WO2021166987A1 - 経皮吸収製剤 - Google Patents

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WO2021166987A1
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transdermal
parts
acid
absorption layer
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英里 一林
雅康 田中
友紀 池田
智仁 瀧田
田村　圭
中村　哲也
海治 藤原
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大日本住友製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a transdermal pharmaceutical product containing tandospirone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • heptandicarboxyimide (Generic name "tandospirone") is a selective serotonin 1A receptor agonist, and tandospirone citrate tablets (trade name: Cedir (registered trademark) tablets) are commercially available as anxiolytics in Japan.
  • Patent Documents 1 to 3 disclose transdermal preparations containing tandospirone.
  • the present invention provides a tandospirone-containing transdermal preparation having improved skin permeability of tandospirone and excellent storage stability of the preparation.
  • the present inventors have found that the addition of tandospirone improves the skin permeability of tandospirone, and as a result, the amount of tandospirone-containing transdermal absorption preparation to be applied or sprayed is small. It has made it possible to reduce the formulation area. It was also found that the combined use of a specific additive (iii) with levulinic acid produces a synergistic effect in improving the skin permeability of tandospirone. As a result of further diligent studies, the present inventors have obtained a percutaneous absorption preparation with good stability while maintaining the improvement of skin permeability of tandospirone by blending a specific additive (iv). I found that it was possible. The present invention is also excellent in this respect.
  • the present invention is as follows.
  • a percutaneous absorption preparation having a percutaneous absorption layer wherein the percutaneous absorption layer is (i) Tandospirone or its pharmaceutically acceptable salt, and (ii) A transdermal preparation characterized by containing levulinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, may also be referred to as "the transdermal preparation of the present invention”).
  • the transdermal preparation according to the above [1] which is a form of a patch preparation (hereinafter, may be referred to as "the patch preparation of the present invention”).
  • transdermal preparation according to the above [1] or [2], which further contains (iii) one or more additives selected from the group consisting of polyhydric alcohol fatty acid esters and fatty acid amides.
  • (ii) is levulinic acid.
  • (ii) is levulinic acid.
  • (iv) contains 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol.
  • transdermal preparation according to any one of [5] to [8] above, wherein (iv) contains 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol and sodium thiosulfate.
  • (iii) contains a polyhydric alcohol fatty acid ester.
  • (iii) contains a propylene glycol fatty acid ester.
  • transdermal pharmaceutical product according to any one of the above [1] to [14], wherein the content of (ii) in 100% by weight of the transdermal absorption layer is 3 to 10% by weight.
  • the content of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol in (iv) in 100% by weight of the transdermal absorption layer is 0.001 to 10% by weight, and the above [5] to [17]. ].
  • the transdermal preparation according to any one of.
  • transdermal preparation according to any one of [5] to [20] above, wherein the content of propyl gallate in (iv) in 100% by weight of the transdermal absorption layer is 0.001 to 7% by weight. .. [22] The transdermal preparation according to any one of the above [3] to [21], wherein the content of the polyhydric alcohol fatty acid ester of (iii) in 100% by weight of the transdermal absorption layer is 1 to 20% by weight. .. [23] The transdermal preparation according to any one of the above [2] to [22], wherein the transdermal preparation is a patch preparation and the transdermal absorption layer is an adhesive layer.
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains an acrylic polymer, and the total weight ratio of the acrylic polymer and the organic liquid component in the pressure-sensitive adhesive layer is 1: 2.33 to 1: 0.25.
  • Percutaneous absorption preparation according to. [25] (i) selected from the group consisting of tandospirone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an aprotic polar solvent, an organic acid (excluding levulinic acid and acetic acid), a nonionic surfactant and a higher alcohol ester.
  • a transdermal pharmaceutical product characterized by containing a seed or two or more kinds of additives.
  • a transdermal absorption preparation comprising one or more additives selected from the group consisting of sodium sulfite and sodium hydrogen sulfite.
  • a composition for stabilizing a drug comprising (i) tandospirone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (ii) levulinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • tandospirone or its pharmaceutically acceptable salt which contains (ii) levulinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iii) a polyhydric alcohol fatty acid ester or fatty acid amide. Composition to make.
  • tandospirone in a pharmaceutical product or a pharmaceutically acceptable salt thereof has excellent skin permeability, and when used, a transdermal tandospirone-containing transdermal substance capable of maintaining a sufficient blood concentration for exerting the medicinal effect of tandospirone can be exhibited.
  • Absorbent formulations can be provided. Further, it is possible to provide a transdermal preparation containing tandospirone, which has good storage stability against heat, humidity and light of tandospirone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation, and is easy to manufacture and quality control. ..
  • the dosage form of the transdermal preparation is not particularly limited as long as it is a dosage form conventionally used as an external preparation.
  • the dosage form described in the 17th revised Japanese Pharmacy can be mentioned, preferably an ointment, a cream, a gel, a gel-like cream, a spray (for example, an external aerosol, a pump spray), and the like.
  • It is an external liquid agent (liniment agent and lotion agent) and a patch preparation, more preferably an ointment or a patch preparation, and further preferably a patch preparation.
  • the patched formulation means all the formulations that are attached to the skin.
  • the shape of the patched formulation is not limited, and may be, for example, a tape shape, a sheet shape, or the like.
  • Specific examples of the patch preparation include tape preparations, patch preparations, pap preparations, plaster preparations and the like.
  • the patch-like structure has a sheet-like structure consisting of a support, an adhesive layer, and a release film (liner).
  • a support a non-woven fabric, a knit, a plastic film or the like is used.
  • the pressure-sensitive adhesive layer is a main component containing an active ingredient and a pressure-sensitive adhesive and having an appropriate adhesive strength.
  • the release film is a coating that protects the sticking surface of the pressure-sensitive adhesive layer before use, and polypropylene, polyethylene, cellophane, polyester, release paper, or the like is used.
  • the pressure-sensitive adhesive layer is stored in a structure sandwiched between a support and a release film, and the release film is peeled off and the surface to which the pressure-sensitive adhesive layer is attached is attached to the skin for use.
  • the transdermal absorption layer in the present invention means a composition of a portion that comes into direct contact with the skin.
  • the percutaneous absorption preparation is an ointment, a cream, a gel, a gel cream, a lotion, a spray, an aerosol or a liniment
  • the transdermal absorption layer is the preparation composition itself.
  • the transdermal absorption layer contains (i) tandospirone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • additives ii), (iii), (iv), (v) and / or other additives can be included.
  • the percutaneous absorption preparation is a patch preparation
  • the percutaneous absorption layer means an adhesive layer.
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains (i) tandospirone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pressure-sensitive adhesive base.
  • additives ii), (iii), (iv), (v) and / or other additives can be included.
  • Compound A It is a compound represented by (hereinafter, also referred to as “Compound A”) and is a selective serotonin 1A receptor agonist.
  • Tandospirone citrate is commercially available as an anxiolytic (Cedil® Tablets).
  • the active ingredient drug of the present invention may be compound A (tandospirone free base) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, formate, acetate, propionate, succinate, lactate, malate, adipate, citrate, tartrate, methanesulfonate, fumal. Salts with organic acids such as acid salts, maleates, p-toluene sulfonates, ascorbates; salts with inorganic acids such as hydrochlorides, hydrogen bromides, sulfates, nitrates, phosphates, etc. Can be mentioned. Further, the compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be either a solvate (eg, a hydrate, an ethanol solvate, a propylene glycol solvate) or a non-solvate.
  • the above-mentioned compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced, for example, by the method described in JP-A-58-126856 or a method similar thereto.
  • the produced compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be appropriately ground by a commonly used method.
  • the content of "Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof" contained in the transdermal preparation of the present invention is not particularly limited because it needs to be set according to the age, symptoms, etc. of the patient to be administered.
  • compound A free base of tandospirone
  • it is usually about 0.1 to about 30% by weight, preferably about 0.1 to about 20% by weight, based on 100% by weight of the transdermal absorption layer. More preferably, it is about 0.1 to about 15% by weight.
  • the transdermal preparation is a patch preparation, it is usually about 0.1 to about 30% by weight in 100% by weight of the pressure-sensitive adhesive layer, and preferably about 0.1 by weight, although it depends on the area of the patch preparation.
  • converted to compound A means that when compound A is in the form of a salt or compound A has water of crystallization, the amount equivalent to the salt or water of crystallization is the weight of compound A. It shall not be included in. In other words, it means that the salt of compound A or its hydrate is calculated by replacing it with the weight of compound A (free base non-hydrate) having an equimolar value thereof.
  • the levulinic acid used in the present invention is an organic acid classified as keto acid.
  • the levulinic acid used in the present invention is the levulinic acid free acid (ie, levulinic acid itself), and the additive (ii) used in the present invention is the levulinic acid free acid (ie, levulinic acid itself). It may be provided as a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt.
  • a commercially available product may be used as it is, or the pharmaceutically acceptable salt prepared from levulinic acid according to a method known per se is used. May be good.
  • As the (ii) levulinic acid used in the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof levulinic acid is preferable.
  • the drug that is, compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the effect of promoting skin permeability of the compound A is not sufficiently obtained, or that compound A or a part of a pharmaceutically acceptable salt thereof tends to be in a crystalline state during production or storage.
  • the content of levulinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the transdermal absorption layer is too large, the skin irritation tends to increase.
  • the content of levulinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the transdermal absorption layer is 0.1 in 100% by weight of the transdermal absorption layer in terms of levulinic acid (free acid of levulinic acid). It is preferably from 20% by weight, more preferably from 0.5 to 15% by weight, even more preferably from 1 to 10% by weight, and most preferably from 3 to 8% by weight. From the viewpoint of promoting skin permeability of the drug, it is preferably 0.5% by weight or more, more preferably 1% by weight or more, and further preferably 3% by weight or more. From the viewpoint of skin irritation, 15% by weight or less is preferable, and 10% by weight or less is more preferable.
  • the content of levulinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the transdermal absorption layer is converted into levulinic acid (free acid of levulinic acid) in 100% by weight of the transdermal absorption layer.
  • the lower limit can be 0.1% by weight, 0.5% by weight, 1% by weight, 3% by weight, 4% by weight, 5% by weight, 6% by weight, and the upper limit value is 20% by weight. , 15% by weight, 10% by weight, 8% by weight, 7% by weight.
  • “converted to levulinic acid” means that when levulinic acid is in the form of a salt, the salt equivalent amount is not included in the weight of levulinic acid. In other words, it means that the salt of levulinic acid is calculated by replacing it with the weight of levulinic acid (free acid) in the same mole.
  • the content of levulinic acid or its pharmaceutically acceptable salt in 100% by weight of the "transdermal absorption layer” is the levulinic acid in the "adhesive layer” or its pharmaceutical. It can be read as the allowable salt content.
  • the additive (iii) used in the present invention can be selected from the group consisting of polyhydric alcohol fatty acid esters and fatty acid amides.
  • one or more selected from polyhydric alcohol fatty acid esters can be used.
  • the polyhydric alcohol fatty acid ester include polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester and the like.
  • glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, and diethylene glycol fatty acid ester are preferable, glycerin fatty acid ester and propylene glycol fatty acid ester are more preferable, and propylene glycol fatty acid ester is particularly preferable.
  • the fatty acid amide include lauric acid diethanolamide and coconut oil fatty acid N-methylethanolamide.
  • Examples of the glycerin fatty acid ester include glycerol tricaprylate, glycerol caplate, glycerol triacetate, glyceryl monocaprelate, glyceryl caprilate, glyceryl oleate, glyceryl stearate, glycerol monolinoleate, glycerol monooleate, and glycerol stearate. And so on.
  • Examples of the propylene glycol fatty acid ester include propylene glycol dicaplate, propylene glycol dilaurate, propylene glycol monolaurate, and propylene glycol monocaprilate (preferably propylene glycol monolaurate and propylene glycol monocaprelate). ).
  • the polyhydric alcohol fatty acid ester can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the polyhydric alcohol fatty acid ester or fatty acid amide in the transdermal absorption layer is not particularly limited, but is preferably 1 to 20% by weight in 100% by weight of the transdermal absorption layer.
  • the content of the polyhydric alcohol fatty acid ester or fatty acid amide in the transdermal absorption layer is more preferably 1 to 15% by weight in 100% by weight of the transdermal absorption layer.
  • the content of the polyhydric alcohol fatty acid ester or fatty acid amide in the percutaneous absorption layer is 1% by weight, 1.5% by weight, or 3% by weight as the lower limit value in 100% by weight of the percutaneous absorption layer. %, 5% by weight, and as the upper limit values, 20% by weight, 18% by weight, 15% by weight, and 13% by weight can be mentioned.
  • the content of the polyhydric alcohol fatty acid ester or fatty acid amide in 100% by weight of the "transdermal absorption layer” is that of the polyhydric alcohol fatty acid ester or fatty acid amide in the "adhesive layer". It can be read as content.
  • additive group A The additive component composed of (ii) levulinic acid and (iii) polyhydric alcohol fatty acid ester or fatty acid amide used in the present invention is hereinafter referred to as "additive group A”.
  • additive (iv) used in the present invention (hereinafter, also referred to as “additive B group”) is 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol, sodium thiosulfite, 2-. It can be selected from the group consisting of mercaptobenzoimidazole, propyl phosphate, ⁇ -tocopherol, sodium sulfite and sodium hydrogen sulfite.
  • Additive Group B is preferably selected from 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol, sodium thiosulfate and 2-mercaptobenzimidazole, and more preferably 2,6-di-tert-butyl.
  • the stabilizing effect of compound A in the formulation or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained by adding only one additive contained in the additive B group, but it is selected from the additive B group 2 It can also be obtained by adding a combination of additives of more than one species.
  • the combination of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol and two or more selected from sodium thiosulfate and 2-mercaptobenzimidazole has a synergistic stabilizing effect on compound A in the formulation.
  • the stabilizing effect means an effect of improving the stability (storage stability) of the compound A in the transdermal preparation of the present invention with respect to heat, humidity and / or light, and for example, during the production of the preparation.
  • the product is heated at 40 ° C., 50 ° C. and 60 ° C. for a certain period of time, when it is humidified for a certain period of time (25 ° C. 60% RH, 40 ° C. 75% RH condition, etc.), or when it is exposed to light for a certain period of time.
  • Examples thereof include an effect of suppressing a decrease in the content of compound A, an effect of suppressing the formation of related substances, an effect of suppressing discoloration of the pharmaceutical product, and the like.
  • the content of the additive of the additive B group in the transdermal absorption layer is preferably 0.001 to 10% by weight in 100% by weight of the transdermal absorption layer.
  • the content of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol is usually 0.001 to 10% by weight, preferably 0.005 to 10% by weight, and 0, based on 100% by weight of the transdermal absorption layer.
  • the content of sodium thiosulfate is usually 0.001 to 7% by weight, preferably 0.001 to 5% by weight, more preferably 0.001 to 3% by weight, and 0, based on 100% by weight of the transdermal absorption layer. .001 to 2% by weight is more preferable.
  • the content of 2-mercaptobenzimidazole is usually 0.001 to 5% by weight, preferably 0.05 to 5% by weight, more preferably 0.1 to 5% by weight, based on 100% by weight of the transdermal absorption layer. ..
  • the content of propyl gallate is preferably 0.001 to 7% by weight, more preferably 0.001 to 5% by weight, based on 100% by weight of the transdermal absorption layer.
  • the total content of two or more kinds of additives selected from the additive B group is 0.002 to 15% by weight in 100% by weight of the transdermal absorption layer. %, More preferably 0.005 to 10% by weight.
  • the total content when 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol and sodium thiosulfate are contained is preferably 0.002 to 10% by weight, preferably 0.002 to 10% by weight, based on 100% by weight of the transdermal absorption layer. 8% by weight is more preferable.
  • the total content of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol and 2-mercaptobenzimidazole is preferably 0.05 to 10% by weight based on 100% by weight of the transdermal absorption layer.
  • the content ratio of the combination of these additives is preferably 1: 0.001 to 1: 1000 in terms of weight ratio. , 1: 0.005 to 1: 500, more preferably 1: 0.01 to 1:50.
  • the content ratio of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol and 2-mercaptobenzimidazole is preferably 1: 0.01 to 1: 500, preferably 1: 0.1 to 1: 500 by weight. 100 is more preferable, and 1: 0.5 to 1:50 is even more preferable.
  • the content of the additive B group in 100% by weight of the "transdermal absorption layer” can be read as the content of the additive B group in the "adhesive layer”.
  • the pressure-sensitive adhesive layer preferably contains an organic liquid component from the viewpoint of making the pressure-sensitive adhesive layer more flexible and reducing physical skin irritation at the time of sticking and / or peeling.
  • the total content of the pressure-sensitive adhesive base and the organic liquid component in the pressure-sensitive adhesive layer is contained.
  • the amount ratio is a weight ratio (adhesive base: weight% ratio of the total of organic liquid components), preferably 1: 2.33 to 1: 0.25, and more preferably 1: 2 from the viewpoint of manufacturability. It is .33 to 1: 0.66.
  • the adhesive base and the organic liquid The total content ratio of the components is more preferably 1: 1.86 to 1: 0.66, and more preferably 1: 1.86 to 1: 1 from the viewpoint of skin irritation. ..
  • the total content of the acrylic polymer and the organic liquid component in the pressure-sensitive adhesive layer is contained.
  • the amount ratio is a weight ratio (acrylic polymer: weight% ratio of the total of the organic liquid components), and is preferably 1: 2.33 to 1: 0.25.
  • the total content ratio (% by weight ratio) of the acrylic polymer and the organic liquid component in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 1: 1.86 to 1: 0.66.
  • the total weight of the organic liquid components is “liquid”, “liquid (partially precipitated)", “liquid”, “oily” or “soft paste” in the range of 25 ° C. ⁇ 5 ° C. as described later. It means the total weight of the components corresponding to "state”.
  • Organic liquid components including specific examples described later are calculated as organic liquid components.
  • the organic liquid component in the present invention is an organic substance that is itself liquid at room temperature (25 ° C.), exhibits an action of plasticizing the pressure-sensitive adhesive layer, and is compatible with the pressure-sensitive polymer constituting the above-mentioned pressure-sensitive adhesive.
  • liquid means that it can be used as a liquid by appropriately warming it to the extent that the quality is not impaired in the formulation. It is used in the sense of including the ones that have been used. For example, in the description of a specific additive (commercially available product) described later, “Liquid”, “liquid”, “liquid (partially precipitated)", “liquid”, “oil” within the range of 25 ° C ⁇ 5 ° C. "” Or “soft paste” is included in the “liquid” herein.
  • organic liquid component examples include, for example, isopropyl myristate, ethyl laurate, isopropyl palmitate, ethyl oleate, isostearyl laurate, isotridecyl myristate, octyl palmitate, diisopropyl adipate, cetyl lactate.
  • Fatty acid ester of fatty acid and monovalent alcohol having 1 to 18 carbon atoms (hereinafter, also abbreviated as "C8 to 18 (12 to 16) -C1 to 18 fatty acid ester”); glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, Fatty acid ester of fatty acid having 8 to 18 carbon atoms such as polyethylene glycol fatty acid ester and sucrose fatty acid ester and polyhydric alcohol having 1 to 18 carbon atoms; fatty acid such as lauric acid diethanolamide and palm oil fatty acid N-methylethanolamide.
  • fatty acids eg, capric acid (octanoic acid, C8), caproic acid, pelargonic acid (nonanoic acid, C9), acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, levulinic acid, lactic acid, oleic acid, etc.
  • alkylsulfonic acid methane
  • Organic acids such as sulfonic acid, ethanesulfonic acid, polyoxyethylene ether sulfonic acid); glycols such as ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycol, 1,3-propanediol, polypropylene glycol; olive oil, castor oil , Oils and fats such as coconut oil, sesame oil, squalane; organic solvents such as dimethylsulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyllaurylamide, dodecylpyrrolidone, isosorbitol, oleyl alcohol, lauri
  • the organic liquid component can be used alone or in combination of two or more.
  • the organic liquid component in the present invention preferably contains C8-18 (12-16) -C1-18 fatty acid ester, and particularly preferably contains isopropyl myristate or isopropyl palmitate.
  • the pressure-sensitive adhesive layer can be crosslinked.
  • the cross-linking treatment is not particularly limited, and includes chemical cross-linking treatment (cross-linking treatment using a cross-linking agent, etc.) and physical cross-linking treatment (cross-linking treatment by electron beam irradiation such as ⁇ -rays, ultraviolet irradiation, etc.). It can be done by a method commonly used in the technical field.
  • the pressure-sensitive adhesive layer becomes a so-called gel-like pressure-sensitive adhesive layer, and has appropriate adhesiveness and cohesive force while giving a soft feeling to the skin.
  • the stability of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof during the manufacturing process or storage of the formulation is lowered. It becomes easier (that is, the amount of related substances produced tends to increase).
  • the stability of compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof is improved by blending the above-mentioned additive B group in the crosslinked acrylic polymer.
  • a cross-linking agent is not particularly limited as long as it is a cross-linking agent whose formation of cross-linking is not inhibited by compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and is, for example, a peroxide (for example, benzoyl peroxide (BPO)).
  • a peroxide for example, benzoyl peroxide (BPO)
  • Etc. isocyanate compounds
  • organic metal compounds eg, zirconium, zinc, zinc acetate, etc.
  • metal alcoholates eg, tetraethyl titanate, tetraisopropyl titanate, aluminum isoprepyrate, aluminum sec-butyrate, etc.
  • metal chelate compounds eg, tetraethyl titanate, tetraisopropyl titanate, etc.
  • metal chelate compounds eg, tetraethyl titanate, tetraisopropyl titanate, aluminum sec-butyrate, etc.
  • the cross-linking agent contained in the pressure-sensitive adhesive layer the decrease in the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer is reduced in the state where the patch formulation of the present invention is applied to human skin, and the pressure-sensitive adhesive layer is cohesively broken when the pressure-sensitive adhesive layer is peeled off.
  • a metal chelate compound is preferable from the viewpoint of being less likely to occur.
  • the cross-linking agent may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the cross-linking agent when the pressure-sensitive adhesive layer is chemically cross-linked with a cross-linking agent varies depending on the type of the cross-linking agent and the adhesive polymer, but is usually preferably in 100% by weight of the pressure-sensitive adhesive layer. It is 0.01 to 10% by weight, more preferably 0.05 to 5% by weight. If the amount of the cross-linking agent is less than 0.01% by weight with respect to 100% by weight of the pressure-sensitive adhesive layer, sufficient cohesive force cannot be imparted to the pressure-sensitive adhesive layer because the number of cross-linking points is too small, and the patch is applied from the skin. When peeling off, adhesive residue or strong skin irritation due to cohesive destruction may occur.
  • the chemical cross-linking treatment can be carried out, for example, by adding a cross-linking agent to the pressure-sensitive adhesive layer and then heating and storing the cross-linking agent to a temperature higher than the cross-linking reaction temperature, that is, a aging step. Is appropriately selected depending on the type of cross-linking agent, but is preferably 60 to 90 ° C, more preferably 60 to 80 ° C.
  • the heating time is preferably 12 to 96 hours, more preferably 24 to 72 hours.
  • the aprotic polar solvent is not particularly limited, but can be selected from, for example, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethylacetamide, dimethyllaurylamide and the like.
  • the nonionic surfactant is not particularly limited, but can be selected from, for example, lauromacrogol, sorbitan monolaurate, polysorbate 80, polysorbate 20 and the like.
  • the organic acid (excluding levulinic acid and acetic acid) is not particularly limited as long as it is other than levulinic acid and acetic acid, and examples thereof include fatty acids, aromatic carboxylic acids, alkylsulfonic acids, and cholic acid derivatives.
  • examples of fatty acids include propionic acid, citric acid, isobutyric acid, caproic acid, caprylic acid, lactic acid, maleic acid, oleic acid, pyruvic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid and the like.
  • examples of the aromatic carboxylic acid include phthalic acid, salicylic acid, benzoic acid and acetylsalicylic acid, and examples of the alkyl sulfonic acid include methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propylsulfonic acid, butanesulfonic acid and polyoxy.
  • Examples thereof include ethylene alkyl ether sulfonic acid, and examples of the cole acid derivative include dehydrocholic acid and the like.
  • Organic acids (excluding levulinic acid and acetic acid) are preferably fatty acids, particularly preferably oleic acid.
  • the higher alcohol ester is not particularly limited, but can be selected from, for example, diisopropyl adipate, oleyl oleate, diethyl sebacate, and the like.
  • the content of the aprotic polar solvent in the transdermal absorption layer is preferably 0.1 to 20% by weight, more preferably 0.5 to 15% by weight, and 1 to 10% by weight in 100% by weight of the transdermal absorption layer. % Is more preferable.
  • the content of the nonionic surfactant in the transdermal absorption layer is preferably 0.1 to 20% by weight, more preferably 0.5 to 15% by weight, and 1 to 10% by weight in 100% by weight of the transdermal absorption layer. % By weight is even more preferred.
  • the content of organic acids (excluding levulinic acid and acetic acid) in the transdermal absorption layer is preferably 0.1 to 30% by weight, more preferably 0.1 to 25% by weight, based on 100% by weight of the transdermal absorption layer. , 0.1 to 20% by weight, more preferably 0.1 to 15% by weight. In another aspect, 0.3 to 20% by weight is preferable, and 0.3 to 10% by weight is more preferable.
  • the oleic acid in the transdermal absorption layer prevents or attaches a part of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a crystalline state during production or storage. It can also be expected to have the effect of reducing skin irritation at the time.
  • Oleic acid can be contained in a high proportion in the transdermal absorption layer.
  • the content of oleic acid in the transdermal absorption layer is preferably 0.1 to 30% by weight, more preferably 0.1 to 25% by weight, based on 100% by weight of the transdermal absorption layer. 3 to 20% by weight is more preferable.
  • the content of oleic acid in the percutaneous absorption layer is 0.1% by weight, 0.3% by weight, 0.5% by weight, 1% by weight, 1% by weight as the lower limit value in 100% by weight of the percutaneous absorption layer. 5.5% by weight, 2% by weight, and 3% by weight can be mentioned, and the upper limit values can be 30% by weight, 25% by weight, 20% by weight, 15% by weight, and 10% by weight.
  • the organic acid is oleic acid
  • the content ratio of levulinic acid to oleic acid in the transdermal absorption layer is preferably 1:20 to 20: 1, more preferably 1:10 to 15: 1, and 1: 5. ⁇ 10: 1 is more preferable.
  • the content of the higher alcohol ester in the transdermal absorption layer is preferably 0.1 to 30% by weight, more preferably 0.5 to 20% by weight, and 1 to 15% by weight in 100% by weight of the transdermal absorption layer. % Is more preferable.
  • the base of the ointment is not particularly limited, but for example, fats and oils, waxes (waxes), paraffin, petrolatum, lanolin, lanolin hydrolyzed, lanolin alcohol and the like.
  • An oily base such as hydrocarbons or a water-soluble base such as macrogol can be used.
  • the percutaneous absorption layer in the percutaneous absorption preparation of the present invention requires other pharmaceutically acceptable additives used in the production of the transdermal absorption preparation, unless otherwise specified. It may be blended accordingly.
  • examples of such components include, but are not limited to, fragrances, colorants, fillers, thickeners, pH adjusters, emulsifiers, suspending agents and the like.
  • the pressure-sensitive adhesive layer in the patch formulation of the present invention is formed on at least one side of the support and contains at least (i) Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pressure-sensitive adhesive base.
  • the pressure-sensitive adhesive layer preferably further contains (ii) levulinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pressure-sensitive adhesive layer further comprises (iii) a polyhydric alcohol fatty acid ester or fatty acid amide, and / or (iv) 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol, sodium thiosulfite, 2-mercaptobenzoimidazole, It may contain one or more additives selected from the group consisting of propyl ester ester, ⁇ -tocopherol, sodium sulfite and sodium hydrogen sulfite.
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited as long as it is not extremely thick, but is preferably 20 to 600 ⁇ m, more preferably 30 to 300 ⁇ m, and even more preferably 50 to 200 ⁇ m.
  • additives used in the production of the patch formulation are blended as necessary in the pressure-sensitive adhesive layer of the patch formulation of the present invention, unless there is a particular problem. May be good.
  • Such components are not particularly limited, and examples thereof include fragrances, colorants, fillers, thickeners, and the like.
  • the fragrance is not particularly limited, and examples thereof include dl-menthol, orange oil, mentha oil, lemon oil, and rose oil.
  • the thickener is not particularly limited, and examples thereof include carboxymethyl cellulose, carrageenan, pectin, poly (N-vinylacetamide), and N-vinylacetamide / sodium acrylate copolymer.
  • the pH adjusting agent is not particularly limited, and examples thereof include citric acid hydrate, glycine, acetic acid, tartaric acid, sodium hydrogencarbonate, and lactic acid.
  • the emulsifier is not particularly limited, and examples thereof include oleyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, propylene glycol, and propylene glycol fatty acid ester.
  • the suspending agent is not particularly limited, and examples thereof include carmellose sodium, glycerin fatty acid ester, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60.
  • the patch formulation of the present invention includes a support and an adhesive layer formed on at least one side of the support. That is, the support has a first surface and a second surface of the sheet-like structure, and forms an adhesive layer on at least the first surface. If necessary, the release sheet may be provided on the surface of the pressure-sensitive adhesive layer opposite to the support side.
  • the shape of the patched formulation may be an arbitrary shape, a single-wafer shape, or a roll-shaped roll.
  • the formulation of the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited, but as the pressure-sensitive adhesive base, for example, an acrylic polymer, a rubber-based polymer, a silicone-based polymer, or the like can be used. In addition, these polymers can be used alone or in combination of two or more.
  • an acrylic polymer having a unit of (meth) acrylic acid alkyl ester as a main constituent unit is preferable.
  • the acrylic polymer containing the (meth) acrylic acid alkyl ester as a main constituent unit include the (meth) acrylic acid alkyl ester from the viewpoints of adhesion to human skin, drug solubility in preparation of a preparation, and the like.
  • Acrylic polymers are preferred.
  • (meth) acrylic means both “acrylic” and “methacryl”.
  • the alkyl group is a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 18 carbon atoms (for example, methyl, ethyl, n-propyl).
  • the alkyl group has a linear, branched or cyclic alkyl group having 4 to 8 carbon atoms.
  • Alkyl groups eg n-butyl, isobutyl, ester-butyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, cyclohexyl, 3-methylpentyl, n-heptyl, cycloheptyl, n-octyl , 2-Ethylhexyl, cyclooctyl, etc.) are more preferred, and among them, (meth) acrylic acid alkyl esters having an alkyl group of n-butyl, 2-ethylhexyl or cyclohexyl are even more preferable.
  • Particularly preferable specific examples of the (meth) acrylic acid alkyl ester (first monomer component) are, for example, butyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, cyclohexyl acrylate and methacrylic acid. Cyclohexyl acrylate can be mentioned, with 2-ethylhexyl acrylate being the most preferred.
  • the (meth) acrylic acid alkyl ester (first monomer component) can be used alone or in combination of two or more.
  • the functional group capable of participating in the cross-linking reaction is, for example, a vinyl monomer such as a hydroxy group, a carboxy group, or a vinyl group.
  • a vinyl monomer in which the functional group capable of participating in the cross-linking reaction is a hydroxy group or a carboxy group is preferable.
  • Specific examples of the vinyl monomer (second monomer component) include (meth) acrylic acid hydroxyethyl ester, (meth) acrylic acid hydroxypropyl ester, (meth) acrylic acid, itaconic acid, maleic acid, and maleic anhydride.
  • the vinyl monomer (second monomer component) can be used alone or in combination of two or more.
  • the other monomer (third monomer component) mainly adjusts the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer and the solubility and / or release property of the drug (compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof).
  • the other monomer (third monomer component) include vinyl esters such as vinyl acetate and vinyl propionate; vinyl ethers such as methyl vinyl ether and ethyl vinyl ether; N-vinyl-2-pyrrolidone, N-vinylcaprolactam and the like.
  • Vinylamides alkoxy group-containing monomers such as (meth) acrylic acid methoxyethyl ester, (meth) acrylic acid ethoxyethyl ester, (meth) acrylic acid tetrahydrofurfuryl ester; hydroxypropyl (meth) acrylate, ⁇ -hydroxymethyl acrylate (The hydroxy group-containing monomer is used as a third monomer component and does not participate in the cross-linking reaction.); (Meta) acrylamide, dimethyl (meth) acrylamide, N-butyl (meth) acrylamide, etc.
  • N-methylol (meth) acrylamide and other (meth) acrylic acid derivatives N-methylol (meth) acrylamide and other (meth) acrylic acid derivatives; (meth) acrylic acid aminoethyl ester, (meth) acrylic acid dimethylaminoethyl ester, (meth) acrylic acid tert-butylaminoethyl (Meta) Acrylic Acid Aminoalkyl Esters such as Esters; (Meta) Acrylic Acid Monomer Ethylene Glycol Ester, (Meta) Acrylic Acid Monomer Diethylene Glycol Ester, (Meta) Acrylic Acid Monomer Polyethylene Glycol Ester, (Meta) Acrylic Acid Monomer Polypropylene Glycol (Meta) acrylic acid alkoxyalkylene glycol esters such as esters; (meth) acrylonitrile; sulfos such as styrene sulfonic acid, allyl sulfonic acid, sulfopropyl (meth)
  • Monomers having a group examples thereof include vinyl group-containing monomers such as vinyl piperidone, vinyl pyrimidine, vinyl piperazine, vinyl pyrrole, vinyl imidazole, vinyl oxazole, and vinyl morpholine. Of these, vinyl esters (eg, vinyl acetate) and vinylamides (eg, N-vinyl-2-pyrrolidone) are preferable.
  • the other monomer (third monomer component) may be used alone or in combination of two or more.
  • the acrylic polymer in the patch formulation of the present invention is a copolymer of a (meth) acrylic acid alkyl ester (first monomer component) and a vinyl monomer having a functional group capable of participating in a cross-linking reaction (second monomer component).
  • the copolymerization ratio (first monomer component / second monomer component) is preferably 85 to 99% by weight / 1 to 15% by weight, more preferably 90 to 99% by weight / 1 to 10% by weight.
  • the acrylic polymer in the patch formulation of the present invention includes a (meth) acrylic acid alkyl ester (first monomer component), a vinyl monomer having a functional group capable of participating in a cross-linking reaction (second monomer component), and other components.
  • first monomer component a vinyl monomer having a functional group capable of participating in a cross-linking reaction
  • second monomer component a vinyl monomer having a functional group capable of participating in a cross-linking reaction
  • the copolymerization ratio is 35 to 94% by weight / 1 to 15% by weight.
  • % / 5 to 50% by weight is preferable, and 50 to 89% by weight / 1 to 10% by weight / 10 to 40% by weight is more preferable.
  • the polymerization reaction using each of the monomer components may be carried out by a method known per se, and is not particularly limited.
  • the monomer is subjected to a polymerization initiator (for example, ethyl peroxide) in a solvent (for example, ethyl acetate).
  • a polymerization initiator for example, ethyl peroxide
  • a solvent for example, ethyl acetate
  • examples thereof include a method of reacting at 50 to 70 ° C. for 5 to 48 hours in the presence of benzoyl, azobisisobutyronitrile, etc.).
  • acrylic polymer in the patch formulation of the present invention examples include 2-ethylhexyl acrylate / acrylic acid / N-vinyl-2-pyrrolidone copolymer and 2-ethylhexyl acrylate / 2-hydroxyethyl acrylate.
  • Ester / vinyl acetate copolymer, 2-ethylhexyl acrylate / acrylic acid copolymer and the like are preferable, and 2-ethylhexyl acrylate / acrylic acid / N-vinyl-2-pyrrolidone copolymer is particularly preferable. preferable.
  • the glass transition temperature of the acrylic polymer in the patch formulation of the present invention varies depending on the copolymerization composition, but is preferably -100 to -10 ° C, more preferably -100 to -10 ° C, from the viewpoint of adhesiveness as the patch formulation. , ⁇ 90 to ⁇ 20 ° C.
  • the glass transition temperature is a value measured by a differential scanning calorimeter.
  • Examples of the rubber-based polymer in the patch formulation of the present invention include styrene-isoprene-styrene block copolymer, isoprene rubber, polyisobutylene, styrene-butadiene-styrene block copolymer, and styrene-ethylene / butylene-styrene block copolymer weight. Examples thereof include coalescence, styrene-ethylene / propylene-styrene block copolymer, styrene-butadiene rubber and the like.
  • styrene-isoprene-styrene block copolymer and polyisobutylene are preferable, and styrene-isoprene-styrene block copolymer is more preferable.
  • the rubber-based polymer may be used alone or in combination of two or more.
  • silicone-based polymer in the patch formulation of the present invention examples include those containing polyorganosiloxane as a main component, such as silicone rubber, dimethylsiloxane base, diphenylsiloxane base, and polydimethylsiloxane, and a tackifier such as MQ resin. Can be used.
  • the silicone-based polymer may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the pressure-sensitive base in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 30 to 80% by weight, more preferably 40 to 70% by weight, based on 100% by weight of the pressure-sensitive adhesive layer. ..
  • the surface of the pressure-sensitive adhesive layer opposite to the support side is preferably laminated with a release liner until the formulation is actually used.
  • the release liner is not particularly limited, and a known release liner can be used. Specifically, for example, a release liner in which a release treatment agent layer made of a release treatment agent is formed on the surface of a base material for a release liner, a plastic film itself having high peelability, and a surface of a base material for a release liner. Examples thereof include a peeling liner having a structure in which a peeling layer is formed of a highly peelable plastic film material. The peeling surface of the release liner may be only one side of the base material or may be both sides.
  • the release treatment agent is not particularly limited, and for example, a release agent such as a long-chain alkyl group-containing polymer, a silicone-based polymer (silicone-based release agent), or a fluoropolymer (fluorine-based release agent).
  • a release agent such as a long-chain alkyl group-containing polymer, a silicone-based polymer (silicone-based release agent), or a fluoropolymer (fluorine-based release agent).
  • a plastic film such as a polyethylene terephthalate (PET) film, a polyimide film, a polypropylene film, a polyethylene film, a polycarbonate film, a polyester (excluding PET) film, or a metal deposited on these films.
  • PET polyethylene terephthalate
  • Metal-deposited plastic film papers such as Japanese paper, Western paper, kraft paper, glassin paper, and high-quality paper
  • base material made of fibrous material such as non-woven fabric and cloth
  • an ethylene- ⁇ -olefin copolymer such as polyethylene (low density polyethylene, linear low density polyethylene, etc.), polypropylene, ethylene-propylene copolymer and the like.
  • a polyolefin-based film made of a polyolefin-based resin composed of a mixture thereof; a film made by Teflon (registered trademark) or the like can be used.
  • the release layer formed on the surface of the release liner substrate can be formed by laminating or coating the highly removable plastic film material on the release liner substrate.
  • the thickness (overall thickness) of the release liner is not particularly limited, but is usually 200 ⁇ m or less, preferably 25 to 100 ⁇ m.
  • the skin adhesiveness of the patched product of the present invention can be evaluated by using a test method such as a tack force test, a tensile test, and a peeling test (JIS Z 0237: 2009, JIS K 6854).
  • a test method such as a tack force test, a tensile test, and a peeling test (JIS Z 0237: 2009, JIS K 6854).
  • JIS Z 0237: 2009, JIS K 6854 a peeling test
  • the patch formulation of the present invention is peeled off from the liner and evaluated as a sensory test in which the thumb is pressed against the plaster surface to peel off, it is preferable that the patch has an appropriate adhesiveness when the thumb is peeled off.
  • the patched product of the present invention is attached to the normal skin on the back of a rabbit, 24 hours after administration (30 minutes after release of obstruction and removal of sample), and further after administration.
  • the observation score is preferably 2 or less according to the criteria of the Draize method.
  • observation score (total of erythema and crust formation + edema formation) / number of observation points)
  • the transdermal preparation of the present invention can be produced by a known method using a pharmaceutically acceptable additive.
  • the method for producing the ointment of the present invention is not particularly limited, and the ointment can be produced by a generally known method. For example, it can be manufactured by the following manufacturing method.
  • Ointment base, compound A or pharmaceutically acceptable salt thereof, additive group A and additive group B are added to a suitable solvent together with other additives as necessary and mixed thoroughly until uniform. And form a semi-solid ointment.
  • suitable solvent include water, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, 1,3-butylene glycol, ethanol, isopropanol and the like.
  • an oil-based ointment usually, an oil-based base such as oils and fats, waxes and hydrocarbons such as paraffin is heated and melted, and compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Additives A group and additive B group can be added, mixed to dissolve or disperse, and mixed and kneaded until the whole becomes homogeneous.
  • a water-soluble ointment a water-soluble base such as macrogol is usually heated and thawed, and compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, additive A group, and additive B group are produced. Can be produced by adding, mixing and kneading until the whole becomes homogeneous.
  • compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added with lebric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and additive group B, if necessary, an organic liquid component or other addition.
  • higher alcohols such as setanol and stearyl alcohol, higher fatty acids such as myristic acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid and linoleic acid or their esters, waxes such as purified lanolin and whale wax, sorbitan fatty acid esters and sho
  • a surfactant such as a sugar fatty acid ester, hydrophilic vaseline, liquid paraffin, hydrocarbons such as plastibase, etc.
  • the method for producing the patch formulation of the present invention is not particularly limited, but for example, it can be produced by the following production method.
  • Adhesive base containing acrylic polymer, compound A or pharmaceutically acceptable salt thereof, levulinic acid or pharmaceutically acceptable salt thereof, and additive group B, if necessary, organic liquid component or other Add with additives to the appropriate solvent and mix well until uniform.
  • the solvent include ethyl acetate, toluene, hexane, 2-propanol, methanol, ethanol, water and the like. Then, when a cross-linking agent is blended, the cross-linking agent is further added to this mixed solution and mixed sufficiently. At this time, if necessary, a solvent may be added together with the cross-linking agent and mixed.
  • the obtained mixed solution is applied to one side of the support or the peeled surface of the peeling liner and dried to form an adhesive layer.
  • the coating can be carried out by, for example, casting, printing, or other techniques known to those skilled in the art.
  • a release liner or a support is attached to the pressure-sensitive adhesive layer to form a laminated body.
  • it is usually left at 60 to 90 ° C., preferably 60 to 70 ° C. for 24 to 48 hours to promote the cross-linking reaction.
  • the dose of the transdermal preparation of the present invention varies depending on the age, body weight, symptom, etc. of the patient, but is usually 0.1 to 500 mg per day, preferably 0.1 to 500 mg, as a compound A equivalent value for adults. It is 1 to 100 mg, more preferably 2 to 50 mg, still more preferably 2 to 35 mg.
  • the size of the patch preparation of the present invention is usually 2 to 100 cm 2 , preferably 2 to 70 cm 2 , and more preferably 4 to 50 cm 2 .
  • the patch formulation of the present invention is usually reattached at a frequency of 3 times / day to once / week, preferably once / day to once / week, and more preferably once / day.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof should be used in combination with another drug (hereinafter, also referred to as "combination drug") as long as its efficacy is not impaired. Can be done. At this time, the administration time is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered at different times. It can also be administered as a single preparation containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with a combination drug.
  • Combination drugs include, for example, levodopa or existing Parkinson's disease therapeutic agents.
  • Parkinson's disease therapeutic agents include, for example, dopamine agonists (eg, bromocryptin, pergolide, talipexol, cabergolin, pramipexosol, ropinilol, rotigotine, etc.), monoamine oxidase B (MAOB) inhibitors (eg, eg).
  • dopamine agonists eg, bromocryptin, pergolide, talipexol, cabergolin, pramipexosol, ropinilol, rotigotine, etc.
  • MAOB monoamine oxidase B
  • Selegiline, rasagiline, safinamide), catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitors eg entacapone
  • anticholinergic agents eg biperidene, trihexy
  • thiaprid droxydopa, carbidopa, zonisamide, etc., but are not limited thereto.
  • acrylic polymer A In an inert gas atmosphere, 55 parts of 2-ethylhexyl acrylate, 40 parts of N-vinyl-2-pyrrolidone, 5 parts of N- (2-hydroxyethyl) acrylamide and 0.2 parts of azobisisobutyronitrile are contained in ethyl acetate. A solution of an acrylic polymer (acrylic polymer A) was prepared by solution polymerization at 60 ° C.
  • acrylic polymer B Under an inert gas atmosphere, 75 parts of 2-ethylhexyl acrylate, 22 parts of N-vinyl-2-pyrrolidone, 3 parts of acrylic acid and 0.2 part of azobisisobutyronitrile are solution-polymerized in ethyl acetate at 60 ° C. As a result, a solution of acrylic polymer (acrylic polymer B) was prepared.
  • Test Example 2 Solution skin permeability test
  • the skin from which the miniature pig was removed was attached to a skin permeation experimental cell (effective area 3 mm ⁇ , receptor liquid volume 1.25 mL) so that the dermis layer side became the receptor layer, and 5 ⁇ L of a saturated solution of compound A in various additives was added to the receptor liquid.
  • a 24-hour skin permeability test was performed under the condition of a temperature of 32 ⁇ 1 ° C.
  • a degassed PBS (-) solution phosphate buffered saline
  • the receptor solution was sampled, and the concentration of the permeated compound A was quantified by high performance liquid chromatography (ODS column, UV detector).
  • IPM isopropyl myristate
  • PGMC propylene glycol monocaprelate
  • the obtained coating liquid is dried on the surface of the release liner, which is a 75 ⁇ m-thick polyethylene terephthalate (hereinafter referred to as “PET”) film that has been peeled with a silicone-based release agent.
  • PET polyethylene terephthalate
  • the plaster was applied so that the thickness of the plaster was about 150 ⁇ m, and dried to form an adhesive layer.
  • the adhesive surface of the formed pressure-sensitive adhesive layer was bonded to the non-woven fabric side of the laminated film of the PET film as a support and the PET non-woven fabric to prepare a laminated body, and the patch formulation of Example 1 was obtained.
  • the above base concentration (% by weight) is a value obtained by subtracting the weight (g) of ethyl acetate from the weight (g) of the coating liquid and dividing the weight (g) by the weight (g) of the coating liquid. Is multiplied by 100 (% by weight).
  • Example 2 A patch formulation of Example 2 was obtained in the same manner as in Example 1 except that the IPM was 17.5 parts and the levulinic acid was 7.5 parts.
  • Example 3 A patch formulation of Example 3 was obtained in the same manner as in Example 1 except that the IPM was 15.0 parts and the levulinic acid was 10.0 parts.
  • Example 4 Acrylic polymer C (MAS683, Cosmedy Pharmaceutical) 60.0 parts, compound A 5.0 parts, IPM 30.0 parts, levulinic acid 5.0 parts are dissolved in an appropriate amount of ethyl acetate and added to make it uniform. The coating liquid was obtained by thoroughly mixing and stirring until. The obtained coating liquid was applied to a support, which is a PET film, so that the thickness of the plaster after drying was about 100 ⁇ m, and dried to form an adhesive layer. Then, the formed pressure-sensitive adhesive layer was attached to a release liner to obtain a patched formulation of Example 4.
  • a support which is a PET film
  • Example 5 A patch formulation of Example 5 was obtained in the same manner as in Example 4 except that the IPM was 25.0 parts and the levulinic acid was 10.0 parts.
  • Example 6 Acrylic polymer C 50.0 parts, IPM 15.0 parts, levulinic acid 10.0 parts, 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol 5.0 parts added, and sodium thiosulfate (anhydride).
  • the patch formulation of Example 6 was obtained in the same manner as in Example 4 except that 5.0 parts were dissolved in an appropriate amount of water for injection and added.
  • Example 6a IPM 12.5 parts, oleic acid 1.5 parts, propylene glycol monolaurate (hereinafter referred to as "PGML”) 10.0 parts, lauromacrogol 5.0 parts, 2,6-di-tert- A patch formulation of Example 6a was obtained in the same manner as in Example 4 except that 1.0 part of butyl-4-methylphenol was added.
  • PGML propylene glycol monolaurate
  • Example 6b A patch formulation of Example 6b was obtained in the same manner as in Example 6a except that the IPM was 9.0 parts and the oleic acid was 5.0 parts.
  • Comparative Example 1 A patch formulation of Comparative Example 1 was obtained in the same manner as in Example 1 except that 5.0 parts of lactic acid was used without using levulinic acid.
  • Comparative Example 2 A patch formulation of Comparative Example 2 was obtained in the same manner as in Comparative Example 1 except that the IPM was 17.5 parts and the lactic acid was 7.5 parts.
  • Comparative Example 3 A patch formulation of Comparative Example 3 was obtained in the same manner as in Comparative Example 1 except that 15.0 parts of IPM and 10.0 parts of lactic acid were used.
  • Comparative Example 4 A patch formulation of Comparative Example 4 was obtained in the same manner as in Example 4 except that levulinic acid was not used and the IPM was 35.0 parts.
  • Comparative Example 5 A patch formulation of Comparative Example 5 was obtained in the same manner as in Example 4 except that 5.0 parts of acetic acid was added without using levulinic acid.
  • Comparative Example 6 A patch formulation of Comparative Example 6 was obtained in the same manner as in Comparative Example 5 except that 5.0 parts of lactic acid was added without using acetic acid.
  • Comparative Example 6a A patch formulation of Comparative Example 6a was obtained in the same manner as in Comparative Example 4 except that the IPM was 34.0 parts and 1.0 part of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol was added.
  • Test Example 3 Skin permeability test 1-flow cell method-
  • the patch is attached to the stratum corneum side of the skin from which the hairless mouse has been removed, and attached to the skin permeation experimental flow cell (effective area 6 mm ⁇ ) so that the dermis layer side becomes the receptor layer, the flow flow rate is 2.5 mL / h, and the receptor liquid temperature is 32.
  • a skin permeation experiment was performed for 24 hours under the condition of ⁇ 1 ° C.
  • a degassed PBS (-) solution phosphate buffered saline) was used as the receptor solution.
  • the receptor solution was sampled over time, and the concentration of the permeated compound A was quantified by high performance liquid chromatography (ODS column, UV detector).
  • Test Example 4 Skin permeability test 2-plate method-
  • the patch is attached to the stratum corneum side of the skin from which the hairless mouse has been removed, and attached to a skin permeation experimental plate cell (effective area 8 mm ⁇ , receptor fluid volume 1.4 mL) so that the dermis layer side is the receptor layer, and the receptor fluid temperature is 32.
  • a skin permeation experiment was performed for 24 hours under the condition of ⁇ 1 ° C.
  • a degassed PBS (-) solution phosphate buffered saline
  • the receptor solution was sampled, and the concentration of the permeated compound A was quantified by high performance liquid chromatography (ODS column, UV detector).
  • Example 7 Except for the fact that the acrylic polymer A was 50.0 parts, the compound A was 20.0 parts, the IPM was 25.0 parts, and the levulinic acid was 5.0 parts, and the plaster thickness was about 100 ⁇ m without using PGMC. Obtained the patch formulation of Example 7 in the same manner as in Example 1.
  • Example 8 A patch formulation of Example 8 was obtained in the same manner as in Example 1 except that the IPM was 20.0 parts, 5.0 parts of PGMC was added, and the plaster was coated so that the thickness of the plaster was about 100 ⁇ m.
  • Comparative Example 7 A patch formulation of Comparative Example 7 was obtained in the same manner as in Example 1 except that PGMC and levulinic acid were not used, the IPM was 30.0 parts, and the plaster thickness was about 100 ⁇ m.
  • Comparative Example 8 A patch formulation of Comparative Example 8 was obtained in the same manner as in Example 1 except that the IPM was 25.0 parts and the plaster thickness was about 100 ⁇ m without using levulinic acid.
  • Acrylic polymer B 45.0 parts, compound A 5.5 parts, IPM 31.7 parts, PGML 10.0 parts, levulinic acid 5.0 parts, lauromacrogol 1.5 parts, 2,6-di-toluene Sufficiently dissolve 1.0 part of -butyl-4-methylphenol and 0.08 part of sodium thiosulfate (as anhydride) dissolved in an appropriate amount of water for injection in an appropriate amount of ethyl acetate and toluene until the solution becomes uniform.
  • sodium thiosulfate as anhydride
  • a cross-linking agent 0.1 part of aluminum ethyl acetoacetate diisopropyrate (hereinafter referred to as "ALCH") was dissolved in an appropriate amount of ethyl acetate and acetylacetone and added, and the mixture was sufficiently added until the mixture became uniform. Mixing and stirring were carried out to obtain a coating solution.
  • the obtained coating liquid was coated and dried in the same manner as in Example 1 except that the thickness of the plaster was about 100 ⁇ m to form an adhesive layer, which was then bonded to the support to form a laminate. Made. Then, the mixture was allowed to stand at 70 ° C. for 48 hours to prepare a crosslinked pressure-sensitive adhesive layer, and a patch formulation of Example 9 was obtained.
  • Example 10 Without using 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol and sodium thiosulfate, 42.1 parts of acrylic polymer B, 8.0 parts of compound A, 33.1 parts of IPM, 7.5 parts of PGML. , Lauro macrogol 4.0 parts and ALCH 0.4 parts were obtained in the same manner as in Example 9 except that the patch formulation of Example 10 was obtained.
  • Example 11 A patch formulation of Example 11 was obtained in the same manner as in Example 10 except that 34.9 parts of acrylic polymer B, 26.9 parts of IPM, 14.9 parts of PGML, and 10.0 parts of lauromacrogol were prepared. ..
  • Example 12 Without using 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol and sodium thiosulfate, 39.6 parts of acrylic polymer B, 5.0 parts of compound A, 35.0 parts of IPM, 10.0 parts of PGML The patch formulation of Example 12 was obtained in the same manner as in Example 9 except that 5.0 parts of levulinic acid, 5.0 parts of lauromacrogol and 0.4 parts of ALCH were prepared.
  • Example 12a Acrylic polymer B 45.0 parts, IPM 33.7 parts, ALCH 0.1 parts, 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol 1.0 parts, thio A patch formulation of Example 12a was obtained in the same manner as in Example 12 except that 0.13 part of sodium sulfate (as an anhydride) was added.
  • Example 13 Acrylic polymer B 45.0 parts, compound A 5.5 parts, IPM 33.2 parts, PGML 10.0 parts, levulinic acid 5.0 parts, ALCH 0.1 parts, without using lauromacrogol. Attachment of Example 13 in the same manner as in Example 12 except that 1.0 part of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol and 0.08 part of sodium thiosulfate (as anhydride) were added. The formulation was obtained.
  • Example 13a A patch formulation of Example 13a was obtained in the same manner as in Example 13 except that 32.2 parts of IPM, 6.0 parts of levulinic acid, and 0.13 parts of sodium thiosulfate (as anhydride) were used.
  • Example 13b A patch formulation of Example 13b was obtained in the same manner as in Example 13a except that the IPM was 31.2 parts and the levulinic acid was 7.0 parts.
  • Example 14 Acrylic polymer B 49.9 parts, compound A 6.5 parts, IPM 23.5 parts, PGML 10.0 parts, levulinic acid 3.0 parts, lauromacrogol 7.0 parts, ALCH 0.1 parts A patch formulation of Example 14 was obtained in the same manner as in Example 12 except for the above.
  • Example 15 Performed without using PGML and lauromacrogol, except that the acrylic polymer B was 36.9 parts, the compound A was 8.0 parts, the IPM was 49.8 parts, the levulinic acid was 5.0 parts, and the ALCH was 0.4 parts.
  • a patch formulation of Example 15 was obtained in the same manner as in Example 12.
  • Comparative Example 9 Same as Example 10 except that PGML, levulinic acid and lauromacrogol were not used, and the acrylic polymer B was 49.9 parts, the compound A was 5.0 parts, the IPM was 45.0 parts, and the ALCH was 0.1 parts. Then, the patch formulation of Comparative Example 9 was obtained.
  • Comparative Example 10 A patch formulation of Comparative Example 10 was obtained in the same manner as in Comparative Example 9 except that the acrylic polymer B was 49.8 parts, the compound A was 8.0 parts, the IPM was 41.8 parts, and the ALCH was 0.4 parts.
  • Comparative Example 11 Acrylic polymer B 34.9 parts, compound A 2.0 parts, IPM 42.8 parts, PGML 14.9 parts, levulinic acid 5.0 parts, ALCH 0.4 parts were used without using lauromacrogol. A patch formulation of Comparative Example 11 was obtained in the same manner as in Example 12 except for the above.
  • Example 16 To 4.0 parts of Compound A, 10.0 parts of PGML, 5.0 parts of lauromacrogol, and 5.0 parts of levulinic acid were added and mixed and dissolved, and gelled hydrocarbon (Hicol Gel (registered trademark), Kaneda) was added. (Co., Ltd.) 76.0 parts were added and mixed and kneaded so as to be uniform to obtain the ointment of Example 16.
  • Gelled hydrocarbon Hicol Gel (registered trademark), Kaneda
  • Example 17 Conducted in the same manner as in Example 16 except that 15.0 parts of IPM was added to make 5.0 parts of compound A and 60.0 parts of gelled hydrocarbon (Hicol Gel (registered trademark), Kaneda Co., Ltd.). The ointment of Example 17 was obtained.
  • Example 17a Implemented except that 20.0 parts of oleic acid was added to make 8.0 parts of compound A, 7.0 parts of levulinic acid, and 50.0 parts of gelled hydrocarbon (Hicol Gel (registered trademark), Kaneda Co., Ltd.). The ointment of Example 17a was obtained in the same manner as in Example 16.
  • Example 18 Implemented except that 25.0 parts of oleic acid was added to make 8.0 parts of compound A, 7.0 parts of levulinic acid, and 45.0 parts of gelled hydrocarbon (Hicol Gel (registered trademark), Kaneda Co., Ltd.). The ointment of Example 18 was obtained in the same manner as in Example 16.
  • Example 19 Implemented except that 20.0 parts of oleic acid was added to make 10.0 parts of compound A, 7.0 parts of levulinic acid, and 48.0 parts of gelled hydrocarbon (Hicol Gel (registered trademark), Kaneda Co., Ltd.). The ointment of Example 19 was obtained in the same manner as in Example 16.
  • Comparative Example 12 Add 42.0 parts of oleic acid to 8.0 parts of compound A, mix and dissolve, and add 50.0 parts of gelled hydrocarbon (Hicol Gel (registered trademark), Kaneda Co., Ltd.) to make it uniform. As described above, the ointment of Comparative Example 12 was obtained.
  • Gelled hydrocarbon Hicol Gel (registered trademark), Kaneda Co., Ltd.
  • Comparative Example 13 PGML 10.0%, Lauro Macrogol 5.0 parts added, Compound A 5.0 parts, Oleic acid 25.0 parts, Gelled hydrocarbon (Hicol Gel (registered trademark), Kaneda Co., Ltd.) 55.0 The ointment of Comparative Example 13 was obtained in the same manner as in Example 16 except that the portion was used.
  • Example 20 Acrylic polymer B 39.6 parts, compound A 5.0 parts, IPM 35.0 parts, PGML 10.0 parts, levulinic acid 5.0 parts, lauromacrogol 5.0 parts, ALCH 0.4 parts are used. Then, a coating liquid was obtained in the same manner as in Example 9. Dissolve 0.05 part of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol in an appropriate amount of methanol, add the coating solution obtained above so that the total amount becomes 100 parts, and then the same as in Example 9. Then, the patch formulation of Example 20 was obtained.
  • Example 21 Same as Example 20 except that 0.13 part of sodium thiosulfate (as anhydride) was dissolved in an appropriate amount of water for injection and added without using 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol. Then, the patch formulation of Example 21 was obtained.
  • Example 22 Add 0.62 part of 2-mercaptobenzimidazole (hereinafter referred to as "2-MBI") dissolved in an appropriate amount of methanol without using 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol. A patch formulation of Example 22 was obtained in the same manner as in Example 20 except for the above.
  • 2-MBI 2-mercaptobenzimidazole
  • Example 20 in the same manner as in Example 20 except that 0.019 part of propyl gallate was dissolved in an appropriate amount of methanol and added without using 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol. Twenty-three patches were obtained.
  • Example 20 in the same manner as in Example 20 except that 0.002 part of ⁇ -tocopherol was dissolved in an appropriate amount of methanol and added without using 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol. Twenty-four patches were obtained.
  • Example 25 The same as in Example 20 except that 0.2 part of sodium sulfite (as anhydrous) was dissolved in an appropriate amount of water and added without using 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol. The patch formulation of Example 25 was obtained.
  • Example 20 in the same manner as in Example 20 except that 0.3 part of sodium bisulfite was dissolved in an appropriate amount of water and added without using 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol. Twenty-six patches were obtained.
  • Example 27 Acrylic polymer B 48.9 parts, compound A 6.5 parts, IPM 23.5 parts, PGML 10.0 parts, levulinic acid 3.0 parts, lauromacrogol 7.0 parts, ALCH 0.1 parts are used. Then, 1.0 part of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol was dissolved in an appropriate amount of methanol and added to obtain a patch formulation of Example 27 in the same manner as in Example 9.
  • Example 28 Except for the fact that 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol was not used, 49.7 parts of acrylic polymer B was used, and 0.2 parts of 2-MBI was dissolved in an appropriate amount of methanol and added. A patch formulation of Example 28 was obtained in the same manner as in Example 27.
  • Example 29 The acrylic polymer B is 48.7 parts, 1.0 part of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol is dissolved in an appropriate amount of methanol, and 0.2 part of sodium thiosulfate (as anhydrous) is an appropriate amount.
  • a patch formulation of Example 29 was obtained in the same manner as in Example 27, except that it was dissolved in water and added.
  • Example 30 Acrylic polymer B 48.7 parts, except that 1.0 part of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol and 0.2 parts of 2-MBI were dissolved in an appropriate amount of methanol and added. A patch formulation of Example 30 was obtained in the same manner as in Example 27.
  • Example 31 Acrylic polymer B 45.0 parts, compound A 5.5 parts, IPM 33.2 parts, PGML 10.0 parts, levulinic acid 5.0 parts, ALCH 0.1 parts, 2,6-di-tert-butyl
  • Example 31 in the same manner as in Example 9 except that 1.0 part of -4-methylphenol was used and 0.08 part of sodium thiosulfate (as an anhydride) was dissolved in an appropriate amount of water and added. The patch formulation of was obtained.
  • Example 32 A patch formulation of Example 32 was obtained in the same manner as in Example 31 except that 0.13 part of sodium thiosulfate (as an anhydride) was used.
  • Example 33 A patch formulation of Example 33 was obtained in the same manner as in Example 31 except that the IPM was 31.7 parts and 1.5 parts of Lauromacrogol was added.
  • Example 34 A patch formulation of Example 34 was obtained in the same manner as in Example 32, except that the IPM was 31.7 parts and 1.5 parts of Lauromacrogol was added.
  • Comparative Example 14 Acrylic polymer B 39.6 parts, compound A 5.0 parts, IPM 35.0 parts, PGML 10.0 parts, levulinic acid 5.0 parts, lauromacrogol 5.0 parts, ALCH 0.4 parts are used. Then, the patch formulation of Comparative Example 14 was obtained in the same manner as in Example 9.
  • Example 15 Comparison was carried out in the same manner as in Example 20 except that 0.013 part of L-ascorbyl palmitate was dissolved in an appropriate amount of methanol and added without using 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol. The patch formulation of Example 15 was obtained.
  • Comparative Example 16 Comparative Example in the same manner as in Example 20 except that 0.1 part of L-ascorbic acid was dissolved in an appropriate amount of methanol and added without using 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol. 16 patches were obtained.
  • Comparative Example 17 A patch formulation of Comparative Example 17 was obtained in the same manner as in Example 27, except that 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol was not used and 49.9 parts of acrylic polymer B was used. ..
  • Test Example 5 Pharmaceutical stability test
  • a pharmaceutical sample containing various stabilizers is stored under harsh conditions (60 ° C. for 2 weeks or 50 ° C. for 1 month), and the stability of the pharmaceutical product is determined by the change in the content of compound A in the pharmaceutical product due to storage and the color difference of the pharmaceutical product.
  • it was stored under light exposure conditions total illuminance 53000 lx ⁇ h, illuminance 2000 lx, irradiation time 26.5 h
  • the content of compound A was measured by the following method.
  • transdermal preparation containing tandospirone, which has excellent skin permeability by containing levulinic acid and can maintain a sufficient blood concentration for exerting the medicinal effect of tandospirone when used. can.
  • tandospirone-containing transdermal preparation patch preparation
  • tandospirone which is an active ingredient drug. can.

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Abstract

本発明は、タンドスピロンの薬効が発揮されるのに十分な血中濃度を維持することができ、並びに熱、湿度及び光に対する保存安定性も良好な経皮吸収製剤に関する。　本発明によれば、タンドスピロン又はその薬学的に許容される塩、及びレブリン酸を含有することを特徴とする経皮吸収製剤であって、製剤中のタンドスピロン又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性に優れ、熱や光に対する保存安定性が良好なタンドスピロン経皮吸収製剤を提供することができる。

Description

経皮吸収製剤
　本発明は、タンドスピロン又はその薬学的に許容される塩を含む経皮吸収製剤に関する。
　（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－[４－[４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル]ブチル]－２，３－ビシクロ[２.２.１]ヘプタンジカルボキシイミド（一般名「タンドスピロン」）は、選択的なセロトニン１Ａ受容体アゴニストであり、日本ではタンドスピロンクエン酸塩錠（商品名：セディール（登録商標）錠）が抗不安薬として市販されている。
　特許文献１～３には、タンドスピロンを含有する経皮吸収製剤が開示されている。
特開平１１－２２８４１４号公報 ＷＯ２００５／１１７８８６号公報 ＷＯ２００８／０４４３３６号公報
　本発明は、タンドスピロンの皮膚透過性が向上し、製剤の保存安定性に優れたタンドスピロン含有経皮吸収製剤を提供する。
　本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、レブリン酸を配合することにより、タンドスピロンの皮膚透過性が向上することを見出し、これにより、タンドスピロン含有経皮吸収製剤の塗布量や散布量が少なくてよいこと、或いは製剤面積を小さくできることを可能にした。また、レブリン酸に特定の添加剤(iii)を併用することにより、タンドスピロンの皮膚透過性の向上において相乗効果が奏されることを見出した。
　本発明者らは、さらに鋭意検討を加えた結果、特定の添加剤(iv)を配合することによって、タンドスピロンの皮膚透過性の向上を維持しつつ、安定性が良好な経皮吸収製剤が得られることを見出した。本発明は、この点においても優れる。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］　
　経皮吸収層を有する経皮吸収製剤であって、該経皮吸収層が、
(i)タンドスピロン又はその薬学的に許容される塩、及び
(ii)レブリン酸又はその薬学的に許容される塩
を含有することを特徴とする経皮吸収製剤（以下、「本発明の経皮吸収製剤」と称することもある。）。
［２］　
　貼付製剤の形態である、上記［１］に記載の経皮吸収製剤（以下、「本発明の貼付製剤」と称することもある。）。
［３］　
　さらに(iii)多価アルコール脂肪酸エステル及び脂肪酸アミドからなる群から選択される１種又は２種以上の添加剤を含有する、上記［１］又は［２］に記載の経皮吸収製剤。
［４］　
　さらに前記経皮吸収層が、オレイン酸を含有する、上記［１］～［３］のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
［５］　
　さらに(iv)２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール、チオ硫酸ナトリウム、２－メルカプトベンゾイミダゾール、没食子酸プロピル、α－トコフェロール、亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムからなる群から選択される１種又は２種以上の添加剤を含有する、上記［１］～［４］のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
［６］　
　(i)が、タンドスピロンである、上記［１］～［５］のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
［７］　
　(ii)が、レブリン酸である、上記［１］～［６］のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
［８］　
　(iv)が、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールを含む、上記［５］～［７］のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
［９］　
　(iv)が、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール及びチオ硫酸ナトリウムを含む、上記［５］～［８］のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
［１０］　
　(iii)が、多価アルコール脂肪酸エステルを含有する、上記［３］～［９］のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
［１１］　
　(iii)が、プロピレングリコール脂肪酸エステルを含有する、上記［３］～［１０］のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
［１２］　
　前記経皮吸収製剤が、さらに(v)１価アルコール脂肪酸エステルを含有する、上記［１］～［１１］のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
［１３］　
　前記(v)１価アルコール脂肪酸エステルが、ミリスチン酸イソプロピル及び／又はパルミチン酸イソプロピルである、上記［１２］に記載の経皮吸収製剤。
［１４］　
　前記経皮吸収層１００重量％中の(i)の含有量が、０．１～３０重量％である、上記［１］～［１３］のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
［１５］　
　前記経皮吸収層１００重量％中の(ii)の含有量が、０．１～２０重量％である、上記［１］～［１４］のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
［１６］
　前記経皮吸収層１００重量％中の(ii)の含有量が、３～１０重量％である、上記［１］～［１４］のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
［１７］
　前記経皮吸収層１００重量％中の(ii)の含有量が、６～７重量％である、上記［１］～［１４］のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
［１８］　
　前記経皮吸収層１００重量％中の(iv)の２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールの含有量が、０．００１～１０重量％である、上記［５］～［１７］のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
［１９］　
　前記経皮吸収層１００重量％中の(iv)のチオ硫酸ナトリウムの含有量が、無水物として０．００１～７重量％である、上記［５］～［１８］のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
［２０］　
　前記経皮吸収層１００重量％中の(iv)の２－メルカプトベンゾイミダゾールの含有量が、０．００１～５重量％である、上記［５］～［１９］のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
［２１］　
　前記経皮吸収層１００重量％中の(iv)の没食子酸プロピルの含有量が、０．００１～７重量％である、上記［５］～［２０］のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
［２２］　
　前記経皮吸収層１００重量％中の(iii)の多価アルコール脂肪酸エステルの含有量が、１～２０重量％である、上記［３］～［２１］のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
［２３］
　前記経皮吸収製剤が、貼付製剤であり、経皮吸収層が、粘着剤層である、上記［２］～［２２］のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
［２４］　
　前記粘着剤層が、アクリル系ポリマーを含み、該粘着剤層中のアクリル系ポリマーと有機液状成分の合計の重量比が、１：２．３３～１：０．２５である、上記［２３］に記載の経皮吸収製剤。
［２５］　
　(i)タンドスピロン又はその薬学的に許容される塩、並びに非プロトン性極性溶媒、有機酸（レブリン酸及び酢酸を除く）、非イオン性界面活性剤及び高級アルコールエステルからなる群から選択される１種又は２種以上の添加剤を含有することを特徴とする経皮吸収製剤。
［２６］　
　有機酸が、オレイン酸である、上記［２５］に記載の経皮吸収製剤。
［２７］　
　(i)タンドスピロン又はその薬学的に許容される塩、並びに(iv)２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール、チオ硫酸ナトリウム、２－メルカプトベンゾイミダゾール、没食子酸プロピル、α－トコフェロール、亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムからなる群から選択される１種又は２種以上の添加剤を含有することを特徴とする経皮吸収製剤。
［２８］
　２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール、チオ硫酸ナトリウム、２－メルカプトベンゾイミダゾール、没食子酸プロピル、α－トコフェロール、亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む、(i)タンドスピロン又はその薬学的に許容される塩、及び(ii)レブリン酸又はその薬学的に許容される塩を含む医薬を安定化するための組成物。
［２９］
　(ii)レブリン酸又はその薬学的に許容される塩、及び(iii)多価アルコール脂肪酸エステル又は脂肪酸アミドを含有する、(i)タンドスピロン又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性を向上させるための組成物。
　本発明によれば、製剤中のタンドスピロン又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性に優れ、使用時はタンドスピロンの薬効が発揮されるのに十分な血中濃度が維持できるタンドスピロン含有経皮吸収製剤を提供することができる。さらに、製剤中のタンドスピロン又はその薬学的に許容される塩の熱、湿度及び光に対する保存安定性が良好であり、製造性や品質管理が容易なタンドスピロン含有経皮吸収製剤を提供することができる。
　以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。
　本発明において、経皮吸収製剤の剤型としては、従来外用剤として使用されている剤型であれば特に限定されない。例えば、第十七改正日本薬局方に記載される剤型が挙げられ、好ましくは、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲル状クリーム剤、スプレー剤（例えば、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤）、外用液剤（リニメント剤及びローション剤）及び貼付製剤であり、より好ましくは、軟膏剤又は貼付製剤であり、さらに好ましくは、貼付製剤である。
　貼付製剤とは、皮膚に貼り付けられる製剤全般を意味する。本発明において、貼付製剤の形状は限定されず、例えば、テープ状、シート状等であってもよい。貼付製剤の具体例としては、例えば、テープ製剤、パッチ製剤、パップ製剤、プラスター製剤等が挙げられる。
　一般に、貼付製剤は、支持体、粘着剤層、剥離フィルム（ライナー）による３層からなるシート状の構造を有する。支持体には、不織布、ニット、プラスチックフィルム等が用いられる。粘着剤層は、有効成分及び粘着剤を含有し、適度な粘着力を有する主要構成部分である。剥離フィルムは、使用前まで粘着剤層の貼付面を保護する被覆物であり、ポリプロピレン、ポリエチレン、セロファン、ポリエステル、剥離紙等が用いられる。通常、粘着剤層は、支持体と剥離フィルムに挟まれた構造で保管され、剥離フィルムを剥がして粘着剤層の貼付面を皮膚に貼り付けて使用する。
　本発明における経皮吸収層とは、皮膚に直接接触する部分の組成物を意味する。経皮吸収製剤が、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲル状クリーム剤、ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤又はリニメント剤の場合、経皮吸収層は、製剤組成物そのものである。経皮吸収層は、(i)タンドスピロン又はその薬学的に許容される塩を含有する。さらに、添加剤(ii)、(iii)、(iv)、(v)及び／又はその他の添加剤を含有することができる。
　経皮吸収製剤が貼付製剤の場合、経皮吸収層は粘着剤層を意味する。該粘着剤層には、(i)タンドスピロン又はその薬学的に許容される塩、及び粘着基剤を含有する。さらに、添加剤(ii)、(iii)、(iv)、(v)及び／又はその他の添加剤を含有することができる。
（有効成分薬物）
　(i)本発明の経皮吸収製剤に含まれる有効成分薬物である、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－[４－[４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル]ブチル]－２，３－ビシクロ[２.２.１]ヘプタンジカルボキシイミド（一般名「タンドスピロン」）は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表される化合物（以下、「化合物Ａ」と称することもある。）であり、選択的なセロトニン１Ａ受容体アゴニストである。タンドスピロンのクエン酸塩は、抗不安薬（セディール（登録商標）錠）として市販されている。
　本発明の有効成分薬物は、化合物Ａ（タンドスピロン遊離塩基）であってもよいし、その薬学的に許容される塩であってもよい。薬学的に許容される塩としては、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸との塩；塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸との塩等が挙げられる。また、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、溶媒和物（例、水和物、エタノール溶媒和物、プロピレングリコール溶媒和物）又は非溶媒和物のいずれであってもよい。
　上記化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、例えば、特開昭５８－１２６８６５号公報に記載の方法又はこれに準じる方法によって製造することができる。製造された化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、通常用いられる方法にて適宜粉砕化してもよい。
　本発明の経皮吸収製剤に配合される「化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩」の含有量は、投与される患者の年齢、症状等により設定する必要があるため、特に限定されないが、化合物Ａ（タンドスピロンの遊離塩基）に換算して、経皮吸収層１００重量％中、通常、約０．１～約３０重量％程度であり、好ましくは、約０．１～約２０重量％程度、より好ましくは、約０．１～約１５重量％程度である。
　経皮吸収製剤が貼付製剤の場合は、粘着剤層１００重量％中、通常、約０．１～約３０重量％程度であり、好ましくは、貼付製剤の面積にもよるが、約０．１～約２０重量％程度、より好ましくは、約０．１～約１５重量％程度である。さらに好ましくは、１～１０重量％、さらにより好ましくは、２～８重量％である。
　ここで、「化合物Ａに換算して」とは、化合物Ａが塩の形態をとっている場合、又は化合物Ａが結晶水を有する場合に、当該塩又は結晶水相当量は、化合物Ａの重量には含めないものとする。言い換えれば、化合物Ａの塩又はその水和物について、それと等モルの化合物Ａ（遊離塩基非水和物）の重量に置き換えて計算することを意味する。
（レブリン酸）
　本発明で使用されるレブリン酸は、ケト酸に分類される有機酸である。本発明で使用されるレブリン酸は、レブリン酸の遊離酸（すなわち、レブリン酸自体）であり、本発明で使用される添加剤（ii）は、レブリン酸の遊離酸（すなわち、レブリン酸自体）であってもよいし、その薬学的に許容される塩として提供されてもよい。薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。レブリン酸又はその薬学的に許容される塩としては、市販品をそのまま使用してもよいし、自体公知の方法に従い、レブリン酸から調製された、その薬学的に許容される塩を使用してもよい。本発明で使用される(ii)レブリン酸又はその薬学的に許容される塩としては、レブリン酸が好ましい。
　本発明の経皮吸収製剤において、経皮吸収層中のレブリン酸又はその薬学的に許容される塩の含有量が、少なすぎると薬物（すなわち、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩）の皮膚透過性の促進効果が充分に得られない傾向を示したり、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の一部が製造中又は保管中に結晶状態になる傾向を示す。また、経皮吸収層中のレブリン酸又はその薬学的に許容される塩の含有量が、多すぎると皮膚刺激性が増大する傾向を示す。そのため、経皮吸収層中のレブリン酸又はその薬学的に許容される塩の含有量は、レブリン酸（レブリン酸の遊離酸）に換算して、経皮吸収層１００重量％中、０．１～２０重量％が好ましく、０．５～１５重量％がより好ましく、１～１０重量％がさらに好ましく、３～８重量％が最も好ましい。薬物の皮膚透過性促進の観点からは、０．５重量％以上であることが好ましく、１重量％以上であることがより好ましく、３重量％以上であることがさらに好ましい。皮膚刺激性の観点からは、１５重量％以下が好ましく、１０重量％以下がより好ましい。具体的には、経皮吸収層中のレブリン酸又はその薬学的に許容される塩の含有量は、レブリン酸（レブリン酸の遊離酸）に換算して、経皮吸収層１００重量％中、下限値としては、０．１重量％、０．５重量％、１重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％を挙げることができ、上限値としては、２０重量％、１５重量％、１０重量％、８重量％、７重量％を挙げることができる。
　ここで、「レブリン酸に換算して」とは、レブリン酸が塩の形態をとっている場合に、当該塩相当量は、レブリン酸の重量には含めないものとする。言い換えれば、レブリン酸の塩について、それと等モルのレブリン酸（遊離酸）の重量に置き換えて計算することを意味する。
　経皮吸収製剤が貼付製剤の場合、「経皮吸収層」１００重量％中のレブリン酸又はその薬学的に許容される塩の含有量は、「粘着剤層中」のレブリン酸又はその薬学的に許容される塩の含有量と読み替えることができる。
（多価アルコール脂肪酸エステル及び脂肪酸アミド）
　本発明において使用される添加剤(iii)は、多価アルコール脂肪酸エステル及び脂肪酸アミドからなる群から選択することができる。好ましくは、多価アルコール脂肪酸エステルから選択される１種又は２種以上を使用することができる。
　多価アルコール脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの中でも、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ジエチレングリコール脂肪酸エステルが好ましく、グリセリン脂肪酸エステル及びプロピレングリコール脂肪酸エステルがより好ましく、プロピレングリコール脂肪酸エステルが特に好ましい。
　脂肪酸アミドとしては、例えば、ラウリン酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸Ｎ－メチルエタノールアミド等が挙げられる。
　グリセリン脂肪酸エステルとしては、例えば、グリセロールトリカプリレート、グリセロールカプレート、グリセロールトリアセテート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルカプリレート、グリセリルオレエート、グリセリルステアレート、グリセロールモノリノレート、グリセロールモノオレエート、グリセロールステアレート等が挙げられる。また、プロピレングリコール脂肪酸エステルとしては、例えば、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノカプリレート等（好ましくは、プロピレングリコールモノラウレート及びプロピレングリコールモノカプリレートである。）が挙げられる。当該多価アルコール脂肪酸エステルは、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　本発明の経皮吸収製剤において、経皮吸収層中の多価アルコール脂肪酸エステル又は脂肪酸アミドの含有量は、特に限定されないが、経皮吸収層１００重量％中、好ましくは、１～２０重量％である。皮膚刺激性の観点から、経皮吸収層中の多価アルコール脂肪酸エステル又は脂肪酸アミドの含有量は、経皮吸収層１００重量％中、より好ましくは、１～１５重量％である。
　具体的には、経皮吸収層中の多価アルコール脂肪酸エステル又は脂肪酸アミドの含有量は、経皮吸収層１００重量％中、下限値としては、１重量％、１．５重量％、３重量％、５重量％を挙げることができ、上限値としては、２０重量％、１８重量％、１５重量％、１３重量％を挙げることができる。
　経皮吸収製剤が貼付製剤の場合、「経皮吸収層」１００重量％中の多価アルコール脂肪酸エステル又は脂肪酸アミドの含有量は、「粘着剤層中」の多価アルコール脂肪酸エステル又は脂肪酸アミドの含有量と読み替えることができる。
　本発明で使用される(ii)レブリン酸、及び(iii)多価アルコール脂肪酸エステル又は脂肪酸アミドからなる添加剤成分を、以下、「添加剤Ａ群」と称する。これらの「添加剤Ａ群」の組み合わせにより、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過促進効果が得られた。
（安定化剤）
　本発明において使用される添加剤(iv)（以下、「添加剤Ｂ群」と称することもある。）は、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール、チオ硫酸ナトリウム、２－メルカプトベンゾイミダゾール、没食子酸プロピル、α－トコフェロール、亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムからなる群から選択することができる。添加剤Ｂ群は、好ましくは、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール、チオ硫酸ナトリウム及び２－メルカプトベンゾイミダゾールから選択され、より好ましくは、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール及びチオ硫酸ナトリウムから選択される。
　また、製剤中の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の安定化効果は、添加剤Ｂ群に含まれる添加剤１種のみの添加でも得られるが、添加剤Ｂ群から選択される２種以上の添加剤を組合せて添加しても得られる。特に、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールと、チオ硫酸ナトリウム及び２－メルカプトベンゾイミダゾールから選択される２種以上の組合せは、製剤中の化合物Ａの相乗的な安定化効果が得られるため好ましい。ここで、安定化効果とは、本発明の経皮吸収製剤中の化合物Ａの熱、湿度及び／又は光に対する安定性（保存安定性）を向上させる効果を意味し、例えば、製剤の製造中或いは保管時に、４０℃、５０℃及び６０℃で一定時間加温された時、一定時間加湿された時（２５℃６０％ＲＨ、４０℃７５％ＲＨ条件等）、一定時間曝光された時の化合物Ａの含量低下を抑制する効果、類縁物質の生成を抑制する効果、製剤の変色を抑制する効果等が挙げられる。
　経皮吸収層中の添加剤Ｂ群の添加剤の含有量が少なすぎると、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の安定化効果が十分に得られない傾向を示し、また、多すぎると経皮吸収層中で添加剤Ｂ群の添加剤が、他の成分と分離して、貼付製剤の製造に支障をきたす。このため、経皮吸収層中の添加剤Ｂ群の添加剤の含有量は、経皮吸収層１００重量％中、０．００１～１０重量％が好ましい。２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールの含有量は、経皮吸収層１００重量％中、通常０．００１～１０重量％であり、０．００５～１０重量％が好ましく、０．０１～１０重量％がより好ましく、０．０１～８重量％がさらに好ましい。チオ硫酸ナトリウムの含有量は、経皮吸収層１００重量％中、通常０．００１～７重量％であり、０．００１～５重量％が好ましく、０．００１～３重量％がより好ましく、０．００１～２重量％がさらに好ましい。２－メルカプトベンゾイミダゾールの含有量は、経皮吸収層１００重量％中、通常０．００１～５重量％であり、０．０５～５重量％が好ましく、０．１～５重量％がより好ましい。また、没食子酸プロピルの含有量は、経皮吸収層１００重量％中、０．００１～７重量％が好ましく、０．００１～５重量％がより好ましい。また、添加剤Ｂ群の添加剤を組み合わせて用いる場合、添加剤Ｂ群から選択される２種以上の添加剤の合計含有量は、経皮吸収層１００重量％中、０．００２～１５重量％が好ましく、０．００５～１０重量％がより好ましい。２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール及びチオ硫酸ナトリウムを含む場合の合計含有量は、経皮吸収層１００重量％中、０．００２～１０重量％が好ましく、０．００２～８重量％がより好ましい。２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール及び２－メルカプトベンゾイミダゾールの合計含有量は、経皮吸収層１００重量％中、０．０５～１０重量％が好ましい。
　これらの添加剤の組合せの含有比率として、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール及びチオ硫酸ナトリウムの含有量比は、重量比で、１：０．００１～１：１０００が好ましく、１：０．００５～１：５００がより好ましく、１：０．０１～１：５０がさらに好ましい。２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール及び２－メルカプトベンゾイミダゾールの含有量比は、重量比で、１：０．０１～１：５００が好ましく、１：０．１～１：１００がより好ましく、１：０．５～１：５０がさらに好ましい。
　経皮吸収製剤が貼付製剤の場合、「経皮吸収層」１００重量％中の添加剤Ｂ群の含有量は、「粘着剤層中」の添加剤Ｂ群の含有量と読み替えることができる。
（有機液状成分）
　本発明の貼付製剤において、粘着剤層をより柔軟化し、貼付時及び／又は剥離時の物理的な皮膚刺激を低減する観点から、粘着剤層には、有機液状成分を含有することが好ましい。
　本発明の貼付製剤において、粘着剤層をより柔軟化し、貼付時及び／又は剥離時の物理的な皮膚刺激を低減する観点から、粘着剤層中の粘着基剤と有機液状成分の合計の含有量比は、重量比（粘着基剤：有機液状成分の合計の重量％比率）で、１：２．３３～１：０．２５が好ましく、製造性の観点から、より好ましくは、１：２．３３～１：０．６６である。また、粘着剤層中の粘着基剤の成分比率が大きくなることで粘着性が向上し、剥離時の皮膚刺激性も向上することから、皮膚接着力の観点からは、粘着基剤と有機液状成分の合計の含有量比は、より好ましくは、１：１．８６～１：０．６６であり、皮膚刺激性の観点からは、より好ましくは、１：１．８６～１：１である。
　本発明の貼付製剤において、粘着剤層をより柔軟化し、貼付時及び／又は剥離時の物理的な皮膚刺激を低減する観点から、粘着剤層中のアクリル系ポリマーと有機液状成分の合計の含有量比は、重量比（アクリル系ポリマー体：有機液状成分の合計の重量％比率）で、１：２．３３～１：０．２５であることが好ましい。皮膚接着性の観点から、粘着剤層中のアクリル系ポリマーと有機液状成分の合計の含有量比（重量％比率）は、１：１．８６～１：０．６６であることが好ましい。
　本発明において、有機液状成分の合計の重量は、後述するように、２５℃±５℃の範囲で「液体」、「液体（一部析出）」、「液状」、「油状」又は「軟ペースト状」に該当する成分の合計重量を意味する。後述する具体例を含む有機液状成分は、有機液状成分として計算される。
　本発明における有機液状成分とは、それ自体が室温（２５℃）で液状であり、粘着剤層を可塑化する作用を示し、上記の粘着剤を構成する粘着性ポリマーと相溶する有機物質である。ここで、「液状」とは、製剤化において品質を損なうことがない程度に適宜温めて液体として用いることができればよく、２５℃で液状のもののほか、一部析出がみとめられるものや一部固化したもの等も包含する意味で用いられる。例えば、後述する具体的な添加剤（市販品）の説明書において、２５℃±５℃の範囲で、「Ｌｉｑｕｉｄ」、「液体」、「液体（一部析出）」、「液状」、「油状」又は「軟ペースト状」と記載されるものは、本明細書における「液状」に含まれる。
　本発明において、有機液状成分の具体例としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、ラウリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソトリデシル、パルミチン酸オクチル、アジピン酸ジイソプロピル、乳酸セチル、オレイン酸オレイル、エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸－２エチルヘキシル、酢酸－ｎ－ブチル、セバシン酸ジエチル等の炭素数８～１８（好ましくは、１２～１６）の脂肪酸と炭素数が１～１８の１価アルコールとの脂肪酸エステル(以下、「Ｃ８～１８（１２～１６）－Ｃ１～１８脂肪酸エステル」とも略称する。）；グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の炭素数８～１８の脂肪酸と炭素数が１～１８の多価アルコールとの脂肪酸エステル；ラウリン酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸Ｎ－メチルエタノールアミド等の脂肪酸アミド；脂肪酸（例えば、カプリル酸（オクタン酸、Ｃ８）、カプロン酸、ペラルゴン酸（ノナン酸、Ｃ９）、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、レブリン酸、乳酸、オレイン酸等）、アルキルスルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ポリオキシエチレンエーテルスルホン酸等）等の有機酸；エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３－プロパンジオール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類；オリーブ油、ヒマシ油、ヤシ油、ゴマ油、スクアレン等の油脂類；ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、オレイルアルコール、ラウリン酸、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の有機溶剤；ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル、ラウリン酸デカグリセリル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ラウロマクロゴール）、ソルビタンモノラウレート、ソルビタントリオレエート、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、グリセロールモノオレエート、トコフェノール等の液状の界面活性剤；ゲル化炭化水素、流動パラフィン等の炭化水素類；公知の可塑剤；その他、エトキシ化ステアリルアルコール、グリセリン等が挙げられる。当該有機液状成分は、１種又は２種以上組み合わせて使用することができる。本発明における有機液状成分としては、好ましくは、Ｃ８～１８（１２～１６）－Ｃ１～１８脂肪酸エステルを含有し、特に好ましくは、ミリスチン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピルを含有する。
（架橋剤）
　本発明の貼付製剤においては、粘着剤層に架橋処理を施すことができる。当該架橋処理は、特に限定されず、化学的架橋処理（架橋剤を用いた架橋処理等）及び物理的架橋処理（γ線のような電子線照射や紫外線照射による架橋処理等）等の、当技術分野で一般的に行われている手法により行うことができる。当該架橋処理により粘着剤層は、いわゆるゲル状態の粘着剤層となり、皮膚にソフト感を与えつつ、適度な接着性と凝集力を有するものとなる。本発明の貼付製剤において、粘着剤層に化学的架橋処理又は物理的架橋処理を行うと、製剤の製造工程中又は保管中における化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の安定性が低下しやすくなる（すなわち、類縁物質の生成量が増加する傾向になる）。本発明においては、架橋処理がなされたアクリル系ポリマー中に上記添加剤Ｂ群を配合することにより、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の安定性を向上させることが確認された。
　粘着剤層に、架橋剤を用いた化学的架橋処理を施す場合、粘着剤層に自己架橋を起こさせることも可能であるが、架橋剤を粘着剤層に含有させることによって架橋を効果的に生じさせることができる。そのような架橋剤としては、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩によって架橋の形成が阻害されない架橋剤であれば特に制限されず、例えば、過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）等）、イソシアネート系化合物、有機金属化合物（例えば、ジルコニウム、亜鉛、酢酸亜鉛等）、金属アルコラート（例えば、テトラエチルチタネート、テトライソプロピルチタネート、アルミニウムイソプレピレート、アルミニウムｓｅｃ－ブチレート等）、金属キレート化合物（例えば、アルミニウムエチルアセトアセテートジイソプロピレート、ジプロポキシビス（アセチルアセトナート）チタン、テトラオクチレングリコールチタン、アルミニウムイソプロピレート、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート、アルミニウムトリス（エチルアセトアセテート）、アルミニウムトリス（アセチルアセトネート））等が挙げられる。とりわけ、粘着剤層に含有せしめる架橋剤としては、本発明の貼付製剤をヒト皮膚に貼付した状態で、粘着剤層の凝集力の低下が軽減され、粘着剤層を剥離する際の凝集破壊が生じにくくなる観点から、金属キレート化合物が好ましい。当該架橋剤は、１種又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　粘着剤層に、架橋剤を用いた化学的架橋処理を施す場合の架橋剤の量は、架橋剤や粘着性ポリマーの種類によっても異なるが、通常、粘着剤層１００重量％中、好ましくは、０．０１～１０重量％、より好ましくは、０．０５～５重量％である。架橋剤の量が、粘着剤層１００重量％に対して、０．０１重量％より少ないと、架橋点が少なすぎるために粘着剤層に充分な凝集力を付与できず、貼付製剤を皮膚から剥離する際に凝集破壊に起因する糊残りや強い皮膚刺激が発現するおそれがある。架橋剤の量が、粘着剤層１００重量％に対して、１０重量％より多いと、凝集力は大きいが、充分な皮膚接着力が得られなくなる場合がある。また、未反応の架橋剤の残留によって皮膚刺激がおこるおそれがある。化学的架橋処理は、例えば、架橋剤の粘着剤層への添加後、架橋反応温度以上に加熱して保管する工程、すなわち、熟成工程を経ることにより実施することができ、このときの加熱温度は、架橋剤の種類に応じて適宜選択されるが、好ましくは、６０～９０℃であり、より好ましくは、６０～８０℃である。加熱時間は、好ましくは、１２～９６時間であり、より好ましくは、２４～７２時間である。
　本発明において、非プロトン性極性溶媒は、特に限定されないが、例えば、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド等から選択することができる。
　また、非イオン性界面活性剤は、特に限定されないが、例えば、ラウロマクロゴール、モノラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０等から選択することができる。
　有機酸（レブリン酸及び酢酸を除く）は、レブリン酸及び酢酸以外であれば特に限定されないが、脂肪酸、芳香族カルボン酸、アルキルスルホン酸、コール酸誘導体等が挙げられる。具体的には、脂肪酸としては、例えば、プロピオン酸、クエン酸、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、乳酸、マレイン酸、オレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等が挙げられる。芳香族カルボン酸としては、例えば、フタル酸、サリチル酸、安息香酸及びアセチルサリチル酸等が挙げられ、アルキルスルホン酸としては、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等が挙げられ、コール酸誘導体としては、例えば、デヒドロコール酸等が挙げられる。有機酸（レブリン酸及び酢酸を除く）は、好ましくは、脂肪酸であり、特に好ましくは、オレイン酸である。
　高級アルコールエステルは、特に限定されないが、例えば、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸オレイル、セバシン酸ジエチル等から選択することができる。
　経皮吸収層中の非プロトン性極性溶媒の含有量は、経皮吸収層１００重量％中、０．１～２０重量％が好ましく、０．５～１５重量％がより好ましく、１～１０重量％がさらに好ましい。
　経皮吸収層中の非イオン性界面活性剤の含有量は、経皮吸収層１００重量％中、０．１～２０重量％が好ましく、０．５～１５重量％がより好ましく、１～１０重量％がさらに好ましい。
　経皮吸収層中の有機酸（レブリン酸及び酢酸を除く）の含有量は、経皮吸収層１００重量％中、０．１～３０重量％が好ましく、０．１～２５重量％がより好ましく、０．１～２０重量％、０．１～１５重量％がさらに好ましい。別の態様としては、０．３～２０重量％が好ましく、０．３～１０重量％がより好ましい。
　本発明の経皮吸収製剤において、経皮吸収層中のオレイン酸は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の一部が製造中又は保管中に結晶状態になることを防いだり、貼付時の皮膚刺激を低減する効果も期待できる。オレイン酸は、経皮吸収層中に高い割合で含有することができる。具体的には、経皮吸収層中のオレイン酸の含有量は、経皮吸収層１００重量％中、０．１～３０重量％が好ましく、０．１～２５重量％がより好ましく、０．３～２０重量％がさらに好ましい。
　経皮吸収層中のオレイン酸の含有量は、経皮吸収層１００重量％中、下限値としては、０．１重量％、０．３重量％、０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、３重量％を挙げることができ、上限値としては、３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％を挙げることができる。
　上記有機酸がオレイン酸の場合、経皮吸収層中のレブリン酸とオレイン酸の含有量比は、１：２０～２０：１が好ましく、１：１０～１５：１がより好ましく、１：５～１０：１がさらに好ましい。
　また、経皮吸収層中の高級アルコールエステルの含有量は、経皮吸収層１００重量％中、０．１～３０重量％が好ましく、０．５～２０重量％がより好ましく、１～１５重量％がさらに好ましい。
　これらの添加剤を配合することにより、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性を向上することができる。
（軟膏基剤）
　本発明の経皮吸収製剤が軟膏剤の場合、軟膏剤の基剤としては、特に限定されないが、例えば、油脂類、ロウ類（ミツロウ）、パラフィン、ワセリン、ラノリン、加水ラノリン、ラノリンアルコール等の炭化水素類等の油脂性基剤、又は、マクロゴール等の水溶性基剤を用いることができる。
（経皮吸収層）
　本発明の経皮吸収製剤における経皮吸収層には、上記各成分の他に、特に支障のない限り、経皮吸収製剤の製造に用いられる薬学的に許容されるその他の添加剤を必要に応じて配合してもよい。このような成分としては、特に限定されないが、例えば、香料、着色剤、充填剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、乳化剤、懸濁化剤等が挙げられる。
（粘着剤層）
　本発明の貼付製剤における粘着剤層は、支持体の少なくとも片面に形成され、少なくとも、（ｉ）化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩及び粘着基剤を含有する。粘着剤層は、さらに、 (ii)レブリン酸又はその薬学的に許容される塩を含有することが好ましい。粘着剤層は、さらに、(iii)多価アルコール脂肪酸エステル又は脂肪酸アミド、及び／又は(iv)２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール、チオ硫酸ナトリウム、２－メルカプトベンゾイミダゾール、没食子酸プロピル、α－トコフェロール、亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムからなる群から選択される１種又は２種以上の添加剤を含有してもよい。
　粘着剤層の厚みは、極端に厚くならない限り特に制限されないが、２０～６００μｍが好ましく、３０～３００μｍがより好ましく、５０～２００μｍがさらに好ましい。
　本発明の貼付製剤における粘着剤層には、上記各成分の他に、特に支障のない限り、貼付製剤の製造に用いられる薬学的に許容されるその他の添加剤を必要に応じて配合してもよい。このような成分としては、特に限定されないが、例えば、香料、着色剤、充填剤、増粘剤等が挙げられる。
　香料としては、特に限定されないが、例えば、ｄｌ－メントール、オレンジ油、ハッカ油、レモン油、ローズ油等が挙げられる。増粘剤としては、特に限定されないが、例えば、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、ペクチン、ポリ（Ｎ－ビニルアセトアミド）、Ｎ－ビニルアセトアミド・アクリル酸ナトリウム共重合体等が挙げられる。ｐＨ調節剤としては、特に限定されないが、クエン酸水和物、グリシン、酢酸、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、乳酸等が挙げられる。乳化剤としては、特に限定されないが、オレイルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。また、懸濁化剤としては、特に限定されないが、カルメロースナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。
（支持体）
　本発明の貼付製剤は、支持体と、該支持体の少なくとも片面に形成された粘着剤層とを含む。つまり、支持体はシート状構造の第一の面と第二の面とを有し、少なくとも第一の面には粘着剤層を形成する。必要に応じて、粘着剤層の支持体側とは反対側の面に剥離シートを有していてもよい。また、貼付製剤の形状は、任意形状の枚葉型でも、ロール状に巻回したものでもよい。
（粘着基剤）
　本発明の貼付製剤において、粘着剤層の処方については、特に限定されないが、粘着基剤としては、例えば、アクリル系ポリマー、ゴム系ポリマー、シリコーン系ポリマー等を用いることができる。また、これらの高分子は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　本発明の貼付製剤におけるアクリル系ポリマーとしては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単位を主たる構成単位とするアクリル系ポリマーが好ましい。（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成単位とするアクリル系ポリマーとしては、例えば、人間の皮膚への接着性、製剤調製の際の薬物の溶解性等の観点から、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２モノマー成分）との共重合体か、又はこれら以外の他のモノマー（第３モノマー成分）がさらに共重合したアクリル系ポリマーが好ましい。
　本明細書中、「（メタ）アクリル」とは、「アクリル」及び「メタクリル」の両方を意味する。
　上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）の例としては、アルキル基が、炭素数１～１８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３－メチルペンチル、ｎ－ヘプチル、シクロヘプチル、ｎ－オクチル、２－エチルヘキシル、シクロオクチル、ｎ－ノニル、シクロノニル、ｎ－デシル、シクロデシル、ｎ－ウンデシル、ｎ－ドデシル、ｎ－トリデシル、ｎ－テトラデシル、イソテトラデシル、ｎ－ペンタデシル、ｎ－ヘキサデシル、イソヘキサデシル、ｎ－オクタデシル、イソオクタデシル等）である（メタ）アクリル酸アルキルエステル等が挙げられ、好ましくは、アルキル基が、炭素数４～１８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３－メチルペンチル、ｎ－ヘプチル、シクロヘプチル、ｎ－オクチル、２－エチルヘキシル、シクロオクチル、ｎ－ノニル、シクロノニル、ｎ－デシル、シクロデシル、ｎ－ウンデシル、ｎ－ドデシル、ｎ－トリデシル等）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルである。特に常温での粘着性を与えるために、重合体のガラス転移温度を低下させるモノマー成分の使用が好適であることから、アルキル基が、炭素数４～８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３－メチルペンチル、ｎ－ヘプチル、シクロヘプチル、ｎ－オクチル、２－エチルヘキシル、シクロオクチル等）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルがより好ましく、中でも、アルキル基が、ｎ－ブチル、２－エチルヘキシル又はシクロヘキシルである（メタ）アクリル酸アルキルエステルがさらに好ましい。
　（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）の特に好ましい具体例としては、例えば、アクリル酸ブチル、アクリル酸２－エチルへキシル、メタクリル酸２－エチルへキシル、アクリル酸シクロへキシル及びメタクリル酸シクロへキシルが挙げられ、中でも、アクリル酸２－エチルへキシルが最も好ましい。当該（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　前記架橋剤を用いる架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２モノマー成分）としては、架橋反応に関与できる官能基が、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ビニル基等であるビニルモノマーが挙げられ、中でも、架橋反応に関与できる官能基が、ヒドロキシ基又はカルボキシ基であるビニルモノマーが好ましい。当該ビニルモノマー（第２モノマー成分）の具体例としては、例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、グルタコン酸等が挙げられる。中でも、入手容易性の観点から、アクリル酸、メタクリル酸、又はアクリル酸ヒドロキシエチルエステルが好ましく、アクリル酸が最も好ましい。当該ビニルモノマー（第２モノマー成分）は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　また、前記他のモノマー（第３モノマー成分）は、主として、粘着剤層の凝集力調整や薬物（化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩）の溶解性及び／又は放出性の調整等のために使用される。当該他のモノマー（第３モノマー成分）としては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のビニルエステル類；メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル等のビニルエーテル類；Ｎ－ビニル－２－ピロリドン、Ｎ－ビニルカプロラクタム等のビニルアミド類；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステル等のアルコキシ基含有モノマー；ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、α－ヒドロキシメチルアクリレート等のヒドロキシ基含有モノマー（かかるヒドロキシ基含有モノマーは、第３モノマー成分として使用されるので架橋反応には関与しない。）；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－メチロール（メタ）アクリルアミド等のアミド基を有する（メタ）アクリル酸誘導体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチルアミノエチルエステル等の（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステル類；（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステル等の（メタ）アクリル酸アルコキシアルキレングリコールエステル類；（メタ）アクリロニトリル；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルスルホン酸等のスルホ基を有するモノマー；ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリン等のビニル基含有モノマー等が挙げられる。中でも、ビニルエステル類（例、酢酸ビニル）、及びビニルアミド類（例、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン）が好ましい。当該他のモノマー（第３モノマー成分）は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　本発明の貼付製剤におけるアクリル系ポリマーが、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２モノマー成分）との共重合体である場合、その共重合比（第１モノマー成分／第２モノマー成分）は、８５～９９重量％／１～１５重量％が好ましく、９０～９９重量％／１～１０重量％がより好ましい。
　また、本発明の貼付製剤におけるアクリル系ポリマーが、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２モノマー成分）と、これら以外の他のモノマー（第３モノマー成分）との共重合体である場合、その共重合比（第１モノマー成分／第２モノマー成分／第３モノマー成分）は、３５～９４重量％／１～１５重量％／５～５０重量％が好ましく、５０～８９重量％／１～１０重量％／１０～４０重量％がより好ましい。
　前記各モノマー成分を用いた重合反応は、自体公知の方法で行えばよく、特に限定されないが、例えば、前記モノマーを、溶媒（例えば、酢酸エチル等）中で、重合開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル等）の存在下に５０～７０℃で５～４８時間反応させる方法等が挙げられる。
　本発明の貼付製剤におけるアクリル系ポリマーとしては、アクリル酸２－エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ－ビニル－２－ピロリドン共重合体、アクリル酸２－エチルへキシルエステル／アクリル酸２－ヒドロキシエチルエステル／酢酸ビニル共重合体、アクリル酸２－エチルへキシルエステル／アクリル酸共重合体等が好ましく、アクリル酸２－エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ－ビニル－２－ピロリドン共重合体が特に好ましい。
　また、本発明の貼付製剤におけるアクリル系ポリマーのガラス転移温度は、共重合組成によっても異なるが、貼付製剤としての粘着性の観点から、好ましくは、－１００～－１０℃であり、より好ましくは、－９０～－２０℃である。ガラス転移温度は、示差走査熱量計での測定値である。
　本発明の貼付製剤におけるゴム系ポリマーとしては、例えば、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、イソプレンゴム、ポリイソブチレン、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体、スチレン－エチレン・ブチレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－エチレン・プロピレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－ブタジエンゴム等が挙げられる。中でも、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンが好ましく、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体がより好ましい。当該ゴム系ポリマーは、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　本発明の貼付製剤におけるシリコーン系ポリマーとしては、例えば、シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベース、ポリジメチルシロキサン等のポリオルガノシロキサンを主成分とし、ＭＱレジン等の粘着付与剤を含有するもの等を用いることができる。当該シリコーン系ポリマーは、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　本発明の貼付製剤において、粘着剤層中の粘着基剤の含有量は、粘着剤層１００重量％中、好ましくは、３０～８０重量％であり、より好ましくは、４０～７０重量％である。
（剥離ライナー）
　本発明の貼付製剤において、粘着剤層の支持体側とは反対側の面（皮膚への貼付面）は、製剤を実際に使用するまでは、剥離ライナーが積層されているのが好ましい。当該剥離ライナーとしては、特に制限されず、公知の剥離ライナーを用いることができる。具体的には、例えば、剥離処理剤からなる剥離処理剤層が剥離ライナー用の基材の表面に形成された剥離ライナー、それ自体が剥離性の高いプラスチックフィルム、剥離ライナー用の基材の表面に、前記剥離性の高いプラスチックフィルムの素材による剥離層を形成した構成の剥離ライナー等が挙げられる。当該剥離ライナーの剥離面は、基材の片面のみであってもよく、両面であってもよい。
　このような剥離ライナーにおいて、剥離処理剤としては、特に制限されず、例えば、長鎖アルキル基含有ポリマー、シリコーン系ポリマー（シリコーン系剥離剤）、フッ素系ポリマー（フッ素系剥離剤）等の剥離剤が挙げられる。剥離ライナー用の基材としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、ポリイミドフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリカーボネートフィルム、ポリエステル（ＰＥＴを除く）フィルム等のプラスチックフィルムやこれらのフィルムに金属を蒸着した金属蒸着プラスチックフィルム；和紙、洋紙、クラフト紙、グラシン紙、上質紙等の紙類；不織布、布等の繊維質材料による基材；金属箔等が挙げられる。
　また、それ自体が剥離性の高いプラスチックフィルムとしては、例えば、ポリエチレン（低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン等）、ポリプロピレン、エチレン－プロピレン共重合体等のエチレン－α－オレフィン共重合体（ブロック共重合体又はランダム共重合体）の他、これらの混合物からなるポリオレフィン系樹脂によるポリオレフィン系フィルム；テフロン（登録商標）製フィルム等を用いることができる。
　前記剥離ライナー用の基材の表面に形成される剥離層は、前記剥離性の高いプラスチックフィルムの素材を、前記剥離ライナー用の基材上に、ラミネート又はコーティングすることにより形成することができる。
　当該剥離ライナーの厚み（全体厚）としては、特に限定されるものではないが、通常、２００μｍ以下であり、好ましくは、２５～１００μｍである。
（本発明の貼付製剤の評価方法）
　本発明の貼付製剤の皮膚接着性の評価は、タック力試験、引張試験、剥離試験（ＪＩＳ　Ｚ　０２３７：２００９、ＪＩＳ　Ｋ　６８５４）等の試験法を用いて実施することができる。例えば、タック力試験では、本発明の貼付製剤をライナーから剥離し、親指を膏体面に押し付けて剥がす官能試験として評価したとき、親指を剥がす際に適度な接着性であることが好ましい。
　本発明の貼付製剤の皮膚刺激性の評価としては、例えば、ウサギ背部の正常皮膚に、本発明の貼付製剤を貼付し、投与後２４時間（閉塞解除及び検体除去後３０分）、さらに投与後４８時間及び７２時間に皮膚反応を肉眼的に観察したとき、Ｄｒａｉｚｅ法の判定基準に従い、観察スコア２以下であることが好ましい。
　Ｄｒａｉｚｅ法の判定基準としては、以下に示す評点に従い、各動物の皮膚反応の個別評点（観察スコア＝（紅斑と痂皮形成＋浮腫形成の合計）／観察ポイント数）の平均値を用いる。
（Ｄｒａｉｚｅ法の判定基準）
・紅斑と痂皮形成
　０：紅斑なし
　１：ごく軽度の紅斑
　２：明らかな紅斑
　３：中～強度の紅斑
　４：強い紅斑～痂皮形成
・浮腫形成
　０：浮腫なし
　１：ごく軽度の浮腫
　２：明らかな浮腫
　３：中等度の浮腫
　４：強度の浮腫
（本発明の経皮吸収製剤の製造方法）
　本発明の経皮吸収製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造することができる。
［１．本発明の軟膏剤の製造方法］
　本発明の軟膏剤の製造方法としては、特に限定されるものではなく、一般的に知られる方法により製造することができる。例えば、以下の製造方法により製造することができる。
　軟膏基剤、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩、添加剤Ａ群及び添加剤Ｂ群を、必要に応じてその他の添加剤と共に適当な溶媒に加えて、均一になるまで十分に混合し、半固形状の軟膏剤を形成する。溶媒としては、例えば、水、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。
　油脂性軟膏剤を製造するには，通例、油脂類、ろう類、パラフィン等の炭化水素類等の油脂性基剤を加温して融解し、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩、添加剤Ａ群、及び添加剤Ｂ群を加え、混和して溶解又は分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせて製造することができる。水溶性軟膏剤を製造するには、通例、マクロゴール等の水溶性基剤を加温して融解し、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩、添加剤Ａ群、及び添加剤Ｂ群を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
　具体的には、例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩に、レブリン酸又はその薬学的に許容される塩、及び添加剤Ｂ群を、必要に応じて有機液状成分やその他の添加剤と共に、セタノールやステアリルアルコール等の高級アルコール類、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸等の高級脂肪酸又はそのエステル、精製ラノリン、鯨ロウ等のロウ類、ソルビタン脂肪酸エステルやショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤、親水ワセリン、流動パラフィン、プラスチベース等の炭化水素類等を加え、加温下で混合し、５０～１００℃に保ち、全成分が透明溶解液になった後、ホモミキサーで均一に混和する。その後、冷却、放冷しながら撹拌することによって軟膏剤を得ることができる。
［２．本発明の貼付製剤の製造方法］
　本発明の貼付製剤の製造方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、以下の製造方法により製造することができる。
　アクリル系ポリマーを含む粘着基剤、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩、レブリン酸又はその薬学的に許容される塩、及び添加剤Ｂ群を、必要に応じて有機液状成分やその他の添加剤と共に適当な溶媒に加えて、均一になるまで十分に混合する。溶媒としては、例えば、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、２－プロパノール、メタノール、エタノール、水等が挙げられる。そして、架橋剤を配合する場合は、この混合液にさらに架橋剤を加えて十分に混合する。この際、必要に応じて、架橋剤と共に溶媒を加えて混合してもよい。
　次に、得られた混合液を、支持体の片面又は剥離ライナーの剥離処理面に塗布し、乾燥して粘着剤層を形成する。なお、前記塗布は、例えば、キャスティング、プリンティング、その他の当業者に自体公知の技法により実施可能である。その後、粘着剤層に剥離ライナー又は支持体を貼り合わせて積層体を形成する。架橋処理を行う場合は、剥離ライナー又は支持体を粘着剤層上に貼りあわせた後、通常、６０～９０℃、好ましくは、６０～７０℃で２４～４８時間放置して架橋反応を促進させて、架橋粘着剤層を形成する。
（本発明の経皮吸収製剤の投与量）
　本発明の経皮吸収製剤の投与量は、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常、成人に対して、化合物Ａ換算値として、１日あたり通常、０．１～５００ｍｇ、好ましくは、１～１００ｍｇ、より好ましくは、２～５０ｍｇ、さらに好ましくは、２～３５ｍｇである。
　本発明の経皮吸収製剤が、貼付製剤の場合、本発明の貼付製剤のサイズは、通常、２～１００ｃｍ２、好ましくは、２～７０ｃｍ２、より好ましくは、４～５０ｃｍ２である。本発明の貼付製剤は、通常、３回／日～１回／週、好ましくは、１回／日～１回／週、より好ましくは、１回／日の頻度で貼り変えられる。
（併用薬）
　本発明の経皮吸収製剤において、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩は、その薬効を損なわない限り、他の薬剤（以下、「併用薬」と称することもある。）と併用することができる。この際、投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩と併用薬とを組み合わせて含有する単一の製剤として投与することもできる。併用薬としては、例えば、レボドパ又は既存のパーキンソン病治療薬が挙げられる。既存のパーキンソン病治療薬の具体例としては、例えば、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、タリペキソール、カベルゴリン、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン（ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）等）、モノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯＢ）阻害薬（例えば、セレギリン、ラサギリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）、サフィナミド（Ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ））、カテコール－Ｏ－メチル基転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害薬（例えば、エンタカポン）、アマンタジン、アポモルヒネ、イストラデフィリン、抗コリン薬（例えば、ビペリデン、トリヘキシフェニジル、プロフェナミン、マザチコール）、チアプリド、ドロキシドパ、カルビドパ、ゾニサミド等を挙げることができるが、これらに限定されない。
　以下に実施例及び試験例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、以下の文中で「部」又は「％」とあるのは全て重量部又は重量％を意味する。
［アクリル系ポリマーＡの調製］
　不活性ガス雰囲気下、アクリル酸２－エチルヘキシル５５部、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン４０部、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アクリルアミド５部及びアゾビスイソブチロニトリル０．２部を酢酸エチル中６０℃にて溶液重合させることにより、アクリル系ポリマー（アクリル系ポリマーＡ）の溶液を調製した。
［アクリル系ポリマーＢの調製］
　不活性ガス雰囲気下、アクリル酸２－エチルヘキシル７５部、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン２２部、アクリル酸３部及びアゾビスイソブチロニトリル０．２部を酢酸エチル中６０℃にて溶液重合させることにより、アクリル系ポリマー（アクリル系ポリマーＢ）の溶液を調製した。
＜評価試験＞
　貼付製剤（テープ剤）中の化合物Ａの含量を増加させるためには、薬物溶解度が高い添加剤を添加することが好ましいため、ＨＬＢ値が異なる種々の添加剤を用いて、化合物Ａの飽和溶解度測定を行った結果を表１に示した。また、表１において飽和溶解度の高かった添加剤（すなわち、乳酸、レブリン酸及びオレイン酸）について、種々の他の添加剤を組み合わせた液剤を調製し、各液剤について、化合物Ａの皮膚透過量を測定した結果を表２に示した。
（試験例１：飽和溶解度測定）
　バイアル瓶に各種添加剤を量り取り、化合物Ａをそれ以上溶解しなくなるまで添加し、室温で一晩撹拌後、０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターを用いてろ過し、ろ液中の化合物Ａの濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳカラム、ＵＶ検出器）にて定量した。ただし、化合物Ａの濃度が２０％を超えた時点で、化合物Ａの添加を中止した。
（試験例２：溶液の皮膚透過性試験）
　ミニブタ摘出皮膚を皮膚透過実験用セル（有効面積３ｍｍφ、レセプター液量１．２５ｍＬ）に真皮層側がレセプター層になるように装着し、各種添加剤における化合物Ａの飽和溶液５μＬを添加し、レセプター液温が３２±１℃の条件で、２４時間皮膚透過性試験を行った。レセプター液として脱気したＰＢＳ（－）溶液（リン酸緩衝生理食塩水）を用いた。２４時間後にレセプター液のサンプリングを行い、透過した化合物Ａの濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳカラム、ＵＶ検出器）にて定量した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表１によれば、種々の添加剤の中で、特に、有機酸である、乳酸、レブリン酸及びオレイン酸が、化合物Ａの高い飽和溶解度を示すことが分かった。
　また、表２に示されるように、表１において化合物Ａの高い飽和溶解度を示した、乳酸、レブリン酸及びオレイン酸について、種々の添加剤との３種又は４種の組み合わせからなる液剤を調製し、化合物Ａを飽和させた各液剤について、化合物Ａの皮膚透過量を測定した結果から、以下の点が明らかである。
（１）Ｎｏ．１～１２の乳酸を含む組合せ、Ｎｏ．２５～３６のオレイン酸を含む組合せと比較して、Ｎｏ．１３～２４のレブリン酸を含む組合せにおいて、相対的に高い化合物Ａの皮膚透過性を示すことが分かった。同等の高い飽和溶解度を示した有機酸（乳酸、レブリン酸又はオレイン酸）の中で、レブリン酸を含む組み合わせにおいて、顕著に優れた化合物Ａの皮膚透過性が見られたことは、予期せぬ結果である。
（２）とりわけ、レブリン酸、多価アルコール脂肪酸エステル及び界面活性剤の組合せにおいて、化合物Ａの高い皮膚透過性が得られ、その中でも特に、ミリスチン酸イソプロピル、レブリン酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ラウロマクロゴールの組合せ（Ｎｏ．１５及びＮｏ．２１）において、化合物Ａの高い皮膚透過性が得られることが分かった。
［実施例１］
　アクリル系ポリマーＡ　５０．０部、化合物Ａ　２０．０部、ミリスチン酸イソプロピル（以下、「ＩＰＭ」と称す。）　２０．０部、プロピレングリコールモノカプリレート（以下、「ＰＧＭＣ」と称す。）　５．０部、レブリン酸　５．０部を、適量の酢酸エチル及びトルエンに溶解して溶液が均一になるまで十分に混合し、トルエンでベース濃度が２０重量％に調整し、均一になるまで十分に混合撹拌を行って塗工液を得た。得られた塗工液を、シリコーン系剥離剤にて剥離処理を施した厚さ７５μｍポリエチレンテレフタレート（以下、「ＰＥＴ」と称す）製フィルムである剥離ライナーの剥離処理を施した面に、乾燥後の膏体厚が約１５０μｍとなるように塗工し、乾燥し、粘着剤層を形成した。そして、形成した粘着剤層の粘着面を支持体であるＰＥＴフィルムとＰＥＴ不織布との積層フィルムの不織布側に貼り合わせて積層体を作製し、実施例１の貼付製剤を得た。
　なお、上記のベース濃度（重量％）とは、塗工液の重量（ｇ）から酢酸エチルの重量（ｇ）を引いた重量（ｇ）を、塗工液の重量（ｇ）で除した値に１００を乗じた値（重量％）である。
［実施例２］
　ＩＰＭ　１７．５部、レブリン酸　７．５部としたこと以外は実施例１と同様にして、実施例２の貼付製剤を得た。
［実施例３］
　ＩＰＭ　１５．０部、レブリン酸　１０．０部としたこと以外は実施例１と同様にして、実施例３の貼付製剤を得た。
［実施例４］
　アクリル系ポリマーＣ（ＭＡＳ６８３、コスメディ製薬）　６０．０部、化合物Ａ　５．０部、ＩＰＭ　３０．０部、レブリン酸　５．０部を、適量の酢酸エチルに溶解して加え、均一になるまで十分に混合撹拌を行って塗工液を得た。得られた塗工液を、ＰＥＴ製フィルムである支持体に、乾燥後の膏体厚が約１００μｍとなるように塗工し、乾燥し、粘着剤層を形成した。そして、形成した粘着剤層を剥離ライナーに貼り合わせ、実施例４の貼付製剤を得た。
［実施例５］
　ＩＰＭ　２５．０部、レブリン酸　１０．０部としたこと以外は実施例４と同様にして、実施例５の貼付製剤を得た。
［実施例６］
　アクリルポリマーＣ　５０．０部、ＩＰＭ　１５．０部、レブリン酸　１０．０部とし、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール　５．０部を加え、さらにチオ硫酸ナトリウム（無水物として）　５．０部を適量の注射用水に溶解して加えたこと以外は実施例４と同様にして、実施例６の貼付製剤を得た。
［実施例６ａ］
　ＩＰＭ　１２．５部とし、オレイン酸　１．５部、プロピレングリコールモノラウレート（以下、「ＰＧＭＬ」と称す。）　１０．０部、ラウロマクロゴール　５．０部、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール　１．０部を加えたこと以外は実施例４と同様にして、実施例６ａの貼付製剤を得た。
［実施例６ｂ］
　ＩＰＭ　９．０部、オレイン酸　５．０部としたこと以外は実施例６ａと同様にして、実施例６ｂの貼付製剤を得た。
［比較例１］
　レブリン酸を使用せず、乳酸　５．０部とした以外は実施例１と同様にして、比較例１の貼付製剤を得た。
［比較例２］
　ＩＰＭ　１７．５部、乳酸　７．５部とした以外は比較例１と同様にして、比較例２の貼付製剤を得た。
［比較例３］
　ＩＰＭ　１５．０部、乳酸　１０．０部とした以外は比較例１と同様にして、比較例３の貼付製剤を得た。
［比較例４］
　レブリン酸を使用せず、ＩＰＭ　３５．０部とした以外は実施例４と同様にして、比較例４の貼付製剤を得た。
［比較例５］
　レブリン酸を使用せず、酢酸　５．０部を加えたこと以外は実施例４と同様にして、比較例５の貼付製剤を得た。
［比較例６］
　酢酸を使用せず、乳酸　５．０部を加えたこと以外は比較例５と同様にして、比較例６の貼付製剤を得た。
［比較例６ａ］
　ＩＰＭ　３４．０部とし、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール　１．０部を加えたこと以外は比較例４と同様にして、比較例６ａの貼付製剤を得た。
＜評価試験＞
　上記実施例及び比較例で作製した貼付製剤について、下記の試験を行った。結果は、表３、表４－１及び表４－２に示した。
（試験例３：製剤の皮膚透過性試験１　－フローセル法－）
　貼付製剤をヘアレスマウス摘出皮膚の角質層側に貼り付け、皮膚透過実験用フローセル（有効面積６ｍｍφ）に真皮層側がレセプター層になるように装着し、フロー流量２．５ｍＬ／ｈ、レセプター液温３２±１℃の条件で、２４時間皮膚透過実験を行った。レセプター液として、脱気したＰＢＳ（－）溶液（リン酸緩衝生理食塩水）を用いた。経時的にレセプター液のサンプリングを行い、透過した化合物Ａの濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳカラム、ＵＶ検出器）にて定量した。
（試験例４：製剤の皮膚透過性試験２　－プレート法－）
　貼付製剤をヘアレスマウス摘出皮膚の角質層側に貼り付け、皮膚透過実験用プレートセル（有効面積８ｍｍφ、レセプター液量１．４ｍＬ）に真皮層側がレセプター層になるように装着し、レセプター液温３２±１℃の条件で、２４時間皮膚透過実験を行った。レセプター液として、脱気したＰＢＳ（－）溶液（リン酸緩衝生理食塩水）を用いた。２４時間後にレセプター液のサンプリングを行い、透過した化合物Ａの濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳカラム、ＵＶ検出器）にて定量した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表３の結果から、以下の点が明らかである。
（１）粘着剤層に乳酸を含有する比較例１～３と比較して、レブリン酸を含有する実施例１～３においては、化合物Ａの皮膚透過性が顕著に向上し、最大透過速度が、４５μｇ／ｃｍ２／ｈ以上となることが分かった。
（２）また、比較例１～３において、乳酸含量を増加させると皮膚透過性が低下するのに対して、実施例１～３においては、レブリン酸含量を増加させると添加量依存的に皮膚透過性が向上することが分かった。
　また、表４－１の結果から、以下の点が明らかである。
（１）粘着剤層に有機酸を含有しない比較例４と比較して、レブリン酸を含有する実施例４～６においては、累積透過量及び最大透過速度が、１．５倍程度向上し、化合物Ａの皮膚透過性が向上することが分かった。
（２）一方、酢酸又は乳酸を含有する比較例５、６においては、有機酸を含有しない比較例４と比較して、化合物Ａの皮膚透過性の顕著な向上は見られなかった。
　表４－２の結果から、以下の点が明らかである。
（１）レブリン酸、オレイン酸、ＰＧＭＬ及びラウロマクロゴールを含有する実施例６ａ、６ｂにおいては、有機酸を含有しない比較例６ａと比較して化合物Ａの皮膚透過性が向上することが分かった。
［実施例７］
　ＰＧＭＣを使用せず、アクリル系ポリマーＡ　５０．０部、化合物Ａ　２０．０部、ＩＰＭ　２５．０部、レブリン酸　５．０部とし、膏体厚が約１００μｍとなるよう塗工したこと以外は実施例１と同様にして、実施例７の貼付製剤を得た。
［実施例８］
　ＩＰＭ　２０．０部とし、ＰＧＭＣ　５．０部を加え、膏体厚が約１００μｍとなるよう塗工したこと以外は実施例１と同様にして、実施例８の貼付製剤を得た。
［比較例７］
　ＰＧＭＣとレブリン酸を使用せず、ＩＰＭ　３０．０部とし、膏体厚が約１００μｍとなるよう塗工したこと以外は実施例１と同様にして、比較例７の貼付製剤を得た。
［比較例８］
　レブリン酸を使用せず、ＩＰＭ　２５．０部とし、膏体厚が約１００μｍとなるよう塗工したこと以外は実施例１と同様にして、比較例８の貼付製剤を得た。
＜評価試験＞
　上記実施例及び比較例で作製した製剤について、試験例３の評価を行った。結果は、表５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表５の結果から、以下の点が明らかである。
（１）粘着剤層に添加剤Ａ群を含有しない比較例７と比較して、多価アルコール脂肪酸エステルであるＰＧＭＣのみを含有する比較例８では、化合物Ａの皮膚透過性の向上はほとんど認められなかった。これに対し、レブリン酸を含有する実施例７においては、化合物Ａの皮膚透過性の顕著な向上が認められた。さらに、実施例８においては、単独では化合物Ａの皮膚透過促進効果をほとんど示さなかったＰＧＭＣに、レブリン酸を組み合わせること（添加剤Ａ群とすること）により、相乗的に化合物Ａの皮膚透過性が向上することが分かった。　
［実施例９］
　アクリル系ポリマーＢ　４５．０部、化合物Ａ　５．５部、ＩＰＭ　３１．７部、ＰＧＭＬ　１０．０部、レブリン酸　５．０部、ラウロマクロゴール　１．５部、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール　１．０部、適量の注射用水に溶解したチオ硫酸ナトリウム（無水物として）　０．０８部を、適量の酢酸エチル及びトルエンに溶解して溶液が均一になるまで十分に混合した後、架橋剤として、アルミニウムエチルアセトアセテート　ジイソプロピレート（以下、「ＡＬＣＨ」と称す。）　０．１部を、適量の酢酸エチル及びアセチルアセトンに溶解して加え、均一になるまで十分に混合撹拌を行って、塗工液を得た。得られた塗工液を、膏体厚が約１００μｍとなるようにしたこと以外は実施例１と同様に塗工、乾燥し、粘着剤層を形成し、支持体と貼り合わせて積層体を作製した。その後、７０℃で４８時間放置し、架橋粘着剤層を調製し、実施例９の貼付製剤を得た。
［実施例１０］
　２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール及びチオ硫酸ナトリウムを使用せず、アクリル系ポリマーＢ　４２．１部、化合物Ａ　８．０部、ＩＰＭ　３３．１部、ＰＧＭＬ　７．５部、ラウロマクロゴール　４．０部、ＡＬＣＨ　０．４部としたこと以外は実施例９と同様にして、実施例１０の貼付製剤を得た。
［実施例１１］
　アクリル系ポリマーＢ　３４．９部、ＩＰＭ　２６．９部、ＰＧＭＬ　１４．９部、ラウロマクロゴール　１０．０部としたこと以外は実施例１０と同様にして、実施例１１の貼付製剤を得た。
［実施例１２］
　２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール、チオ硫酸ナトリウムを使用せず、アクリル系ポリマーＢ　３９．６部、化合物Ａ　５．０部、ＩＰＭ　３５．０部、ＰＧＭＬ　１０．０部、レブリン酸　５．０部、ラウロマクロゴール　５．０部、ＡＬＣＨ　０．４部としたこと以外は実施例９と同様にして、実施例１２の貼付製剤を得た。
［実施例１２ａ］ 
　ラウロマクロゴールを使用せず、アクリル系ポリマーＢ　４５．０部、ＩＰＭ　３３．７部、ＡＬＣＨ　０．１部とし、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール　１．０部、チオ硫酸ナトリウム（無水物として）　０．１３部を加えたこと以外は実施例１２と同様にして、実施例１２ａの貼付製剤を得た。
［実施例１３］
　ラウロマクロゴールを使用せず、アクリル系ポリマーＢ　４５．０部、化合物Ａ　５．５部、ＩＰＭ　３３．２部、ＰＧＭＬ　１０．０部、レブリン酸　５．０部、ＡＬＣＨ　０．１部とし、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール　１．０部、チオ硫酸ナトリウム（無水物として）　０．０８部を加えたこと以外は実施例１２と同様にして、実施例１３の貼付製剤を得た。
［実施例１３ａ］
　ＩＰＭ　３２．２部、レブリン酸　６．０部、チオ硫酸ナトリウム（無水物として）　０．１３部としたこと以外は実施例１３と同様にして、実施例１３ａの貼付製剤を得た。
［実施例１３ｂ］
　ＩＰＭ　３１．２部、レブリン酸　７．０部としたこと以外は実施例１３ａと同様にして、実施例１３ｂの貼付製剤を得た。
［実施例１４］
　アクリル系ポリマーＢ　４９．９部、化合物Ａ　６．５部、ＩＰＭ　２３．５部、ＰＧＭＬ　１０．０部、レブリン酸　３．０部、ラウロマクロゴール　７．０部、ＡＬＣＨ　０．１部としたこと以外は実施例１２と同様にして、実施例１４の貼付製剤を得た。
［実施例１５］
　ＰＧＭＬ及びラウロマクロゴールを使用せず、アクリル系ポリマーＢ　３６．９部、化合物Ａ　８．０部、ＩＰＭ　４９．８部、レブリン酸　５．０部、ＡＬＣＨ　０．４部としたこと以外は実施例１２と同様にして、実施例１５の貼付製剤を得た。
［比較例９］
　ＰＧＭＬ、レブリン酸及びラウロマクロゴールを使用せず、アクリル系ポリマーＢ　４９．９部、化合物Ａ　５．０部、ＩＰＭ　４５．０部、ＡＬＣＨ　０．１部としたこと以外は実施例１０と同様にして、比較例９の貼付製剤を得た。
［比較例１０］
　アクリル系ポリマーＢ　４９．８部、化合物Ａ　８．０部、ＩＰＭ　４１．８部、ＡＬＣＨ　０．４部としたこと以外は比較例９と同様にして比較例１０の貼付製剤を得た。
［比較例１１］
　ラウロマクロゴールを使用せず、アクリル系ポリマーＢ　３４．９部、化合物Ａ　２．０部、ＩＰＭ　４２．８部、ＰＧＭＬ　１４．９部、レブリン酸　５．０部、ＡＬＣＨ　０．４部としたこと以外は実施例１２と同様にして、比較例１１の貼付製剤を得た。
＜評価試験＞
　上記実施例及び比較例で作製した製剤について試験例３の評価を行った。結果は表６及び７に示した。
［実施例１６］
　化合物Ａ　４．０部に、ＰＧＭＬ　１０．０部、ラウロマクロゴール　５．０部、レブリン酸　５．０部を添加して混合溶解し、ゲル化炭化水素（ハイコールジェル（登録商標）、カネダ株式会社）　７６．０部を添加して、均一になるように混和練合して実施例１６の軟膏剤を得た。
［実施例１７］
　ＩＰＭ　１５．０部を加え、化合物Ａ　５．０部、ゲル化炭化水素（ハイコールジェル（登録商標）、カネダ株式会社）　６０．０部としたこと以外は実施例１６と同様にして、実施例１７の軟膏剤を得た。
［実施例１７ａ］
　オレイン酸　２０．０部を加え、化合物Ａ　８．０部、レブリン酸　７．０部、ゲル化炭化水素（ハイコールジェル（登録商標）、カネダ株式会社）　５０．０部としたこと以外は実施例１６と同様にして、実施例１７ａの軟膏剤を得た。
［実施例１８］
　オレイン酸　２５．０部を加え、化合物Ａ　８．０部、レブリン酸　７．０部、ゲル化炭化水素（ハイコールジェル（登録商標）、カネダ株式会社）　４５．０部としたこと以外は実施例１６と同様にして、実施例１８の軟膏剤を得た。
［実施例１９］
　オレイン酸　２０．０部を加え、化合物Ａ　１０．０部、レブリン酸　７．０部、ゲル化炭化水素（ハイコールジェル（登録商標）、カネダ株式会社）　４８．０部としたこと以外は実施例１６と同様にして、実施例１９の軟膏剤を得た。
［比較例１２］
　化合物Ａ　８．０部にオレイン酸　４２．０部を添加して混合溶解し、ゲル化炭化水素（ハイコールジェル（登録商標）、カネダ株式会社）　５０．０部を添加して、均一になるように混和練合して比較例１２の軟膏剤を得た。
［比較例１３］
　ＰＧＭＬ　１０．０％、ラウロマクロゴール　５．０部を加え、化合物Ａ　５．０部、オレイン酸　２５．０部、ゲル化炭化水素（ハイコールジェル（登録商標）、カネダ株式会社）　５５．０部としたこと以外は実施例１６と同様にして、比較例１３の軟膏剤を得た。
＜評価試験＞
　上記実施例及び比較例で作製した製剤について、有効面積１０．２５ｍｍφ、ドナーサンプル２００μＬとして、試験例４の評価を行った。結果は、表８に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表６の結果から、以下の点が明らかである。
（１）添加剤Ａ群を含有しない比較例９及び１０と比較して、添加剤Ａ群を含有する実施例９～１１では、累積透過量及び最大透過速度が向上し、化合物Ａの皮膚透過性において顕著な向上が認められた。
（２）添加剤Ａ群であるプロピレングリコール脂肪酸エステルは、７．５～１４．９重量％の添加量において、化合物Ａの良好な皮膚透過性を示すことが分かった。
（３）界面活性剤であるラウロマクロゴールは、１．５～１０．０重量％の添加量において、化合物Ａの良好な皮膚透過性を示すことが分かった。
（４）添加剤Ａ群を含有する実施例１０及び１１において、良好なタック力を示すことが分かった。
　表７の結果から、以下の点が明らかである。
（１）化合物Ａの含量が２．０重量％である比較例１１と比較して、化合物Ａの含量を５．０重量％以上とした実施例１２～１５において、累積透過量及び最大透過速度が向上し、化合物Ａの皮膚透過性が向上することが分かった。
（２）実施例１４によれば、添加剤Ａ群であるレブリン酸の含量が３．０重量％以上の条件において、化合物Ａの皮膚透過性の向上効果が認められることが分かった。
（３）比較例１１において、良好なタック力が得られなかった。一方で、添加剤Ａ群を含有する実施例１５において、良好なタック力を示すことが分かった。
　表８の結果から、以下の点が明らかである。
（１）添加剤Ａ群を含有しない比較例１２と比較して、添加剤Ａ群を含有する実施例１６～１９では、累積透過量及び最大透過速度が向上し、化合物Ａの皮膚透過性において顕著な向上が認められた。
（２）また、実施例１７ａと比較して実施例１８では、累積透過量及び最大透過速度が向上し、レブリン酸と併用するオレイン酸含量を増加させることで、化合物Ａの皮膚透過性が向上することが分かった。
（３）レブリン酸を含有しない比較例１３では、比較例１２と比較して累積透過量及び最大透過速度のわずかな向上しか認められなかった。
［実施例２０］
　アクリル系ポリマーＢ　３９．６部、化合物Ａ　５．０部、ＩＰＭ　３５．０部、ＰＧＭＬ　１０．０部、レブリン酸　５．０部、ラウロマクロゴール　５．０部、ＡＬＣＨ　０．４部を使用し、実施例９と同様にして、塗工液を得た。２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール　０．０５部を適量のメタノールに溶解し、全量が１００部となるよう先に得た塗工液を加えた後、実施例９と同様にして、実施例２０の貼付製剤を得た。
［実施例２１］
　２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールを使用せず、チオ硫酸ナトリウム（無水物として）　０．１３部を適量の注射用水に溶解して加えたこと以外は実施例２０と同様にして、実施例２１の貼付製剤を得た。
［実施例２２］
　２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールを使用せず、２－メルカプトベンズイミダゾール（以下、「２－ＭＢＩ」と称す。）　０．６２部を、適量のメタノールに溶解して加えたこと以外は実施例２０と同様にして、実施例２２の貼付製剤を得た。
［実施例２３］
　２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールを使用せず、没食子酸プロピル　０．０１９部を、適量のメタノールに溶解して加えたこと以外は実施例２０と同様にして、実施例２３の貼付製剤を得た。
［実施例２４］
　２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールを使用せず、α－トコフェロール　０．００２部を、適量のメタノールに溶解して加えたこと以外は実施例２０と同様にして、実施例２４の貼付製剤を得た。
［実施例２５］
　２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールを使用せず、亜硫酸ナトリウム（無水物として）　０．２部を、適量の水に溶解して加えたこと以外は実施例２０と同様にして、実施例２５の貼付製剤を得た。
［実施例２６］
　２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールを使用せず、亜硫酸水素ナトリウム　０．３部を、適量の水に溶解して加えたこと以外は実施例２０と同様にして、実施例２６の貼付製剤を得た。
［実施例２７］
　アクリル系ポリマーＢ　４８．９部、化合物Ａ　６．５部、ＩＰＭ　２３．５部、ＰＧＭＬ　１０．０部、レブリン酸　３．０部、ラウロマクロゴール　７．０部、ＡＬＣＨ　０．１部を使用し、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール　１．０部を適量のメタノールに溶解して加え、実施例９と同様にして、実施例２７の貼付製剤を得た。
［実施例２８］
　２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールを使用せず、アクリル系ポリマーＢ　４９．７部とし、２－ＭＢＩ　０．２部を適量のメタノールに溶解して加えたこと以外は、実施例２７と同様にして、実施例２８の貼付製剤を得た。
［実施例２９］
　アクリル系ポリマーＢ　４８．７部とし、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール　１．０部を適量のメタノールに溶解し、チオ硫酸ナトリウム（無水物として）　０．２部を適量の水に溶解して加えたこと以外は、実施例２７と同様にして、実施例２９の貼付製剤を得た。
［実施例３０］
　アクリル系ポリマーＢ　４８．７部とし、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール　１．０部及び２－ＭＢＩ　０．２部を適量のメタノールに溶解して加えたこと以外は、実施例２７と同様にして、実施例３０の貼付製剤を得た。
［実施例３１］
　アクリル系ポリマーＢ　４５．０部、化合物Ａ　５．５部、ＩＰＭ　３３．２部、ＰＧＭＬ　１０．０部、レブリン酸　５．０部、ＡＬＣＨ　０．１部、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール　１．０部を使用し、チオ硫酸ナトリウム（無水物として）　０．０８部を適量の水に溶解して加えたこと以外は、実施例９と同様にして、実施例３１の貼付製剤を得た。
［実施例３２］
　チオ硫酸ナトリウム（無水物として）　０．１３部としたこと以外は、実施例３１と同様にして、実施例３２の貼付製剤を得た。
［実施例３３］
　ＩＰＭ　３１．７部とし、ラウロマクロゴール　１．５部を加えたこと以外は、実施例３１と同様にして、実施例３３の貼付製剤を得た。
［実施例３４］
　ＩＰＭ　３１．７部とし、ラウロマクロゴール　１．５部を加えたこと以外は、実施例３２と同様にして、実施例３４の貼付製剤を得た。
［比較例１４］
　アクリル系ポリマーＢ　３９．６部、化合物Ａ　５．０部、ＩＰＭ　３５．０部、ＰＧＭＬ　１０．０部、レブリン酸　５．０部、ラウロマクロゴール　５．０部、ＡＬＣＨ　０．４部を使用し、実施例９と同様にして、比較例１４の貼付製剤を得た。
［比較例１５］
　２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールを使用せず、パルミチン酸Ｌ－アスコルビル　０．０１３部を適量のメタノールに溶解して加えたこと以外は実施例２０と同様にして、比較例１５の貼付製剤を得た。
［比較例１６］
　２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールを使用せず、Ｌ－アスコルビン酸　０．１部を適量のメタノールに溶解して加えたこと以外は実施例２０と同様にして、比較例１６の貼付製剤を得た。
［比較例１７］
　２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールを使用せず、アクリル系ポリマーＢ　４９．９部としたこと以外は、実施例２７と同様にして、比較例１７の貼付製剤を得た。
＜評価試験＞
　上記実施例及び比較例で作製した製剤について、下記の試験を行った。結果は、表１０及び１１に示した。
（試験例５：製剤の安定性試験）
　種々の安定化剤を含有する製剤サンプルを、苛酷条件（６０℃２週間又は５０℃１ヶ月）で保存を行い、保存による製剤中の化合物Ａの含量の変化と製剤色差から、製剤の安定性を評価した。また、製剤の光に対する安定性を評価するため、曝光条件（総照度５３０００ｌｘ・ｈ、照度２０００ｌｘ、照射時間２６．５ｈ）で保存を行い、製剤中の化合物含量を測定した。化合物Ａの含量の測定は、下記の方法で行った。
［化合物Ａの含量］
　以下の条件において、ＨＰＬＣで分析した際の、薬物（化合物Ａ）に相当するピーク面積をＨＰＬＣのチャートから面積百分率％で算出した。
　移動相Ａ：薄めたリン酸塩緩衝液（０．０５ｍｏｌ、ｐＨ６．８）
　移動相Ｂ：ＨＰＬＣ用アセトニトリル
　検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４５ｎｍ）
　カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１０ｃｍのステンレス管にＨＰＬＣ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する（ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｃ１８又は同等品）移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表９に示すように変えて濃度勾配制御する
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
［色彩色差］
　製剤を標準白色板の上に載せ、色彩色差計（ＣＲ－４００、コニカミノルタ）を用いてｂ＊値を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　表１０の結果から、以下の点が明らかである。
（１）粘着剤層に安定化剤として、パルミチン酸Ｌ－アスコルビルを含む比較例１５では、粘着剤層に安定化剤を含まない比較例１４と同様に苛酷条件での保存で化合物Ａの含量が低下し、色差の指標であるｂ＊値も増加することが分かった。
（２）粘着剤層に安定化剤として、Ｌ－アスコルビン酸を含む比較例１６では、粘着剤層に安定化剤を含まない比較例１４と比較して化合物Ａの含量の低下がやや抑制されたものの、ｂ＊値が増加することが分かった。
（３）これに対し、粘着剤層に安定化剤として、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール、チオ硫酸ナトリウム、２－ＭＢＩ、没食子酸プロピル、α－トコフェロール、亜硫酸ナトリウム、又は亜硫酸水素ナトリウムを含む実施例２０～２６では、苛酷条件での保存下でも、化合物Ａの含量の低下が抑制され、ｂ＊値の増加も抑制されることが分かった。
　表１１の結果から、以下の点が明らかである。
（１）粘着剤層に安定化剤を含有しない比較例１７では、製剤の熱苛酷条件及び曝光条件での保存下で、化合物Ａの含量が低下することが分かった。これに対し、粘着剤層に安定化剤を含有させた実施例２７～３４では、化合物Ａの含量の低下が抑制された。
（２）また、安定化剤である２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールと、チオ硫酸ナトリウム又は２－ＭＢＩの組み合わせにより、製剤の安定性は、顕著に向上することが分かった。
（３）さらに、安定化剤である２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール、チオ硫酸ナトリウム及び２－ＭＢＩを単独又は組み合わせて配合することにより、曝光条件においても、製剤中の化合物Ａの安定化効果が維持されることが分かった。
　本発明によれば、レブリン酸を含有することにより皮膚透過性に優れ、使用時はタンドスピロンの薬効が発揮されるのに十分な血中濃度が維持できるタンドスピロン含有経皮吸収製剤を提供することができる。さらに、特定の添加剤を製剤中に含有させることにより、保存安定性に優れ、有効成分薬物であるタンドスピロンの皮膚透過性が良好であるタンドスピロン含有経皮吸収製剤（貼付製剤）を提供することができる。 
　本出願は、日本国で２０２０年２月１９日に出願された特願２０２０－０２６３３７及び２０２０年８月５日に出願された特願２０２０－１３２７９８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
 

Claims (23)

  1. 　経皮吸収層を有する経皮吸収製剤であって、該経皮吸収層が、
    (i)タンドスピロン又はその薬学的に許容される塩、及び
    (ii)レブリン酸又はその薬学的に許容される塩
    を含有することを特徴とする経皮吸収製剤。
  2. 　貼付製剤の形態である、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
  3. 　さらに前記経皮吸収層が、(iii)多価アルコール脂肪酸エステル又は脂肪酸アミドを含有する、請求項１又は２に記載の経皮吸収製剤。
  4. 　さらに前記経皮吸収層が、オレイン酸を含有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  5. 　さらに前記経皮吸収層が、(iv)２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール、チオ硫酸ナトリウム、２－メルカプトベンゾイミダゾール、没食子酸プロピル、α－トコフェロール、亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムからなる群から選択される１種又は２種以上の添加剤を含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  6. 　(i)が、タンドスピロンである、請求項１～５のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  7. 　(ii)が、レブリン酸である、請求項１～６のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  8. 　(iv)が、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールを含む、請求項５～７のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  9. 　(iv)が、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール及びチオ硫酸ナトリウムを含む、請求項５～８のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  10. 　(iii)が、プロピレングリコール脂肪酸エステルである、請求項３～９のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  11. 　前記プロピレングリコール脂肪酸エステルが、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、又はそれらの組合せである、請求項１０に記載の経皮吸収製剤。
  12. 　前記経皮吸収層が、さらに１価アルコール脂肪酸エステルを含有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  13. 　前記１価アルコール脂肪酸エステルが、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、又はそれらの組合せである、請求項１２に記載の経皮吸収製剤。
  14. 　前記経皮吸収層１００重量％中の(i)の含有量が、０．１～３０重量％である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  15. 　前記経皮吸収層１００重量％中の(ii)の含有量が、０．１～２０重量％である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  16. 　前記経皮吸収層１００重量％中の(ii)の含有量が、３～１０重量％である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  17. 　前記経皮吸収層１００重量％中の(ii)の含有量が、６～７重量％である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  18. 　前記経皮吸収層１００重量％中の(iv)の２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールの含有量が、０．００１～１０重量％である、請求項５～１７のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  19. 　前記経皮吸収層１００重量％中の(iv)のチオ硫酸ナトリウムの含有量が、無水物として０．００１～７重量％である、請求項５～１８のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  20. 　前記経皮吸収層１００重量％中の(iv)の２－メルカプトベンゾイミダゾールの含有量が、０．００１～５重量％である、請求項５～１９のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  21. 　前記経皮吸収層１００重量％中の(iv)の没食子酸プロピルの含有量が、０．００１～７重量％である、請求項５～２０のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  22. 　前記経皮吸収層１００重量％中の(iii)の多価アルコール脂肪酸エステルの含有量が、１～２０重量％である、請求項３～２１のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  23. 　前記経皮吸収層が、粘着剤層であって、支持体の少なくとも片面に該粘着剤層を有する、請求項２～２２のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
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