성분의 진밀도(g/㎤))의 총합

정제 체적은 3D 스캐너(Keyence Corp., VL Series)와 같은 공지된 체적 측정 계기를 이용하여 계측할 수 있다. 또한 정제 체적은 다음의 식 (3)에 근거하여 용이하게 산출할 수도 있다.

[수학식 3]

정제 체적(㎤) = (정제 직경(㎝) ÷ 2)² × π × 정제 두께(㎝)

위의 식 (3)은 함침용 정제가 원기둥 형상을 갖는 것으로 가정하는 용이한 산출 방법이다. 함침용 정제가 각진 모서리가 있는 원기둥 형상을 갖고 각진 모서리의 체적을 산출할 필요가 있을 때에는 이는 파푸스-굴딘 정리(Pappus-Guldin's theorem)를 이용하여 산출하고 보정할 수 있다. 함침용 정제가 원기둥이 아닌 경우에는 다른 식을 사용하여 체적을 용이하게 산출할 수 있다.

함침용 정제의 형상은 특별히 한정되지 않지만, 정제는 표면 오목부를 갖는 것이 바람직하다. 이러한 오목부를 이용하여, 활성 약제학적 성분을 포함하는 용액 또는 분산액을 정제 상에 적하하는 경우 함침용 정제로부터 흘러내리는 문제를 피할 수 있다.

<함침용 정제의 생산 방법>

본 발명의 일 실시형태는 혼합 단계와 타정 단계를 포함하는 함침용 정제의 생산 방법에 관한 것이다.

혼합 단계는 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드를 용매와 혼합하여 혼합물을 수득하는 단계이다. 바람직하게는 혼합 단계에서 수불용성 중합체를 또한 혼합하고/하거나 결합제를 또한 혼합하고, 보다 바람직하게는 혼합 단계에서 수불용성 중합체와 결합제를 또한 혼합한다. 모노사카라이드 및 디사카라이드, 수불용성 중합체 및 결합제의 세부 사항은 위의 "함침용 정제"에서 설명한 바와 같다. 혼합물은 바람직하게는 혼합 단계에서 조립(granulating)한다.

혼합 단계에서 사용하는 용매의 예는 물, 에탄올, 이소프로필 알코올, 1-프로판올, 메탄올 및 DMF를 포함한다. 한정되는 것은 아니지만, 보유능과 강도를 향상시키기 위해 적어도 물을 용매로서 포함하는 것이 바람직하며, 물과 에탄올의 혼합 용매를 사용하는 것이 보다 바람직하다. 물과 에탄올의 혼합 용매를 사용하는 경우 물과 에탄올의 질량비는 바람직하게는 1:0.1 내지 1:10, 또는 보다 바람직하게는 1:0.3 내지 1:5, 또는 더욱 바람직하게는 1:0.6 내지 1:3이다.

사용되는 용매의 양은 함침용 정제의 구성 성분(용매는 제외함)의 총 질량을 기준으로 바람직하게는 1 내지 40 질량%, 또는 보다 바람직하게는 10 내지 30 질량%, 또는 더욱 바람직하게는 15 내지 25 질량%이다.

또한 함침용 정제의 효과에 악영향을 끼치지 않는 한 임의의 성분을 혼합 단계에서 사용할 수도 있다. 임의의 성분의 세부 사항은 위의 "함침용 정제"에서 설명한 바와 같다.

혼합 방법은, 예를 들어 습식 조립법, 건식 조립법 등을 포함한다. 특별히 한정되는 것은 아니지만, 함침용 정제에 높은 공극률과 정제에 필요한 특성들을 모두 부여하기 위해서는 습식 조립법이 바람직하다.

고 전단 조립기(Kawata SMV-20A) 또는 유동층 조립화와 같은 통상적으로 사용되는 장비와 기술을 습식 조립화 방법으로서 사용할 수 있다.

타정 단계는 혼합 단계에서 수득한 혼합물을 타정하는 단계이다. 타정 단계는 습윤 상태의 혼합물에 대하여 수행하는 것이 바람직하다.

단일 펀치 타정 장치(Autograph, Shimadzu Corp.), 로터리 타정 장치, 속붕해정 성형기(EMT형 성형기, Sankyo Seisakusho) 등을 이용하는 통상적으로 사용되는 장비와 기술을 타정 방법에 사용할 수 있다.

본 실시형태의 생산 방법은 타정 단계 후에 건조 단계를 또한 포함할 수도 있다. 건조 단계는 생산된 함침용 정제로부터 잔여 용매를 제거하는 단계이다.

건조 방법의 예는 자연 건조, 선반식 건조기, 통기식 건조기 또는 반송식 건조기(EDT형 건조기, Sankyo Seisakusho) 등을 이용하는 통기 또는 열풍에 의한 건조 방법, 및 동결 건조, 진공 건조, 마이크로웨이브 건조 등을 포함한다.

<의약>

본 발명의 일 실시형태는 함침용 정제에 함침된(바람직하게는 적하된) 활성 약제학적 성분을 포함하는 의약에 관한 것이다. 활성 약제학적 성분을 함침용 정제에 후속적으로 첨가하여 수득한 의약의 경우 활성 약제학적 성분은 정제 내에 불균일하게 존재할 수 있다. 따라서 의약은 함침용 정제와 함침용 정제 내에 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함하는 의약으로서 설명할 수 있고, 활성 약제학적 성분은 함침용 정제 내에 불균일하게 존재한다.

활성 약제학적 성분의 불균일한 존재는 활성 약제학적 성분을 함침용 정제에 나중에 첨가하는 것에 기인한다. 예를 들어, 활성 약제학적 성분을 적하하여 수득한 의약의 경우 활성 약제학적 성분을 적하한 함침용 정제의 표면 부분(적하 부분)에 활성 약제학적 성분이 더 많이 존재할 가능성이 있다. 이는, 적하 부분에서의 활성 약제학적 성분은 동일한 함량의 활성 약제학적 성분이 균일하게 분포된 정제에서 적하 부분에 상응하는 부분의 활성 약제학적 성분보다 더 풍부한 반면, 활성 약제학적 성분의 양은 적하 부분을 제외한 영역에서 더 적다는 것을 의미한다. 그러므로 활성 약제학적 성분의 분포를 확인하는 것은 의약의 생산 방법을 확인하는 한 가지 방법이다.

"불균일하게 존재"는, 예를 들어 침지에 의해 활성 약제학적 성분을 함침시킨 함침용 정제에서 함침용 정제의 표면 부분에 존재하는 활성 약제학적 성분(이하 "표면 성분"이라고 한다)의 양이 함침용 정제의 중심 부분에 존재하는 활성 약제학적 성분(이하 "중심 성분"이라고 한다)의 양과 상이하여, 활성 약제학적 성분이 표면 부분 등의 근방에 우선적으로 분포하는 것을 의미할 수 있다.

대안적으로 이는, 적하에 의해 활성 약제학적 성분을 함침시킨 함침용 정제에서 적하 부분에 존재하는 활성 약제학적 성분(이하 "적하 부분 성분"이라고 한다)의 양이 적하 부분 반대편 표면에 존재하는 약제학적 활성 성분(이하 "반대편 부분 성분"이라고 한다)의 양보다 많아, 약제학적 활성 성분이 적하 부분에 우선적으로 분포하는 것을 의미할 수 있다.

표면 성분과 중심 성분, 또는 적하 부분 성분과 반대편 부분 성분의 불균등한 분포를 확인하는 한 가지 방법은 라만 분광법을 이용하는 스펙트럼 해석이다. 활성 약제학적 성분으로 함침된 함침용 정제를 포함하는 의약의 단면 이미지(약물 용액이 적하된 표면에 대해 수직으로 자른 단면)를 이용하여, 라만 분광법을 이용한 스펙트럼 해석에 의해 검출된 활성 약제학적 성분의 분포를 나타내는 중첩된 이미지를 표시함으로써 활성 약제학적 성분이 표면 부분 근처에 우선적으로 분포되어 있음을 확인할 수 있다.

활성 약제학적 성분의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 환자의 체중에 따라 미세하게 차등적으로 처방되는 활성 약제학적 성분, 및 다수의 상이한 조건에 대해 다수의 상이한 약제를 복용하는 고령 환자에게 투여하기 위한 의약 활성 약학 성분을 포함한다. 환자의 체중에 따라 그 자리에서 적절하게 투여량을 조절할 수 있고, 단일 정제에 복수의 약제를 투여할 수 있어서 다수의 상이한 정제를 복용해야 하는 번거로움을 줄이고 약물 순응도(drug compliance)에 기여할 수 있다는 장점이 있다. 결과적으로, 한 종류 또는 복수의 종류의 활성 약제학적 성분이 있을 수 있다. 활성 약제학적 성분은 의약외품(quasi-drug)에 사용되는 활성 성분일 수 있으며, 이 경우 본 실시형태의 의약은 의약외품을 포함한다. 활성 약제학적 성분은 또한 영양 성분 또는 기능성 식품과 관련된 성분일 수 있으며, 이 경우 본 실시형태의 의약은 이러한 성분을 함유하는 기능성 식품을 포함한다. 활성 약제학적 성분의 함량은 투여량에 따라 적절하게 조정된다.

의약의 속붕해성을 향상시키기 위한 의약의 이론 공극률은 바람직하게는 20% 내지 50%, 또는 보다 바람직하게는 25% 내지 45%, 또는 더욱 바람직하게는 30% 내지 40%이다. 의약의 이론 공극률은 함침용 정제의 이론 기공률에 좌우되기 때문에, 의약의 이론 공극률은 함침용 정제의 이론 공극률을 조절함으로써 조정할 수 있다. 의약의 이론 공극률은 함침용 정제의 이론 공극률을 결정하는 데 사용되는 것과 유사한 방법으로 결정할 수 있다.

의약은 또한 이의 표면에 코팅층을 가질 수 있다. 코팅층의 종류의 예는 당의(sugar coating), 필름 코팅 등을 포함한다.

<의약의 생산 방법>

본 발명의 일 실시형태는 함침 단계를 포함하는 의약의 생산 방법에 관한 것이다.

함침 단계는 활성 약제학적 성분을 함침용 정제에 함침시키는 단계이다. 본 명세서에서 "함침"은 함침용 정제에 활성 약제학적 성분을 포함시키는 것을 의미한다. 함침 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 활성 약제학적 성분의 용액 또는 분산액을 함침용 정제 상에 적하하는 방법(이하 "적하법"이라고 한다) 또는 함침용 정제를 이러한 용액 또는 분산액에 침지하는 방법(이하 "침지법"이라고 한다)일 수 있다. 규정량의 활성 약제학적 성분을 확실하게 함침시키는 관점에서 적하법이 바람직하다.

활성 약제학적 성분을 포함하는 용액 또는 분산액의 용매는 용매가 의약적으로 허용되는 한(즉, 독성이 낮은 용매) 특별히 한정되지 않는다. 의약적으로 허용되는 용매의 예는 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 메탄올 및 DMF를 포함한다. 높은 안전성을 확보하기 위해서는 에탄올이 바람직하다.

함침 단계에 사용되는 함침용 정제는 특정한 침투성과 보유능을 가지고 있다. 활성 약제학적 성분을 포함하는 용액 또는 분산액의 농도와 양은, 소망하는 활성 약제학적 성분이 의약 속에 배합될 수 있도록 이러한 침투성과 보유능에 따라 적절하게 조정할 수 있다. 적하법의 경우, 적하된 용액이나 분산액이 함침용 정제로부터 스며들지 않고 신속하게 침투하여 함침용 정제 내에서 (적하와 건조 단계의 개시 사이의 시간과 같은) 특정한 기간 동안 유지될 수 있도록 농도와 양을 조절하면 생산 제어가 보다 용이하다.

본 명세서에서 "침투성"은 활성 약제학적 성분을 포함하는 용액 또는 분산액이 함침용 정제를 침투하는 용이성을 의미한다. 생산 효율의 관점에서 활성 약제학적 성분을 포함하는 용액 또는 분산액을 함침용 정제 내부로 신속하게 침투시킬 수 있는 것이 바람직하다. 아래의 실시예들에 기재된 침투 시간은 침투성의 기준으로서 이용할 수 있다. 보다 짧은 침투 시간이 유리하지만 건조 단계로 이동하는 동안 용액 또는 분산액이 함침용 정제를 침투하는 것으로 충분하며, 120초 이내의 기준을 채택할 수 있다. 한편, 약 10초의 짧은 침투 시간은 보유능이 부족하고 정제로부터 신속한 누출이 있는 경우 생산 공정 조건의 제어를 어렵게 할 수 있다.

본 명세서에서 "보유능"은 함침용 정제에 함침된 활성 약제학적 성분의 용액 또는 분산액이 정제로부터 스며들지 않고 유지될 수 있음을 의미한다. 아래의 실시예들에 나타낸 바와 같이, 일정량의 용액 또는 분산액을 함침용 정제 상에 적하하였을 때 함침용 정제의 보유능은 용액 또는 분산액이 유지되는지의 여부 및 유지 정도를 확인함으로써 정성적으로 평가할 수 있다. 용액 또는 분산액을 양적으로 용이하게 유지하는 함침용 정제는 본 실시형태의 의약에 대한 생산 조건의 범위를 넓히는 데 유리하다. 용액 또는 분산액의 농도 또는 양은 생산 조건을 설정할 때 확인된 보유능에 맞도록 조정할 수 있고, 또한 점도 조정제를 사용하여 용액 또는 분산액의 점도를 조정할 수도 있으며, 또한 기타 공정 조건도 조정할 수 있다. 또한 함침용 정제의 보유능은 함침용 정제에 적하되는 용액 또는 분산액의 양을 변화시키고, 누출이 시작했을 때 유지된 액체의 양(유지될 수 있는 최대 양)을 결정함으로써 정량적으로 평가할 수도 있다. 보유 용량이 더 큰 정제가 의약의 생산에 유리하지만 용액 또는 분산액 등의 조건을 조절함으로써 활성 약제학적 성분의 배합량 또한 관리할 수 있기 때문에 어느 정도의 보유능은 충분하다.

함침용 정제는 함침 단계와 후속 단계를 견디기에 충분한 경도, 또는 이러한 단계에 의해 생산된 의약이 유통되는 동안 충격을 견디도록 하기에 충분한 경도를 가질 수 있다.

본 실시형태의 생산 방법은 또한 함침 단계에 이어서 건조 단계를 포함할 수도 있다. 건조 단계는 생산된 의약으로부터 잔여 용매를 제거하는 단계이다.

건조 방법은 자연 건조, 선반식 건조기, 통기식 건조기 또는 반송식 건조기(EDT형 건조기, Sankyo Seisakusho) 등을 이용하는 통기 혹은 열풍에 의한 건조 방법, 및 동결 건조, 진공 건조 등을 포함한다.

본 실시형태의 생산 방법은 또한 건조 단계에 이어서 코팅 단계를 포함할 수 있다. 코팅 단계는 의약의 표면에 코팅 층을 형성하는 단계이다. 코팅 층의 자세한 내용은 위의 "의약"에서 설명한 바와 같다.

코팅 방법의 예는 정제를 코팅 팬에 넣고 전동시켜 전체 정제를 균일하게 코팅하는 팬 코팅, 및 코팅제를 스프레이 노즐을 이용하여 정치한 정제에 부분적으로 적용하는 스프레이 코팅을 포함한다. 코팅 층은 정제 전체 또는 정제의 일부만 덮을 수 있다.

본 실시형태의 생산 방법의 이점은 활성 약제학적 성분의 함량의 변경이 용이하다는 점, 미량의 고 활성 의약 성분을 함침용 정제에 원하는 양으로 확실하게 배합할 수 있다는 점, 활성 약제학적 성분과 다른 성분 간의 상호작용을 피할 수 있다는 점, 열 등에 대하여 불안정한 활성 약제학적 성분이 생산 공정 도중에 파괴될 위험이 낮다는 점, 활성 약제학적 성분과 다른 성분 간의 상호작용을 피할 수 있다는 점, 생산 스케일 효과를 받지 않는다는 점, 및 함침용 정제를 미리 제조함으로써 최소 필요량의 시험용 약물과 희귀 질환용 약물을 생산할 수 있다는 점을 포함한다.

<키트>

본 발명의 일 실시형태는 함침용 정제와 활성 약제학적 성분을 포함하는 키트에 관한 것이다. 키트는 또한 활성 약제학적 성분을 용해 또는 분산시키기 위한 용매를 함유할 수도 있다. 또한 키트는 사용 방법을 설명하는 설명서(manual)를 포함할 수도 있다. 키트를 사용하여 의약이 실제로 사용되는 장소에서 의약을 생산할 수 있다.

[실시예]

이하, 실시예 및 비교예를 이용하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 이들은 본 발명의 기술 범위를 제한하지 않는다.

<함침용 정제의 평가>

(침투성)

아래의 실시예 및 비교예에서 생산된 함침용 정제를 에탄올 침투성(적하 에탄올 침투 시간)에 대하여 측정하였다. 침투 시간은 에탄올 액적이 정제 표면에서 완전히 사라질 때까지 에탄올 50 ㎕를 정제 표면(정제의 상부) 상에 적하하면서 취한 시간이었다.

(보유능)

아래의 실시예 및 비교예에서 생산된 함침용 정제의 에탄올 보유능을 측정하였다. 보유능을 평가하기 위해 에탄올 50 ㎕를 정제 표면(정제의 상부) 상에 적하하고, 완전히 침투한 후에 정제 표면(정제의 하부)에서 에탄올이 스며 나오는 것을 관찰하고 보유능을 A 내지 C의 스케일로 평가하는데, A가 가장 좋고 C가 가장 나쁘다.

(이론 공극률)

아래의 실시예 및 비교예에서 생산된 함침용 정제의 이론 공극률은 위의 식 (1) 내지 (3)에 기초하여 산출하였다.

(경도)

아래의 실시예 및 비교예에서 생산된 함침용 정제의 경도(N)는 경도 시험기를 이용하여 측정하였다.

(붕해 시간)

아래의 실시예 및 비교예에서 생산된 함침용 정제의 붕해 시간을 측정하였다. 붕해 시간은 일본 약국방의 일반 붕해 시험법에 따라 정제수를 사용하여 평가하였다.

<함침용 정제의 생산 및 시험>

(실시예 1) 내지 (실시예 4)

정제수(RO수) 0.6 g을 무수 에탄올(Kanto Chemical 제조) 0.6 g과 혼합하고, 모르타르에 넣고, δ형 D-만니톨(Merck, Parteck Delta M) 6.0 g과 혼합하고, 모르타르를 이용하여 3분 동안 조립하여 조립물을 수득하였다. 조립물을 체(JP 16, 1,000 ㎛ 메시)를 이용하여 해쇄하여 습식 조립물을 수득하였다. 습식 조립물을 단일 펀치 타정 장치(Autograph, Shimadzu 제작)를 이용하여 정제 직경 8 ㎜ 및 정제 질량 150 ㎎으로 타정하고, 60℃에서 건조하여 함침용 정제를 수득하였다.

상이한 이론 공극률을 갖는 정제를 제조하기 위해 타정 동안 타정 압력을 조정하여 네 종류의 함침용 정제를 수득하였다. 이러한 함침용 정제를 이론 공극률이 가장 작은 것부터 순서대로 실시예 1 내지 4로 정했다.

(시험예 1 내지 4)

침투성, 보유능, 경도 및 붕해 시간에 대하여 실시예 1 내지 4를 평가하였다. 또한 이론 공극률도 산출하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.

결과는, 모든 실시예 1 내지 4가 양호한 침투성과 보유능(A)을 갖는다는 것을 나타낸다. 또한 이들은 정제에 필요한 특성들인 경도와 붕해 시간을 갖는다. 이론 공극률의 관점에서 이론 공극률이 높으면 침투성이 우수한 것으로 나타난다.

(실시예 5)

δ형 D-만니톨(Merck, Parteck Delta M) 5.7 g과 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-31) 0.3 g을 모르타르에 넣고, 모르타르를 사용하여 3분 동안 혼합하였다. 생성된 혼합물에 정제수 0.6 g과 무수 에탄올(Kanto Chemical) 0.6 g의 혼합 용매를 전량 첨가하고, 이어서 모르타르를 사용하여 3분 동안 조립하여 조립물을 수득하였다. 조립물을 체(JP 16, 1,000 ㎛ 메쉬)를 이용하여 해쇄하여 습식 조립물을 수득하였다. 습식 조립물을 단일 펀치 타정 장치(Autograph, Shimadzu)를 이용하여 정제 직경 8 ㎜ 및 정제 질량 150 ㎎으로 타정하고, 60℃에서 건조하여 함침용 정제를 수득하였다.

(시험예 5)

침투성, 보유능, 경도 및 붕해 시간에 대하여 실시예 5를 평가하였다. 또한 이론 공극률도 산출하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.

결과는, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스(LH-31)를 포함하는 실시예 5는 실시예 1 내지 4와 비교하여 양호한 보유능(A)을 유지하고 침투성이 향상되었음을 나타낸다. 또한 붕해 시간도 더 짧아졌고 양호한 경도 결과가 얻어졌다.

(실시예 6)

(부분 비누화) 폴리비닐 알코올(Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., Gohsenol™ EG-05) 6 g을 정제수 30 g에 용해시켜 16.7% 폴리비닐 알코올 용액을 수득하였다. 정제수 0.3 g과 무수 에탄올(Kanto Chemical) 0.6 g을 16.7% 폴리비닐 알코올 용액 0.36 g과 혼합하여 결합액(binding solution)을 수득하였다. δ형 D-만니톨(Merck, Parteck Delta M) 5.64 g과 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-31) 0.3 g을 모르타르에 넣고, 모르타르를 이용하여 3분 동안 혼합하였다. 모든 결합액을 생성된 혼합물에 첨가하고, 이어서 모르타르를 이용하여 3분 동안 조립하여 조립물을 수득하였다. 조립물을 체(JP 16, 1,000 ㎛ 메쉬)를 이용하여 해쇄하여 습식 조립물을 수득하였다. 습식 조립물을 단일 펀치 타정 장치(Autograph, Shimadzu)를 이용하여 정제 직경 8 ㎜ 및 정제 질량 150 ㎎으로 타정하고, 60℃에서 건조하여 함침용 정제를 수득하였다.

(실시예 7)

포피돈(ISP 제조, Plasdone™ K-29/32) 0.6 g을 정제수와 무수 에탄올의 혼합 용액(50% 혼합 용액) 1.2 g에 용해시켜 결합액을 수득하였다. 이어서 표 1의 조성표에 따라 이 결합액을 사용하여 실시예 6과 동일한 조건 하에서 함침용 정제를 생산하였다.

(시험예 6 및 7)

침투성, 보유능, 경도 및 붕해 시간에 대하여 실시예 6 및 7을 평가하였다. 또한 이론 공극률도 산출하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.

결과는, 결합제를 포함하는 실시예 6 및 7은 우수한 침투성과 보유능(A)이 유지되었고, 실시예 5와 비교하여 붕해 시간이 더 짧다는 점에서 보다 양호한 결과가 얻어졌음을 나타낸다. 또한 양호한 경도 결과가 얻어졌다.

(실시예 8)

실시예 6의 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스(LH-31)를 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스(LH-11)로 대체하였고, 표 1의 조성표에 따라 실시예 6과 동일한 조건 하에서 함침용 정제를 생산하였다.

(실시예 9)

실시예 6의 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스(LH-31)를 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스(LH-21)로 대체하였고, 표 1의 조성표에 따라 실시예 6과 동일한 조건 하에서 함침용 정제를 생산하였다.

(실시예 10)

실시예 6의 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 크로스카르멜로스 나트륨(FMC International Inc., Ac-Di-Sol)으로 대체하였고, 표 1의 조성표에 따라 실시예 6과 동일한 조건 하에서 함침용 정제를 생산하였다.

(실시예 11)

실시예 6의 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 카르멜로스(Gotoku Chemical, NS-300)로 대체하였고, 표 1의 조성표에 따라 실시예 6과 동일한 조건 하에서 함침용 정제를 생산하였다.

(실시예 12)

실시예 6의 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 크로스포비돈(ISP 제조, Polyplasdone XL-10)으로 대체하였고, 표 1의 조성표에 따라 실시예 6과 동일한 조건 하에서 함침용 정제를 생산하였다.

(실시예 13)

실시예 6의 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 미정질 셀룰로스(Asahi Kasei 제조, 일본 약국방 Ceolus™ PH-101)로 대체하였고, 표 1의 조성표에 따라 실시예 6과 동일한 조건 하에서 함침용 정제를 생산하였다.

(시험예 8 내지 13)

침투성, 보유능, 경도 및 붕해 시간에 대하여 실시예 8 내지 13을 평가하였다. 또한 이론 공극률도 산출하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.

결과는, 실시예 6의 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스(LH-31) 이외의 수불용성 중합체를 포함하는 실시예 8 내지 13은 우수한 침투성 및 보유능(A)이 얻어졌음을 나타낸다. 또한 붕해 시간과 경도의 관점에서 양호한 결과가 얻어졌다.

(실시예 14)

하이프로멜로스 2910(Shin-Etsu Chemical, TC-5E 일본 약국방 하이프로멜로스) 0.6 g을 멸균 정제수와 무수 에탄올의 혼합 용액(50% 혼합 용액) 1.2 g에 용해시켜 결합액을 수득하였다. 표 1의 조성표에 따라 이 결합액을 이용하여 실시예 6과 동일한 조건 하에서 함침용 정제를 수득하였다.

(실시예 15)

풀루란(Hayashibara Co., Ltd., 일본 약국방 풀루란) 0.6 g을 멸균 정제수와 무수 에탄올의 혼합 용액(50% 혼합 용액) 1.2 g에 용해시켜 결합액을 수득하였다. 표 1의 조성표에 따라 이 결합액을 이용하여 실시예 6과 동일한 조건 하에서 함침용 정제를 수득하였다.

(실시예 16)

크산탄 검(Danisco, Grindsted™ Xanthan J) 0.6 g을 멸균 정제수와 무수 에탄올의 혼합 용액(50% 혼합 용액) 1.2 g에 용해시켜 결합액을 수득하였다. 표 1의 조성표에 따라 이 결합액을 이용하여 실시예 6과 동일한 조건 하에서 함침용 정제를 수득하였다.

(시험예 14 내지 16)

침투성, 보유능, 경도 및 붕해 시간에 대하여 실시예 14 내지 16을 평가하였다. 또한 이론 공극률도 산출하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.

결과는, 실시예 6의 폴리비닐 알코올과는 상이한 결합제를 포함하는 실시예 14 내지 16에서도 양호한 침투성 및 보유능(A)이 얻어졌음을 나타낸다. 또한 붕해 시간과 경도의 관점에서 양호한 결과가 얻어졌다.

(실시예 17)

실시예 6에서의 δ형 D-만니톨의 양을 5.34 g으로, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스의 양을 0.6 g으로 변경하였고, 표 1의 조성표에 따라 실시예 6과 동일한 조건 하에서 함침용 정제를 생산하였다.

(실시예 20)

실시예 6에서의 δ형 D-만니톨의 양을 5.94 g으로 변경하였고, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 제외하였고, 표 1의 조성표에 따라 실시예 6과 동일한 조건 하에서 함침용 정제를 생산하였다.

(시험예 17 및 20)

침투성, 보유능, 경도 및 붕해 시간에 대하여 실시예 17 및 20을 평가하였다. 또한 이론 공극률도 산출하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.

또한, 실시예 6을 고려할 때, 결과는, 결합제를 포함하는 경우 우수한 투과성 및 보유능(A)이 얻어졌고, 수불용성 중합체의 함량이 함침용 정제의 총량의 5% 또는 10%인 경우 또한 붕해 시간과 경도의 관점에서 좋은 결과가 얻어졌음을 나타낸다.

수불용성 중합체를 포함하지 않는 실시예 20에서도 투과성, 붕해 시간 및 경도의 관점에서 양호한 결과가 얻어졌다. 그러나 소량의 누출이 관찰되었다(보유능(B)).

(실시예 18)

16.7% 폴리비닐 알코올 용액 0.72 g과 무수 에탄올 0.6 g의 혼합물을 결합액으로서 사용하였다. 실시예 6에서도 δ형 D-만니톨의 양을 5.58 g으로 변경하였고, 표 1의 조성표에 따라 실시예 6과 동일한 조건 하에서 함침용 정제를 생산하였다.

(시험예 18)

침투성, 보유능, 경도 및 붕해 시간에 대하여 실시예 18을 평가하였다. 또한 이론 공극률도 산출하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.

또한 실시예 5 및 6을 고려할 때, 결과는, 수불용성 중합체를 포함하는 경우 우수한 침투성과 보유능(A)이 얻어졌고, 결합제의 함량이 함침용 정제의 총량의 0%, 1% 또는 2%인 경우 또한 붕해 시간과 경도의 관점에서 좋은 결과가 얻어졌음을 나타낸다.

(실시예 19)

16.7% 폴리비닐 알코올 0.3 g, 정제수 0.25 g 및 무수 에탄올 0.5 g의 혼합물을 결합액으로서 사용하였다. 또한 실시예 6에서의 δ형 D-만니톨의 양을 4.7 g으로, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스의 양을 0.25 g으로 변경하였고, 표 1의 조성표에 따라 실시예 6과 동일한 조건 하에서 함침용 정제를 생산하였다.

(실시예 21)

16.7% 폴리비닐 알코올 0.3 g과 정제수 0.75 g의 혼합물을 결합액으로서 사용하였다. 또한 실시예 6에서의 δ형 D-만니톨의 양을 4.7 g으로, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스의 양을 0.25 g으로 변경하였고, 표 1의 조성표에 따라 실시예 6과 동일한 조건 하에서 함침용 정제를 생산하였다.

(비교예 1)

δ형 D-만니톨(Merck, Parteck Delta M) 4.7 g, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스(Shin-Etsu Chemical, LH-31) 0.25 g 및 (부분 비누화) 폴리비닐 알코올 0.05 g을 모르타르에 넣고, 모르타르를 이용하여 3분 동안 혼합하였다. 무수 에탄올 1.0 g을 생성된 혼합물에 첨가하고, 이어서 모르타르를 이용하여 3분 동안 조립하여 조립물을 수득하였다. 조립물은 체(JP 16, 1,000 ㎛ 메쉬)를 이용하여 습식 해쇄하여 습식 조립물을 수득하였다. 성형과 건조는 실시예 6과 동일한 조건 하에서 수행하여 정제를 생산하였다.

(시험예 19 및 21, 및 비교시험예 1)

침투성, 보유능 및 경도에 대하여 실시예 19, 21 및 비교예 1을 평가하였다. 또한 이론 공극률도 산출하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.

결과는, 멸균 정제수와 무수 에탄올의 혼합 용매를 사용하여 실시예 19에서 우수한 침투성, 보유능(A) 및 경도가 얻어졌음을 나타낸다.

또한 용매로서 멸균 정제수만을 사용하는 실시예 21에서도 침투성과 경도의 관점에서 양호한 결과가 얻어졌다. 그러나 소량의 누출이 관찰되었다(보유능(B)).

그러나 무수 에탄올만을 용매로서 사용하는 비교예 1에서는 정제에 필요한 경도의 품질이 매우 부실하였고, 정제는 부서지기 쉬우며, 함침용 정제로서 부적합하였다.

(실시예 22)

실시예 6의 δ형 D-만니톨을 소르비톨(Roquette Japan, Neosorb™ P650)로 대체하였고, 표 1의 조성표에 따라 실시예 6과 동일한 조건 하에서 정제를 생산하였다.

(실시예 23)

실시예 6의 δ형 D-만니톨을 락토스 일수화물(DMV, Pharmatose™ 2000M)로 대체하였고, 표 1의 조성표에 따라 실시예 6과 동일한 조건 하에서 정제를 생산하였다.

(실시예 24)

실시예 6의 δ형 D-만니톨(Merck, Parteck Delta M)을 β형 D-만니톨(Merck, Parteck M100)로 대체하였고, 표 1의 조성표에 따라 실시예 6과 동일한 조건 하에서 정제를 생산하였다.

(시험예 22 내지 24)

침투성, 보유능, 경도 및 붕해 시간에 대하여 실시예 22 내지 24를 평가하였다. 또한 이론 공극률도 산출하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.

결과는, δ형 D-만니톨 대신 소르비톨, 락토스 수화물 및 β형 D-만니톨을 사용한 실시예 22 내지 24 모두에서 양호한 침투성, 경도 및 붕해 시간이 얻어졌음을 나타낸다. 보유능의 관점에서 실시예 22, 23 및 24에서 약간의 양의 누출이 관찰되었다(보유능(B)).

(비교예 2)

(부분 비누화) 폴리비닐 알코올(Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., Gohsenol™ EG-05) 3 g을 정제수 30 g에 용해시켜 9.1% 폴리비닐 알코올 용액을 수득하였다. 무수 에탄올(Kanto Chemical) 0.6 g을 9.1% 폴리비닐 알코올 용액 0.66 g에 혼합하여 결합액을 수득하였다. 폴리사카라이드 미정질 셀룰로스(Asahi Kasei, Ceolus™ PH-101) 5.94 g을 모르타르에 넣고, 위의 결합액을 전량 첨가하고, 모르타르를 이용하여 이를 3분 동안 조립하여 조립물을 수득하였다. 조립물을 체(JP 16, 1,000 ㎛ 메쉬)를 이용하여 습식 해쇄하여 습식 조립물을 수득하였다. 습식 조립물을 단일 펀치 타정 장치(Autograph, Shimadzu)를 이용하여 정제 직경 8 ㎜ 및 정제 질량 150 ㎎으로 타정하고, 60℃에서 건조하여 함침용 정제를 수득하였다.

(비교시험예 2)

침투성, 보유능 및 경도에 대하여 비교예 2를 평가하였다. 또한 이론 공극률도 산출하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.

결과는, 모노사카라이드 또는 디사카라이드를 함유하지 않고 폴리사카라이드 미정질 셀룰로스를 포함하는 비교예 2에서 적하된 에탄올의 대부분이 정제에서 새어나와(보유능(C)) 함침용 정제로서 사용할 수 없다는 것을 나타낸다.

<의약의 생산 및 시험>

(실시예 25)

(부분 비누화) 폴리비닐 알코올 32.5 g을 가열한 멸균 정제수(Yoshida Pharmaceutical) 650 g에 첨가하고, 에어 모터로 교반하여 용해시켜 폴리비닐 알코올 수용액을 수득하였다. 무수 에탄올 25 g을 폴리비닐 알코올 수용액 105 g에 첨가하고, 교반하여 결합액 130 g을 수득하였다. 이를 4회 반복하여 총 520 g의 결합액을 수득하였다. δ형 D-만니톨 2350 g과 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 125 g을 고 전단 조립기(Kawada Seisakusho, Supermix SMV-20)에 넣고, 임펠러 속도 800 rpm에서 3분 동안 혼합하였다. 계속해서 혼합하면서 결합액 130 g을 첨가하고, 1분 동안 조립하였다. 이를 4회 반복하여 조립물을 수득하였다. 조립물을 제분기(Fukae Powtec TC-150)를 이용하여 임펠러 속도 800 rpm, 스크린 사이즈 4.0 ㎜φ로 해쇄하여 습식 조립을 수득하였다. 습식 타정기(Sankyo Seisakusho EMT/ETD-18)를 이용하여 타정용 조립을 직경 8.0 ㎜ 및 건조 후 질량 160 ㎎으로 성형 압력 50 내지 350 N으로 성형하고, 60℃에서 건조하여 함침용 정제를 수득하였다.

아세트아미노펜 100 ㎎을 에탄올 800 ㎎에 용해시켜 아세트아미노펜 용액을 수득하였다. 생성된 아세트아미노펜 용액 42 ㎎을 함침용 정제 상에 적하하여 용액을 정제에 침투시켰다. 이어서 정제를 50℃ 항온 챔버 속에서 건조하여 아세트아미노펜을 포함하는 정제 5 ㎎을 수득하였다.

(실시예 26)

시메티딘 100 ㎎을 메탄올 600 ㎎에 용해시켜 시메티딘 용액을 수득하였다. 실시예 25에서 생산된 정제 상에 1정당 시메티딘 용액 35 ㎎을 떨어뜨려 용액을 정제에 침투시켰다. 이어서 정제를 50℃ 항온 챔버 속에서 건조하여 시메티딘을 포함하는 정제 5 ㎎을 수득하였다.

(실시예 27)

파모티딘 100 ㎎을 DMF 600 ㎎에 용해시켜 파모티딘 용액을 수득하였다. 실시예 25에서 생산된 정제 상에 1정당 파모티딘 용액 35 ㎎을 떨어뜨려 용액을 정제에 침투시켰다. 이어서 정제를 50℃ 항온 챔버 속에서 건조하여 파모티딘을 함침정 5 ㎎을 수득하였다.

(시험예 25 내지 27)

아세트아미노펜, 시메티딘 및 파모티딘 각각 100 ㎎을 100 ㎖ 플라스크로 계량하고, 50% 메탄올에 용해시킨 다음, 희석시켜 표준용액을 수득하였다. 실시예 25 내지 27에서 제조한 함침정을 개별적으로 계량 플라스크에 넣고, 50% 메탄올을 첨가하고, 이를 교반하여 정제를 붕해시켰다. 생성된 분산액을 10,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 상징액을 시험 용액으로서 취하였다. 자외 가시 분광 광도계를 이용하여 표준용액과 시험 용액의 흡광도를 측정하고, 흡광도 비(absorbance ratio)를 기준으로 하여 함량을 산출하였다. 아세트아미노펜, 시메티딘 및 파모티딘의 측정 파장은 246, 218 및 287 ㎚로 주어졌다. 백그라운드 측정 파장은 650 ㎚였다. 3개의 각 종류의 함침정에 대하여 평가를 수행하고, 평균치를 산출하고, 아세트아미노펜 함침정, 시메티딘 함침정 및 파모티딘 함침정의 함량은 각각 99.3%, 97.6% 및 100.0%였다.

(실시예 28)

아세트아미노펜 500 ㎎을 무수 에탄올 500 ㎕에 용해시켜 아세트아미노펜 용액을 제조하였다. 아세트아미노펜 용액 20 ㎕를 실시예 25에서 제조한 함침용 정제 상에 적하하고, 이어서 전자레인지(Sanyo Electric EMO-FZ40)를 사용하여 1000 W에서 1분 동안 건조시켜 아세트아미노펜 함침정을 수득하였다.

(시험예 28)

라만 분광계(inVia, Renishaw 제조)를 사용하여 실시예 28에서 수득한 아세트아미노펜 함침정의 단면의 광학 이미지 및 라만 현미경 이미지를 얻었다. 이미지는 1595 내지 1635 ㎝^-1의 산란 강도를 갖는 기준선과 신호 사이의 강도 비율을 사용하여 1초의 노출 시간과 1의 적분 수를 갖는 785 ㎚의 레이저 파장에서 만들어졌다(도 1). 도면에서 흰색으로 표시된 부분은 아세트아미노펜이 존재하는 영역이다. 이미지는, 아세트아미노펜 용액이 함침용 정제에 적하된 표면에 수직인 단면을 나타내며, 이미지의 위쪽은 적하 표면을 나타내고 이미지의 아래쪽은 적하 표면 반대 표면을 나타낸다. 이는, 아세트아미노펜이 적하 표면에서 반대 표면으로 이동한 결과로써 불균일하게 존재한다는 것을 나타낸다.

[표 1]

Claims (24)

1. 활성 약제학적 성분을 함침시키기 위한 정제로서, 정제는 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드를 포함하는, 정제.
2. 제1항에 있어서, 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드는 락토스, 수크로스, 트레할로스, 말토스, 만니톨, 에리트리톨, 크실리톨, 소르비톨 및 말티톨로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는, 정제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 모노사카라이드 및/또는 디사카라이드는 만니톨이고, 만니톨은 δ형 D-만니톨을 포함하는, 정제.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이론 공극률은 20% 내지 50%인, 정제.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 수불용성 중합체를 더 포함하는, 정제.
6. 제5항에 있어서, 수불용성 중합체는 크로스카르멜로스 나트륨, 카르멜로스, 크로스포비돈, 미정질 셀룰로스 및 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는, 정제.
7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 수불용성 중합체의 함량은 정제의 질량을 기준으로 0.1 내지 30 질량%인, 정제.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제를 더 포함하는, 정제.
9. 제8항에 있어서, 결합제는 유기용매 불용성 결합제, 유기용매 난용성 결합제 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는, 정제.
10. 제9항에 있어서, 유기용매는 에탄올 또는 이소프로필 알코올인, 정제.
11. 제8항에 있어서, 결합제는 폴리비닐 알코올, 풀루란, 크산탄 검 및 하이프로멜로스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는, 정제.
12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제의 함량은 정제의 질량을 기준으로 0.1 내지 10 질량%인, 정제.
13. 활성 약제학적 성분을 함침시키기 위한 정제의 생산 방법으로서,
    모노사카라이드 및/또는 디사카라이드를 용매와 혼합하여 혼합물을 수득하는 혼합 단계; 및
    혼합물을 타정하는 타정 단계를 포함하는, 생산 방법.
14. 제13항에 있어서, 타정 단계는 습윤 상태의 혼합물에 대하여 수행되는, 생산 방법.
15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 용매는 적어도 물을 포함하는, 생산 방법.
16. 제15항에 있어서, 용매는 유기용매를 더 포함하는, 생산 방법.
17. 제16항에 있어서, 용매 중 물과 유기용매의 질량비는 1:0.1 내지 1:10인, 생산 방법.
18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물은 수불용성 중합체를 더 포함하는, 생산 방법.
19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물은 결합제를 더 포함하는, 생산 방법.
20. 의약의 생산 방법으로서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 정제를 활성 약제학적 성분으로 함침시키는 함침 단계를 포함하는, 생산 방법.
21. 제20항에 있어서, 함침 단계는 활성 약제학적 성분을 정제 상에 적하하는 단계를 포함하는, 생산 방법.
22. 활성 약제학적 성분으로 함침된 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 정제를 포함하는, 의약.
23. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 정제; 및
    정제 내에 존재하는 활성 약제학적 성분
    을 포함하는 의약으로서,
    활성 약제학적 성분은 정제 내에 불균일하게 존재하는, 의약.
24. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 정제; 및
    활성 약제학적 성분
    을 포함하는, 키트.

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