KR20220143065A - 경피 흡수 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 탄도스피론의 약효가 발휘되는 데 충분한 혈중 농도를 유지할 수 있고, 그리고 열, 습도 및 광에 대한 보존 안정성도 양호한 경피 흡수 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 레불린산을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제이며, 제제 중의 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 피부 투과성이 우수하고, 열이나 광에 대한 보존 안정성이 양호한 탄도스피론 경피 흡수 제제를 제공할 수 있다.
Description
본 발명은, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경피 흡수 제제에 관한 것이다.
(1R,2S,3R,4S)-N-[4-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]부틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카르복시이미드(일반명 「탄도스피론」)는, 선택적인 세로토닌 1A 수용체 아고니스트이며, 일본에서는 탄도스피론시트르산염정(상품명: 세딜(등록 상표)정)이 항불안약으로서 시판되고 있다.
특허문헌 1 내지 3에는, 탄도스피론을 함유하는 경피 흡수 제제가 개시되어 있다.
본 발명은, 탄도스피론의 피부 투과성이 향상되고, 제제의 보존 안정성이 우수한 탄도스피론 함유 경피 흡수 제제를 제공한다.
본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 레불린산을 배합함으로써, 탄도스피론의 피부 투과성이 향상되는 것을 발견하고, 이에 의해, 탄도스피론 함유 경피 흡수 제제의 도포량이나 살포량이 적어도 되는 것, 혹은 제제 면적을 작게 할 수 있는 것을 가능하게 하였다. 또한, 레불린산에 특정한 첨가제 (iii)을 병용함으로써, 탄도스피론의 피부 투과성의 향상에 있어서 상승 효과가 발휘되는 것을 발견하였다.
본 발명자들은, 더욱 예의 검토를 더한 결과, 특정한 첨가제 (iv)를 배합함으로써, 탄도스피론의 피부 투과성의 향상을 유지하면서, 안정성이 양호한 경피 흡수 제제가 얻어지는 것을 발견하였다. 본 발명은, 이 점에 있어서도 우수하다.
즉, 본 발명은, 이하와 같다.
[1]
경피 흡수층을 갖는 경피 흡수 제제이며, 해당 경피 흡수층이,
(i) 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및
(ii) 레불린산 또는 그 약학적으로 허용되는 염
을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제(이하, 「본 발명의 경피 흡수 제제」라고 칭하기도 한다.).
[2]
첩부 제제의 형태인, 상기 [1]에 기재된 경피 흡수 제제(이하, 「본 발명의 첩부 제제」라고 칭하기도 한다.).
[3]
추가로 (iii) 다가 알코올지방산에스테르 및 지방산아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 첨가제를 함유하는, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 경피 흡수 제제.
[4]
추가로 상기 경피 흡수층이 올레산을 함유하는, 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 것에 기재된 경피 흡수 제제.
[5]
추가로 (iv) 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀, 티오황산나트륨, 2-머캅토벤즈이미다졸, 갈산프로필, α-토코페롤, 아황산나트륨 및 아황산수소나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 첨가제를 함유하는, 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 것에 기재된 경피 흡수 제제.
[6]
(i)이 탄도스피론인, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 것에 기재된 경피 흡수 제제.
[7]
(ii)가 레불린산인, 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 것에 기재된 경피 흡수 제제.
[8]
(iv)가 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀을 포함하는, 상기 [5] 내지 [7] 중 어느 것에 기재된 경피 흡수 제제.
[9]
(iv)가 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 및 티오황산나트륨을 포함하는, 상기 [5] 내지 [8] 중 어느 것에 기재된 경피 흡수 제제.
[10]
(iii)이 다가 알코올지방산에스테르를 함유하는, 상기 [3] 내지 [9] 중 어느 것에 기재된 경피 흡수 제제.
[11]
(iii)이 프로필렌글리콜지방산에스테르를 함유하는, 상기 [3] 내지 [10] 중 어느 것에 기재된 경피 흡수 제제.
[12]
상기 경피 흡수 제제가, 추가로 (v) 1가 알코올지방산에스테르를 함유하는, 상기 [1] 내지 [11] 중 어느 것에 기재된 경피 흡수 제제.
[13]
상기 (v) 1가 알코올지방산에스테르가, 미리스트산이소프로필 및/또는 팔미트산이소프로필인, 상기 [12]에 기재된 경피 흡수 제제.
[14]
상기 경피 흡수층 100중량% 중의 (i)의 함유량이, 0.1 내지 30중량%인, 상기 [1] 내지 [13] 중 어느 것에 기재된 경피 흡수 제제.
[15]
상기 경피 흡수층 100중량% 중의 (ii)의 함유량이, 0.1 내지 20중량%인, 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 것에 기재된 경피 흡수 제제.
[16]
상기 경피 흡수층 100중량% 중의 (ii)의 함유량이, 3 내지 10중량%인, 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재된 경피 흡수 제제.
[17]
상기 경피 흡수층 100중량% 중의 (ii)의 함유량이, 6 내지 7중량%인, 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재된 경피 흡수 제제.
[18]
상기 경피 흡수층 100중량% 중의 (iv)의 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀의 함유량이, 0.001 내지 10중량%인, 상기 [5] 내지 [17] 중 어느 것에 기재된 경피 흡수 제제.
[19]
상기 경피 흡수층 100중량% 중의 (iv)의 티오황산나트륨의 함유량이, 무수물로서 0.001 내지 7중량%인, 상기 [5] 내지 [18] 중 어느 것에 기재된 경피 흡수 제제.
[20]
상기 경피 흡수층 100중량% 중의 (iv)의 2-머캅토벤즈이미다졸의 함유량이, 0.001 내지 5중량%인, 상기 [5] 내지 [19] 중 어느 것에 기재된 경피 흡수 제제.
[21]
상기 경피 흡수층 100중량% 중의 (iv)의 갈산프로필의 함유량이, 0.001 내지 7중량%인, 상기 [5] 내지 [20] 중 어느 것에 기재된 경피 흡수 제제.
[22]
상기 경피 흡수층 100중량% 중의 (iii)의 다가 알코올지방산에스테르의 함유량이, 1 내지 20중량%인, 상기 [3] 내지 [21] 중 어느 것에 기재된 경피 흡수 제제.
[23]
상기 경피 흡수 제제가 첩부 제제이며, 경피 흡수층이 점착제층인, 상기 [2] 내지 [22] 중 어느 것에 기재된 경피 흡수 제제.
[24]
상기 점착제층이, 아크릴계 폴리머를 포함하고, 해당 점착제층 중의 아크릴계 폴리머와 유기 액상 성분의 합계의 중량비가, 1:2.33 내지 1:0.25인, 상기 [23]에 기재된 경피 흡수 제제.
[25]
(i) 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 그리고 비프로톤성 극성 용매, 유기산(레불린산 및 아세트산을 제외함), 비이온성 계면 활성제 및 고급 알코올에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 첨가제를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
[26]
유기산이 올레산인, 상기 [25]에 기재된 경피 흡수 제제.
[27]
(i) 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 그리고 (iv) 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀, 티오황산나트륨, 2-머캅토벤즈이미다졸, 갈산프로필, α-토코페롤, 아황산나트륨 및 아황산수소나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 첨가제를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
[28]
2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀, 티오황산나트륨, 2-머캅토벤즈이미다졸, 갈산프로필, α-토코페롤, 아황산나트륨 및 아황산수소나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함하는, (i) 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 (ii) 레불린산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약을 안정화하기 위한 조성물.
[29]
(ii) 레불린산 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 (iii) 다가 알코올지방산에스테르 또는 지방산아미드를 함유하는, (i) 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 피부 투과성을 향상시키기 위한 조성물.
본 발명에 따르면, 제제 중의 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 피부 투과성이 우수하고, 사용 시에는 탄도스피론의 약효가 발휘되는 데 충분한 혈중 농도를 유지할 수 있는 탄도스피론 함유 경피 흡수 제제를 제공할 수 있다. 또한, 제제 중의 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 열, 습도 및 광에 대한 보존 안정성이 양호하고, 제조성이나 품질 관리가 용이한 탄도스피론 함유 경피 흡수 제제를 제공할 수 있다.
이하, 본 발명의 적합한 실시 형태에 대하여 상세하게 설명한다.
본 발명에 있어서, 경피 흡수 제제의 제형으로서는, 종래 외용제로서 사용되고 있는 제형이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 제17 개정 일본 약전에 기재되는 제형을 들 수 있고, 바람직하게는 연고제, 크림제, 겔제, 겔상 크림제, 스프레이제(예를 들어, 외용 에어로졸제, 펌프 스프레이제), 외용 액제(리니먼트제 및 로션제) 및 첩부 제제이며, 보다 바람직하게는 연고제 또는 첩부 제제이며, 더욱 바람직하게는 첩부 제제이다.
첩부 제제란, 피부에 첩부되는 제제 전반을 의미한다. 본 발명에 있어서, 첩부 제제의 형상은 한정되지 않고, 예를 들어 테이프상, 시트상 등이어도 된다. 첩부 제제의 구체예로서는, 예를 들어 테이프 제제, 패치 제제, 펴프 제제, 플라스터 제제 등을 들 수 있다.
일반적으로, 첩부 제제는, 지지체, 점착제층, 박리 필름(라이너)에 의한 3층을 포함하는 시트상의 구조를 갖는다. 지지체에는, 부직포, 니트, 플라스틱 필름 등이 사용된다. 점착제층은 유효 성분 및 점착제를 함유하고, 적당한 점착력을 갖는 주요 구성 부분이다. 박리 필름은, 사용 전까지 점착제층의 첩부면을 보호하는 피복물이며, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 셀로판, 폴리에스테르, 박리지 등이 사용된다. 통상, 점착제층은 지지체와 박리 필름에 끼워진 구조로 보관되고, 박리 필름을 박리하여 점착제층의 첩부면을 피부에 첩부하여 사용한다.
본 발명에 있어서의 경피 흡수층이란, 피부에 직접 접촉하는 부분의 조성물을 의미한다. 경피 흡수 제제가 연고제, 크림제, 겔제, 겔상 크림제, 로션제, 스프레이제, 에어로졸제 또는 리니먼트제인 경우, 경피 흡수층은 제제 조성물 그 자체이다. 경피 흡수층은 (i) 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유한다. 또한, 첨가제 (ii), (iii), (iv), (v) 및/또는 기타 첨가제를 함유할 수 있다.
경피 흡수 제제가 첩부 제제인 경우, 경피 흡수층은 점착제층을 의미한다. 해당 점착제층에는, (i) 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 점착 기제를 함유한다. 또한, 첨가제 (ii), (iii), (iv), (v) 및/또는 기타 첨가제를 함유할 수 있다.
(유효 성분 약물)
(i) 본 발명의 경피 흡수 제제에 포함되는 유효 성분 약물인, (1R,2S,3R,4S)-N-[4-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]부틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카르복시이미드(일반명 「탄도스피론」)는, 하기 식:
으로 표시되는 화합물(이하, 「화합물 A」라고 칭하기도 한다.)이고, 선택적인 세로토닌 1A 수용체 아고니스트이다. 탄도스피론의 시트르산염은 항불안약(세딜(등록 상표)정)으로서 시판되고 있다.
본 발명의 유효 성분 약물은 화합물 A(탄도스피론 유리 염기)여도 되고, 그 약학적으로 허용되는 염이어도 된다. 약학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들어 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 락트산염, 말산염, 아디프산염, 시트르산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 푸마르산염, 말레산염, p-톨루엔술폰산염, 아스코르브산염 등의 유기산과의 염; 염산염, 브롬화수소염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산과의 염 등을 들 수 있다. 또한, 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 용매화물(예, 수화물, 에탄올 용매화물, 프로필렌글리콜 용매화물) 또는 비용매화물 중 어느 것이어도 된다.
상기 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 일본 특허 공개 소58-126865호 공보에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 제조된 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 통상 사용되는 방법으로 적절히 분쇄화해도 된다.
본 발명의 경피 흡수 제제에 배합되는 「화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염」의 함유량은, 투여되는 환자의 연령, 증상 등에 의해 설정할 필요가 있기 때문에, 특별히 한정되지 않지만, 화합물 A(탄도스피론의 유리 염기)로 환산하여, 경피 흡수층 100중량% 중, 통상 약 0.1 내지 약 30중량% 정도이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20중량% 정도, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 15중량% 정도이다.
경피 흡수 제제가 첩부 제제인 경우에는, 점착제층 100중량% 중, 통상 약 0.1 내지 약 30중량% 정도이며, 바람직하게는 첩부 제제의 면적에 따라서 다르지만, 약 0.1 내지 약 20중량% 정도, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 15중량% 정도이다. 더욱 바람직하게는 1 내지 10중량%, 보다 더욱 바람직하게는 2 내지 8중량%이다.
여기서, 「화합물 A로 환산하여」란, 화합물 A가 염의 형태를 취하고 있는 경우, 또는 화합물 A가 결정수를 갖는 경우에, 당해 염 또는 결정수 상당량은, 화합물 A의 중량에는 포함하지 않는 것으로 한다. 바꿔 말하면, 화합물 A의 염 또는 그 수화물에 대해서, 그것과 등몰의 화합물 A(유리 염기 비수화물)의 중량으로 치환하여 계산하는 것을 의미한다.
(레불린산)
본 발명에서 사용되는 레불린산은, 케토산으로 분류되는 유기산이다. 본 발명에서 사용되는 레불린산은, 레불린산의 유리산(즉, 레불린산 자체)이며, 본 발명에서 사용되는 첨가제 (ii)는 레불린산의 유리산(즉, 레불린산 자체)이어도 되고, 그 약학적으로 허용되는 염으로서 제공되어도 된다. 약학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 등을 들 수 있다. 레불린산 또는 그 약학적으로 허용되는 염으로서는, 시판품을 그대로 사용해도 되고, 자체 공지된 방법에 따라서 레불린산으로부터 조제된, 그 약학적으로 허용되는 염을 사용해도 된다. 본 발명에서 사용되는 (ii) 레불린산 또는 그 약학적으로 허용되는 염으로서는, 레불린산이 바람직하다.
본 발명의 경피 흡수 제제에 있어서, 경피 흡수층 중의 레불린산 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량이, 너무 적으면 약물(즉, 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염)의 피부 투과성의 촉진 효과가 충분히 얻어지지 않는 경향을 나타내거나, 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 일부가 제조 중 또는 보관 중에 결정 상태가 되는 경향을 나타낸다. 또한, 경피 흡수층 중의 레불린산 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량이, 너무 많으면 피부 자극성이 증대되는 경향을 나타낸다. 그 때문에, 경피 흡수층 중의 레불린산 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량은, 레불린산(레불린산의 유리산)으로 환산하여, 경피 흡수층 100중량% 중, 0.1 내지 20중량%가 바람직하고, 0.5 내지 15중량%가 보다 바람직하고, 1 내지 10중량%가 더욱 바람직하고, 3 내지 8중량%가 가장 바람직하다. 약물의 피부 투과성 촉진의 관점에서는, 0.5중량% 이상인 것이 바람직하고, 1중량% 이상인 것이 보다 바람직하고, 3중량% 이상인 것이 더욱 바람직하다. 피부 자극성의 관점에서는, 15중량% 이하가 바람직하고, 10중량% 이하가 보다 바람직하다. 구체적으로는, 경피 흡수층 중의 레불린산 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량은, 레불린산(레불린산의 유리산)으로 환산하여, 경피 흡수층 100중량% 중, 하한값으로서는, 0.1중량%, 0.5중량%, 1중량%, 3중량%, 4중량%, 5중량%, 6중량%를 들 수 있고, 상한값으로서는, 20중량%, 15중량%, 10중량%, 8중량%, 7중량%를 들 수 있다.
여기서, 「레불린산으로 환산하여」란, 레불린산이 염의 형태를 취하고 있는 경우에, 당해 염 상당량은 레불린산의 중량에는 포함하지 않는 것으로 한다. 바꿔 말하면, 레불린산의 염에 대해서, 그것과 등몰의 레불린산(유리산)의 중량으로 치환하여 계산하는 것을 의미한다.
경피 흡수 제제가 첩부 제제인 경우, 「경피 흡수층」 100중량% 중의 레불린산 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량은, 「점착제층 중」의 레불린산 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량으로 다르게 읽을 수 있다.
(다가 알코올지방산에스테르 및 지방산아미드)
본 발명에 있어서 사용되는 첨가제 (iii)은, 다가 알코올지방산에스테르 및 지방산아미드로 이루어지는 군에서 선택할 수 있다. 바람직하게는, 다가 알코올지방산에스테르에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
다가 알코올지방산에스테르로서는, 예를 들어 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 프로필렌글리콜지방산에스테르 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 글리세린지방산에스테르, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 디에틸렌글리콜지방산에스테르가 바람직하고, 글리세린지방산에스테르 및 프로필렌글리콜지방산에스테르가 보다 바람직하고, 프로필렌글리콜지방산에스테르가 특히 바람직하다.
지방산아미드로서는, 예를 들어 라우르산디에탄올아미드, 야자유지방산N-메틸에탄올아미드 등을 들 수 있다.
글리세린지방산에스테르로서는, 예를 들어 글리세롤트리카프릴레이트, 글리세롤카프릴레이트, 글리세롤트리아세테이트, 글리세릴모노카프릴레이트, 글리세릴카프릴레이트, 글리세릴올레에이트, 글리세릴스테아레이트, 글리세롤모노리놀레이트, 글리세롤모노올레에이트, 글리세롤스테아레이트 등을 들 수 있다. 또한, 프로필렌글리콜지방산에스테르로서는, 예를 들어 프로필렌글리콜디카프레이트, 프로필렌글리콜디라우레이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 프로필렌글리콜모노카프릴레이트 등(바람직하게는 프로필렌글리콜모노라우레이트 및 프로필렌글리콜모노카프릴레이트다.)을 들 수 있다. 당해 다가 알코올지방산에스테르는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 경피 흡수 제제에 있어서, 경피 흡수층 중의 다가 알코올지방산에스테르 또는 지방산아미드의 함유량은, 특별히 한정되지 않지만, 경피 흡수층 100중량% 중, 바람직하게는 1 내지 20중량%이다. 피부 자극성의 관점에서, 경피 흡수층 중의 다가 알코올지방산에스테르 또는 지방산아미드의 함유량은, 경피 흡수층 100중량% 중, 보다 바람직하게는 1 내지 15중량%이다.
구체적으로는, 경피 흡수층 중의 다가 알코올지방산에스테르 또는 지방산아미드의 함유량은, 경피 흡수층 100중량% 중, 하한값으로서는, 1중량%, 1.5중량%, 3중량%, 5중량%를 들 수 있고, 상한값으로서는, 20중량%, 18중량%, 15중량%, 13중량%를 들 수 있다.
경피 흡수 제제가 첩부 제제인 경우, 「경피 흡수층」 100중량% 중의 다가 알코올지방산에스테르 또는 지방산아미드의 함유량은, 「점착제층 중」의 다가 알코올지방산에스테르 또는 지방산아미드의 함유량으로 다르게 읽을 수 있다.
본 발명에서 사용되는 (ii) 레불린산, 및 (iii) 다가 알코올지방산에스테르 또는 지방산아미드를 포함하는 첨가제 성분을, 이하, 「첨가제 A군」이라고 칭한다. 이들 「첨가제 A군」의 조합에 의해, 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 피부 투과 촉진 효과가 얻어졌다.
(안정화제)
본 발명에 있어서 사용되는 첨가제 (iv)(이하, 「첨가제 B군」이라고 칭하기도 한다.)는, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀, 티오황산나트륨, 2-머캅토벤즈이미다졸, 갈산프로필, α-토코페롤, 아황산나트륨 및 아황산수소나트륨으로 이루어지는 군에서 선택할 수 있다. 첨가제 B군은, 바람직하게는 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀, 티오황산나트륨 및 2-머캅토벤즈이미다졸에서 선택되고, 보다 바람직하게는 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 및 티오황산나트륨에서 선택된다.
또한, 제제 중의 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 안정화 효과는, 첨가제 B군에 포함되는 첨가제 1종만의 첨가로도 얻어지지만, 첨가제 B군에서 선택되는 2종 이상의 첨가제를 조합하여 첨가해도 얻어진다. 특히, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀과, 티오황산나트륨 및 2-머캅토벤즈이미다졸에서 선택되는 2종 이상의 조합은, 제제 중의 화합물 A의 상승적인 안정화 효과가 얻어지기 때문에 바람직하다. 여기서, 안정화 효과란, 본 발명의 경피 흡수 제제 중의 화합물 A의 열, 습도 및/또는 광에 대한 안정성(보존 안정성)을 향상시키는 효과를 의미하고, 예를 들어 제제의 제조 중 혹은 보관 시에, 40℃, 50℃ 및 60℃에서 일정 시간 가온되었을 때, 일정 시간 가습되었을 때(25℃ 60%RH, 40℃ 75%RH 조건 등), 일정 시간 폭광되었을 때의 화합물 A의 함량 저하를 억제하는 효과, 유연 물질의 생성을 억제하는 효과, 제제의 변색을 억제하는 효과 등을 들 수 있다.
경피 흡수층 중의 첨가제 B군의 첨가제의 함유량이 너무 적으면, 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 안정화 효과가 충분히 얻어지지 않는 경향을 나타내고, 또한 너무 많으면 경피 흡수층 중에서 첨가제 B군의 첨가제가, 다른 성분과 분리되어, 첩부 제제의 제조에 지장을 초래한다. 이 때문에, 경피 흡수층 중의 첨가제 B군의 첨가제의 함유량은, 경피 흡수층 100중량% 중, 0.001 내지 10중량%가 바람직하다. 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀의 함유량은, 경피 흡수층 100중량% 중, 통상 0.001 내지 10중량%이며, 0.005 내지 10중량%가 바람직하고, 0.01 내지 10중량%가 보다 바람직하고, 0.01 내지 8중량%가 더욱 바람직하다. 티오황산나트륨의 함유량은, 경피 흡수층 100중량% 중, 통상 0.001 내지 7중량%이며, 0.001 내지 5중량%가 바람직하고, 0.001 내지 3중량%가 보다 바람직하고, 0.001 내지 2중량%가 더욱 바람직하다. 2-머캅토벤즈이미다졸의 함유량은, 경피 흡수층 100중량% 중, 통상 0.001 내지 5중량%이며, 0.05 내지 5중량%가 바람직하고, 0.1 내지 5중량%가 보다 바람직하다. 또한, 갈산프로필의 함유량은, 경피 흡수층 100중량% 중, 0.001 내지 7중량%가 바람직하고, 0.001 내지 5중량%가 보다 바람직하다. 또한, 첨가제 B군의 첨가제를 조합하여 사용하는 경우, 첨가제 B군에서 선택되는 2종 이상의 첨가제의 합계 함유량은, 경피 흡수층 100중량% 중, 0.002 내지 15중량%가 바람직하고, 0.005 내지 10중량%가 보다 바람직하다. 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 및 티오황산나트륨을 포함하는 경우의 합계 함유량은, 경피 흡수층 100중량% 중, 0.002 내지 10중량%가 바람직하고, 0.002 내지 8중량%가 보다 바람직하다. 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 및 2-머캅토벤즈이미다졸의 합계 함유량은, 경피 흡수층 100중량% 중, 0.05 내지 10중량%가 바람직하다.
이들 첨가제의 조합의 함유 비율로서, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 및 티오황산나트륨의 함유량비는, 중량비로, 1:0.001 내지 1:1000이 바람직하고, 1:0.005 내지 1:500이 보다 바람직하고, 1:0.01 내지 1:50이 더욱 바람직하다. 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 및 2-머캅토벤즈이미다졸의 함유량비는, 중량비로, 1:0.01 내지 1:500이 바람직하고, 1:0.1 내지 1:100이 보다 바람직하고, 1:0.5 내지 1:50이 더욱 바람직하다.
경피 흡수 제제가 첩부 제제인 경우, 「경피 흡수층」 100중량% 중의 첨가제 B군의 함유량은, 「점착제층 중」의 첨가제 B군의 함유량으로 다르게 읽을 수 있다.
(유기 액상 성분)
본 발명의 첩부 제제에 있어서, 점착제층을 보다 유연화하고, 첩부 시 및/또는 박리 시의 물리적인 피부 자극을 저감시키는 관점에서, 점착제층에는, 유기 액상 성분을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 첩부 제제에 있어서, 점착제층을 보다 유연화하고, 첩부 시 및/또는 박리 시의 물리적인 피부 자극을 저감시키는 관점에서, 점착제층 중의 점착 기제와 유기 액상 성분의 합계 함유량비는, 중량비(점착 기제:유기 액상 성분의 합계의 중량% 비율)로, 1:2.33 내지 1:0.25가 바람직하고, 제조성의 관점에서, 보다 바람직하게는 1:2.33 내지 1:0.66이다. 또한, 점착제층 중의 점착 기제의 성분 비율이 커짐으로써 점착성이 향상되고, 박리 시의 피부 자극성도 향상되는 점에서, 피부 접착력의 관점에서는, 점착 기제와 유기 액상 성분의 합계의 함유량비는, 보다 바람직하게는 1:1.86 내지 1:0.66이며, 피부 자극성의 관점에서는, 보다 바람직하게는 1:1.86 내지 1:1이다.
본 발명의 첩부 제제에 있어서, 점착제층을 보다 유연화하고, 첩부 시 및/또는 박리 시의 물리적인 피부 자극을 저감시키는 관점에서, 점착제층 중의 아크릴계 폴리머와 유기 액상 성분의 합계의 함유량비는, 중량비(아크릴계 폴리머체:유기 액상 성분의 합계의 중량% 비율)로, 1:2.33 내지 1:0.25인 것이 바람직하다. 피부 접착성의 관점에서, 점착제층 중의 아크릴계 폴리머와 유기 액상 성분의 합계의 함유량비(중량% 비율)는, 1:1.86 내지 1:0.66인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 유기 액상 성분의 합계의 중량은, 후술하는 바와 같이, 25℃±5℃의 범위에서 「액체」, 「액체(일부 석출)」, 「액상」, 「유상」 또는 「연페이스트상」에 해당하는 성분의 합계 중량을 의미한다. 후술하는 구체예를 포함하는 유기 액상 성분은, 유기 액상 성분으로서 계산된다.
본 발명에 있어서의 유기 액상 성분이란, 그 자체가 실온(25℃)에서 액상이며, 점착제층을 가소화하는 작용을 나타내고, 상기 점착제를 구성하는 점착성 폴리머와 상용되는 유기 물질이다. 여기서, 「액상」이란, 제제화에 있어서 품질을 손상시키지 않을 정도로 적절히 따뜻하게 하여 액체로서 사용할 수 있으면 되고, 25℃에서 액상인 것 이외에도, 일부 석출을 확인할 수 있는 것이나 일부 고화된 것 등도 포함하는 의미로 사용된다. 예를 들어, 후술하는 구체적인 첨가제(시판품)의 설명서에 있어서, 25℃±5℃의 범위에서, 「Liquid」, 「액체」, 「액체(일부 석출)」, 「액상」, 「유상」 또는 「연페이스트상」이라고 기재되는 것은, 본 명세서에 있어서의 「액상」에 포함된다.
본 발명에 있어서, 유기 액상 성분의 구체예로서는, 예를 들어 미리스트산이소프로필, 라우르산에틸, 팔미트산이소프로필, 올레산에틸, 라우르산이소스테아릴, 미리스트산이소트리데실, 팔미트산옥틸, 아디프산디이소프로필, 락트산세틸, 올레산올레일, 에틸헥산산세틸, 미리스트산옥틸도데실, 스테아르산부틸, 스테아르산-2에틸헥실, 아세트산-n-부틸, 세바스산디에틸 등의 탄소수 8 내지 18(바람직하게는 12 내지 16)의 지방산과 탄소수가 1 내지 18인 1가 알코올의 지방산에스테르(이하, 「C8 내지 18(12 내지 16)-C1 내지 18지방산에스테르」라고도 약칭한다.); 글리세린지방산에스테르, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르, 자당지방산에스테르 등의 탄소수 8 내지 18의 지방산과 탄소수가 1 내지 18인 다가 알코올의 지방산에스테르; 라우르산디에탄올아미드, 야자유지방산N-메틸에탄올아미드 등의 지방산아미드; 지방산(예를 들어, 카프릴산(옥탄산, C8), 카프로산, 펠라르곤산(노난산, C9), 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 레불린산, 락트산, 올레산 등), 알킬술폰산(메탄술폰산, 에탄술폰산, 폴리옥시에틸렌에테르술폰산 등) 등의 유기산; 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 1,3-프로판디올, 폴리프로필렌글리콜 등의 글리콜류; 올리브유, 피마자유, 야자유, 참깨유, 스쿠알렌 등의 유지류; 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸라우릴아미드, 도데실피롤리돈, 이소소르비톨, 올레일알코올, 라우르산, N-메틸-2-피롤리돈 등의 유기 용제; 폴리옥시에틸렌알킬에테르황산나트륨, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르황산나트륨, 알킬나프탈렌술폰산나트륨, 폴리옥시에틸렌올레일아민, 폴리옥시에틸렌올레일에테르인산나트륨, 스테아르산폴리옥실, 라우르산데카글리세릴, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르(라우로마크로골), 소르비탄모노라우레이트, 소르비탄트리올레에이트, 테트라올레산폴리옥시에틸렌소르비트, 글리세롤모노올레에이트, 토코페놀 등의 액상의 계면 활성제; 겔화 탄화수소, 유동 파라핀 등의 탄화수소류; 공지된 가소제; 그 밖에도 에톡시화스테아릴알코올, 글리세린 등을 들 수 있다. 당해 유기 액상 성분은 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서의 유기 액상 성분으로서는, 바람직하게는 C8 내지 18(12 내지 16)-C1 내지 18지방산에스테르를 함유하고, 특히 바람직하게는 미리스트산이소프로필 또는 팔미트산이소프로필을 함유한다.
(가교제)
본 발명의 첩부 제제에 있어서는, 점착제층에 가교 처리를 실시할 수 있다. 당해 가교 처리는 특별히 한정되지 않고, 화학적 가교 처리(가교제를 사용한 가교 처리 등) 및 물리적 가교 처리(γ선과 같은 전자선 조사나 자외선 조사에 의한 가교 처리 등) 등의, 당기술 분야에서 일반적으로 행해지고 있는 방법에 의해 행할 수 있다. 당해 가교 처리에 의해 점착제층은, 소위 겔 상태의 점착제층이 되고, 피부에 부드러운 촉감을 부여하면서, 적당한 접착성과 응집력을 갖는 것이 된다. 본 발명의 첩부 제제에 있어서, 점착제층에 화학적 가교 처리 또는 물리적 가교 처리를 행하면, 제제의 제조 공정 중 또는 보관 중에 있어서의 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 안정성이 저하되기 쉬워진다(즉, 유연 물질의 생성량이 증가하는 경향이 됨). 본 발명에 있어서는, 가교 처리가 이루어진 아크릴계 폴리머 중에 상기 첨가제 B군을 배합함으로써, 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 안정성을 향상시키는 것이 확인되었다.
점착제층에, 가교제를 사용한 화학적 가교 처리를 실시하는 경우, 점착제층에 자기 가교를 일으키게 하는 것도 가능하지만, 가교제를 점착제층에 함유시킴으로써 가교를 효과적으로 발생시킬 수 있다. 그러한 가교제로서는, 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 의해 가교의 형성이 저해되지 않는 가교제라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 과산화물(예를 들어, 과산화벤조일(BPO) 등), 이소시아네이트계 화합물, 유기 금속 화합물(예를 들어, 지르코늄, 아연, 아세트산아연 등), 금속 알코올레이트(예를 들어, 테트라에틸티타네이트, 테트라이소프로필티타네이트, 알루미늄이소프로필레이트, 알루미늄sec-부티레이트 등), 금속 킬레이트 화합물(예를 들어, 알루미늄에틸아세토아세테이트디이소프로필레이트, 디프로폭시비스(아세틸아세토네이트)티타늄, 테트라옥틸렌글리콜티타늄, 알루미늄이소프로필레이트, 에틸아세토아세테이트 알루미늄디이소프로필레이트, 알루미늄트리스(에틸아세토아세테이트), 알루미늄트리스(아세틸아세토네이트)) 등을 들 수 있다. 특히, 점착제층에 함유하게 하는 가교제로서는, 본 발명의 첩부 제제를 사람 피부에 붙인 상태에서, 점착제층의 응집력의 저하가 경감되고, 점착제층을 박리할 때의 응집 파괴가 발생하기 어려워지는 관점에서, 금속 킬레이트 화합물이 바람직하다. 당해 가교제는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
점착제층에, 가교제를 사용한 화학적 가교 처리를 실시하는 경우의 가교제의 양은, 가교제나 점착성 폴리머의 종류에 따라서도 다르지만, 통상 점착제층 100중량% 중, 바람직하게는 0.01 내지 10중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 5중량%이다. 가교제의 양이, 점착제층 100중량%에 대하여 0.01중량% 보다 적으면, 가교점이 너무 적기 때문에 점착제층에 충분한 응집력을 부여할 수 없고, 첩부 제제를 피부로부터 박리할 때에 응집 파괴에서 기인하는 점착제 잔여물이나 강한 피부 자극이 발현될 우려가 있다. 가교제의 양이, 점착제층 100중량%에 대하여 10중량% 보다 많으면, 응집력은 크지만, 충분한 피부 접착력이 얻어지지 않게 되는 경우가 있다. 또한, 미반응된 가교제 잔류에 의해 피부 자극이 일어날 우려가 있다. 화학적 가교 처리는, 예를 들어 가교제의 점착제층에의 첨가 후, 가교 반응 온도 이상으로 가열하여 보관하는 공정, 즉 숙성 공정을 거침으로써 실시할 수 있고, 이 때의 가열 온도는 가교제의 종류에 따라서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 60 내지 90℃이고, 보다 바람직하게는 60 내지 80℃이다. 가열 시간은 바람직하게는 12 내지 96시간이며, 보다 바람직하게는 24 내지 72시간이다.
본 발명에 있어서, 비프로톤성 극성 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 디메틸라우릴아미드 등에서 선택할 수 있다.
또한, 비이온성 계면 활성제는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 라우로마크로골, 모노라우르산소르비탄, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20 등에서 선택할 수 있다.
유기산(레불린산 및 아세트산을 제외함)은 레불린산 및 아세트산 이외라면 특별히 한정되지 않지만, 지방산, 방향족 카르복실산, 알킬술폰산, 콜산 유도체 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 지방산으로서는, 예를 들어 프로피온산, 시트르산, 이소부티르산, 카프로산, 카프릴산, 락트산, 말레산, 올레산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산 등을 들 수 있다. 방향족 카르복실산으로서는, 예를 들어 프탈산, 살리실산, 벤조산 및 아세첼살첼산 등을 들 수 있고, 알킬술폰산으로서는, 예를 들어 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로필술폰산, 부탄술폰산, 폴리옥시에틸렌알킬에테르술폰산 등을 들 수 있고, 콜산 유도체로서는, 예를 들어 데히드로콜산 등을 들 수 있다. 유기산(레불린산 및 아세트산을 제외함)은, 바람직하게는 지방산이며, 특히 바람직하게는 올레산이다.
고급 알코올에스테르는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 아디프산디이소프로필, 올레산올레일, 세바스산디에틸 등에서 선택할 수 있다.
경피 흡수층 중의 비프로톤성 극성 용매의 함유량은, 경피 흡수층 100중량% 중, 0.1 내지 20중량%가 바람직하고, 0.5 내지 15중량%가 보다 바람직하고, 1 내지 10중량%가 더욱 바람직하다.
경피 흡수층 중의 비이온성 계면 활성제의 함유량은, 경피 흡수층 100중량% 중, 0.1 내지 20중량%가 바람직하고, 0.5 내지 15중량%가 보다 바람직하고, 1 내지 10중량%가 더욱 바람직하다.
경피 흡수층 중의 유기산(레불린산 및 아세트산을 제외함)의 함유량은, 경피 흡수층 100중량% 중, 0.1 내지 30중량%가 바람직하고, 0.1 내지 25중량%가 보다 바람직하고, 0.1 내지 20중량%, 0.1 내지 15중량%가 더욱 바람직하다. 다른 양태로서는, 0.3 내지 20중량%가 바람직하고, 0.3 내지 10중량%가 보다 바람직하다.
본 발명의 경피 흡수 제제에 있어서, 경피 흡수층 중의 올레산은, 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 일부가 제조 중 또는 보관 중에 결정 상태가 되는 것을 방지하거나, 부착 시의 피부 자극을 저감시키는 효과도 기대할 수 있다. 올레산은 경피 흡수층 중에 높은 비율로 함유할 수 있다. 구체적으로는, 경피 흡수층 중의 올레산의 함유량은, 경피 흡수층 100중량% 중, 0.1 내지 30중량%가 바람직하고, 0.1 내지 25중량%가 보다 바람직하고, 0.3 내지 20중량%가 더욱 바람직하다.
경피 흡수층 중의 올레산의 함유량은, 경피 흡수층 100중량% 중, 하한값으로서는, 0.1중량%, 0.3중량%, 0.5중량%, 1중량%, 1.5중량%, 2중량%, 3중량%를 들 수 있고, 상한값으로서는, 30중량%, 25중량%, 20중량%, 15중량%, 10중량%를 들 수 있다.
상기 유기산이 올레산인 경우, 경피 흡수층 중의 레불린산과 올레산의 함유량비는, 1:20 내지 20:1이 바람직하고, 1:10 내지 15:1이 보다 바람직하고, 1:5 내지 10:1이 더욱 바람직하다.
또한, 경피 흡수층 중의 고급 알코올에스테르의 함유량은, 경피 흡수층 100중량% 중, 0.1 내지 30중량%가 바람직하고, 0.5 내지 20중량%가 보다 바람직하고, 1 내지 15중량%가 더욱 바람직하다.
이들 첨가제를 배합함으로써, 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 피부 투과성을 향상시킬 수 있다.
(연고 기제)
본 발명의 경피 흡수 제제가 연고제인 경우, 연고제의 기제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 유지류, 왁스류(밀랍), 파라핀, 바셀린, 라놀린, 가수 라놀린, 라놀린알코올 등의 탄화수소류 등의 유지성 기제, 또는 마크로골 등의 수용성 기제를 사용할 수 있다.
(경피 흡수층)
본 발명의 경피 흡수 제제에 있어서의 경피 흡수층에는, 상기 각 성분 이외에도, 특별히 지장이 없는 한, 경피 흡수 제제의 제조에 사용되는 약학적으로 허용되는 기타 첨가제를 필요에 따라서 배합해도 된다. 이러한 성분으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 향료, 착색제, 충전제, 증점제, pH 조절제, 유화제, 현탁화제 등을 들 수 있다.
(점착제층)
본 발명의 첩부 제제에 있어서의 점착제층은, 지지체의 적어도 편면에 형성되고, 적어도, (i) 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 점착 기제를 함유한다. 점착제층은, 또한 (ii) 레불린산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 것이 바람직하다. 점착제층은, 추가로 (iii) 다가 알코올지방산에스테르 또는 지방산아미드, 및/또는 (iv) 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀, 티오황산나트륨, 2-머캅토벤즈이미다졸, 갈산프로필, α-토코페롤, 아황산나트륨 및 아황산수소나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 첨가제를 함유해도 된다.
점착제층의 두께는, 극단적으로 두꺼워지지 않는 한 특별히 제한되지 않지만, 20 내지 600㎛가 바람직하고, 30 내지 300㎛가 보다 바람직하고, 50 내지 200㎛가 더욱 바람직하다.
본 발명의 첩부 제제에 있어서의 점착제층에는, 상기 각 성분 이외에도, 특별히 지장이 없는 한, 첩부 제제의 제조에 사용되는 약학적으로 허용되는 기타 첨가제를 필요에 따라서 배합해도 된다. 이러한 성분으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 향료, 착색제, 충전제, 증점제 등을 들 수 있다.
향료로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 dl-멘톨, 오렌지유, 박하유, 레몬유, 장미유 등을 들 수 있다. 증점제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 카라기난, 펙틴, 폴리(N-비닐아세트아미드), N-비닐아세트아미드·아크릴산나트륨 공중합체 등을 들 수 있다. pH 조절제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 시트르산수화물, 글리신, 아세트산, 타르타르산, 탄산수소나트륨, 락트산 등을 들 수 있다. 유화제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 올레일알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜지방산에스테르 등을 들 수 있다. 또한, 현탁화제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 카르멜로오스나트륨, 글리세린지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등을 들 수 있다.
(지지체)
본 발명의 첩부 제제는, 지지체와, 해당 지지체의 적어도 편면에 형성된 점착제층을 포함한다. 즉, 지지체는 시트상 구조의 제1면과 제2면을 갖고, 적어도 제1면에는 점착제층을 형성한다. 필요에 따라서, 점착제층의 지지체측과는 반대측의 면에 박리 시트를 갖고 있어도 된다. 또한, 첩부 제제의 형상은, 임의 형상의 매엽형이어도, 롤 형상으로 권회한 것이어도 된다.
(점착 기제)
본 발명의 첩부 제제에 있어서, 점착제층의 처방에 대해서는, 특별히 한정되지 않지만, 점착 기제로서는, 예를 들어 아크릴계 폴리머, 고무계 폴리머, 실리콘계 폴리머 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 고분자는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 첩부 제제에 있어서의 아크릴계 폴리머로서는, (메트)아크릴산알킬에스테르의 단위를 주된 구성 단위로 하는 아크릴계 폴리머가 바람직하다. (메트)아크릴산알킬에스테르를 주된 구성 단위로 하는 아크릴계 폴리머로서는, 예를 들어 사람의 피부에의 접착성, 제제 조제 시의 약물의 용해성 등의 관점에서, (메트)아크릴산알킬에스테르(제1 모노머 성분)와, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 모노머(제2 모노머 성분)의 공중합체이거나, 또는 이들 이외의 기타 모노머(제3 모노머 성분)가 더 공중합된 아크릴계 폴리머가 바람직하다.
본 명세서 중 「(메트)아크릴」이란, 「아크릴」 및 「메타크릴」의 양쪽을 의미한다.
상기 (메트)아크릴산알킬에스테르(제1 모노머 성분)의 예로서는, 알킬기가, 탄소수 1 내지 18의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 3-메틸펜틸, n-헵틸, 시클로헵틸, n-옥틸, 2-에틸헥실, 시클로옥틸, n-노닐, 시클로노닐, n-데실, 시클로데실, n-운데실, n-도데실, n-트리데실, n-테트라데실, 이소테트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실, 이소헥사데실, n-옥타데실, 이소옥타데실 등)인 (메트)아크릴산알킬에스테르 등을 들 수 있고, 바람직하게는 알킬기가, 탄소수 4 내지 18의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기(예를 들어, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 3-메틸펜틸, n-헵틸, 시클로헵틸, n-옥틸, 2-에틸헥실, 시클로옥틸, n-노닐, 시클로노닐, n-데실, 시클로데실, n-운데실, n-도데실, n-트리데실 등)인 (메트)아크릴산알킬에스테르이다. 특히 상온에서의 점착성을 부여하기 위해서, 중합체의 유리 전이 온도를 저하시키는 모노머 성분의 사용이 적합한 점에서, 알킬기가, 탄소수 4 내지 8의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기(예를 들어, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 3-메틸펜틸, n-헵틸, 시클로헵틸, n-옥틸, 2-에틸헥실, 시클로옥틸 등)인 (메트)아크릴산알킬에스테르가 보다 바람직하고, 그 중에서도 알킬기가, n-부틸, 2-에틸헥실 또는 시클로헥실인 (메트)아크릴산알킬에스테르가 더욱 바람직하다.
(메트)아크릴산알킬에스테르(제1 모노머 성분)의 특히 바람직한 구체예로서는, 예를 들어 아크릴산부틸, 아크릴산2-에틸헥실, 메타크릴산2-에틸헥실, 아크릴산시클로헥실 및 메타크릴산시클로헥실을 들 수 있고, 그 중에서도 아크릴산2-에틸헥실이 가장 바람직하다. 당해 (메트)아크릴산알킬에스테르(제1 모노머 성분)는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 가교제를 사용하는 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 모노머(제2 모노머 성분)로서는, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기가, 예를 들어 히드록시기, 카르복시기, 비닐기 등인 비닐 모노머를 들 수 있고, 그 중에서도 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기가, 히드록시기 또는 카르복시기인 비닐 모노머가 바람직하다. 당해 비닐 모노머(제2 모노머 성분)의 구체예로서는, 예를 들어(메트)아크릴산히드록시에틸에스테르, (메트)아크릴산히드록시프로필에스테르, (메트)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 무수 말레산, 메사콘산, 시트라콘산, 글루타콘산 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 입수 용이성의 관점에서, 아크릴산, 메타크릴산, 또는 아크릴산히드록시에틸에스테르가 바람직하고, 아크릴산이 가장 바람직하다. 당해 비닐 모노머(제2 모노머 성분)는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 다른 모노머(제3 모노머 성분)는 주로, 점착제층의 응집력 조정이나 약물(화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염)의 용해성 및/또는 방출성의 조정 등을 위해 사용된다. 당해 기타 모노머(제3 모노머 성분)로서는, 예를 들어 아세트산비닐, 프로피온산비닐 등의 비닐에스테르류; 메틸비닐에테르, 에틸비닐에테르 등의 비닐에테르류; N-비닐-2-피롤리돈, N-비닐카프로락탐 등의 비닐아미드류; (메트)아크릴산메톡시에틸에스테르, (메트)아크릴산에톡시에틸에스테르, (메트)아크릴산테트라히드로푸르푸릴에스테르 등의 알콕시기 함유 모노머; 히드록시프로필(메트)아크릴레이트, α-히드록시메틸아크릴레이트 등의 히드록시기 함유 모노머(이러한 히드록시기 함유 모노머는, 제3 모노머 성분으로서 사용되므로 가교 반응에는 관여하지 않는다.); (메트)아크릴아미드, 디메틸(메트)아크릴아미드, N-부틸(메트)아크릴아미드, N-메틸올(메트)아크릴아미드 등의 아미드기를 갖는 (메트)아크릴산 유도체; (메트)아크릴산아미노에틸에스테르, (메트)아크릴산디메틸아미노에틸에스테르, (메트)아크릴산tert-부틸아미노에틸에스테르 등의 (메트)아크릴산아미노알킬에스테르류; (메트)아크릴산메톡시에틸렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산메톡시디에틸렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산메톡시폴리에틸렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산메톡시폴리프로필렌글리콜에스테르 등의 (메트)아크릴산알콕시알킬렌글리콜에스테르류; (메트)아크릴로니트릴; 스티렌술폰산, 알릴술폰산, 술포프로필(메트)아크릴레이트, (메트)아크릴로일옥시나프탈렌술폰산, 아크릴아미드메틸술폰산 등의 술포기를 갖는 모노머; 비닐피페리돈, 비닐피리미딘, 비닐피페라진, 비닐피롤, 비닐이미다졸, 비닐옥사졸, 비닐모르폴린 등의 비닐기 함유 모노머 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 비닐에스테르류(예, 아세트산비닐) 및 비닐아미드류(예, N-비닐-2-피롤리돈)가 바람직하다. 당해 기타 모노머(제3 모노머 성분)는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 첩부 제제에 있어서의 아크릴계 폴리머가, (메트)아크릴산알킬에스테르(제1 모노머 성분)와, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 모노머(제2 모노머 성분)의 공중합체인 경우, 그 공중합비(제1 모노머 성분/제2 모노머 성분)는 85 내지 99중량%/1 내지 15중량%가 바람직하고, 90 내지 99중량%/1 내지 10중량%가 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 첩부 제제에 있어서의 아크릴계 폴리머가, (메트)아크릴산알킬에스테르(제1 모노머 성분)와, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 모노머(제2 모노머 성분)와, 이들 이외의 기타 모노머(제3 모노머 성분)의 공중합체인 경우, 그 공중합비(제1 모노머 성분/제2 모노머 성분/제3 모노머 성분)는 35 내지 94중량%/1 내지 15중량%/5 내지 50중량%가 바람직하고, 50 내지 89중량%/1 내지 10중량%/10 내지 40중량%가 보다 바람직하다.
상기 각 모노머 성분을 사용한 중합 반응은, 자체 공지된 방법으로 행하면 되고, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 상기 모노머를 용매(예를 들어, 아세트산에틸 등) 중에서, 중합 개시제(예를 들어, 과산화벤조일, 아조비스이소부티로니트릴 등)의 존재 하에 50 내지 70℃에서 5 내지 48시간 반응시키는 방법 등을 들 수 있다.
본 발명의 첩부 제제에 있어서의 아크릴계 폴리머로서는, 아크릴산2-에틸헥실에스테르/아크릴산/N-비닐-2-피롤리돈 공중합체, 아크릴산2-에틸헥실에스테르/아크릴산2-히드록시에틸에스테르/아세트산비닐 공중합체, 아크릴산2-에틸헥실에스테르/아크릴산 공중합체 등이 바람직하고, 아크릴산2-에틸헥실에스테르/아크릴산/N-비닐-2-피롤리돈 공중합체가 특히 바람직하다.
또한, 본 발명의 첩부 제제에 있어서의 아크릴계 폴리머의 유리 전이 온도는, 공중합 조성에 따라서도 다르지만, 첩부 제제로서의 점착성의 관점에서, 바람직하게는 -100 내지 -10℃이고, 보다 바람직하게는 -90 내지 -20℃이다. 유리 전이 온도는 시차 주사 열량계에서의 측정값이다.
본 발명의 첩부 제제에 있어서의 고무계 폴리머로서는, 예를 들어 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 이소프렌 고무, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-에틸렌·부틸렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-에틸렌·프로필렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌이 바람직하고, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체가 보다 바람직하다. 당해 고무계 폴리머는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 첩부 제제에 있어서의 실리콘계 폴리머로서는, 예를 들어 실리콘 고무, 디메틸실록산 베이스, 디페닐실록산 베이스, 폴리디메틸실록산 등의 폴리오르가노실록산을 주성분으로 하고, MQ 레진 등의 점착 부여제를 함유하는 것 등을 사용할 수 있다. 당해 실리콘계 폴리머는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 첩부 제제에 있어서, 점착제층 중의 점착 기제의 함유량은, 점착제층 100중량% 중, 바람직하게는 30 내지 80중량%이며, 보다 바람직하게는 40 내지 70중량%이다.
(박리 라이너)
본 발명의 첩부 제제에 있어서, 점착제층의 지지체측과는 반대측의 면(피부에의 첩부면)은, 제제를 실제로 사용할 때까지는, 박리 라이너가 적층되어 있는 것이 바람직하다. 당해 박리 라이너로서는, 특별히 제한되지 않고, 공지된 박리 라이너를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 박리 처리제를 포함하는 박리 처리제층이 박리 라이너용의 기재의 표면에 형성된 박리 라이너, 그 자체가 박리성이 높은 플라스틱 필름, 박리 라이너용의 기재의 표면에, 상기 박리성이 높은 플라스틱 필름의 소재에 의한 박리층을 형성한 구성의 박리 라이너 등을 들 수 있다. 당해 박리 라이너의 박리면은 기재의 편면만이어도 되고, 양면이어도 된다.
이러한 박리 라이너에 있어서, 박리 처리제로서는, 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 장쇄 알킬기 함유 폴리머, 실리콘계 폴리머(실리콘계 박리제), 불소계 폴리머(불소계 박리제) 등의 박리제를 들 수 있다. 박리 라이너용의 기재로서는, 예를 들어 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 필름, 폴리이미드 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리카르보네이트 필름, 폴리에스테르(PET를 제외함) 필름 등의 플라스틱 필름이나 이들 필름에 금속을 증착시킨 금속 증착 플라스틱 필름; 화지, 양지, 크라프트지, 글라신지, 상질지 등의 종이류; 부직포, 천 등의 섬유질 재료에 의한 기재; 금속박 등을 들 수 있다.
또한, 그 자체가 박리성이 높은 플라스틱 필름으로서는, 예를 들어 폴리에틸렌(저밀도 폴리에틸렌, 선상 저밀도 폴리에틸렌 등), 폴리프로필렌, 에틸렌-프로필렌 공중합체 등의 에틸렌-α-올레핀 공중합체(블록 공중합체 또는 랜덤 공중합체) 외에도, 이들 혼합물을 포함하는 폴리올레핀계 수지에 의한 폴리올레핀계 필름; 테플론(등록 상표)제 필름 등을 사용할 수 있다.
상기 박리 라이너용의 기재의 표면에 형성되는 박리층은, 상기 박리성이 높은 플라스틱 필름의 소재를, 상기 박리 라이너용의 기재 상에, 라미네이트 또는 코팅함으로써 형성할 수 있다.
당해 박리 라이너의 두께(전체 두께)로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상 200㎛ 이하이며, 바람직하게는 25 내지 100㎛이다.
(본 발명의 첩부 제제의 평가 방법)
본 발명의 첩부 제제의 피부 접착성의 평가는, 태크력 시험, 인장 시험, 박리 시험(JIS Z 0237: 2009, JIS K 6854) 등의 시험법을 사용하여 실시할 수 있다. 예를 들어, 태크력 시험에서는, 본 발명의 첩부 제제를 라이너로부터 박리하고, 엄지손가락을 고체(膏體)면에 압박하여 박리하는 관능 시험으로서 평가하였을 때, 엄지손가락을 박리할 때에 적당한 접착성인 것이 바람직하다.
본 발명의 첩부 제제의 피부 자극성의 평가로서는, 예를 들어 토끼 배면부의 정상 피부에, 본 발명의 첩부 제제를 붙이고, 투여 후 24시간(폐색 해제 및 검체 제거 후 30분), 또한 투여 후 48시간 및 72시간에 피부 반응을 육안적으로 관찰하였을 때, Draize법의 판정 기준에 따라서, 관찰 스코어 2 이하인 것이 바람직하다.
Draize법의 판정 기준으로서는, 이하에 나타내는 평점에 따라서, 각 동물의 피부 반응의 개별 평점(관찰 스코어=(붉은 반점과 가피(痂皮) 형성+부종 형성의 합계)/관찰 포인트수)의 평균값을 사용한다.
(Draize법의 판정 기준)
·붉은 반점과 가피 형성
0: 붉은 반점 없음
1: 매우 경도의 붉은 반점
2: 명확한 붉은 반점
3: 중도 내지 강도의 붉은 반점
4: 강한 붉은 반점 내지 가피 형성
·부종 형성
0: 부종 없음
1: 매우 경도의 부종
2: 명확한 부종
3: 중등도의 부종
4: 강도의 부종
(본 발명의 경피 흡수 제제의 제조 방법)
본 발명의 경피 흡수 제제는, 약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여, 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
[1. 본 발명의 연고제의 제조 방법]
본 발명의 연고제의 제조 방법으로서는, 특별히 한정되는 것은 아니며, 일반적으로 알려져 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 이하의 제조 방법에 의해 제조할 수 있다.
연고 기제, 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 첨가제 A군 및 첨가제 B군을, 필요에 따라서 기타 첨가제와 함께 적당한 용매에 첨가하고, 균일해질 때까지 충분히 혼합하여, 반고형상의 연고제를 형성한다. 용매로서는, 예를 들어 물, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 에탄올, 이소프로판올 등을 들 수 있다.
유지성 연고제를 제조하기 위해서는, 일반적으로 유지류, 로우류, 파라핀 등의 탄화수소류 등의 유지성 기제를 가온하여 융해시키고, 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 첨가제 A군 및 첨가제 B군을 첨가하고, 혼화하여 용해 또는 분산시켜, 전체가 균질해질 때까지 혼화 반죽하여 제조할 수 있다. 수용성 연고제를 제조하기 위해서는, 일반적으로 마크로골 등의 수용성 기제를 가온하여 융해시키고, 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 첨가제 A군 및 첨가제 B군을 첨가하여, 전체가 균질해질 때까지 혼화 반죽함으로써 제조할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들어 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염에, 레불린산 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 첨가제 B군을, 필요에 따라서 유기 액상 성분이나 기타 첨가제와 함께, 세탄올이나 스테아릴알코올 등의 고급 알코올류, 미리스트산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산 등의 고급 지방산 또는 그 에스테르, 정제 라놀린, 경랍 등의 왁스류, 소르비탄지방산에스테르나 자당지방산에스테르 등의 계면 활성제, 친수 바셀린, 유동 파라핀, 플라스티베이스 등의 탄화수소류 등을 첨가하여, 가온 하에서 혼합하고, 50 내지 100℃로 유지하여, 전체 성분이 투명 용해액이 된 후, 호모믹서에서 균일하게 혼화한다. 그 후, 냉각, 방랭시키면서 교반함으로써 연고제를 얻을 수 있다.
[2. 본 발명의 첩부 제제의 제조 방법]
본 발명의 첩부 제제의 제조 방법으로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 이하의 제조 방법에 의해 제조할 수 있다.
아크릴계 폴리머를 포함하는 점착 기제, 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 레불린산 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 첨가제 B군을, 필요에 따라서 유기 액상 성분이나 기타 첨가제와 함께 적당한 용매에 첨가하여, 균일해질 때까지 충분히 혼합한다. 용매로서는, 예를 들어 아세트산에틸, 톨루엔, 헥산, 2-프로판올, 메탄올, 에탄올, 물 등을 들 수 있다. 그리고, 가교제를 배합하는 경우에는, 이 혼합액에 또한 가교제를 첨가하여 충분히 혼합한다. 이 때, 필요에 따라서, 가교제와 함께 용매를 첨가하여 혼합해도 된다.
이어서, 얻어진 혼합액을, 지지체의 편면 또는 박리 라이너의 박리 처리면에 도포하고, 건조시켜 점착제층을 형성한다. 또한, 상기 도포는, 예를 들어 캐스팅, 프린팅, 기타 당업자에게 자체 공지된 기법에 의해 실시 가능하다. 그 후, 점착제층에 박리 라이너 또는 지지체를 접합시켜 적층체를 형성한다. 가교 처리를 행하는 경우에는, 박리 라이너 또는 지지체를 점착제층 상에 접합시킨 후, 통상 60 내지 90℃, 바람직하게는 60 내지 70℃에서 24 내지 48시간 방치하여 가교 반응을 촉진시켜, 가교 점착제층을 형성한다.
(본 발명의 경피 흡수 제제의 투여량)
본 발명의 경피 흡수 제제의 투여량은, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라서 다르지만, 통상 성인에 대하여 화합물 A 환산값으로서, 1일당 통상, 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg, 보다 바람직하게는 2 내지 50mg, 더욱 바람직하게는 2 내지 35mg이다.
본 발명의 경피 흡수 제제가 첩부 제제인 경우, 본 발명의 첩부 제제의 사이즈는, 통상 2 내지 100cm2, 바람직하게는 2 내지 70cm2, 보다 바람직하게는 4 내지 50cm2이다. 본 발명의 첩부 제제는, 통상 3회/일 내지 1회/주, 바람직하게는 1회/일 내지 1회/주, 보다 바람직하게는 1회/일의 빈도로 바꿔 붙인다.
(병용약)
본 발명의 경피 흡수 제제에 있어서, 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 그 약효를 손상시키지 않는 한, 다른 약제(이하, 「병용약」이라고 칭하기도 한다.)와 병용할 수 있다. 이 때, 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대하여 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두고 투여해도 된다. 또한, 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 병용약을 조합하여 함유하는 단일 제제로서 투여할 수도 있다. 병용약으로서는, 예를 들어 레보도파 또는 기존의 파킨슨병 치료약을 들 수 있다. 기존의 파킨슨병 치료약의 구체예로서는, 예를 들어 도파민 아고니스트(예를 들어, 브로모크립틴, 페르골리드, 탈리펙솔, 카베르골린, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴(rotigotine) 등), 모노아민 산화 효소 B(MAOB) 저해약(예를 들어, 셀레길린, 라사길린(rasagiline), 사피나미드(Safinamide)), 카테콜-O-메틸기 전이 효소(COMT) 저해약(예를 들어, 엔타카폰), 아만타딘, 아포모르핀, 이스트라데필린, 항콜린약(예를 들어, 비페리덴, 트리헥시페니딜, 프로페나민, 마자티콜), 티아프리드, 드록시도파, 카르비도파, 조니사미드 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
실시예
이하에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 문장 중에서 「부」 또는 「%」라고 하는 것은 모두 중량부 또는 중량%를 의미한다.
[아크릴계 폴리머 A의 조제]
불활성 가스 분위기 하, 아크릴산2-에틸헥실 55부, N-비닐-2-피롤리돈 40부, N-(2-히드록시에틸)아크릴아미드 5부 및 아조비스이소부티로니트릴 0.2부를 아세트산에틸 중 60℃에서 용액 중합시킴으로써, 아크릴계 폴리머(아크릴계 폴리머 A)의 용액을 조제하였다.
[아크릴계 폴리머 B의 조제]
불활성 가스 분위기 하, 아크릴산2-에틸헥실 75부, N-비닐-2-피롤리돈 22부, 아크릴산 3부 및 아조비스이소부티로니트릴 0.2부를 아세트산에틸 중 60℃에서 용액 중합시킴으로써, 아크릴계 폴리머(아크릴계 폴리머 B)의 용액을 조제하였다.
<평가 시험>
첩부 제제(테이프제) 중의 화합물 A의 함량을 증가시키기 위해서는, 약물 용해도가 높은 첨가제를 첨가하는 것이 바람직하기 때문에, HLB값이 다른 각종 첨가제를 사용하여, 화합물 A의 포화 용해도 측정을 행한 결과를 표 1에 나타내었다. 또한, 표 1에 있어서 포화 용해도가 높았던 첨가제(즉, 락트산, 레불린산 및 올레산)에 대해서, 다양한 다른 첨가제를 조합한 액제를 조제하고, 각 액제에 대해서, 화합물 A의 피부 투과량을 측정한 결과를 표 2에 나타내었다.
(시험예 1: 포화 용해도 측정)
바이얼병에 각종 첨가제를 측량하고, 화합물 A를 그 이상 용해하지 않게 될 때까지 첨가하고, 실온에서 밤새 교반 후, 0.45㎛의 PTFE 필터를 사용하여 여과하고, 여액 중의 화합물 A의 농도를 고속 액체 크로마토그래피(ODS 칼럼, UV 검출기)로 정량하였다. 단, 화합물 A의 농도가 20%를 초과한 시점에서, 화합물 A의 첨가를 중지하였다.
(시험예 2: 용액의 피부 투과성 시험)
미니 돼지 적출 피부를 피부 투과 실험용 셀(유효 면적 3mmφ, 리셉터 액량 1.25mL)에 진피층측이 리셉터층이 되게 장착하고, 각종 첨가제에 있어서의 화합물 A의 포화 용액 5μL를 첨가하고, 리셉터 액온이 32±1℃인 조건에서, 24시간 피부 투과성 시험을 행하였다. 리셉터액으로서 탈기한 PBS(-) 용액(인산 완충 생리 식염수)을 사용하였다. 24시간 후에 리셉터액의 샘플링을 행하고, 투과한 화합물 A의 농도를 고속 액체 크로마토그래피(ODS 칼럼, UV 검출기)로 정량하였다.
[표 1]
[표 2]
표 1에 의하면, 각종 첨가제 중에서, 특히 유기산인 락트산, 레불린산 및 올레산이, 화합물 A가 높은 포화 용해도를 나타내는 것을 알았다.
또한, 표 2에 나타나는 바와 같이, 표 1에 있어서 화합물 A가 높은 포화 용해도를 나타낸, 락트산, 레불린산 및 올레산에 대해서, 각종 첨가제와의 3종 또는 4종의 조합을 포함하는 액제를 조제하고, 화합물 A를 포화시킨 각 액제에 대해서, 화합물 A의 피부 투과량을 측정한 결과로부터, 이하의 점이 명백하다.
(1) No.1 내지 12의 락트산을 포함하는 조합, No.25 내지 36의 올레산을 포함하는 조합과 비교하여, No.13 내지 24의 레불린산을 포함하는 조합에 있어서, 상대적으로 높은 화합물 A의 피부 투과성을 나타내는 것을 알았다. 동등한 높은 포화 용해도를 나타낸 유기산(락트산, 레불린산 또는 올레산) 중에서, 레불린산을 포함하는 조합에 있어서, 현저하게 우수한 화합물 A의 피부 투과성이 보인 것은, 예기치 못한 결과이다.
(2) 특히, 레불린산, 다가 알코올지방산에스테르 및 계면 활성제의 조합에 있어서, 화합물 A가 높은 피부 투과성이 얻어지고, 그 중에서도 특히, 미리스트산이소프로필, 레불린산, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 라우로마크로골의 조합(No.15 및 No.21)에 있어서, 화합물 A가 높은 피부 투과성이 얻어지는 것을 알았다.
[실시예 1]
아크릴계 폴리머 A 50.0부, 화합물 A 20.0부, 미리스트산이소프로필(이하, 「IPM」이라고 칭한다.) 20.0부, 프로필렌글리콜모노카프릴레이트(이하, 「PGMC」라고 칭한다.) 5.0부, 레불린산 5.0부를, 적량의 아세트산에틸 및 톨루엔에 용해시켜 용액이 균일해질 때까지 충분히 혼합하고, 톨루엔으로 베이스 농도가 20중량%로 조정하고, 균일해질 때까지 충분히 혼합 교반을 행하여 도공액을 얻었다. 얻어진 도공액을, 실리콘계 박리제로 박리 처리를 실시한 두께 75㎛ 폴리에틸렌테레프탈레이트(이하, 「PET」라고 칭함)제 필름인 박리 라이너의 박리 처리를 실시한 면에, 건조 후의 고체(膏體) 두께가 약 150㎛가 되도록 도공하여 건조시키고, 점착제층을 형성하였다. 그리고, 형성한 점착제층의 점착면을 지지체인 PET 필름과 PET 부직포의 적층 필름의 부직포측에 접합시켜 적층체를 제작하고, 실시예 1의 첩부 제제를 얻었다.
또한, 상기 베이스 농도(중량%)란, 도공액의 중량(g)에서 아세트산에틸의 중량(g)을 뺀 중량(g)을, 도공액의 중량(g)으로 나눈 값에 100을 곱한 값(중량%)이다.
[실시예 2]
IPM 17.5부, 레불린산 7.5부로 한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여, 실시예 2의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 3]
IPM 15.0부, 레불린산 10.0부로 한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여, 실시예 3의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 4]
아크릴계 폴리머 C(MAS683, 코스메디 세이야쿠) 60.0부, 화합물 A 5.0부, IPM 30.0부, 레불린산 5.0부를, 적량의 아세트산에틸에 용해시켜 첨가하고, 균일해질 때까지 충분히 혼합 교반을 행하여 도공액을 얻었다. 얻어진 도공액을, PET제 필름인 지지체에, 건조 후의 고체 두께가 약 100㎛가 되도록 도공하여 건조시키고, 점착제층을 형성하였다. 그리고, 형성한 점착제층을 박리 라이너에 접합시켜, 실시예 4의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 5]
IPM 25.0부, 레불린산 10.0부로 한 것 이외에는 실시예 4와 마찬가지로 하여, 실시예 5의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 6]
아크릴 폴리머 C 50.0부, IPM 15.0부, 레불린산 10.0부로 하고, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 5.0부를 첨가하고, 또한 티오황산나트륨(무수물로서) 5.0부를 적량의 주사용수에 용해시켜 첨가한 것 이외에는 실시예 4와 마찬가지로 하여, 실시예 6의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 6a]
IPM 12.5부로 하고, 올레산 1.5부, 프로필렌글리콜모노라우레이트(이하, 「PGML」이라고 칭한다.) 10.0부, 라우로마크로골 5.0부, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 1.0부를 첨가한 것 이외에는 실시예 4와 마찬가지로 하여, 실시예 6a의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 6b]
IPM 9.0부, 올레산 5.0부로 한 것 이외에는 실시예 6a와 마찬가지로 하여, 실시예 6b의 첩부 제제를 얻었다.
[비교예 1]
레불린산을 사용하지 않고, 락트산 5.0부로 한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여, 비교예 1의 첩부 제제를 얻었다.
[비교예 2]
IPM 17.5부, 락트산 7.5부로 한 것 이외에는 비교예 1과 마찬가지로 하여, 비교예 2의 첩부 제제를 얻었다.
[비교예 3]
IPM 15.0부, 락트산 10.0부로 한 것 이외에는 비교예 1과 마찬가지로 하여, 비교예 3의 첩부 제제를 얻었다.
[비교예 4]
레불린산을 사용하지 않고, IPM 35.0부로 한 것 이외에는 실시예 4와 마찬가지로 하여, 비교예 4의 첩부 제제를 얻었다.
[비교예 5]
레불린산을 사용하지 않고, 아세트산 5.0부를 첨가한 것 이외에는 실시예 4와 마찬가지로 하여, 비교예 5의 첩부 제제를 얻었다.
[비교예 6]
아세트산을 사용하지 않고, 락트산 5.0부를 첨가한 것 이외에는 비교예 5와 마찬가지로 하여, 비교예 6의 첩부 제제를 얻었다.
[비교예 6a]
IPM 34.0부로 하고, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 1.0부를 첨가한 것 이외에는 비교예 4와 마찬가지로 하여, 비교예 6a의 첩부 제제를 얻었다.
<평가 시험>
상기 실시예 및 비교예에서 제작한 첩부 제제에 대해서, 하기 시험을 행하였다. 결과는, 표 3, 표 4-1 및 표 4-2에 나타내었다.
(시험예 3: 제제의 피부 투과성 시험 1 -플로우셀법-)
첩부 제제를 헤어리스 마우스 적출 피부의 각질층측에 첩부하고, 피부 투과 실험용 플로우셀(유효 면적 6mmφ)에 진피층측이 리셉터층이 되게 장착하고, 플로 유량 2.5mL/h, 리셉터 액온 32±1℃의 조건에서, 24시간 피부 투과 실험을 행하였다. 리셉터액으로서, 탈기한 PBS(-) 용액(인산 완충 생리 식염수)을 사용하였다. 경시적으로 리셉터액의 샘플링을 행하고, 투과한 화합물 A의 농도를 고속 액체 크로마토그래피(ODS 칼럼, UV 검출기)로 정량하였다.
(시험예 4: 제제의 피부 투과성 시험 2 -플레이트법-)
첩부 제제를 헤어리스 마우스 적출 피부의 각질층측에 첩부하고, 피부 투과 실험용 플레이트 셀(유효 면적 8mmφ, 리셉터액량 1.4mL)에 진피층측이 리셉터층이 되게 장착하고, 리셉터 액온 32±1℃의 조건에서, 24시간 피부 투과 실험을 행하였다. 리셉터액으로서, 탈기한 PBS(-) 용액(인산 완충 생리 식염수)을 사용하였다. 24시간 후에 리셉터액의 샘플링을 행하고, 투과한 화합물 A의 농도를 고속 액체 크로마토그래피(ODS 칼럼, UV 검출기)로 정량하였다.
[표 3]
[표 4-1]
[표 4-2]
표 3의 결과로부터, 이하의 점이 명백하다.
(1) 점착제층에 락트산을 함유하는 비교예 1 내지 3과 비교하여, 레불린산을 함유하는 실시예 1 내지 3에 있어서는, 화합물 A의 피부 투과성이 현저하게 향상되고, 최대 투과 속도가 45μg/cm2/h 이상이 되는 것을 알았다.
(2) 또한, 비교예 1 내지 3에 있어서, 락트산 함량을 증가시키면 피부 투과성이 저하되는 것에 비해, 실시예 1 내지 3에 있어서는, 레불린산 함량을 증가시키면 첨가량 의존적으로 피부 투과성이 향상되는 것을 알았다.
또한, 표 4-1의 결과로부터, 이하의 점이 명백하다.
(1) 점착제층에 유기산을 함유하지 않는 비교예 4와 비교하여, 레불린산을 함유하는 실시예 4 내지 6에 있어서는, 누적 투과량 및 최대 투과 속도가 1.5배 정도 향상되고, 화합물 A의 피부 투과성이 향상되는 것을 알았다.
(2) 한편, 아세트산 또는 락트산을 함유하는 비교예 5, 6에 있어서는, 유기산을 함유하지 않는 비교예 4와 비교하여, 화합물 A의 피부 투과성의 현저한 향상은 보이지 않았다.
표 4-2의 결과로부터, 이하의 점이 명백하다.
(1) 레불린산, 올레산, PGML 및 라우로마크로골을 함유하는 실시예 6a, 6b에 있어서는, 유기산을 함유하지 않는 비교예 6a와 비교하여 화합물 A의 피부 투과성이 향상되는 것을 알았다.
[실시예 7]
PGMC를 사용하지 않고, 아크릴계 폴리머 A 50.0부, 화합물 A 20.0부, IPM 25.0부, 레불린산 5.0부로 하고, 고체 두께가 약 100㎛가 되도록 도공한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여, 실시예 7의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 8]
IPM 20.0부로 하고, PGMC 5.0부를 첨가하고, 고체 두께가 약 100㎛가 되도록 도공한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여, 실시예 8의 첩부 제제를 얻었다.
[비교예 7]
PGMC와 레불린산을 사용하지 않고, IPM 30.0부로 하고, 고체 두께가 약 100㎛가 되도록 도공한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여, 비교예 7의 첩부 제제를 얻었다.
[비교예 8]
레불린산을 사용하지 않고, IPM 25.0부로 하고, 고체 두께가 약 100㎛가 되도록 도공한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여, 비교예 8의 첩부 제제를 얻었다.
<평가 시험>
상기 실시예 및 비교예에서 제작한 제제에 대해서, 시험예 3의 평가를 행하였다. 결과는, 표 5에 나타내었다.
[표 5]
표 5의 결과로부터, 이하의 점이 명백하다.
(1) 점착제층에 첨가제 A군을 함유하지 않는 비교예 7과 비교하여, 다가 알코올지방산에스테르인 PGMC만을 함유하는 비교예 8에서는, 화합물 A의 피부 투과성의 향상은 거의 확인되지 않았다. 이에 비해, 레불린산을 함유하는 실시예 7에 있어서는, 화합물 A의 피부 투과성의 현저한 향상이 확인되었다. 또한, 실시예 8에 있어서는 단독으로는 화합물 A의 피부 투과 촉진 효과를 거의 나타내지 않은 PGMC에, 레불린산을 조합함(첨가제 A군으로 함)으로써, 상승적으로 화합물 A의 피부 투과성이 향상되는 것을 알았다.
[실시예 9]
아크릴계 폴리머 B 45.0부, 화합물 A 5.5부, IPM 31.7부, PGML 10.0부, 레불린산 5.0부, 라우로마크로골 1.5부, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 1.0부, 적량의 주사용수에 용해된 티오황산나트륨(무수물로서) 0.08부를, 적량의 아세트산에틸 및 톨루엔에 용해시켜 용액이 균일해질 때까지 충분히 혼합한 후, 가교제로서, 알루미늄에틸아세토아세테이트디이소프로필레이트(이하, 「ALCH」라고 칭한다.) 0.1부를, 적량의 아세트산에틸 및 아세틸아세톤에 용해시켜 첨가하고, 균일해질 때까지 충분히 혼합 교반을 행하여, 도공액을 얻었다. 얻어진 도공액을, 고체 두께가 약 100㎛가 되도록 한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 도공, 건조시켜, 점착제층을 형성하고, 지지체와 접합시켜 적층체를 제작하였다. 그 후, 70℃에서 48시간 방치하고, 가교 점착제층을 조제하여, 실시예 9의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 10]
2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 및 티오황산나트륨을 사용하지 않고, 아크릴계 폴리머 B 42.1부, 화합물 A 8.0부, IPM 33.1부, PGML 7.5부, 라우로마크로골 4.0부, ALCH 0.4부로 한 것 이외에는 실시예 9와 마찬가지로 하여, 실시예 10의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 11]
아크릴계 폴리머 B 34.9부, IPM 26.9부, PGML 14.9부, 라우로마크로골 10.0부로 한 것 이외에는 실시예 10과 마찬가지로 하여, 실시예 11의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 12]
2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀, 티오황산나트륨을 사용하지 않고, 아크릴계 폴리머 B 39.6부, 화합물 A 5.0부, IPM 35.0부, PGML 10.0부, 레불린산 5.0부, 라우로마크로골 5.0부, ALCH 0.4부로 한 것 이외에는 실시예 9와 마찬가지로 하여, 실시예 12의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 12a]
라우로마크로골을 사용하지 않고, 아크릴계 폴리머 B 45.0부, IPM 33.7부, ALCH 0.1부로 하고, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 1.0부, 티오황산나트륨(무수물로서) 0.13부를 첨가한 것 이외에는 실시예 12와 마찬가지로 하여, 실시예 12a의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 13]
라우로마크로골을 사용하지 않고, 아크릴계 폴리머 B 45.0부, 화합물 A 5.5부, IPM 33.2부, PGML 10.0부, 레불린산 5.0부, ALCH 0.1부로 하고, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 1.0부, 티오황산나트륨(무수물로서) 0.08부를 첨가한 것 이외에는 실시예 12와 마찬가지로 하여, 실시예 13의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 13a]
IPM 32.2부, 레불린산 6.0부, 티오황산나트륨(무수물로서) 0.13부로 한 것 이외에는 실시예 13과 마찬가지로 하여, 실시예 13a의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 13b]
IPM 31.2부, 레불린산 7.0부로 한 것 이외에는 실시예 13a와 마찬가지로 하여, 실시예 13b의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 14]
아크릴계 폴리머 B 49.9부, 화합물 A 6.5부, IPM 23.5부, PGML 10.0부, 레불린산 3.0부, 라우로마크로골 7.0부, ALCH 0.1부로 한 것 이외에는 실시예 12와 마찬가지로 하여, 실시예 14의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 15]
PGML 및 라우로마크로골을 사용하지 않고, 아크릴계 폴리머 B 36.9부, 화합물 A 8.0부, IPM 49.8부, 레불린산 5.0부, ALCH 0.4부로 한 것 이외에는 실시예 12와 마찬가지로 하여, 실시예 15의 첩부 제제를 얻었다.
[비교예 9]
PGML, 레불린산 및 라우로마크로골을 사용하지 않고, 아크릴계 폴리머 B 49.9부, 화합물 A 5.0부, IPM 45.0부, ALCH 0.1부로 한 것 이외에는 실시예 10과 마찬가지로 하여, 비교예 9의 첩부 제제를 얻었다.
[비교예 10]
아크릴계 폴리머 B 49.8부, 화합물 A 8.0부, IPM 41.8부, ALCH 0.4부로 한 것 이외에는 비교예 9와 마찬가지로 하여 비교예 10의 첩부 제제를 얻었다.
[비교예 11]
라우로마크로골을 사용하지 않고, 아크릴계 폴리머 B 34.9부, 화합물 A 2.0부, IPM 42.8부, PGML 14.9부, 레불린산 5.0부, ALCH 0.4부로 한 것 이외에는 실시예 12와 마찬가지로 하여, 비교예 11의 첩부 제제를 얻었다.
<평가 시험>
상기 실시예 및 비교예에서 제작한 제제에 대하여 시험예 3의 평가를 행하였다. 결과는 표 6 및 7에 나타내었다.
[실시예 16]
화합물 A 4.0부에, PGML 10.0부, 라우로마크로골 5.0부, 레불린산 5.0부를 첨가하여 혼합 용해하고, 겔화 탄화수소(하이코르젤(등록 상표), 가네다 가부시키가이샤) 76.0부를 첨가하고, 균일해지도록 혼화 반죽하여 실시예 16의 연고제를 얻었다.
[실시예 17]
IPM 15.0부를 첨가하고, 화합물 A 5.0부, 겔화 탄화수소(하이코르젤(등록 상표), 가네다 가부시키가이샤) 60.0부로 한 것 이외에는 실시예 16과 마찬가지로 하여, 실시예 17의 연고제를 얻었다.
[실시예 17a]
올레산 20.0부를 첨가하고, 화합물 A 8.0부, 레불린산 7.0부, 겔화 탄화수소(하이코르젤(등록 상표), 가네다 가부시키가이샤) 50.0부로 한 것 이외에는 실시예 16과 마찬가지로 하여, 실시예 17a의 연고제를 얻었다.
[실시예 18]
올레산 25.0부를 첨가하고, 화합물 A 8.0부, 레불린산 7.0부, 겔화 탄화수소(하이코르젤(등록 상표), 가네다 가부시키가이샤) 45.0부로 한 것 이외에는 실시예 16과 마찬가지로 하여, 실시예 18의 연고제를 얻었다.
[실시예 19]
올레산 20.0부를 첨가하고, 화합물 A 10.0부, 레불린산 7.0부, 겔화 탄화수소(하이코르젤(등록 상표), 가네다 가부시키가이샤) 48.0부로 한 것 이외에는 실시예 16과 마찬가지로 하여, 실시예 19의 연고제를 얻었다.
[비교예 12]
화합물 A 8.0부에 올레산 42.0부를 첨가하여 혼합 용해시키고, 겔화 탄화수소(하이코르젤(등록 상표), 가네다 가부시키가이샤) 50.0부를 첨가하고, 균일해지도록 혼화 반죽하여 비교예 12의 연고제를 얻었다.
[비교예 13]
PGML 10.0%, 라우로마크로골 5.0부를 첨가하고, 화합물 A 5.0부, 올레산 25.0부, 겔화 탄화수소(하이코르젤(등록 상표), 가네다 가부시키가이샤) 55.0부로 한 것 이외에는 실시예 16과 마찬가지로 하여, 비교예 13의 연고제를 얻었다.
<평가 시험>
상기 실시예 및 비교예에서 제작한 제제에 대해서, 유효 면적 10.25mmφ, 도너 샘플 200μL로 하여, 시험예 4의 평가를 행하였다. 결과는, 표 8에 나타내었다.
[표 6]
[표 7]
[표 8]
표 6의 결과로부터, 이하의 점이 명백하다.
(1) 첨가제 A군을 함유하지 않는 비교예 9 및 10과 비교하여, 첨가제 A군을 함유하는 실시예 9 내지 11에서는, 누적 투과량 및 최대 투과 속도가 향상되고, 화합물 A의 피부 투과성에 있어서 현저한 향상이 확인되었다.
(2) 첨가제 A군인 프로필렌글리콜지방산에스테르는, 7.5 내지 14.9중량%의 첨가량에 있어서, 화합물 A가 양호한 피부 투과성을 나타내는 것을 알았다.
(3) 계면 활성제인 라우로마크로골은, 1.5 내지 10.0중량%의 첨가량에 있어서, 화합물 A가 양호한 피부 투과성을 나타내는 것을 알았다.
(4) 첨가제 A군을 함유하는 실시예 10 및 11에 있어서, 양호한 태크력을 나타내는 것을 알았다.
표 7의 결과로부터, 이하의 점이 명백하다.
(1) 화합물 A의 함량이 2.0중량%인 비교예 11과 비교하여, 화합물 A의 함량을 5.0중량% 이상으로 한 실시예 12 내지 15에 있어서, 누적 투과량 및 최대 투과 속도가 향상되고, 화합물 A의 피부 투과성이 향상되는 것을 알았다.
(2) 실시예 14에 의하면, 첨가제 A군인 레불린산의 함량이 3.0중량% 이상인 조건에 있어서, 화합물 A의 피부 투과성의 향상 효과가 확인되는 것을 알았다.
(3) 비교예 11에 있어서, 양호한 태크력이 얻어지지 않았다. 한편, 첨가제 A군을 함유하는 실시예 15에 있어서, 양호한 태크력을 나타내는 것을 알았다.
표 8의 결과로부터, 이하의 점이 명백하다.
(1) 첨가제 A군을 함유하지 않는 비교예 12와 비교하여, 첨가제 A군을 함유하는 실시예 16 내지 19에서는, 누적 투과량 및 최대 투과 속도가 향상되고, 화합물 A의 피부 투과성에 있어서 현저한 향상이 확인되었다.
(2) 또한, 실시예 17a와 비교하여 실시예 18에서는, 누적 투과량 및 최대 투과 속도가 향상되고, 레불린산과 병용하는 올레산 함량을 증가시킴으로써, 화합물 A의 피부 투과성이 향상되는 것을 알았다.
(3) 레불린산을 함유하지 않는 비교예 13에서는, 비교예 12와 비교하여 누적 투과량 및 최대 투과 속도의 약간의 향상밖에 확인되지 않았다.
[실시예 20]
아크릴계 폴리머 B 39.6부, 화합물 A 5.0부, IPM 35.0부, PGML 10.0부, 레불린산 5.0부, 라우로마크로골 5.0부, ALCH 0.4부를 사용하고, 실시예 9와 마찬가지로 하여, 도공액을 얻었다. 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 0.05부를 적량의 메탄올에 용해시키고, 전량이 100부가 되도록 앞서 얻은 도공액을 첨가한 후, 실시예 9와 마찬가지로 하여, 실시예 20의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 21]
2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀을 사용하지 않고, 티오황산나트륨(무수물로서) 0.13부를 적량의 주사용수에 용해시켜 첨가한 것 이외에는 실시예 20과 마찬가지로 하여, 실시예 21의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 22]
2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀을 사용하지 않고, 2-머캅토벤즈이미다졸(이하, 「2-MBI」라고 칭한다.) 0.62부를, 적량의 메탄올에 용해시켜 첨가한 것 이외에는 실시예 20과 마찬가지로 하여, 실시예 22의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 23]
2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀을 사용하지 않고, 갈산프로필 0.019부를, 적량의 메탄올에 용해시켜 첨가한 것 이외에는 실시예 20과 마찬가지로 하여, 실시예 23의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 24]
2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀을 사용하지 않고, α-토코페롤 0.002부를, 적량의 메탄올에 용해시켜 첨가한 것 이외에는 실시예 20과 마찬가지로 하여, 실시예 24의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 25]
2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀을 사용하지 않고, 아황산나트륨(무수물로서) 0.2부를, 적량의 물에 용해시켜 첨가한 것 이외에는 실시예 20과 마찬가지로 하여, 실시예 25의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 26]
2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀을 사용하지 않고, 아황산수소나트륨 0.3부를, 적량의 물에 용해시켜 첨가한 것 이외에는 실시예 20과 마찬가지로 하여, 실시예 26의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 27]
아크릴계 폴리머 B 48.9부, 화합물 A 6.5부, IPM 23.5부, PGML 10.0부, 레불린산 3.0부, 라우로마크로골 7.0부, ALCH 0.1부를 사용하고, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 1.0부를 적량의 메탄올에 용해시켜 첨가하고, 실시예 9와 마찬가지로 하여, 실시예 27의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 28]
2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀을 사용하지 않고, 아크릴계 폴리머 B 49.7부로 하고, 2-MBI 0.2부를 적량의 메탄올에 용해시켜 첨가한 것 이외에는, 실시예 27과 마찬가지로 하여, 실시예 28의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 29]
아크릴계 폴리머 B 48.7부로 하고, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 1.0부를 적량의 메탄올에 용해시키고, 티오황산나트륨(무수물로서) 0.2부를 적량의 물에 용해시켜 첨가한 것 이외에는, 실시예 27과 마찬가지로 하여, 실시예 29의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 30]
아크릴계 폴리머 B 48.7부로 하고, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 1.0부 및 2-MBI 0.2부를 적량의 메탄올에 용해시켜 첨가한 것 이외에는, 실시예 27과 마찬가지로 하여, 실시예 30의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 31]
아크릴계 폴리머 B 45.0부, 화합물 A 5.5부, IPM 33.2부, PGML 10.0부, 레불린산 5.0부, ALCH 0.1부, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 1.0부를 사용하고, 티오황산나트륨(무수물로서) 0.08부를 적량의 물에 용해시켜 첨가한 것 이외에는, 실시예 9와 마찬가지로 하여, 실시예 31의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 32]
티오황산나트륨(무수물로서) 0.13부로 한 것 이외에는, 실시예 31과 마찬가지로 하여, 실시예 32의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 33]
IPM 31.7부로 하고, 라우로마크로골 1.5부를 첨가한 것 이외에는, 실시예 31과 마찬가지로 하여, 실시예 33의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 34]
IPM 31.7부로 하고, 라우로마크로골 1.5부를 첨가한 것 이외에는, 실시예 32와 마찬가지로 하여, 실시예 34의 첩부 제제를 얻었다.
[비교예 14]
아크릴계 폴리머 B 39.6부, 화합물 A 5.0부, IPM 35.0부, PGML 10.0부, 레불린산 5.0부, 라우로마크로골 5.0부, ALCH 0.4부를 사용하고, 실시예 9와 마찬가지로 하여, 비교예 14의 첩부 제제를 얻었다.
[비교예 15]
2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀을 사용하지 않고, 팔미트산L-아스코르빌 0.013부를 적량의 메탄올에 용해시켜 첨가한 것 이외에는 실시예 20과 마찬가지로 하여, 비교예 15의 첩부 제제를 얻었다.
[비교예 16]
2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀을 사용하지 않고, L-아스코르브산 0.1부를 적량의 메탄올에 용해시켜 첨가한 것 이외에는 실시예 20과 마찬가지로 하여, 비교예 16의 첩부 제제를 얻었다.
[비교예 17]
2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀을 사용하지 않고, 아크릴계 폴리머 B 49.9부로 한 것 이외에는, 실시예 27과 마찬가지로 하여, 비교예 17의 첩부 제제를 얻었다.
<평가 시험>
상기 실시예 및 비교예에서 제작한 제제에 대해서, 하기 시험을 행하였다. 결과는, 표 10 및 11에 나타내었다.
(시험예 5: 제제의 안정성 시험)
각종 안정화제를 함유하는 제제 샘플을, 가혹 조건(60℃ 2주일 또는 50℃ 1개월)에서 보존을 행하고, 보존에 의한 제제 중의 화합물 A의 함량의 변화와 제제 색차로부터, 제제의 안정성을 평가하였다. 또한, 제제의 광에 대한 안정성을 평가하기 위해서, 폭광 조건(총 조도 53000lx·h, 조도 2000lx, 조사 시간 26.5h)에서 보존을 행하고, 제제 중의 화합물 함량을 측정하였다. 화합물 A의 함량의 측정은, 하기 방법으로 행하였다.
[화합물 A의 함량]
이하의 조건에 있어서, HPLC로 분석하였을 때의, 약물(화합물 A)에 상당하는 피크 면적을 HPLC의 차트로부터 면적 백분율%로 산출하였다.
이동상 A: 엷은 인산염 완충액(0.05mol, pH 6.8)
이동상 B: HPLC용 아세토니트릴
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 245nm)
칼럼: 내경 4.6mm, 길이 10cm의 스테인리스관에 HPLC용 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전하는(XBridge C18 또는 동등품) 이동상의 송액: 이동상 A 및 이동상 B의 혼합비를 표 9에 나타내는 바와 같이 바꾸어 농도 구배 제어한다
[표 9]
[색채 색차]
제제를 표준 백색판 위에 얹고, 색채 색차계(CR-400, 코니카 미놀타)를 사용하여 b*값을 측정하였다.
[표 10]
[표 11]
표 10의 결과로부터, 이하의 점이 명백하다.
(1) 점착제층에 안정화제로서, 팔미트산L-아스코르빌을 포함하는 비교예 15에서는, 점착제층에 안정화제를 포함하지 않는 비교예 14와 마찬가지로 가혹 조건에서의 보존에서 화합물 A의 함량이 저하되고, 색차의 지표인 b*값도 증가하는 것을 알았다.
(2) 점착제층에 안정화제로서, L-아스코르브산을 포함하는 비교예 16에서는, 점착제층에 안정화제를 포함하지 않는 비교예 14와 비교하여 화합물 A의 함량의 저하가 약간 억제되기는 하였지만, b*값이 증가하는 것을 알았다.
(3) 이에 비해, 점착제층에 안정화제로서, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀, 티오황산나트륨, 2-MBI, 갈산프로필, α-토코페롤, 아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨을 포함하는 실시예 20 내지 26에서는, 가혹 조건에서의 보존 하에서도, 화합물 A의 함량의 저하가 억제되고, b*값의 증가도 억제되는 것을 알았다.
표 11의 결과로부터, 이하의 점이 명백하다.
(1) 점착제층에 안정화제를 함유하지 않는 비교예 17에서는, 제제의 열 가혹 조건 및 폭광 조건에서의 보존 하에서, 화합물 A의 함량이 저하되는 것을 알았다. 이에 비해, 점착제층에 안정화제를 함유시킨 실시예 27 내지 34에서는, 화합물 A의 함량의 저하가 억제되었다.
(2) 또한, 안정화제인 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀과, 티오황산나트륨 또는 2-MBI의 조합에 의해, 제제의 안정성은, 현저하게 향상되는 것을 알았다.
(3) 또한, 안정화제인 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀, 티오황산나트륨 및 2-MBI를 단독 또는 조합하여 배합함으로써, 폭광 조건에 있어서도, 제제 중의 화합물 A의 안정화 효과가 유지되는 것을 알았다.
본 발명에 따르면, 레불린산을 함유함으로써 피부 투과성이 우수하고, 사용 시에는 탄도스피론의 약효가 발휘되는 데 충분한 혈중 농도를 유지할 수 있는 탄도스피론 함유 경피 흡수 제제를 제공할 수 있다. 또한, 특정한 첨가제를 제제 중에 함유시킴으로써, 보존 안정성이 우수하고, 유효 성분 약물인 탄도스피론의 피부 투과성이 양호한 탄도스피론 함유 경피 흡수 제제(첩부 제제)를 제공할 수 있다.
본 출원은, 일본에서 2020년 2월 19일에 출원된 일본 특허 출원 제2020-026337호 및 2020년 8월 5일에 출원된 일본 특허 출원 제2020-132798호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.
Claims (23)
- 경피 흡수층을 갖는 경피 흡수 제제이며, 해당 경피 흡수층이,
(i) 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및
(ii) 레불린산 또는 그 약학적으로 허용되는 염
을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제. - 제1항에 있어서, 첩부 제제의 형태인, 경피 흡수 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 추가로 상기 경피 흡수층이, (iii) 다가 알코올지방산에스테르 또는 지방산아미드를 함유하는, 경피 흡수 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 상기 경피 흡수층이 올레산을 함유하는, 경피 흡수 제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 상기 경피 흡수층이 (iv) 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀, 티오황산나트륨, 2-머캅토벤즈이미다졸, 갈산프로필, α-토코페롤, 아황산나트륨 및 아황산수소나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 첨가제를 함유하는, 경피 흡수 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (i)이 탄도스피론인, 경피 흡수 제제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (ii)가 레불린산인, 경피 흡수 제제.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (iv)가 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀을 포함하는, 경피 흡수 제제.
- 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, (iv)가 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 및 티오황산나트륨을 포함하는, 경피 흡수 제제.
- 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, (iii)이 프로필렌글리콜지방산에스테르인, 경피 흡수 제제.
- 제10항에 있어서, 상기 프로필렌글리콜지방산에스테르가 프로필렌글리콜모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 또는 그들의 조합인, 경피 흡수 제제.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 흡수층이 추가로 1가 알코올지방산에스테르를 함유하는, 경피 흡수 제제.
- 제12항에 있어서, 상기 1가 알코올지방산에스테르가 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 또는 그들의 조합인, 경피 흡수 제제.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 흡수층 100중량% 중의 (i)의 함유량이, 0.1 내지 30중량%인, 경피 흡수 제제.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 흡수층 100중량% 중의 (ii)의 함유량이, 0.1 내지 20중량%인, 경피 흡수 제제.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 흡수층 100중량% 중의 (ii)의 함유량이, 3 내지 10중량%인, 경피 흡수 제제.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 흡수층 100중량% 중의 (ii)의 함유량이, 6 내지 7중량%인, 경피 흡수 제제.
- 제5항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 흡수층 100중량% 중의 (iv)의 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀의 함유량이, 0.001 내지 10중량%인, 경피 흡수 제제.
- 제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 흡수층 100중량% 중의 (iv)의 티오황산나트륨의 함유량이, 무수물로서 0.001 내지 7중량%인, 경피 흡수 제제.
- 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 흡수층 100중량% 중의 (iv)의 2-머캅토벤즈이미다졸의 함유량이, 0.001 내지 5중량%인, 경피 흡수 제제.
- 제5항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 흡수층 100중량% 중의 (iv)의 갈산프로필의 함유량이, 0.001 내지 7중량%인, 경피 흡수 제제.
- 제3항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 흡수층 100중량% 중의 (iii)의 다가 알코올지방산에스테르의 함유량이, 1 내지 20중량%인, 경피 흡수 제제.
- 제2항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 흡수층이 점착제층이며, 지지체의 적어도 편면에 해당 점착제층을 갖는, 경피 흡수 제제.
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11228414A (ja) | 1998-02-06 | 1999-08-24 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | タンドスピロン経皮剤 |
WO2005117886A1 (ja) | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | 貼付剤 |
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Family Cites Families (9)
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JP4873871B2 (ja) * | 2005-02-28 | 2012-02-08 | 久光製薬株式会社 | 粘着剤及び貼付剤 |
JP5544544B2 (ja) * | 2008-08-05 | 2014-07-09 | 株式会社 メドレックス | 塩基性薬効成分の脂肪酸塩、安息香酸塩を含有する外用剤とその製造方法 |
KR102435064B1 (ko) * | 2014-06-20 | 2022-08-22 | 주식회사 씨티씨바이오 | 엔테카비르를 유효성분으로 포함하는 약학 제제 및 이의 제조방법 |
WO2017037812A1 (ja) * | 2015-08-29 | 2017-03-09 | 株式会社メドレックス | 酸捕捉剤を含有する貼付製剤 |
JP7070229B2 (ja) | 2018-08-10 | 2022-05-18 | トヨタ車体株式会社 | ワーク搬送装置 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPH11228414A (ja) | 1998-02-06 | 1999-08-24 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | タンドスピロン経皮剤 |
WO2005117886A1 (ja) | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | 貼付剤 |
WO2008044336A1 (fr) | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Préparation adhésive contenant un cristal |
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