CN115243723A - 片剂、药物、以及生产所述片剂和药物的方法及试剂盒 - Google Patents

片剂、药物、以及生产所述片剂和药物的方法及试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明着手解决的问题是提供一种具有优异的渗透性和活性药物成分保留能力的片剂或类似物。该目的通过用于用活性药物成分浸渍的片剂来实现，其中该片剂含有单糖和/或二糖。

Description

片剂、药物、以及生产所述片剂和药物的方法及试剂盒
技术领域
本发明涉及一种片剂和一种药物、其生产方法、以及一种试剂盒。
背景技术
用于将活性药物成分与稀释剂、粘结剂等混合并将混合物压片的步骤被认为是常规的片剂生产方法。这种方法允许使所有预期的活性药物成分都包括在所生产的片剂中。
作为新的片剂生产方法，非专利文献1披露了一种方法，其中制备含有硅酸铝镁、交联聚维酮和硬脂酸镁的液体可负载片剂(LLT)和含有环孢菌素A(CyA-SMEDDS)的自微乳化药物递送系统，并且然后将LLT浸入过量的CyA-SMEDDS中。在这种方法中，最初所制备的LLT不含有活性药物成分(环孢菌素)，其随后被添加至LLT中。
引证文献清单
非专利文献
非专利文献1：AAPS PharmSciTech[AAPS药学科技]，第10卷，第4期，第1388-1395页(2009)
发明内容
技术问题
之后将活性药物成分添加至片剂中的方法相比于常规片剂生产方法显现出各种优点，但是由于现有技术中所使用的多孔无机颗粒的二氧化硅在其表面上具有硅烷醇基团，因此二氧化硅可能与活性药物成分和其他成分相互作用，并且此外载体本身是不可溶的。因此，由于吸附在载体内的活性药物成分仅可以通过在液体中的自然分散被释放，因此与当片剂崩解或成分溶解时释放其成分的常规片剂相比，其释放特性差。因此，需要开发新的片剂，其将会采用这种方法而不使用具有各种问题的二氧化硅的多孔无机颗粒。这种片剂可以优选地具有普通片剂的特性，对活性药物成分是可渗透的，并且具有保留渗透的活性药物成分的特性。
因此，本发明的目的是提供一种具有优异的渗透性和活性药物成分保留能力的片剂、一种使用其的药物、以及用于生产该片剂和该药物的方法，以及一种试剂盒。
问题的解决方案
作为潜心研究的结果，诸发明人和其他人发现，含有单糖和/或二糖的片剂具有优异的渗透性和活性药物成分的保留能力。
本发明包括以下实施例。
[1]一种用于用活性药物成分浸渍的片剂，其中该片剂含有单糖和/或二糖。
[1-1]根据[1]所述的片剂，其中该单糖和/或二糖的含量是基于该片剂的质量60质量％至100质量％。
[1-2]根据[1]所述的片剂，其中该单糖和/或二糖的含量是基于该片剂的质量70质量％至98质量％。
[1-3]根据[1]所述的片剂，其中该单糖和/或二糖的含量是基于该片剂的质量80质量％至96质量％。
[1-4]根据[1]所述的片剂，其中该单糖和/或二糖的含量是基于该片剂的质量90质量％至94质量％。
[2]根据[1]至[1-4]中任一项所述的片剂，其中该单糖和/或二糖包括选自由以下组成的组中的至少一种：乳糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇。
[2-1]根据[2]所述的片剂，其中该单糖和/或二糖包括选自由以下组成的组中的至少一种：乳糖、甘露糖醇和山梨糖醇。
[2-2]根据[2]或[2-1]所述的片剂，其中该单糖和/或二糖包括甘露糖醇。
[3]根据[1]至[2-2]中任一项所述的片剂，其中该单糖和/或二糖是甘露糖醇，并且该甘露糖醇包括δ形D-甘露糖醇。
[4]根据[1]至[3]中任一项所述的片剂，其中理论孔隙率是从20％至50％。
[4-1]根据[1]至[3]中任一项所述的片剂，其中理论孔隙率是从25％至45％。
[4-2]根据[1]至[3]中任一项所述的片剂，其中理论孔隙率是从30％至40％。
[5]根据[1]至[4-2]中任一项所述的片剂，其进一步含有水不溶性聚合物。
[6]根据[5]所述的片剂，其中该水不溶性聚合物含有选自由以下组成的组中的至少一种：交联羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素。
[7]根据[5]或[6]所述的片剂，其中该水不溶性聚合物的含量是基于该片剂的质量从0.1质量％至30质量％。
[7-1]根据[5]或[6]所述的片剂，其中该水不溶性聚合物的含量是基于该片剂的质量从0.5质量％至20质量％。
[7-2]根据[5]或[6]所述的片剂，其中该水不溶性聚合物的含量是基于该片剂的质量从1质量％至15质量％。
[8]根据[1]至[7-2]中任一项所述的片剂，其进一步含有粘结剂。
[9]根据[8]所述的片剂，其中该粘结剂含有选自由以下组成的组中的至少一种：有机溶剂不溶性粘结剂、有机溶剂难溶性粘结剂、以及聚乙烯吡咯烷酮。
[10]根据[9]所述的片剂，其中该有机溶剂是乙醇或异丙醇。
[11]根据[8]所述的片剂，其中该粘结剂含有选自由以下组成的组中的至少一种：聚乙烯醇、普鲁兰多糖、黄原胶和羟丙甲纤维素。
[12]根据[8]至[11]中任一项所述的片剂，其中该粘结剂的含量是基于该片剂的质量从0.1质量％至10质量％。
[12-1]根据[8]至[11]中任一项所述的片剂，其中该粘结剂的含量是基于该片剂的质量从0.3质量％至8质量％。
[12-2]根据[8]至[11]中任一项所述的片剂，其中该粘结剂的含量是基于该片剂的质量从0.6质量％至6质量％。
[13]一种用于生产用于用活性药物成分浸渍的片剂的方法，该方法包括：将单糖和/或二糖与溶剂混合以获得混合物的混合步骤；以及将该混合物压片的压片步骤。
[13-1]根据[13]所述的生产方法，其中所使用的该溶剂的量是基于该片剂的构成成分(不包括溶剂)的总质量从1质量％至40质量％。
[13-2]根据[13]所述的生产方法，其中所使用的该溶剂的量是基于该片剂的构成成分(不包括溶剂)的总质量从10质量％至30质量％。
[13-3]根据[13]所述的生产方法，其中所使用的该溶剂的量是基于该片剂的构成成分(不包括溶剂)的总质量从15质量％至25质量％。
[14]根据[13]至[13-3]中任一项所述的生产方法，其中该压片步骤对处于湿状态的该混合物进行。
[15]根据[13]或[14]所述的生产方法，其中该溶剂至少含有水。
[16]根据[15]所述的生产方法，其中该溶剂进一步含有有机溶剂。
[16-1]根据[16]所述的生产方法，其中该有机溶剂是乙醇。
[17]根据[16]或[16-1]所述的生产方法，其中在该溶剂中该水与该有机溶剂的质量比是从1∶0.1至1∶10。
[17-1]根据[16]或[16-1]所述的生产方法，其中在该溶剂中该水与该有机溶剂的质量比是从1∶0.3至1∶5。
[17-2]根据[16]或[16-1]所述的生产方法，其中在该溶剂中该水与该有机溶剂的质量比是从1∶0.6至1∶3。
[18]根据[13]至[17-2]中任一项所述的生产方法，其中该混合物进一步含有水不溶性聚合物。
[19]根据[13]至[18]中任一项所述的生产方法，其中该混合物进一步含有粘结剂。
[20]一种用于生产药物的方法，该方法包括用活性药物成分浸渍根据[1]至[12-2]中任一项所述的片剂的浸渍步骤。
[21]根据[20]所述的生产方法，其中该浸渍步骤包括将该活性药物成分滴注到该片剂上。
[22]一种药物，其包含用活性药物成分浸渍的根据[1]至[12-2]中任一项所述的片剂。
[23]一种药物，其包含根据[1]至[12-2]中任一项所述的片剂和存在于该片剂内的活性药物成分，其中该活性药物成分不均匀地存在于该片剂中。
[24]一种试剂盒，其包括：根据[1]至[12-2]中任一项所述的片剂，以及活性药物成分。
本发明的有益效果
本发明提供了一种具有优异的渗透性和活性药物成分保留能力的片剂、一种使用其的药物、用于生产该片剂和该药物的方法、以及一种试剂盒。
附图说明
图1是对乙酰氨基酚片剂的截面的拉曼化学图像。
具体实施方式
<用于浸渍的片剂>
本发明的一个实施例涉及一种用于用活性药物成分浸渍的片剂(下文称为“用于浸渍的片剂”)，其含有单糖和/或二糖。使用单糖和/或二糖使得用活性药物成分浸渍用于浸渍的片剂更容易，并且浸渍的活性药物成分更容易保留在用于该用于浸渍的片剂中。
在本说明书中，“用于浸渍的片剂”是稍后有待用活性药物成分浸渍的片剂。用于浸渍的片剂可以不含有活性药物成分，或者可以已经含有稍后有待浸渍的活性药物成分中的一些，或者当药物(最终产品)含有两种或更多种活性药物成分时，可以仅含有一些种类的药物成分。当将活性药物成分添加至预制的用于浸渍的片剂中时，其然后可以被用作药物。将活性药物成分添加至用于浸渍的片剂中的该方法的优点包括易于改变活性药物成分的含量，可靠地将微小量的高活性药物成分以期望的量配混到每个用于浸渍的片剂中的能力，容易地配混多种活性药物成分的能力，对热等不稳定的活性药物成分在生产工艺期间将会分解的低风险，避免活性药物成分与其他成分之间的相互作用的能力，对生产规模效应的抗性，以及通过预先制备用于浸渍的片剂来生产最小所需量的研究药物和用于罕见疾病的药物的能力。
使用用于浸渍的片剂生产含有活性药物成分的片剂(药物)。一旦已经使得用于浸渍的片剂与含有活性药物成分的药物溶液接触，即可以通过干燥去除药物溶液的溶剂以获得含有活性药物成分的片剂(药物)。
当使用于浸渍的片剂与药物溶液接触时，该片剂可以吸收一定量的药物溶液，并且所吸收的药物溶液的全部或一部分可以被保留在该用于浸渍的片剂内持续一定的时间段。
在与含有活性药物成分的药物溶液接触之后，用于浸渍的片剂可以吸收一定量的药物溶液而不明显崩解(同时保持其外部形状)，并且可以保持该药物溶液直到干燥步骤完成。
为了将预定量的活性药物成分掺人用于浸渍的片剂中，可以确定与用于浸渍的片剂接触的药物溶液的浓度和量，使得含有预定量的活性药物成分的药物溶液不从用于浸渍的片剂中泄漏出。可替代地，可以将用于浸渍的片剂浸入特定浓度的药物溶液中，并且可以设定浸渍时间以便调节由用于浸渍的片剂所吸收的药物溶液的量(干燥之后药物中的药物量)。
可以使用用于浸渍的片剂生产具有常规药物产品的机械强度(硬度、易碎性)和与水接触时快速崩解的能力的快速崩解片剂。含有活性药物成分的口服崩解片剂也可以使用用于浸渍的片剂来生产。
单糖和二糖可以改进用于浸渍的片剂的渗透性、保留能力、强度和崩解特性。为了确保优异的渗透性、保留能力、强度和崩解特性，单糖和/或二糖的含量优选地是基于用于浸渍的片剂的质量至少60质量％、或更优选地至少70质量％、或还更优选地至少80质量％、或尤其是至少90质量％。单糖和/或二糖的最大含量没有特别限制，但可以是例如100质量％、或98质量％、或96质量％、或94质量％。
单糖和二糖的概念包括它们各自的糖醇，并且例如乳糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇是优选的，并且δ形D-甘露糖醇是更优选的。
用于浸渍的片剂优选地还含有水不溶性聚合物。在本说明书中，“水不溶性”意指“几乎不溶”，如由第17次修订的日本药典(17th Revised Japanese Pharmacopoeia)的通则所指示的(即，“溶解1g或1ml的溶质所需的溶剂的量”是“至少10,000ml”)。通过包括水不溶性聚合物，能够改进渗透性和崩解特性，同时维持用于浸渍的片剂的保留能力和强度。水不溶性聚合物的实例包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钙、部分地预糊化的淀粉、淀粉甘醇酸钠等。这些通常用作崩解剂。可以使用一种水不溶性聚合物或多个种类的组合。
因此，当用已溶解或分散在有机溶剂(诸如例如乙醇)中的活性药物成分浸渍时，用于浸渍的片剂可以维持其形状，水不溶性聚合物优选地在该有机溶剂中是不溶性的或难溶性的。在本说明书中，“难溶”意指“极难以溶解”(即，溶解1g或1ml的溶质所需的溶剂的量是从1,000ml至小于10,000ml)、“难以溶解”(即，溶解1g或1ml的溶质所需的溶剂的量是从100ml至小于1,000ml)、“稍微难以溶解”(即，溶解1g或1ml的溶质所需的溶剂的量是从30ml至小于100ml)，如由第17次修订的日本药典的通则所指示的。
除了乙醇之外，此处有机溶剂的其他实例包括异丙醇、1-丙醇、甲醇和DMF。
为了确保优异的渗透性、保留能力、强度和崩解特性，水不溶性聚合物的含量优选地是基于用于浸渍的片剂的质量从0.1质量％至30质量％、或更优选地从0.5质量％至20质量％、或还更优选地从1质量％至15质量％。
用于浸渍的片剂优选地还含有粘结剂，并且更优选地含有粘结剂与水不溶性聚合物一起。粘结剂可以改进渗透性和崩解特性，同时维持用于浸渍的片剂的保留能力和强度。粘结剂的实例包括聚乙烯醇(其可以是部分地皂化的)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙甲纤维素、普鲁兰多糖、黄原胶、瓜尔胶、明胶、角叉菜胶和琼脂。可以使用一种粘结剂或多个种类的组合。因此，当用已溶解或分散在有机溶剂(诸如乙醇)中的活性药物成分浸渍时，用于浸渍的片剂可以维持其形状，粘结剂优选地是在该有机溶剂中是不溶性的或难溶性的粘结剂。然而，可以有利地使用聚乙烯吡咯烷酮和羟丙甲纤维素，即使它们在乙醇中是可溶性的。
除了乙醇之外，此处有机溶剂的其他实例包括异丙醇、1-丙醇、甲醇和DMF。
为了确保优异的渗透性、保留能力、强度和崩解特性，粘结剂的含量优选地是基于用于浸渍的片剂的质量从0.1质量％至10质量％、或更优选地从0.3质量％至8质量％、或还更优选地从0.6质量％至6质量％。
用于浸渍的片剂还可以含有任选的成分至不会不利地影响效果的程度。任选的成分的实例包括赋形剂、润滑剂、助流剂、着色剂等。
赋形剂的实例包括玉米淀粉、碳酸钙、无水磷酸氢钙等。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氢化植物油、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等。
助流剂的实例包括轻质硅酸酐、水合二氧化硅、氧化钛、合成硅酸铝、硅酸铝镁等。
着色剂的实例包括焦油染料、天然染料等。
用于浸渍的片剂的特性可以通过调节其理论孔隙率来改变。例如，为了改进用于浸渍的片剂的渗透性、保留能力、强度和崩解特性，理论孔隙率优选地是从20％至50％、或更优选地从25％至45％、或还更优选地从30％至40％。
理论孔隙率可以通过使用高密度组合物并在低压下压缩和模制以增加片剂体积来增加，但同时所模制的产品还需要具有片剂所需的硬度和耐磨性特性。
理论孔隙率可以使用以下式(1)计算。
[数学式1]
Figure BDA0003827208820000101
固体体积可以基于以下式(2)计算。
[数学式2]
固体体积(cm3)＝(每种成分的配方质量(g/片剂)÷每种成分的真密度(g/cm3)的合计) 式(2)
可以使用已知的体积测量仪器诸如3D扫描仪(基恩士公司(Keyence Corp.)VL系列)来测量片剂体积。片剂体积还可以基于以下式(3)容易地计算。
[数学式3]
片剂体积(cm3)＝(片剂直径(cm)÷2)2×π×片剂厚度(cm)式(3)
以上式(3)是假定用于浸渍的片剂具有圆柱形状的简易计算方法。当用于浸渍的片剂具有带角边的圆柱形状并且需要计算角边的体积时，这可以使用帕普斯-古尔丁定理(Pappus-Guldin′stheorem)来计算和校正。当用于浸渍的片剂不是圆柱形时，可以使用不同的公式容易地计算体积。
用于浸渍的片剂的形状没有特别限制，但优选地片剂具有表面压痕。由于该压痕，能够避免当将含有活性药物成分的溶液或分散体滴注到片剂上时从用于浸渍的片剂溢出的问题。
<用于生产用于浸渍的片剂的方法>
本发明的一个实施例涉及一种用于生产用于浸渍的片剂的方法，其包括混合步骤和压片步骤。
混合步骤是将单糖和/或二糖与溶剂混合以获得混合物的步骤。优选地水不溶性聚合物也在混合步骤中混合和/或粘结剂也在混合步骤中混合，更优选地水不溶性聚合物和粘结剂也在混合步骤中混合。单糖和二糖、水不溶性聚合物和粘结剂的细节如以上在“用于浸渍的片剂”下所解释的。优选地将混合物在混合步骤中粒化。
在混合步骤中所使用的溶剂的实例包括水、乙醇、异丙醇、1-丙醇、甲醇和DMF。尽管这不是限制，但期望至少包括水作为溶剂以便改进保留能力和强度，并且更期望使用水和乙醇的混合溶剂。当使用水和乙醇的混合溶剂时，水和乙醇的质量比优选地是从1∶0.1至1∶10、或更优选地从1∶0.3至1∶5、或还更优选地从1∶0.6至1∶3。
基于用于浸渍的片剂的构成成分(不包括溶剂)的总质量，所使用的溶剂的量优选地是从1质量％至40质量％、或更优选地从10质量％至30质量％、或还更优选地从15质量％至25质量％。
在混合步骤中还可以使用任选的成分，只要不会不利地影响用于浸渍的片剂的效果。任选的成分的细节如以上在“用于浸渍的片剂”下所解释的。
混合方法包括例如湿法制粒、干法制粒等。尽管这不是特别的限制，但优选湿法制粒以便赋予用于浸渍的片剂高孔隙率和片剂所需的特性两者。
通常使用的设备和技术，诸如高剪切制粒机(Kawata SMV-20A)或流化床制粒，可以作为湿法制粒方法使用。
压片步骤是将混合步骤中所获得的混合物压片的步骤。压片步骤优选地对处于湿状态的混合物进行。
使用单冲压片装置(Autograph，岛津公司(Shimadzu Corp.))、旋转压片装置、快速崩解片剂模制机(EMT形模制机，三共制作所株式会社(Sankyo Seisakusho))等的常用设备和技术可以用于压片方法。
该实施例的生产方法还可以在压片步骤之后包括干燥步骤。干燥步骤是从所生产的用于浸渍的片剂中去除残留溶剂的步骤。
干燥方法的实例包括自然干燥，使用架式干燥器、通风干燥器或输送式干燥器(EDT形干燥器，三共制作所株式会社(Sankyo Seisakusho))通过空气流或热空气的干燥方法，以及冷冻干燥，真空干燥，微波干燥等。
<药物>
本发明的一个实施例涉及一种药物，其包含被浸渍在用于浸渍的片剂中(优选地被滴注到用于浸渍的片剂上)的活性药物成分。在通过随后将活性药物成分添加至用于浸渍的片剂中所获得的药物的情况下，活性药物成分可以不均匀地存在于片剂中。因此，药物可以被描述为含有用于浸渍的片剂和存在于用于浸渍的片剂中的活性药物成分的药物，其中活性药物成分不均匀地存在于用于浸渍的片剂中。
活性药物成分的不均匀存在是由于活性药物成分在添加至用于浸渍的片剂之后被添加。例如，在通过滴注活性药物成分所获得的药物的情况下，在用于浸渍的片剂的已经滴注活性药物成分的表面部分(滴注部分)上可能存在更多的活性药物成分。这意味着，滴注部分中的活性药物成分比在相同含量的活性药物成分均匀分布的片剂中对应于滴注部分的部分中的活性药物成分更量大，而在远离滴注部分的区域中活性药物成分的量更小。因此，确认活性药物成分的分布是验证生产药物的方法的一种方法。
“不均匀存在”可以意指例如在已经通过浸渍用活性药物成分浸渍的用于浸渍的片剂中，存在于用于浸渍的片剂的表面部分中的活性药物成分(下文称为“表面组分”)的量不同于存在于用于浸渍的片剂的中心部分中的活性药物成分(下文称为“中心组分”)的量，使得药物活性成分优先地分布在表面部分等附近。
可替代地，其可以意指在已经通过滴注用活性药物成分浸渍的用于浸渍的片剂中，存在于滴注部分中的活性药物成分(下文称为“滴注部分组分”)的量大于存在于与滴注部分相对的表面上的活性药物成分(下文称为“相对部分组分”)的量，使得药物活性成分优先地分布在滴注部分中。
一种用于确认表面组分和中心组分或者滴注部分组分和相对部分组分的不均匀分布的方法是通过使用拉曼光谱的光谱分析。使用包含用活性药物成分浸渍的用于浸渍的片剂的药物的截面图像(垂直于药物溶液已经滴注在其上的表面切割的截面)，可以通过显示叠加图像来确认活性药物成分在表面部分附近的优先分布，该叠加图像示出通过使用拉曼光谱的光谱分析检测的活性药物成分的分布。
活性药物成分的类型不受特别限制，但实例包括取决于患者体重以精细分级剂量开处方的活性药物成分，以及用于向正在针对许多不同病症服用许多不同药物的老年患者施用的活性药物成分。优点包括根据患者的体重在现场适当地调节剂量的能力以及在单种片剂中施用多种药物的能力，从而减少服用许多不同片剂的麻烦并有助于药物依从性。因此，可以存在一种或多种种类的活性药物成分。活性药物成分可以是用于准药物(quasi-drug)中的活性成分，并且在这种情况下，该实施例的药物包括准药物。活性药物成分还可以是营养成分、或与功能食品相关的成分，并且在这种情况下，该实施例的药物包括含有此类成分的功能食品。根据剂量适当调节活性药物成分的含量。
为了改进药物的快速崩解特性，药物的理论孔隙率优选地是从20％至50％、或更优选地从25％至45％、或还更优选地从30％至40％。由于药物的理论孔隙率取决于用于浸渍的片剂的理论孔隙率，因此可以通过调节用于浸渍的片剂的理论孔隙率来调节药物的理论孔隙率。药物的理论孔隙率可以通过类似于用于确定用于浸渍的片剂的理论孔隙率的方法来确定。
药物还可以在其表面上具有包衣层。包衣层的类型的实例包括糖衣、膜包衣等。
<用于生产药物的方法>
本发明的一个实施例涉及一种药物生产方法，其包括浸渍步骤。
浸渍步骤是用活性药物成分浸渍用于浸渍的片剂的步骤。在本说明书中，“浸渍”意指使用于浸渍的片剂含有活性药物成分。浸渍的方法不受特别限制，但可以例如是将活性药物成分的溶液或分散体滴注到用于浸渍的片剂上的方法(下文称为“滴注方法”)或者将用于浸渍的片剂浸入此种溶液或分散体中的方法(下文称为“浸渍方法”)。从用指定量的活性药物成分可靠地浸渍的角度来看，优选滴注方法。
含有活性药物成分的溶液或分散体的溶剂不受特别限制，只要其是药理学上可接受的(即，具有低毒性的溶剂)。药理学上可接受的溶剂的实例包括乙醇、异丙醇、1-丙醇、甲醇和DMF。乙醇是对于确保高度安全所期望的。
在浸渍步骤中所使用的用于浸渍的片剂具有特定的渗透性和保留能力。含有活性药物成分的溶液或分散体的浓度和量可以根据该渗透性和保留能力适当调节，使得所期望的活性药物成分可以在药物中配混。在滴注方法的情况下，如果调节浓度和量使得所滴注的溶液或分散体可以快速地渗透而不从用于浸渍的片剂渗漏并且在用于浸渍的片剂中保留特定的时间段(诸如滴注与干燥步骤开始之间的时间)，则生产控制更容易。
在本说明书中，“渗透性”意指含有活性药物成分的溶液或分散体渗透用于浸渍的片剂的容易程度。从生产效率的角度来看，期望含有活性药物成分的溶液或分散体能够快速地渗透到用于浸渍的片剂内部。以下实例中所描述的渗透时间可以用作渗透性的基准。尽管更短的渗透时间是有利的，但在转移至干燥步骤期间，溶液或分散体已经渗透用于浸渍的片剂就足够了，并且可以采用120秒内的基准。另一方面，如果保留能力不足并且存在从片剂的快速渗漏，则约10秒的短渗透时间可能使得难以控制生产工艺条件。
在本说明书中，“保留能力”意指已经被浸渍在用于浸渍的片剂中的活性药物成分的溶液或分散体可以被保留而不从片剂中渗漏。如以下实例中所示出的，当一定量的分散体或溶液已经被滴注到用于浸渍的片剂上时，用于浸渍的片剂的保留能力可以通过确认溶液或分散体是否已经被保留以及保留的程度来定性地评价。易于以一定量保留溶液或分散体的用于浸渍的片剂对于扩大用于该实施例的药物的生产条件的范围是有利的。当设定生产条件时，可以调节溶液或分散体的浓度或量以适配所确认的保留能力，还可以使用粘度调节剂调节溶液或分散体的粘度，并且还可以调节其他工艺条件。用于浸渍的片剂的保留能力也可以通过改变滴注在用于浸渍的片剂上的溶液或分散体的量并且确定当渗漏开始时所保留的液体的量(可以被保留的最大量)来定量地评价。尽管具有更大保留能力的片剂对于生产药物是有利的，但是一定程度的保留能力是足够的，因为活性药物成分的配混量也可以通过控制溶液或悬浮液等的条件来控制。
用于浸渍的片剂可以具有足以经受住浸渍步骤和后续步骤的硬度、或足以允许通过这些步骤所生产的药物经受住分配期间的冲击的硬度。
该实施例的生产方法还可以包括在浸渍步骤之后的干燥步骤。干燥步骤是从所生产的药物中去除残留溶剂的步骤。
干燥的方法包括自然干燥，使用架式干燥器、通风干燥器或输送式干燥器(EDT型干燥器，三共制作所株式会社(Sankyo Seisakusho))通过空气流或热空气的干燥方法，以及冷冻干燥，真空干燥等。
该实施例的生产方法还可以包括在干燥步骤之后的包衣步骤。包衣步骤是在药物的表面上形成包衣层的步骤。包衣层的细节如以上在“药物”下所解释的。
包衣方法的实例包括锅包衣(pan coating)和喷雾包衣(spray coating)，在该锅包衣中片剂被置于包衣锅中并滚动以均匀地包衣整个片剂，在该喷雾包衣中包衣剂被用喷雾嘴部分地施用至竖立的片剂。包衣层可以覆盖整个片剂或仅片剂的一部分。
该实施例的生产方法的优点包括易于改变活性药物成分的含量，可靠地将微小量的高活性药物成分以期望的量配混到用于浸渍的片剂中的能力，避免活性药物成分与其他成分之间的相互作用的能力，对热等不稳定的活性药物成分在生产工艺期间将会分解的低风险，避免活性药物成分与其他成分之间的相互作用的能力，对生产规模效应的抗性，以及通过预先制备用于浸渍的片剂来生产最小所需量的实验药物和用于罕见疾病的药物的能力。
<试剂盒>
本发明的一个实施例涉及一种试剂盒，其含有用于浸渍的片剂和活性药物成分。试剂盒还可以含有用于溶解或分散活性药物成分的溶剂。试剂盒还可以含有说明使用方法的手册。使用该试剂盒，能够在药物将被实际使用的地点生产药物。
[实例]
以下使用实例和对比实例更详细地解释本发明，但这些不限制本发明的技术范围。
<评价用于浸渍的片剂>
(渗透性)
评价以下实例和对比实例中所生产的用于浸渍的片剂的乙醇渗透性(滴注乙醇渗透时间)。渗透时间是从将50μl的乙醇滴注到片剂表面(片剂的顶部)上直至乙醇从片剂表面完全消失所花费的时间。
(保留能力)
测量以下实例和对比实例中所生产的用于浸渍的片剂的乙醇保留能力。为了评价保留能力，将50μl的乙醇滴注到片剂表面(片剂的顶部)上，并且一旦这已经完全渗透，就观察乙醇从片剂表面(片剂的底部)的渗漏，并且在A至C的标度上评价保留能力，其中A是最好的并且C是最差的。
(理论孔隙率)
基于以上式(1)至(3)评价以下实例和对比实例中所生产的用于浸渍的片剂的理论孔隙率。
(硬度)
使用硬度测试仪测量以下实例和对比实例中所生产的用于浸渍的片剂的硬度(N)。
(崩解时间)
测量以下实例和对比实例中所生产的用于浸渍的片剂的崩解时间。根据日本药典的通用崩解测试方法，使用纯化水评价崩解时间。
<生产和测试用于浸渍的片剂>
(实例1)至(实例4)
将0.6g的纯化水(RO水)与0.6g的无水乙醇(由关东化学株式会社(KantoChemical)生产的)混合，置于研钵中，与6.0g的δ形D-甘露糖醇(默克公司(Merck)，ParteckDelta M)混合，并且用研钵粒化3分钟以获得颗粒状产品。将颗粒状产品用筛(JP 16，1,000μm目)破碎以获得湿颗粒。用单冲压片装置(Autograph，由岛津公司(Shimadzu)生产的)将湿颗粒压片成8mm的片剂直径和150mg的片剂质量，并且在60℃下干燥以获得用于浸渍的片剂。
通过调整压片期间的压片压力获得四种用于浸渍的片剂以制备具有不同理论孔隙率的片剂。按从最低理论孔隙率的顺序，这些用于浸渍的片剂是实例1至4。
(测试实例1至4)
评价实例1至4的渗透性、保留能力、硬度和崩解时间。还计算了理论孔隙率。结果在表1中示出。
结果示出，所有实例1至4均具有良好的渗透性和保留能力(A)。它们还具有片剂所需的硬度和崩解时间的特性。在理论孔隙率方面，看起来理论孔隙率越高，渗透性越好。
(实例5)
将5.7g的δ形D-甘露糖醇(默克公司(Merck)，Parteck Delta M)和0.3g的低取代羟丙基纤维素(信越化学工业株式会社(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，LH-31)置于研钵中并用研钵混合3分钟。将0.6g的纯化水和0.6g的无水乙醇(关东化学株式会社(KantoChemical))的混合溶剂以其整体添加至所得混合物中，然后用研钵将其粒化3分钟以获得颗粒状产品。将颗粒状产品用筛(JP 16，1,000μm目)破碎以获得湿颗粒。用单冲压片装置(Autograph，岛津公司(Shimadzu))将湿颗粒压片成8mm的片剂直径和150mg的片剂质量，并且在60℃下干燥以获得用于浸渍的片剂。
(测试实例5)
评价实例5的渗透性、保留能力、硬度和崩解时间。还计算了理论孔隙率。结果在表1中示出。
结果示出，与实例1至4相比，用还含有低取代羟丙基纤维素(LH-31)的实例5，维持了良好的保留能力(A)，并且渗透性被改进。崩解时间也更短，并且获得了良好的硬度结果。
(实例6)
将6g的(部分地皂化的)聚乙烯醇(合成化学工业株式会社(Nippon SyntheticChemical Industry Co.，Ltd)GohsenolTM EG-05)溶解在30g的纯化水中，以获得16.7％聚乙烯醇溶液。将0.3g的纯化水和0.6g的无水乙醇(关东化学株式会社(Kanto Chemical))与0.36g的16.7％聚乙烯醇溶液混合，以获得粘结溶液。将5.64g的δ形D-甘露糖醇(默克公司(Merck)，Parteck Delta M)和0.3g的低取代羟丙基纤维素(信越化学工业株式会社(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，LH-31)置于研钵中并用研钵混合3分钟。将所有粘结溶液添加至所得混合物中，然后用研钵将其粒化3分钟以获得颗粒状产品。将颗粒状产品用筛(JP16，1,000μm目)破碎以获得湿颗粒。用单冲压片装置(Autograph，岛津公司(Shimadzu))将湿颗粒压片成8mm的片剂直径和150mg的片剂质量，并且在60℃下干燥以获得用于浸渍的片剂。
(实例7)
将0.6g的聚维酮(由ISP生产的，PlasdoneTM K-29/32)溶解在1.2g的纯化水和无水乙醇的混合物(50％混合溶液)中，以获得粘结溶液。然后在与实例6相同的条件下使用该粘结溶液遵照表1的组成表生产用于浸渍的片剂。
(测试实例6和7)
评价实例6和7的渗透性、保留能力、硬度和崩解时间。还计算了理论孔隙率。结果在表1中示出。
结果示出，用还含有粘结剂的实例6和7，维持了良好的渗透性和保留能力(A)，并且与实例5相比，在更短的崩解时间方面获得了更好的结果。还获得了良好的硬度结果。
(实例8)
用低取代羟丙基纤维素(LH-11)代替实例6的低取代羟丙基纤维素(LH-31)，并在与实例6相同的条件下遵照表1的组成表生产用于浸渍的片剂。
(实例9)
用低取代羟丙基纤维素(LH-21)代替实例6的低取代羟丙基纤维素(LH-31)，并在与实例6相同的条件下遵照表1的组成表生产用于浸渍的片剂。
(实例10)
用交联羧甲基纤维素钠(FMC国际公司(FMC International Inc.)，Ac-Di-Sol)代替实例6的低取代羟丙基纤维素，并在与实例6相同的条件下遵照表1的组成表生产用于浸渍的片剂。
(实例11)
用羧甲纤维素(五德化学株式会社(Gotoku Chemical)NS-300)代替实例6的低取代羟丙基纤维素，并在与实例6相同的条件下遵照表1的组成表生产用于浸渍的片剂。
(实例12)
用交联聚维酮(由ISP生产的，Polyplasdone XL-10)代替实例6的低取代羟丙基纤维素，并在与实例6相同的条件下遵照表1的组成表生产用于浸渍的片剂。
(实例13)
用微晶纤维素(由旭化成株式会社(Asahi Kasei)生产的，日本药典CeolusTM PH-101)代替实例6的低取代羟丙基纤维素，并在与实例6相同的条件下遵照表1的组成表生产用于浸渍的片剂。
(测试实例8至13)
评价实例8至13的渗透性、保留能力、硬度和崩解时间。还计算了理论孔隙率。结果在表1中示出。
结果示出，用含有除了实例6的低取代羟丙基纤维素(LH-31)之外的水不溶性聚合物的实例8至13获得了良好的渗透性和保留能力(A)。在崩解时间和硬度方面也获得了良好的结果。
(实例14)
将0.6g的羟丙甲纤维素2910(信越化学工业株式会社(Shin-EtsuChemical)，TC-5E日本药典羟丙甲纤维素)溶解在1.2g的无菌纯化水和无水乙醇的混合溶液(50％混合溶液)中，以获得粘结溶液。在与实例6相同的条件下使用该粘结溶液遵照表1的组成表获得用于浸渍的片剂。
(实例15)
将0.6g的普鲁兰多糖(林原株式会社(Hayashibara Co.，Ltd.)，日本药典普鲁兰多糖)溶解在1.2g的无菌纯化水和无水乙醇的混合溶液(50％混合溶液)中，以获得粘结溶液。在与实例6相同的条件下使用该粘结溶液遵照表1的组成表获得用于浸渍的片剂。
(实例16)
将0.6g的黄原胶(丹尼斯克公司(Danisco)，GrindstedTM Xanthan J)溶解在1.2g的无菌纯化水和无水乙醇的混合溶液(50％混合溶液)中，以获得粘结溶液。在与实例6相同的条件下使用该粘结溶液遵照表1的组成表获得用于浸渍的片剂。
(测试实例14至16)
评价实例14至16的渗透性、保留能力、硬度和崩解时间。还计算了理论孔隙率。结果在表1中示出。
结果示出，用含有不同于实例6的聚乙烯醇的粘结剂的实例14至16也获得了良好的渗透性和保留能力(A)。在崩解时间和硬度方面也获得了良好的结果。
(实例17)
将实例6中的δ形D-甘露糖醇的量变为5.34g并且将低取代羟丙基纤维素的量变为0.6g，并在与实例6相同的条件下遵照表1的组成表生产用于浸渍的片剂。
(实例20)
将实例6中的δ形D-甘露糖醇的量变为5.94g并且将低取代羟丙基纤维素省去，并在与实例6相同的条件下遵照表1的组成表生产用于浸渍的片剂。
(测试实例17和20)
评价实例17和20的渗透性、保留能力、硬度和崩解时间。还计算了理论孔隙率。结果在表1中示出。
还考虑到实例6，结果示出，当包括粘结剂时，当水不溶性聚合物的含量是用于浸渍的片剂的总量的5％或10％时，获得了良好的渗透性和保留能力(A)，并且在崩解时间和硬度方面也获得了良好的结果。
在不含有水不溶性聚合物的实例20中也获得了在渗透性、崩解时间和硬度方面的良好结果。然而，观察到少量的渗漏(保留能力(B))。
(实例18)
使用0.72g的16.7％聚乙烯醇溶液和0.6g的无水乙醇的混合物作为粘结溶液。也将实例6中的δ形D-甘露糖醇的量变为5.58g，并在与实例6相同的条件下遵照表1的组成表生产用于浸渍的片剂。
(测试实例18)
评价实例18的渗透性、保留能力、硬度和崩解时间。还计算了理论孔隙率。结果在表1中示出。
还考虑到实例5和6，结果示出，当包括水不溶性聚合物时，当粘结剂的含量是用于浸渍的片剂的总量的0％、1％或2％时，获得了良好的渗透性和保留能力(A)，并且在崩解时间和硬度方面也获得了良好的结果。
(实例19)
使用0.3g的16.7％聚乙烯醇、0.25g的纯化水和0.5g的无水乙醇的混合物作为粘结溶液。也将实例6中的δ形D-甘露糖醇的量变为4.7g并且将低取代羟丙基纤维素的量变为0.25g，并在与实例6相同的条件下遵照表1的组成表生产用于浸渍的片剂。
(实例21)
使用0.3g的16.7％聚乙烯醇和0.75g的纯化水的混合物作为粘结溶液。也将实例6中的δ形D-甘露糖醇的量变为4.7g并且将低取代羟丙基纤维素的量变为0.25g，并在与实例6相同的条件下遵照表1的组成表生产用于浸渍的片剂。
(对比实例1)
将4.7g的δ形D-甘露糖醇(默克公司(Merck)，Parteck Delta M)、0.25g的低取代羟丙基纤维素(信越化学工业株式会社(Shin-Etsu Chemical)LH-31)和0.05g的(部分地皂化的)聚乙烯醇置于研钵中并用研钵混合3分钟。将1.0g的无水乙醇添加至所得混合物中，然后用研钵将其粒化3分钟以获得颗粒状产品。将颗粒状产品用筛(JP16，1,000μm目)湿法破碎以获得湿颗粒状产品。在与实例6相同的条件下进行模制和干燥以生产片剂。
(测试实例19和21以及对比测试实例1)
评价实例19和21以及对比实例1的渗透性、保留能力和硬度。还计算了理论孔隙率。结果在表1中示出。
结果示出，在使用无菌纯化水和无水乙醇的混合溶剂的实例19中，获得了良好的渗透性、保留能力(A)和硬度。
在仅使用无菌纯化水作为溶剂的实例21中，在渗透性和硬度方面也获得了良好的结果。然而，观察到少量的渗漏(保留能力(B))。
然而，在仅使用无水乙醇作为溶剂的对比实例1中，片剂所需的硬度品质非常差，并且片剂易碎且不适合作为用于浸渍的片剂。
(实例22)
用山梨糖醇(罗盖特日本(Roquette Japan)，NeosorbTM P650)代替实例6的δ形D-甘露糖醇，并在与实例6相同的条件下遵照表1的组成表生产片剂。
(实例23)
用乳糖一水合物(DMV，PharmatoseTM 200M)代替实例6的δ形D-甘露糖醇，并在与实例6相同的条件下遵照表1的组成表生产片剂。
(实例24)
用＝形D-甘露糖醇(默克公司(Merck)，Parteck M100)代替实例6的δ形D-甘露糖醇(默克公司(Merck)，Parteck Delta M)，并在与实例6相同的条件下遵照表1的组成表生产片剂。
(测试实例22至24)
评价实例22至24的渗透性、保留能力、硬度和崩解时间。还计算了理论孔隙率。结果在表1中示出。
结果示出，在其中使用山梨糖醇、乳糖水合物和β形D-甘露糖醇代替δ形D-甘露糖醇的全部实例22至24中，均获得了良好的渗透性、硬度和崩解时间。在保留能力方面，在实例22、23和24(保留能力(B))中观察到轻微量的渗漏。
(对比实例2)
将3g的(部分地皂化的)聚乙烯醇(合成化学工业株式会社(Nippon SyntheticChemical Industry Co.，Ltd)GohsenolTM EG-05)溶解在30g的纯化水中，以获得9.1％聚乙烯醇溶液。将0.6g的无水乙醇(关东化学株式会社(Kanto Chemical))与0.66g的9.1％聚乙烯醇溶液混合，以获得粘结溶液。将5.94g的多糖微晶纤维素(旭化成株式会社(AsahiKasei)，CeolusTM PH-101)置于研钵中，将以上粘结溶液以其整体加入，并用研钵将其粒化3分钟以获得颗粒状产品。将颗粒状产品用筛(JP 16，1,000μm目)湿法破碎以获得湿颗粒状产品。用单冲压片装置(Autograph，岛津公司(Shimadzu))将湿颗粒状产品压片成8mm的片剂直径和150mg的片剂质量，并且在60℃下干燥以获得用于浸渍的片剂。
(对比测试实例2)
评价对比实例2的渗透性、保留能力和硬度。还计算了理论孔隙率。结果在表1中示出。
结果示出，在含有多糖微晶纤维素但不含单糖或二糖的对比实例2中，大部分滴注的乙醇渗漏出片剂(保留能力(C))，其不可以用作用于浸渍的片剂。
<生产和测试药物>
(实例25)
将32.5g的(部分地皂化的)聚乙烯醇添加至650g的加热的无菌纯化水(吉田制药公司(Yoshida Pharmaceutical))中并用气动马达通过搅拌溶解，以获得聚乙烯醇水溶液。将25g的无水乙醇添加至105g的聚乙烯醇水溶液中并搅拌，以获得130g的粘结溶液。将其重复4次以获得总共520g的粘结溶液。将2350g的δ形D-甘露糖醇和125g的低取代羟丙基纤维素置于高剪切制粒机(川田制作所株式会社(Kawada Seisakusho)，Supermix SMV-20)中，并在800rpm的叶轮速度下混合3分钟。继续混合，同时添加130g的粘结溶液并造粒1分钟。将其重复4次以获得颗粒状产品。用研磨机(Fukae Powtec TC-150)在800rpm的叶轮速度下用4.0mmφ的筛孔尺寸将颗粒状产品压碎，以获得湿颗粒。用湿式压片机(三共制作所株式会社(Sankyo Seisakusho)EMT/ETD-18)在50-350N的模制压力下将压片颗粒模制成8.0mm的直径和160mg的干质量，并在60℃下干燥以获得用于浸渍的片剂。
将100mg的对乙酰氨基酚溶解在800mg的乙醇中以获得对乙酰氨基酚溶液。将42mg的所得对乙酰氨基酚溶液滴注到用于浸渍的片剂上，使得溶液渗透这些片剂。然后将这些片剂在50℃恒温室中干燥以获得含有对乙酰氨基酚的5mg片剂。
(实例26)
将100mg的西咪替丁(cimetidine)溶解在600mg的甲醇中以获得西咪替丁溶液。将每片剂35mg的西咪替丁溶液滴注到实例25中所生产的片剂上，使得溶液渗透这些片剂。然后将这些片剂在50℃恒温室中干燥以获得含有西咪替丁的5mg片剂。
(实例27)
将100mg的法莫替丁(famotidine)溶解在600mg的DMF中以获得法莫替丁溶液。将每片剂35mg的法莫替丁溶液滴注到实例25中所生产的片剂上，使得溶液渗透这些片剂。然后将这些片剂在50℃恒温室中干燥以获得5mg法莫替丁浸渍的片剂。
(测试实例25至27)
将各自100mg的对乙酰氨基酚、西咪替丁和法莫替丁称人100ml烧瓶中，溶解在50％甲醇中并且然后稀释以获得标准溶液。将实例25至27中所制备的这些浸渍的片剂分别置于量瓶中添加50％甲醇，并搅拌其以使片剂崩解。将所得分散体在10,000rpm下离心10分钟，并将上清液取作测试溶液。用UV-可见分光光度计测量标准溶液和测试溶液的吸光度，并基于吸光度比值计算含量。对乙酰氨基酚、西咪替丁和法莫替丁的测量波长分别给出为246nm、218nm和287nm。背景测量波长是650nm。对每种浸渍的片剂的三片进行评价，计算平均值，并且对乙酰氨基酚浸渍的片剂、西咪替丁浸渍的片剂和法莫替丁浸渍的片剂的含量分别是99.3％、97.6％和100.0％。
(实例28)
将500mg的对乙酰氨基酚溶解在500μl的无水乙醇中以制备对乙酰氨基酚溶液。将20μl的对乙酰氨基酚溶液滴注到实例25中所制备的用于浸渍的片剂上，然后用微波(三洋电机株式会社(Sanyo Electric)EMO-FZ40)在1000W下干燥1分钟，以获得对乙酰氨基酚浸渍的片剂。
(测试实例28)
使用拉曼光谱仪(inVia，由雷尼绍公司(Renishaw)生产的)获得实例28中所获得的对乙酰氨基酚浸渍的片剂的截面的光学图像和拉曼显微镜图像。在785nm的激光波长下，用1秒的曝光时间和1的积分数，使用信号与基线之间的强度比，用1595cm-1至1635cm-1的散射强度来制备图像(图1)。图中以白色示出的部分是存在对乙酰氨基酚的区域。图像示出了垂直于其上将对乙酰氨基酚溶液滴注在用于浸渍的片剂上的表面的截面，其中图像的上侧示出了滴注表面，并且图像的下侧示出了与滴注表面相对的表面。这示出，对乙酰氨基酚是不均匀地存在的，这是由于从滴注表面朝向相对表面移动的结果。
[表1]
Figure BDA0003827208820000281
Figure BDA0003827208820000291
Figure BDA0003827208820000301

Claims (24)

1.一种用于用活性药物成分浸渍的片剂，其中该片剂含有单糖和/或二糖。
2.根据权利要求1所述的片剂，其中，该单糖和/或二糖包括选自由以下组成的组中的至少一种：乳糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇。
3.根据权利要求1或2所述的片剂，其中，该单糖和/或二糖是甘露糖醇，并且该甘露糖醇包括δ形D-甘露糖醇。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的片剂，其中，理论孔隙率是从20％至50％。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的片剂，其进一步含有水不溶性聚合物。
6.根据权利要求5所述的片剂，其中，该水不溶性聚合物含有选自由以下组成的组中的至少一种：交联羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素。
7.根据权利要求5或6所述的片剂，其中，该水不溶性聚合物的含量是基于该片剂的质量从0.1质量％至30质量％。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的片剂，其进一步含有粘结剂。
9.根据权利要求8所述的片剂，其中，该粘结剂含有选自由以下组成的组中的至少一种：有机溶剂不溶性粘结剂、有机溶剂难溶性粘结剂、以及聚乙烯吡咯烷酮。
10.根据权利要求9所述的片剂，其中，该有机溶剂是乙醇或异丙醇。
11.根据权利要求8所述的片剂，其中，该粘结剂含有选自由以下组成的组中的至少一种：聚乙烯醇、普鲁兰多糖、黄原胶和羟丙甲纤维素。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的片剂，其中，该粘结剂的含量是基于该片剂的质量从0.1质量％至10质量％。
13.一种用于生产用于用活性药物成分浸渍的片剂的方法，该方法包括：
将单糖和/或二糖与溶剂混合以获得混合物的混合步骤；以及
将该混合物压片的压片步骤。
14.根据权利要求13所述的生产方法，其中，该压片步骤对处于湿状态的该混合物进行。
15.根据权利要求13或14所述的生产方法，其中，该溶剂至少含有水。
16.根据权利要求15所述的生产方法，其中，该溶剂进一步含有有机溶剂。
17.根据权利要求16所述的生产方法，其中，在该溶剂中该水与该有机溶剂的质量比是从1:0.1至1:10。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的生产方法，其中，该混合物进一步含有水不溶性聚合物。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的生产方法，其中，该混合物进一步含有粘结剂。
20.一种用于生产药物的方法，该方法包括用活性药物成分浸渍根据权利要求1至12中任一项所述的片剂的浸渍步骤。
21.根据权利要求20所述的生产方法，其中，该浸渍步骤包括将该活性药物成分滴注到该片剂上。
22.一种药物，其包含用活性药物成分浸渍的根据权利要求1至12中任一项所述的片剂。
23.一种药物，其包含：
根据权利要求1至12中任一项所述的片剂；以及
存在于该片剂内的活性药物成分，其中，
该活性药物成分不均匀地存在于该片剂中。
24.一种试剂盒，其包含：
根据权利要求1至12中任一项所述的片剂；以及
活性药物成分。
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