CN115087445A - 经皮吸收制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及经皮吸收制剂，其能够维持足以发挥坦度螺酮药效的血药浓度，并且对热、湿度和光的保存稳定性也良好。根据本发明，可以提供坦度螺酮经皮吸收制剂，其特征在于，含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐和乙酰丙酸，其中，制剂中的坦度螺酮或其药学上可接受的盐的皮肤透过性优异、且对热、光的保存稳定性良好。

Description

经皮吸收制剂

技术领域

本发明涉及包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐的经皮吸收制剂。

背景技术

（1R,2S,3R,4S）-N-[4-[4-（嘧啶-2-基）哌嗪-1-基]丁基]-2,3-双环[2.2.1]庚二甲酰亚胺（通用名“坦度螺酮”）是选择性血清素1A受体激动剂，坦度螺酮枸橼酸盐片（商品名：Sediel（注册商标）片）在日本作为抗焦虑药而市售。

专利文献1～3中公开了含有坦度螺酮的经皮吸收制剂。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开平11-228414号公报

专利文献2：WO2005/117886号公报

专利文献3：WO2008/044336号公报。

发明内容

发明要解决的课题

本发明提供坦度螺酮的皮肤透过性提高，制剂的保存稳定性优异的含坦度螺酮的经皮吸收制剂。

用于解决课题的手段

本发明人等反复深入研究，结果发现通过配合乙酰丙酸，坦度螺酮的皮肤透过性提高，籍此，可以减少含坦度螺酮的经皮吸收制剂的涂布量、散布量，或者可以减小制剂面积。此外，还发现通过将特定的添加剂(iii)与乙酰丙酸并用，从而在提高坦度螺酮的皮肤透过性方面发挥协同效果。

本发明人等进一步进行深入研究，结果发现，通过配合特定的添加剂(iv)，可以维持坦度螺酮的皮肤透过性的提高，并且得到稳定性良好的经皮吸收制剂。本发明在这一点上也优异。

即，本发明如下所述。

［1］ 经皮吸收制剂（以下，有时也称为“本发明的经皮吸收制剂”），其是具有经皮吸收层的经皮吸收制剂，其特征在于，该经皮吸收层含有：

(i)坦度螺酮或其药学上可接受的盐、和

(ii)乙酰丙酸或其药学上可接受的盐。

［2］ 根据上述［1］所述的经皮吸收制剂（以下，有时也称为“本发明的贴剂”），其为贴剂的形式。

［3］ 根据上述［1］或［2］所述的经皮吸收制剂，其进一步含有(iii)选自多元醇脂肪酸酯和脂肪酸酰胺中的1种或2种以上的添加剂。

［4］ 根据上述［1］～［3］中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层含有油酸。

［5］ 根据上述［1］～［4］中任一项所述的经皮吸收制剂，其进一步含有(iv)选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、硫代硫酸钠、2-巯基苯并咪唑、没食子酸丙酯、α-生育酚、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中的1种或2种以上的添加剂。

［6］ 根据上述［1］～［5］中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，(i)为坦度螺酮。

［7］ 根据上述［1］～［6］中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，(ii)为乙酰丙酸。

［8］ 根据上述［5］～［7］中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，(iv)包含2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚。

［9］ 根据上述［5］～［8］中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，(iv)包含2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和硫代硫酸钠。

［10］ 根据上述［3］～［9］中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，(iii)含有多元醇脂肪酸酯。

［11］ 根据上述［3］～［10］中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，(iii)含有丙二醇脂肪酸酯。

［12］ 根据上述［1］～［11］中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收制剂进一步含有(v)一元醇脂肪酸酯。

［13］ 根据上述［12］所述的经皮吸收制剂，其中，前述(v)一元醇脂肪酸酯为肉豆蔻酸异丙酯和/或棕榈酸异丙酯。

［14］ 根据上述［1］～［13］中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层100重量%中的(i)的含量为0.1～30重量%。

［15］ 根据上述［1］～［14］中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层100重量%中的(ii)的含量为0.1～20重量%。

［16］ 根据上述［1］～［14］中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层100重量%中的(ii)的含量为3～10重量%。

［17］ 根据上述［1］～［14］中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层100重量%中的(ii)的含量为6～7重量%。

［18］ 根据上述［5］～［17］中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层100重量%中的(iv)的2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚的含量为0.001～10重量%。

［19］ 根据上述［5］～［18］中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层100重量%中的(iv)的硫代硫酸钠的含量以无水物计为0.001～7重量%。

［20］ 根据上述［5］～［19］中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层100重量%中的(iv)的2-巯基苯并咪唑的含量为0.001～5重量%。

［21］ 根据上述［5］～［20］中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层100重量%中的(iv)的没食子酸丙酯的含量为0.001～7重量%。

［22］ 根据上述［3］～［21］中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层100重量%中的(iii)的多元醇脂肪酸酯的含量为1～20重量%。

［23］根据上述［2］～［22］中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收制剂为贴剂，经皮吸收层为粘接剂层。

［24］ 根据上述［23］所述的经皮吸收制剂，其中，前述粘接剂层包含丙烯酸系聚合物，该粘接剂层中的丙烯酸系聚合物与有机液状成分的总重量比为1：2.33～1：0.25。

［25］ 经皮吸收制剂，其特征在于，含有(i)坦度螺酮或其药学上可接受的盐、以及选自非质子性极性溶剂、有机酸（排除乙酰丙酸和乙酸）、非离子性表面活性剂和高级醇酯中的1种或2种以上的添加剂。

［26］ 根据上述［25］所述的经皮吸收制剂，其中，有机酸为油酸。

［27］ 经皮吸收制剂，其特征在于，含有(i)坦度螺酮或其药学上可接受的盐、以及(iv)选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、硫代硫酸钠、2-巯基苯并咪唑、没食子酸丙酯、α-生育酚、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中的1种或2种以上的添加剂。

［28］ 用于稳定药物的组合物，该药物包含(i)坦度螺酮或其药学上可接受的盐和(ii)乙酰丙酸或其药学上可接受的盐，该组合物包含选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、硫代硫酸钠、2-巯基苯并咪唑、没食子酸丙酯、α-生育酚、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中的至少一种成分。

［29］ 用于提高(i)坦度螺酮或其药学上可接受的盐的皮肤透过性的组合物，其含有(ii)乙酰丙酸或其药学上可接受的盐、和(iii)多元醇脂肪酸酯或脂肪酸酰胺。

发明效果

根据本发明，可以提供制剂中的坦度螺酮或其药学上可接受的盐的皮肤透过性优异且使用时能够维持充分发挥坦度螺酮药效的血药浓度的含坦度螺酮的经皮吸收制剂。进一步，可以提供制剂中的坦度螺酮或其药学上可接受的盐对热、湿度和光的保存稳定性良好且制造性、品质管理容易的含坦度螺酮的经皮吸收制剂。

具体实施方式

以下，对本发明的优选实施形式进行详细说明。

本发明中，作为经皮吸收制剂的剂型，只要是以往用作外用剂的剂型则没有特别限定。可举出例如第十七版日本药典中记载的剂型，优选为软膏剂、霜剂、凝胶剂、凝胶状霜剂、喷雾剂（例如，外用气雾剂、泵喷雾剂）、外用液剂（搽剂和洗剂）和贴剂，更优选为软膏剂或贴剂，进一步优选为贴剂。

贴剂意指贴附于皮肤的所有制剂。本发明中，贴剂的形状没有限定，可以是例如胶带状、片材状等。作为贴剂的具体例，可举出例如胶带剂、泥罨剂、泥敷剂、硬膏剂等。

通常，贴剂具有由基于支撑体、粘接剂层、剥离膜（衬里）的3层组成的片材状的结构。支撑体使用无纺布、针织物、塑料膜等。粘接剂层含有有效成分和粘接剂，是具有适度粘接力的主要构成部分。剥离膜是在使用前保护粘接剂层的粘贴面的被覆物，可使用聚丙烯、聚乙烯、玻璃纸、聚酯、剥离纸等。通常，粘接剂层以被支撑体和剥离膜夹持的结构保管，将剥离膜剥离而将粘接剂层的粘贴面贴附于皮肤上使用。

本发明中的经皮吸收层意指与皮肤直接接触的部分的组合物。经皮吸收制剂为软膏剂、霜剂、凝胶剂、凝胶状霜剂、洗剂、喷雾剂、气雾剂或搽剂的情况中，经皮吸收层为制剂组合物本身。经皮吸收层含有(i)坦度螺酮或其药学上可接受的盐。进一步，还可以含有添加剂(ii)、(iii)、(iv)、(v)和/或其它添加剂。

经皮吸收制剂为贴剂的情况中，经皮吸收层意指粘接剂层。该粘接剂层含有(i)坦度螺酮或其药学上可接受的盐、以及粘接基剂。进一步，还可以含有添加剂(ii)、(iii)、(iv)、(v)和/或其它添加剂。

（有效成分药物）

(i)本发明的经皮吸收制剂中所含的有效成分药物即（1R,2S,3R,4S）-N-[4-[4-（嘧啶-2-基）哌嗪-1-基]丁基]-2,3-双环[2.2.1]庚二甲酰亚胺（通用名“坦度螺酮”）是下述式：

[化1]

所示的化合物（以下，有时也称为“化合物A”），是选择性血清素1A受体激动剂。坦度螺酮的枸橼酸盐作为抗焦虑药（Sediel（注册商标）片）而市售。

本发明的有效成分药物可以是化合物A（坦度螺酮游离碱），也可以是其药学上可接受的盐。作为药学上可接受的盐，可举出例如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、己二酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐等与有机酸的盐；盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等与无机酸的盐等。此外，化合物A或其药学上可接受的盐可以是溶剂化物（例如，水合物、乙醇溶剂化物、丙二醇溶剂化物）或非溶剂化物中的任一种。

上述化合物A或其药学上可接受的盐可以通过例如日本特开昭58-126865号公报中记载的方法或基于其的方法来制造。制造的化合物A或其药学上可接受的盐可以通过通常采用的方法适宜粉碎化。

本发明的经皮吸收制剂中配合的“化合物A或其药学上可接受的盐”的含量需要根据要给药的患者的年龄、症状等来设定，因此并无特别限定，换算为化合物A（坦度螺酮的游离碱），在经皮吸收层100重量%中通常为约0.1～约30重量%左右，优选为约0.1～约20重量%左右、更优选为约0.1～约15重量%左右。

经皮吸收制剂为贴剂的情况中，在粘接剂层100重量%中通常为约0.1～约30重量%左右，取决于贴剂的面积，优选为约0.1～约20重量%左右、更优选为约0.1～约15重量%左右。进一步优选为1～10重量%、进一步更优选为2～8重量%。

这里，“换算为化合物A”是指在化合物A采取盐的形式时，或者化合物A具有结晶水时候，该盐或结晶水相当量不包含在化合物A的重量中。换而言之，意指将化合物A的盐或其水合物替换为与之等摩尔的化合物A（游离碱非水合物）的重量来计算。

（乙酰丙酸）

本发明中使用的乙酰丙酸是分类为酮酸的有机酸。本发明中使用的乙酰丙酸是乙酰丙酸的游离酸（即，乙酰丙酸自身），本发明中使用的添加剂（ii）可以是乙酰丙酸的游离酸（即，乙酰丙酸自身），也可以提供为其药学上可接受的盐。作为药学上可接受的盐，可举出例如，钠盐、钾盐等碱金属盐等。作为乙酰丙酸或其药学上可接受的盐，可以直接使用市售品，也可以使用依照自身公知的方法由乙酰丙酸制备的其药学上可接受的盐。作为本发明中使用的(ii)乙酰丙酸或其药学上可接受的盐，优选为乙酰丙酸。

本发明的经皮吸收制剂中，经皮吸收层中的乙酰丙酸或其药学上可接受的盐的含量过少时，则显示不能充分获得药物（即，化合物A或其药学上可接受的盐）的皮肤透过性的促进效果的倾向，或者显示化合物A或其药学上可接受的盐的一部分在制造中或保管中变成结晶状态的倾向。此外，经皮吸收层中的乙酰丙酸或其药学上可接受的盐的含量过多时，则显示皮肤刺激性增大的倾向。因此，经皮吸收层中的乙酰丙酸或其药学上可接受的盐的含量换算为乙酰丙酸（乙酰丙酸的游离酸），在经皮吸收层100重量%中优选为0.1～20重量%、更优选为0.5～15重量%、进一步优选为1～10重量%、最优选为3～8重量%。从药物的皮肤透过性促进的观点出发，优选为0.5重量%以上、更优选为1重量%以上、进一步优选为3重量%以上。从皮肤刺激性的观点出发，优选为15重量%以下、更优选为10重量%以下。具体地，经皮吸收层中的乙酰丙酸或其药学上可接受的盐的含量换算为乙酰丙酸（乙酰丙酸的游离酸），在经皮吸收层100重量%中，下限值可举出0.1重量%、0.5重量%、1重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%，上限值可举出20重量%、15重量%、10重量%、8重量%、7重量%。

这里，“换算为乙酰丙酸”是指在乙酰丙酸采取盐的形式的情况中，该盐相当量不包含在乙酰丙酸的重量中。换而言之，意指将乙酰丙酸的盐替换为与之等摩尔的乙酰丙酸（游离酸）的重量来计算。

经皮吸收制剂为贴剂的情况中，“经皮吸收层”100重量%中的乙酰丙酸或其药学上可接受的盐的含量可以读作“粘接剂层中”的乙酰丙酸或其药学上可接受的盐的含量。

（多元醇脂肪酸酯和脂肪酸酰胺）

本发明中使用的添加剂(iii)可以选自多元醇脂肪酸酯和脂肪酸酰胺。优选可以使用选自多元醇脂肪酸酯中的1种或2种以上。

作为多元醇脂肪酸酯，可举出例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯等。其中，优选为甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、二乙二醇脂肪酸酯，更优选为甘油脂肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯，特别优选为丙二醇脂肪酸酯。

作为脂肪酸酰胺，可举出例如，月桂酸二乙醇酰胺、椰油脂肪酸N-甲基乙醇酰胺等。

作为甘油脂肪酸酯，可举出例如，甘油三辛酸酯、甘油辛酸酯、甘油三乙酸酯、甘油单辛酸酯、甘油辛酸酯、甘油油酸酯、甘油硬脂酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油单油酸酯、甘油硬脂酸酯等。此外，作为丙二醇脂肪酸酯，可举出例如，丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯等（优选为丙二醇单月桂酸酯和丙二醇单辛酸酯）。该多元醇脂肪酸酯可以使用1种或组合2种以上使用。

本发明的经皮吸收制剂中，经皮吸收层中的多元醇脂肪酸酯或脂肪酸酰胺的含量没有特别限定，在经皮吸收层100重量%中优选为1～20重量%。从皮肤刺激性的观点出发，经皮吸收层中的多元醇脂肪酸酯或脂肪酸酰胺的含量在经皮吸收层100重量%中更优选为1～15重量%。

具体地，经皮吸收层中的多元醇脂肪酸酯或脂肪酸酰胺的含量在经皮吸收层100重量%中，下限值可举出1重量%、1.5重量%、3重量%、5重量%，上限值可举出20重量%、18重量%、15重量%、13重量%。

经皮吸收制剂为贴剂的情况中，“经皮吸收层”100重量%中的多元醇脂肪酸酯或脂肪酸酰胺的含量可以读作“粘接剂层中”的多元醇脂肪酸酯或脂肪酸酰胺的含量。

本发明中使用的由(ii)乙酰丙酸和(iii)多元醇脂肪酸酯或脂肪酸酰胺组成的添加剂成分在以下称为“添加剂A组”。通过这些“添加剂A组”的组合，可得到化合物A或其药学上可接受的盐的皮肤透过促进效果。

（稳定剂）

本发明中使用的添加剂(iv)（以下，有时也称为“添加剂B组”）可以选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、硫代硫酸钠、2-巯基苯并咪唑、没食子酸丙酯、α-生育酚、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠。添加剂B组优选选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、硫代硫酸钠和2-巯基苯并咪唑，更优选选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和硫代硫酸钠。

此外，制剂中的化合物A或其药学上可接受的盐的稳定化效果可通过添加剂B组中所含的仅1种添加剂的添加得到，也可通过将选自添加剂B组的2种以上的添加剂组合添加而得到。特别地，2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚与选自硫代硫酸钠和2-巯基苯并咪唑中的2种以上的组合可得到制剂中的化合物A的协同稳定化效果，故优选。这里，稳定化效果意指使本发明的经皮吸收制剂中的化合物A对热、湿度和/或光的稳定性（保存稳定性）提高的效果，可举出例如抑制在制剂的制造中或保管时、在40℃、50℃和60℃下加热一定时间时、在加湿一定时间时（25℃60%RH、40℃75%RH条件等）、在曝光一定时间时的化合物A的含量降低的效果、抑制有关物质生成的效果、抑制制剂变色的效果等。

经皮吸收层中的添加剂B组的添加剂的含量若过少，则显示不能充分获得化合物A或其药学上可接受的盐的稳定化效果的倾向，此外若过多，则经皮吸收层中添加剂B组的添加剂与其它成分分离，从而阻碍贴剂的制造。因此，经皮吸收层中的添加剂B组的添加剂的含量在经皮吸收层100重量%中优选为0.001～10重量%。2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚的含量在经皮吸收层100重量%中通常为0.001～10重量%、优选为0.005～10重量%、更优选为0.01～10重量%、进一步优选为0.01～8重量%。硫代硫酸钠的含量在经皮吸收层100重量%中通常为0.001～7重量%、优选为0.001～5重量%、更优选为0.001～3重量%、进一步优选为0.001～2重量%。2-巯基苯并咪唑的含量在经皮吸收层100重量%中通常为0.001～5重量%、优选为0.05～5重量%、更优选为0.1～5重量%。此外，没食子酸丙酯的含量在经皮吸收层100重量%中优选为0.001～7重量%、更优选为0.001～5重量%。此外，将添加剂B组的添加剂组合时候时，选自添加剂B组的2种以上的添加剂的总含量在经皮吸收层100重量%中优选为0.002～15重量%、更优选为0.005～10重量%。包含2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和硫代硫酸钠时的总含量在经皮吸收层100重量%中优选为0.002～10重量%、更优选为0.002～8重量%。2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和2-巯基苯并咪唑的总含量在经皮吸收层100重量%中优选为0.05～10重量%。

作为这些添加剂的组合的含有比率，2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和硫代硫酸钠的含量比以重量比计优选为1：0.001～1：1000、更优选为1：0.005～1：500、进一步优选为1：0.01～1：50。2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和2-巯基苯并咪唑的含量比以重量比计优选为1：0.01～1：500、更优选为1：0.1～1：100、进一步优选为1：0.5～1：50。

经皮吸收制剂为贴剂的情况中，“经皮吸收层”100重量%中的添加剂B组的含量可以读作“粘接剂层中”的添加剂B组的含量。

（有机液状成分）

本发明的贴剂中，从进一步软化粘接剂层、降低贴附时和/或剥离时的物理性皮肤刺激的观点出发，优选粘接剂层含有有机液状成分。

本发明的贴剂中，从进一步软化粘接剂层、降低贴附时和/或剥离时的物理性皮肤刺激的观点出发，粘接剂层中的粘接基剂与有机液状成分的总含量比以重量比（粘接基剂：有机液状成分的总重量%比率）计优选为1：2.33～1：0.25，从制造性的观点出发出发，更优选为1：2.33～1：0.66。此外，粘接剂层中的粘接基剂的成分比率变大而使粘接性提高、剥离时的皮肤刺激性也提高，因此从皮肤粘接力的观点出发，粘接基剂与有机液状成分的总含量比更优选为1：1.86～1：0.66，从皮肤刺激性的观点出发，更优选为1：1.86～1：1。

本发明的贴剂中，从进一步软化粘接剂层、降低贴附时和/或剥离时的物理性皮肤刺激的观点出发，粘接剂层中的丙烯酸系聚合物与有机液状成分的总含量比以重量比（丙烯酸系聚合物体：有机液状成分的总重量%比率）计优选为1：2.33～1：0.25。从皮肤粘接性的观点出发，粘接剂层中的丙烯酸系聚合物与有机液状成分的总含量比（重量%比率）优选为1：1.86～1：0.66。

本发明中，有机液状成分的总重量如后述那样意指在25℃±5℃的范围属于“液体”、“液体（一部分析出）”、“液状”、“油状”或“软糊状”的成分的总重量。包含后述具体例的有机液状成分作为有机液状成分进行计算。

本发明中的有机液状成分是指其自身在室温（25℃）为液状、显示出增塑粘接剂层的作用并与构成上述粘接剂的粘接性聚合物相容的有机物质。这里，“液状”只要在制剂化中适当加热至不损害品质的程度而能够作为液体使用即可，除了在25℃下为液状的物质之外，还以包含一部分析出可见的物质、一部分固化的物质等的含义使用。例如，在后述具体添加剂（市售品）的说明书中，在25℃±5℃的范围内记载为“Liquid”、“液体”、“液体（一部分析出）”、“液状”、“油状”或“软糊状”的物质包含在本说明书中的“液状”中。

本发明中，作为有机液状成分的具体例，可举出例如，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸乙酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯、月桂酸异硬脂酯、肉豆蔻酸异十三烷基酯、棕榈酸辛酯、己二酸二异丙酯、乳酸鲸蜡酯、油酸油醇酯、乙基己酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸-2-乙基己酯、乙酸正丁酯、癸二酸二乙酯等碳原子数8～18（优选为12～16）的脂肪酸与碳原子数为1～18的一元醇的脂肪酸酯(以下，也简称为“C8～18（12～16）-C1～18脂肪酸酯”）；甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等碳原子数8～18的脂肪酸与碳原子数为1～18的多元醇的脂肪酸酯；月桂酸二乙醇酰胺、椰油脂肪酸N-甲基乙醇酰胺等脂肪酸酰胺；脂肪酸（例如，羊脂酸（辛酸、C8）、羊油酸、天竺葵酸（壬酸、C9）、乙酸、丙酸、异丁酸、乙酰丙酸、乳酸、油酸等）、烷基磺酸（甲磺酸、乙磺酸、聚氧乙烯醚磺酸等）等有机酸；乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、聚丙二醇等二醇类；橄榄油、蓖麻油、椰子油、芝麻油、角鲨烯等油脂类；二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨糖醇、油醇、月桂酸、N-甲基-2-吡咯烷酮等有机溶剂；聚氧乙烯烷基醚硫酸钠、聚氧乙烯月桂基醚硫酸钠、烷基萘磺酸钠、聚氧乙烯油胺、聚氧乙烯油基醚磷酸钠、硬脂酸聚烃氧酯(polyoxyl stearate)、月桂酸十甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚（聚桂醇）、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、四油酸聚氧乙烯山梨糖醇酯、甘油单油酸酯、生育酚等液状的表面活性剂；凝胶化烃、液体石蜡等烃类；公知的增塑剂；以及乙氧基化硬脂醇、甘油等。该有机液状成分可以使用1种或组合2种以上使用。作为本发明中的有机液状成分，优选含有C8～18（12～16）-C1～18脂肪酸酯，特别优选含有肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯。

（交联剂）

本发明的贴剂中,可以对粘接剂层实施交联处理。该交联处理没有特别限定，可以通过化学交联处理（使用交联剂的交联处理等）和物理交联处理（利用γ射线之类的电子射线照射、紫外线照射的交联处理等）等本领域中通常进行的手法来进行。通过该交联处理，粘接剂层称为所谓凝胶状态的粘接剂层，向皮肤提供柔软感、同时还具有适度粘接性和凝集力。本发明的贴剂中，当对粘接剂层进行化学交联处理或物理交联处理时，制剂的制造工序中或保管中的化合物A或其药学上可接受的盐的稳定性变得容易降低（即，成为有关物质的生成量增加的倾向）。在本发明中，通过在进行了交联处理的丙烯酸系聚合物中配合上述添加剂B组，确认到提高化合物A或其药学上可接受的盐的稳定性。

在粘接剂层中实施使用交联剂的化学交联处理的情况中，虽然也可以使粘接剂层发生自交联，但通过使粘接剂层含有交联剂，可以使交联有效地发生。作为这样的交联剂，只要是交联的形成不受化合物A或其药学上可接受的盐阻碍的交联剂则没有特别限制，可举出例如，过氧化物（例如，过氧化苯甲酰（BPO）等）、异氰酸酯系化合物、有机金属化合物（例如，锆、锌、乙酸锌等）、金属醇盐（例如，钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、异氰脲酸铝、仲丁酸铝等）、金属螯合化合物（例如，乙酰乙酸乙酯二异丙氧基铝、二丙氧基双(乙酰丙酮)钛、四辛二醇钛、异丙酸铝、乙酰乙酸乙基铝二异丙酯、三(乙基乙酰乙酸)铝、三（乙酰丙酮）铝等。尤其是作为粘接剂层中含有的交联剂，从在将本发明的贴剂贴附于人皮肤的状态下减少粘接剂层的凝集力降低、在剥离粘接剂层时难以发生凝集破坏的观点出发，优选为金属螯合化合物。该交联剂可以使用1种或组合2种以上使用。

对粘接剂层实施使用交联剂的化学交联处理时的交联剂的量根据交联剂、粘接性聚合物的种类而不同，通常在粘接剂层100重量%中优选为0.01～10重量%、更优选为0.05～5重量%。相对于粘接剂层100重量%，交联剂的量若少于0.01重量%，则由于交联点过少而不能对粘接剂层赋予充分的凝集力，在将贴剂从皮肤剥离时可能因凝集破坏而出现糊残留、强烈皮肤刺激。相对于粘接剂层100重量%，交联剂的量若多于10重量%，则凝集力大，有时不能得到充分的皮肤粘接力。此外，由于未反应的交联剂的残留，有可能引起皮肤刺激。化学交联处理例如可以通过在交联剂向粘接剂层中添加后经过加热至交联反应温度以上并保管的工序，即，熟化工序来实施，此时的加热温度根据交联剂的种类而适宜选择，优选为60～90℃，更优选为60～80℃。加热时间优选为12～96小时，更优选为24～72小时。

本发明中，非质子性极性溶剂没有特别限定，例如，可选自N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺等。

此外，非离子性表面活性剂没有特别限定，例如，可选自聚桂醇、单月桂酸失水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20等。

有机酸（排除乙酰丙酸和乙酸）只要是乙酰丙酸和乙酸之外则没有特别限定，可举出脂肪酸、芳香族羧酸、烷基磺酸、胆酸衍生物等。具体地，作为脂肪酸，可举出例如，丙酸、枸橼酸、异丁酸、羊油酸、羊脂酸、乳酸、马来酸、油酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等。作为芳香族羧酸，可举出例如邻苯二甲酸、水杨酸、苯甲酸和乙酰水杨酸等，作为烷基磺酸，可举出例如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚氧乙烯烷基醚磺酸等，作为胆酸衍生物，可举出例如脱氢胆酸等。有机酸（排除乙酰丙酸和乙酸）优选为脂肪酸，特别优选为油酸。

高级醇酯没有特别限定，例如，可以选自己二酸二异丙酯、油酸油基、癸二酸二乙酯等。

经皮吸收层中的非质子性极性溶剂的含量在经皮吸收层100重量%中优选为0.1～20重量%，更优选为0.5～15重量%，进一步优选为1～10重量%。

经皮吸收层中的非离子性表面活性剂的含量在经皮吸收层100重量%中优选为0.1～20重量%、更优选为0.5～15重量%、进一步优选为1～10重量%。

经皮吸收层中的有机酸（排除乙酰丙酸和乙酸）的含量在经皮吸收层100重量%中优选为0.1～30重量%、更优选为0.1～25重量%、进一步优选为0.1～20重量%、0.1～15重量%。作为其它方式，优选为0.3～20重量%、更优选为0.3～10重量%。

本发明的经皮吸收制剂中，经皮吸收层中的油酸还可以期待防止化合物A或其药学上可接受的盐的一部分在制造中或保管中成为结晶状态、或降低贴附时的皮肤刺激的效果。油酸可以以高的比例含有在经皮吸收层中。具体地，经皮吸收层中的油酸的含量在经皮吸收层100重量%中优选为0.1～30重量%、更优选为0.1～25重量%、进一步优选为0.3～20重量%。

经皮吸收层中的油酸的含量在经皮吸收层100重量%中，下限值可举出0.1重量%、0.3重量%、0.5重量%、1重量%、1.5重量%、2重量%、3重量%，上限值可举出30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%。

上述有机酸为油酸的情况中，经皮吸收层中的乙酰丙酸与油酸的含量比优选为1：20～20：1、更优选为1：10～15：1、进一步优选为1：5～10：1。

此外，经皮吸收层中的高级醇酯的含量在经皮吸收层100重量%中优选为0.1～30重量%、更优选为0.5～20重量%、进一步优选为1～15重量%。

通过配合这些添加剂，可以提高化合物A或其药学上可接受的盐的皮肤透过性。

（软膏基剂）

本发明的经皮吸收制剂为软膏剂的情况中，软膏剂的基剂没有特别限定，可以使用例如，油脂类、蜡类（蜜蜡）、石蜡、凡士林、羊毛脂、水解羊毛脂、羊毛脂醇等烃类等油脂性基剂、或聚乙二醇等水溶性基剂。

（经皮吸收层）

本发明的经皮吸收制剂的经皮吸收层中，除了上述各成分之外，只要没有特别的阻碍，则还可以根据需要配合用于制造经皮吸收制剂的药学上可接受的其它添加剂。这类成分没有特别限定，可举出例如，香料、着色剂、填充剂、增稠剂、pH调节剂、乳化剂、悬浮剂等。

（粘接剂层）

本发明的贴剂的粘接剂层形成在支撑体的至少单面上，至少含有（i）化合物A或其药学上可接受的盐和粘接基剂。粘接剂层优选进一步含有(ii)乙酰丙酸或其药学上可接受的盐。粘接剂层还可以进一步含有(iii)多元醇脂肪酸酯或脂肪酸酰胺、和/或(iv)选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、硫代硫酸钠、2-巯基苯并咪唑、没食子酸丙酯、α-生育酚、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中的1种或2种以上的添加剂。

粘接剂层的厚度只要不极端地厚则没有特别限制，优选为20～600μm、更优选为30～300μm、进一步优选为50～200μm。

本发明的贴剂的粘接剂层中，除了上述各成分之外，只要没有特别的阻碍，则还可以根据需要配合用于制造贴剂的药学上可接受的其它添加剂。这类成分没有特别限定，可举出例如，香料、着色剂、填充剂、增稠剂等。

香料没有特别限定，可举出例如，dl-薄荷醇、橙油、薄荷油、柠檬油、玫瑰油等。增稠剂没有特别限定，可举出例如，羧甲基纤维素、卡拉胶、果胶、聚（N-乙烯基乙酰胺）、N-乙烯基乙酰胺・丙烯酸钠共聚物等。pH调节剂没有特别限定，可举出枸橼酸水合物、甘氨酸、乙酸、酒石酸、碳酸氢钠、乳酸等。乳化剂没有特别限定，可举出油醇、羟丙基纤维素、丙二醇、丙二醇脂肪酸酯等。此外，悬浮剂没有特别限定，可举出羧甲基纤维素钠、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等。

（支撑体）

本发明的贴剂包含支撑体、和形成在该支撑体的至少单面上的粘接剂层。即，支撑体具有片材状结构的第一面和第二面，至少在第一面上形成粘接剂层。根据需要，可以在粘接剂层的支撑体侧的相反侧的面上具有剥离片材。此外，贴剂的形状可以是任意形状的片型，也可以是卷绕为辊状的形状。

（粘接基剂）

本发明的贴剂中，对粘接剂层的配方没有特别限定，作为粘接基剂，可以使用例如，丙烯酸系聚合物、橡胶系聚合物、有机硅系聚合物等。此外，这些高分子可以使用1种或组合2种以上使用。

作为本发明的贴剂中的丙烯酸系聚合物，优选为以（甲基）丙烯酸烷基酯的单元为主要构成单元的丙烯酸系聚合物。作为以（甲基）丙烯酸烷基酯为主要构成单元的丙烯酸系聚合物，例如，从对人类皮肤的粘接性、制剂制备时的药物的溶解性等观点出发，优选为（甲基）丙烯酸烷基酯（第1单体成分）与具有能够参与交联反应的官能团的乙烯基单体（第2单体成分）的共聚物、或进一步共聚有除此之外的其它单体（第3单体成分）的丙烯酸系聚合物。

本说明书中、“（甲基）丙烯酸”意指“丙烯酸”和“甲基丙烯酸”两者。

作为上述（甲基）丙烯酸烷基酯（第1单体成分）的实例，可举出烷基为碳原子数1～18的直链状、支链状或环状烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、环己基、3-甲基戊基、正庚基、环庚基、正辛基、2-乙基己基、环辛基、正壬基、环壬基、正癸基、环癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、异十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、异十六烷基、正十八烷基、异十八烷基等）的（甲基）丙烯酸烷基酯等，优选烷基为碳原子数4～18的直链状、支链状或环状烷基（例如，正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、环己基、3-甲基戊基、正庚基、环庚基、正辛基、2-乙基己基、环辛基、正壬基、环壬基、正癸基、环癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基等）的（甲基）丙烯酸烷基酯。特别是为了赋予常温下的粘接性，从适合使用使聚合物的玻璃化转变温度降低的单体成分的观点出发，更优选烷基为碳原子数4～8的直链状、支链状或环状烷基（例如，正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、环己基、3-甲基戊基、正庚基、环庚基、正辛基、2-乙基己基、环辛基等）的（甲基）丙烯酸烷基酯，其中进一步优选烷基为正丁基、2-乙基己基或环己基的（甲基）丙烯酸烷基酯。

作为（甲基）丙烯酸烷基酯（第1单体成分）的特别优选的具体例，可举出例如，丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸环己酯和甲基丙烯酸环己酯，其中最优选丙烯酸2-乙基己酯。该（甲基）丙烯酸烷基酯（第1单体成分）可以使用1种或组合2种以上使用。

作为具有能够参与使用前述交联剂的交联反应的官能团的乙烯基单体（第2单体成分），可举出能够参与交联反应的官能团为例如，羟基、羧基、乙烯基等的乙烯基单体，其中优选能够参与交联反应的官能团为羟基或羧基的乙烯基单体。作为该乙烯基单体（第2单体成分）的具体例，可举出例如，（甲基）丙烯酸羟乙酯、（甲基）丙烯酸羟丙酯、（甲基）丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐、中康酸、柠康酸、戊烯二酸等。其中，从获得容易性的观点出发，优选丙烯酸、甲基丙烯酸、或丙烯酸羟乙酯，最优选丙烯酸。该乙烯基单体（第2单体成分）可以使用1种或组合2种以上使用。

此外，前述其它单体（第3单体成分）主要用于调节粘接剂层的凝集力、调节药物（化合物A或其药学上可接受的盐）的溶解性和/或释放性等。作为该其它单体（第3单体成分），可举出例如，乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等乙烯基酯类；甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等乙烯基醚类；N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺等乙烯基酰胺类；（甲基）丙烯酸甲氧基乙基酯、（甲基）丙烯酸乙氧基乙基酯、（甲基）丙烯酸四氢糠基酯等含烷氧基的单体；（甲基）丙烯酸羟丙酯、丙烯酸α-羟甲酯等含羟基的单体（所述含羟基的单体由于用作第3单体成分因而不参与交联反应）；（甲基）丙烯酸酰胺、二甲基（甲基）丙烯酸酰胺、N-丁基（甲基）丙烯酸酰胺、N-羟甲基（甲基）丙烯酸酰胺等具有酰胺基的（甲基）丙烯酸衍生物；（甲基）丙烯酸氨基乙酯、（甲基）丙烯酸二甲基氨基乙酯、（甲基）丙烯酸叔丁基氨基乙酯等（甲基）丙烯酸氨基烷基酯类；（甲基）丙烯酸甲氧基乙二醇酯、（甲基）丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、（甲基）丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、（甲基）丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等（甲基）丙烯酸烷氧基亚烷基二醇酯类；（甲基）丙烯腈；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、（甲基）丙烯酸磺基丙酯、（甲基）丙烯酰氧基萘磺酸、丙烯酰胺甲基磺酸等具有磺基的单体；乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基噁唑、乙烯基吗啉等含乙烯基的单体等。其中，优选乙烯基酯类（例如，乙酸乙烯酯）和乙烯基酰胺类（例如，N-乙烯基-2-吡咯烷酮）。该其它单体（第3单体成分）可以使用1种或组合2种以上使用。

本发明的贴剂中的丙烯酸系聚合物是（甲基）丙烯酸烷基酯（第1单体成分）与具有能够参与交联反应的官能团的乙烯基单体（第2单体成分）的共聚物时，其共聚比（第1单体成分/第2单体成分）优选为85～99重量%/1～15重量%、更优选为90～99重量%/1～10重量%。

此外，本发明的贴剂中的丙烯酸系聚合物是（甲基）丙烯酸烷基酯（第1单体成分）与具有能够参与交联反应的官能团的乙烯基单体（第2单体成分）以及它们之外的其它单体（第3单体成分）的共聚物时，其共聚比（第1单体成分/第2单体成分/第3单体成分）优选为35～94重量%/1～15重量%/5～50重量%、更优选为50～89重量%/1～10重量%/10～40重量%。

使用前述各单体成分的聚合反应可以通过自身公知的方法进行，没被特别限定，可举出例如，将前述单体在溶剂（例如，乙酸乙酯等）中，在聚合引发剂（例如，过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等）的存在下于50～70℃下反应5～48小时的方法等。

作为本发明的贴剂中的丙烯酸系聚合物，优选为丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸2-羟乙酯/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸共聚物等，特别优选为丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物。

此外，本发明的贴剂中的丙烯酸系聚合物的玻璃化转变温度根据共聚组成而不同，但从作为贴剂的粘接性的观点出发，优选为-100～-10℃、更优选为-90～-20℃。玻璃化转变温度是差示扫描量热计的测定值。

作为本发明的贴剂中的橡胶系聚合物，可举出例如，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、异戊二烯橡胶、聚异丁烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯・丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯・丙烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶等。其中，优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和聚异丁烯、更优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。该橡胶系聚合物可以使用1种或组合2种以上使用。

作为本发明的贴剂中的有机硅系聚合物，可以使用例如，以硅橡胶、二甲基硅氧烷基础、二苯基硅氧烷基础、聚二甲基硅氧烷等聚有机硅氧烷为主成分并含有MQ树脂等粘接赋予剂的物质等。该有机硅系聚合物可以使用1种或组合2种以上使用。

本发明的贴剂中，粘接剂层中的粘接基剂的含量在粘接剂层100重量%中优选为30～80重量%、更优选为40～70重量%。

（剥离衬里）

本发明的贴剂中，在粘接剂层的支撑体侧的相反侧的面（对皮肤的粘贴面）上，在实际使用制剂之前，优选层叠有剥离衬里。该剥离衬里没有特别限制，可以使用公知的剥离衬里。具体可举出例如，在剥离衬里用基材的表面形成有包含剥离处理剂的剥离处理剂层的剥离衬里、其自身剥离性高的塑料膜、在剥离衬里用的基材表面上利用前述剥离性高的塑料膜的原材料形成了剥离层的构成的剥离衬里等。该剥离衬里的剥离面可以是基材的仅单面，也可以是两面。

这种剥离衬里中，剥离处理剂没有特别限制，可举出例如，含长链烷基的聚合物、有机硅系聚合物（有机硅系剥离剂）、氟系聚合物（氟系剥离剂）等剥离剂。作为剥离衬里用的基材，可举出例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）膜、聚酰亚胺膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酯（排除PET）膜等塑料膜、在这些膜上蒸镀金属而成的金属蒸镀塑料膜；日本纸、西洋纸、牛皮纸、玻璃纸、优质纸等纸类；由无纺布、布等纤维质材料形成的基材；金属箔等。

此外，作为其自身剥离性高的塑料膜，可以使用例如由包含聚乙烯（低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯等）、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物等乙烯-α-烯烃共聚物（嵌段共聚物或无规共聚物）、以及它们的混合物的聚烯烃系树脂形成的聚烯烃系膜；Teflon（注册商标）制膜等。

形成于前述剥离衬里用的基材的表面的剥离层可以通过将前述剥离性高的塑料膜的原材料层合或涂布于前述剥离衬里用的基材上来形成。

作为该剥离衬里的厚度（整体厚度），并无特别限定，通常为200μm以下、优选为25～100μm。

（本发明的贴剂的评价方法）

本发明的贴剂的皮肤粘接性的评价可以使用胶粘力试验、拉伸试验、剥离试验（JIS Z 0237：2009、JIS K 6854）等试验方法来实施。例如，在胶粘力试验中，将本发明的贴剂由衬里剥离，并通过将拇指按压于膏体面并剥离的官能试验来进行评价时，优选在剥离拇指时具有适度的粘接性。

作为本发明的贴剂的皮肤刺激性的评价，例如，在兔背部的正常皮肤上贴附本发明的贴剂，在给药后24小时（解除闭塞和除去样本后30分钟）、进而在给药后48小时和72小时肉眼观察皮肤反应时，依照Draize法的判定基准，优选观察评分为2以下。

作为Draize法的判定基准，依照下示评分，使用各动物的皮肤反应的个别评分（观察评分＝（红斑与痂皮形成＋浮肿形成的总计）/观察点数）的平均值。

（Draize法的判定基准）

・红斑与痂皮形成

0：无红斑

1：极轻度的红斑

2：明显的红斑

3：中～重度的红斑

4：强红斑～痂皮形成

・浮肿形成

0：无浮肿

1：极轻度的浮肿

2：明显的浮肿

3：中等程度的浮肿

4：重度的浮肿。

（本发明的经皮吸收制剂的制造方法）

本发明的经皮吸收制剂可以使用药学上可接受的添加剂，通过公知的方法来制造。

［1.本发明的软膏剂的制造方法］

作为本发明的软膏剂的制造方法，并无特别限定，可以通过通常已知的方法来制造。例如，可以通过以下制造方法来制造。

将软膏基剂、化合物A或其药学上可接受的盐、添加剂A组和添加剂B组根据需要与其它添加剂一起加入适当的溶剂中，充分混合直至均匀，形成半固体形状的软膏剂。作为溶剂，可举出例如，水、甘油、丙二醇、聚乙二醇、1,3-丁二醇、乙醇、异丙醇等。

在制造油脂性软膏剂时，通常可以将油脂类、蜡类、石蜡等烃类等油脂性基剂加热熔解，加入化合物A或其药学上可接受的盐、添加剂A组和添加剂B组，混和而使之溶解或分散，以整体达到均质的方式混合并捏合来制造。在制造水溶性软膏剂时，通常可以通过将聚乙二醇等水溶性基剂加热熔解，加入化合物A或其药学上可接受的盐、添加剂A组和添加剂B组，以整体达到均质的方式混合并捏合来制造。

具体地，例如，在化合物A或其药学上可接受的盐中，将乙酰丙酸或其药学上可接受的盐和添加剂B组，根据需要与有机液状成分、其它添加剂一起加入鲸蜡醇、硬脂醇等高级醇类、肉豆蔻酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸等高级脂肪酸或其酯、精制羊毛脂、鲸蜡等蜡类、失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等表面活性剂、亲水凡士林、液体石蜡、塑料基质等烃类等，在加热下混合，保持于50～100℃，在全部成分成为透明溶解液后，用均质混合器均匀混和。然后冷却，通过一边放冷一边搅拌得到软膏剂。

［2.本发明的贴剂的制造方法］

作为本发明的贴剂的制造方法，并无特别限定，例如，可以通过以下制造方法来制造。

将包含丙烯酸系聚合物的粘接基剂、化合物A或其药学上可接受的盐、乙酰丙酸或其药学上可接受的盐和添加剂B组根据需要与有机液状成分、其它添加剂一起加入适当溶剂中，充分混合直至均匀。作为溶剂，可举出例如，乙酸乙酯、甲苯、己烷、2-丙醇、甲醇、乙醇、水等。继而，在配合交联剂的情况中，在该混合液中进一步加入交联剂并充分混合。此时，根据需要可以与交联剂一起加入溶剂并混合。

接着，将所得混合液涂布于支撑体的单面或剥离衬里的剥离处理面，进行干燥，形成粘接剂层。应予说明，前述涂布可以通过例如流延、印刷、其它本领域技术人员自身公知的技法来实施。然后，在粘接剂层上贴合剥离衬里或支撑体而形成层叠体。进行交联处理时，在将剥离衬里或支撑体贴合于粘接剂层上后，通常在60～90℃、优选60～70℃下放置24～48小时以促进交联反应，形成交联粘接剂层。

（本发明的经皮吸收制剂的给药量）

本发明的经皮吸收制剂的给药量根据患者的年龄、体重、症状等而不同，但通常相对于成人而言，以化合物A换算值计，每1天通常为0.1～500mg、优选为1～100mg、更优选为2～50mg、进一步优选为2～35mg。

本发明的经皮吸收制剂为贴剂时，本发明的贴剂的尺寸通常为2～100cm²、优选为2～70cm²、更优选为4～50cm²。本发明的贴剂通常以3次/天～1次/周、优选1次/天～1次/周、更优选1次/天的频率重新贴附。

（并用药）

本发明的经皮吸收制剂中，化合物A或其药学上可接受的盐只要不损害其药效，则可以与其它药剂（以下，有时也称为“并用药”）并用。此时，给药时期没有限定，可以将它们向给药对象同时给药，也可以隔开时间差进行给药。此外，还可以以组合含有化合物A或其药学上可接受的盐与并用药的单一制剂的形式进行给药。作为并用药，可举出例如，左旋多巴或现有的帕金森病治疗药。作为现有的帕金森病治疗药的具体例，可举出例如，多巴胺激动剂（例如，溴隐亭、培高利特、他利克索、卡麦角林、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀（rotigotine）等）、单胺氧化酶B（MAOB）抑制剂（例如，司来吉兰、雷沙吉兰（rasagiline）、沙芬酰胺（Safinamide））、儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂（例如，恩他卡朋）、金刚烷胺、阿扑吗啡、伊曲茶碱、抗胆碱能药（例如，比哌立登、苯海索、普罗吩胺、马扎替可）、硫必利、屈昔多巴、卡比多巴、唑尼沙胺等，但并不限定于此。

[实施例]

以下列举实施例和试验例详细说明本发明，但本发明并不受这些实施例限定。应予说明，在下文中，有“份”或“%”的全部意指重量份或重量%。

［丙烯酸系聚合物A的制备］

在惰性气体气氛下，将丙烯酸2-乙基己酯55部、N-乙烯基-2-吡咯烷酮40份、N-（2-羟乙基）丙烯酰胺5份和偶氮二异丁腈0.2份在乙酸乙酯中于60℃下进行溶液聚合，由此制备丙烯酸系聚合物（丙烯酸系聚合物A）的溶液。

［丙烯酸系聚合物B的制备］

在惰性气体气氛下，将丙烯酸2-乙基己酯75份、N-乙烯基-2-吡咯烷酮22份、丙烯酸3份和偶氮二异丁腈0.2份在乙酸乙酯中于60℃下进行溶液聚合，由此制备丙烯酸系聚合物（丙烯酸系聚合物B）的溶液。

＜评价试验＞

为了增加贴剂（胶带剂）中的化合物A的含量，优选添加药物溶解度高的添加剂，因此使用HLB值不同的各种添加剂，进行化合物A的饱和溶解度测定，结果示于表1。此外，对于表1中饱和溶解度高的添加剂（即，乳酸、乙酰丙酸和油酸），制备组合了各种其它添加剂的液体制剂，对于各液体制剂，测定化合物A的皮肤透过量，结果示于表2。

（试验例1：饱和溶解度测定）

向小瓶中量取各种添加剂，添加化合物A直至其不再溶解为止，在室温下搅拌一晩后，使用0.45μm的PTFE过滤器进行过滤，通过高效液相色谱（ODS柱、UV检测器）定量滤液中的化合物A的浓度。其中，在化合物A的浓度超过20%的时刻中止化合物A的添加。

（试验例2：溶液的皮肤透过性试验）

将小型猪摘取皮肤装入皮肤透过实验用皿（有效面积3mmφ、接受池（receptor）液体量1.25mL）中，使真皮层侧为接受池层，添加各种添加剂中的化合物A的饱和溶液5μL，在接受池液温为32±1℃的条件下进行24小时皮肤透过性试验。作为接受池液体，使用进行了脱气的PBS（-）溶液（磷酸缓冲生理盐水）。24小时后进行接受池液体的取样，通过高效液相色谱（ODS柱、UV检测器）定量透过的化合物A的浓度。

[表1]

[表2]

。

根据表1可知，在各种添加剂中，特别是作为有机酸的乳酸、乙酰丙酸和油酸显示出化合物A的高饱和溶解度。

此外，如表2所示，对于表1中示出化合物A的高饱和溶解度的乳酸、乙酰丙酸和油酸，制备包含与各种添加剂的3种或4种组合的液体制剂，对于使化合物A饱和的各液体制剂，测定化合物A的皮肤透过量，由结果可知以下方面。

（1）可知与No.1～12的包含乳酸的组合、No.25～36的包含油酸的组合相比，No.13～24的包含乙酰丙酸的组合中，显示出相对较高的化合物A的皮肤透过性。在显示同等高的饱和溶解度的有机酸（乳酸、乙酰丙酸或油酸）中，包含乙酰丙酸的组合中观察到显著优异的化合物A的皮肤透过性，这是预料不到的结果。

（2）可知尤其是在乙酰丙酸、多元醇脂肪酸酯和表面活性剂的组合中，得到了化合物A的高皮肤透过性，其中特别是在肉豆蔻酸异丙酯、乙酰丙酸、丙二醇脂肪酸酯、聚桂醇的组合（No.15和No.21）中，得到了化合物A的高皮肤透过性。

［实施例1］

将丙烯酸系聚合物A 50.0份、化合物A 20.0份、肉豆蔻酸异丙酯（以下，称为“IPM”） 20.0份、丙二醇单辛酸酯（以下，称为“PGMC”） 5.0份、乙酰丙酸 5.0份溶解于适量的乙酸乙酯和甲苯中，充分混合直至溶液均匀，用甲苯将基础浓度调整至20重量%，充分进行混合搅拌直至均匀，得到涂布液。将所得涂布液涂布于用有机硅系剥离剂实施了剥离处理的厚度75μm聚对苯二甲酸乙二醇酯（以下，称为“PET”）制膜即剥离衬里的实施了剥离处理的面上，使干燥后的膏体厚度达到约150μm，进行干燥，形成粘接剂层。继而，将形成的粘接剂层的粘接面贴合于作为支撑体的PET膜与PET无纺布的层叠膜的无纺布侧，制作层叠体，得到实施例1的贴剂。

应予说明，上述基础浓度（重量%）是指将从涂布液的重量（g）中减去乙酸乙酯的重量（g）而得的重量（g）除以涂布液的重量（g）而得值乘以100而得的值（重量%）。

［实施例2］

除了设为IPM 17.5份、乙酰丙酸 7.5份之外，与实施例1相同地进行，得到实施例2的贴剂。

［实施例3］

除了设为IPM 15.0份、乙酰丙酸 10.0份之外，与实施例1相同地进行，得到实施例3的贴剂。

［实施例4］

将丙烯酸系聚合物C（MAS683、CosMed制药） 60.0份、化合物A 5.0份、IPM 30.0份、乙酰丙酸 5.0份溶解于适量的乙酸乙酯中并加入，充分进行混合搅拌直至均匀，得到涂布液。将所得涂布液涂布于作为PET制膜的支撑体上，使干燥后的膏体厚度达到约100μm，进行干燥，形成粘接剂层。继而，将形成的粘接剂层贴合于剥离衬里，得到实施例4的贴剂。

［实施例5］

除了设为IPM 25.0份、乙酰丙酸 10.0份之外，与实施例4相同地进行，得到实施例5的贴剂。

［实施例6］

除了设为丙烯酸聚合物C 50.0份、IPM 15.0份、乙酰丙酸 10.0份，加入2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 5.0份，进一步将硫代硫酸钠（以无水物计） 5.0份溶解于适量的注射用水中并加入之外，与实施例4相同地进行，得到实施例6的贴剂。

［实施例6a］

除了设为IPM 12.5份，加入油酸 1.5份、丙二醇单月桂酸酯（以下，称为“PGML”）10.0份、聚桂醇 5.0份、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 1.0份之外，与实施例4相同地进行，得到实施例6a的贴剂。

［实施例6b］

除了设为IPM 9.0份、油酸 5.0份之外，与实施例6a相同地进行，得到实施例6b的贴剂。

［比较例1］

除了不使用乙酰丙酸，并设为乳酸 5.0份之外，与实施例1相同地进行，得到比较例1的贴剂。

［比较例2］

除了设为IPM 17.5份、乳酸 7.5份之外，与比较例1相同地进行，得到比较例2的贴剂。

［比较例3］

除了设为IPM 15.0份、乳酸 10.0份之外，与比较例1相同地进行，得到比较例3的贴剂。

［比较例4］

除了不使用乙酰丙酸，并设为IPM 35.0份之外，与实施例4相同地进行，得到比较例4的贴剂。

［比较例5］

除了不使用乙酰丙酸，并加入乙酸 5.0份之外，与实施例4相同地进行，得到比较例5的贴剂。

［比较例6］

除了不使用乙酸，并加入乳酸 5.0份之外，与比较例5相同地进行，得到比较例6的贴剂。

［比较例6a］

除了设为IPM 34.0份，并加入2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 1.0份之外，与比较例4相同地进行，得到比较例6a的贴剂。

＜评价试验＞

对于上述实施例和比较例中制作的贴剂，进行下述试验。结果示于表3、表4-1和表4-2。

（试验例3：制剂的皮肤透过性试验1 -流动池法-）

将贴剂贴附于无毛小鼠摘取皮肤的角质层侧，装入皮肤透过实验用流动池（有效面积6mmφ）中，使真皮层侧为接受池层，在流动流量2.5mL/h、接受池液温32±1℃的条件下进行24小时皮肤透过实验。作为接受池液体，使用进行了脱气的PBS（-）溶液（磷酸缓冲生理盐水）。经时性地进行接受池液体的取样，通过高效液相色谱（ODS柱、UV检测器）定量透过的化合物A的浓度。

（试验例4：制剂的皮肤透过性试验2 -平板法-）

将贴剂贴附于无毛小鼠摘取皮肤的角质层侧，装入皮肤透过实验用平板池（有效面积8mmφ、接收池液体量1.4mL）中，使真皮层侧为接受池层，在接受池液温32±1℃的条件下进行24小时皮肤透过实验。作为接受池液体，使用进行了脱气的PBS（-）溶液（磷酸缓冲生理盐水）。24小时后进行接受池液体的取样，通过高效液相色谱（ODS柱、UV检测器）定量透过的化合物A的浓度。

[表3]

[表4-1]

[表4-2]

。

由表3的结果可知以下方面。

（1）可知与粘接剂层含有乳酸的比较例1～3相比，在含有乙酰丙酸的实施例1～3中，化合物A的皮肤透过性显著提高，最大透过速度为45μg/cm²/h以上。

（2）此外还可知，在比较例1～3中，在使乳酸含量增加时，皮肤透过性降低，与之相对，在实施例1～3中，在使乙酰丙酸含量增加时，皮肤透过性依赖于添加量而提高。

此外，由表4-1的结果可知以下方面。

（1）可知与粘接剂层不含有机酸的比较例4相比，含有乙酰丙酸的实施例4～6中，累积透过量和最大透过速度提高1.5倍左右，化合物A的皮肤透过性提高。

（2）另一方面，在含有乙酸或乳酸的比较例5、6中，与不含有机酸的比较例4相比，没有观察到化合物A的皮肤透过性显著提高。

由表4-2的结果可知以下方面。

（1）在含有乙酰丙酸、油酸、PGML和聚桂醇的实施例6a、6b中，与不含有机酸的比较例6a相比，可知化合物A的皮肤透过性提高。

［实施例7］

除了不使用PGMC，并设为丙烯酸系聚合物A 50.0份、化合物A 20.0份、IPM 25.0份、乙酰丙酸 5.0份，进行涂布以使膏体厚度达到约100μm之外，与实施例1相同地进行，得到实施例7的贴剂。

［实施例8］

除了设为IPM 20.0份，并加入PGMC 5.0份，进行涂布以使膏体厚度达到约100μm之外，与实施例1相同地进行，得到实施例8的贴剂。

［比较例7］

除了不使用PGMC和乙酰丙酸，并设为IPM 30.0份，进行涂布以使膏体厚度达到约100μm之外，与实施例1相同地进行，得到比较例7的贴剂。

［比较例8］

除了不使用乙酰丙酸，并设为IPM 25.0份，进行涂布以使膏体厚度达到约100μm之外，与实施例1相同地进行，得到比较例8的贴剂。

＜评价试验＞

对于上述实施例和比较例中制作的制剂，进行试验例3的评价。结果示于表5。

[表5]

。

由表5的结果可知以下方面。

（1）与粘接剂层不含添加剂A组的比较例7相比，在仅含有作为多元醇脂肪酸酯的PGMC的比较例8中，基本未观察到化合物A的皮肤透过性的提高。与之相对，在含有乙酰丙酸的实施例7中，观察到化合物A的皮肤透过性的显著提高。进一步，在实施例8中，可知通过将单独使用时基本未显示化合物A的皮肤透过促进效果的PGMC与乙酰丙酸组合（作为添加剂A组），化合物A的皮肤透过性协同地提高。

［实施例9］

将丙烯酸系聚合物B 45.0份、化合物A 5.5份、IPM 31.7份、PGML 10.0份、乙酰丙酸 5.0份、聚桂醇 1.5份、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 1.0份、溶解于适量的注射用水中的硫代硫酸钠（以无水物计） 0.08份溶解于适量的乙酸乙酯和甲苯中，充分混合直至溶液均匀后，将作为交联剂的乙酰乙酸乙酯二异丙氧基铝（以下，称为“ALCH”） 0.1份溶解于适量的乙酸乙酯和乙酰丙酮中并加入，充分进行混合搅拌直至均匀，得到涂布液。除了使膏体厚度达到约100μm之外，将所得涂布液与实施例1相同地涂布、干燥，形成粘接剂层，与支撑体贴合而制作层叠体。然后，在70℃下放置48小时，制备交联粘接剂层，得到实施例9的贴剂。

［实施例10］

除了不使用2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和硫代硫酸钠，并设为丙烯酸系聚合物B42.1份、化合物A 8.0份、IPM 33.1份、PGML 7.5份、聚桂醇 4.0份、ALCH 0.4份之外，与实施例9相同地进行，得到实施例10的贴剂。

［实施例11］

除了设为丙烯酸系聚合物B 34.9份、IPM 26.9份、PGML 14.9份、聚桂醇 10.0份之外，与实施例10相同地进行，得到实施例11的贴剂。

［实施例12］

除了不使用2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、硫代硫酸钠，并设为丙烯酸系聚合物B39.6份、化合物A 5.0份、IPM 35.0份、PGML 10.0份、乙酰丙酸 5.0份、聚桂醇 5.0份、ALCH0.4份之外，与实施例9相同地进行，得到实施例12的贴剂。

［实施例12a］

除了不使用聚桂醇，并设为丙烯酸系聚合物B 45.0份、IPM 33.7份、ALCH 0.1份，加入2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 1.0份、硫代硫酸钠（以无水物计） 0.13份之外，与实施例12相同地进行，得到实施例12a的贴剂。

［实施例13］

除了不使用聚桂醇，并设为丙烯酸系聚合物B 45.0份、化合物A 5.5份、IPM 33.2份、PGML 10.0份、乙酰丙酸 5.0份、ALCH 0.1份，加入2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 1.0份、硫代硫酸钠（以无水物计） 0.08份之外，与实施例12相同地进行，得到实施例13的贴剂。

［实施例13a］

除了设为IPM 32.2份、乙酰丙酸 6.0份、硫代硫酸钠（以无水物计） 0.13份之外，与实施例13相同地进行，得到实施例13a的贴剂。

［实施例13b］

除了设为IPM 31.2份、乙酰丙酸 7.0份之外，与实施例13a相同地进行，得到实施例13b的贴剂。

［实施例14］

除了设为丙烯酸系聚合物B 49.9份、化合物A 6.5份、IPM 23.5份、PGML 10.0份、乙酰丙酸 3.0份、聚桂醇 7.0份、ALCH 0.1份之外，与实施例12相同地进行，得到实施例14的贴剂。

［实施例15］

除了不使用PGML和聚桂醇，并设为丙烯酸系聚合物B 36.9份、化合物A 8.0份、IPM49.8份、乙酰丙酸 5.0份、ALCH 0.4份之外，与实施例12相同地进行，得到实施例15的贴剂。

［比较例9］

除了不使用PGML、乙酰丙酸和聚桂醇，并设为丙烯酸系聚合物B 49.9份、化合物A5.0份、IPM 45.0份、ALCH 0.1份之外，与实施例10相同地进行，得到比较例9的贴剂。

［比较例10］

除了设为丙烯酸系聚合物B 49.8份、化合物A 8.0份、IPM 41.8份、ALCH 0.4份之外，与比较例9相同地进行，得到比较例10的贴剂。

［比较例11］

除了不使用聚桂醇，并设为丙烯酸系聚合物B 34.9份、化合物A 2.0份、IPM 42.8份、PGML 14.9份、乙酰丙酸 5.0份、ALCH 0.4份之外，与实施例12相同地进行，得到比较例11的贴剂。

＜评价试验＞

对上述实施例和比较例中制作的制剂进行试验例3的评价。结果示于表6和7。

［实施例16］

在化合物A 4.0份中添加PGML 10.0份、聚桂醇 5.0份、乙酰丙酸 5.0份，混合溶解，添加凝胶化烃（HICALL Gel Gel（注册商标）、Kaneda株式会社） 76.0份，混合并捏合以达到均匀，得到实施例16的软膏剂。

［实施例17］

除了加入IPM 15.0份，并设为化合物A 5.0份、凝胶化烃（HICALL Gel Gel（注册商标）、Kaneda株式会社） 60.0份之外，与实施例16相同地进行，得到实施例17的软膏剂。

［实施例17a］

除了加入油酸 20.0份，并设为化合物A 8.0份、乙酰丙酸 7.0份、凝胶化烃（HICALL Gel Gel（注册商标）、Kaneda株式会社） 50.0份之外，与实施例16相同地进行，得到实施例17a的软膏剂。

［实施例18］

除了加入油酸 25.0份，并设为化合物A 8.0份、乙酰丙酸 7.0份、凝胶化烃（HICALL Gel Gel（注册商标）、Kaneda株式会社） 45.0份之外，与实施例16相同地进行，得到实施例18的软膏剂。

［实施例19］

除了加入油酸 20.0份，并设为化合物A 10.0份、乙酰丙酸 7.0份、凝胶化烃（HICALL Gel Gel（注册商标）、Kaneda株式会社） 48.0份之外，与实施例16相同地进行，得到实施例19的软膏剂。

［比较例12］

在化合物A 8.0份中添加油酸 42.0份，混合溶解，添加凝胶化烃（HICALL Gel Gel（注册商标）、Kaneda株式会社） 50.0份，混合并捏合以达到均匀，得到比较例12的软膏剂。

［比较例13］

除了加入PGML 10.0%、聚桂醇 5.0份，并设为化合物A 5.0份、油酸 25.0份、凝胶化烃（HICALL Gel Gel（注册商标）、Kaneda株式会社） 55.0份之外，与实施例16相同地进行，得到比较例13的软膏剂。

＜评价试验＞

对于上述实施例和比较例中制作的制剂，设为有效面积10.25mmφ、供体样品200μL，进行试验例4的评价。结果示于表8。

[表6]

[表7]

[表8]

。

由表6的结果可知以下方面。

（1）与不含添加剂A组的比较例9和10相比，在含有添加剂A组的实施例9～11中，累积透过量和最大透过速度提高，在化合物A的皮肤透过性方面确认到显著提高。

（2）可知作为添加剂A组的丙二醇脂肪酸酯在7.5～14.9重量%的添加量下显示出化合物A的良好的皮肤透过性。

（3）可知作为表面活性剂的聚桂醇在1.5～10.0重量%的添加量下显示出化合物A的良好的皮肤透过性。

（4）可知在含有添加剂A组的实施例10和11中，显示出良好的胶粘力。

由表7的结果可知以下方面。

（1）与化合物A的含量为2.0重量%的比较例11相比，可知在使化合物A的含量为5.0重量%以上的实施例12～15中，累积透过量和最大透过速度提高，化合物A的皮肤透过性提高。

（2）根据实施例14可知，在作为添加剂A组的乙酰丙酸的含量为3.0重量%以上的条件下，可观察到化合物A的皮肤透过性的提高效果。

（3）在比较例11中，未得到良好的胶粘力。另一方面，可知在含有添加剂A组的实施例15中，显示出良好的胶粘力。

由表8的结果可知以下方面。

（1）与不含添加剂A组的比较例12相比，在含有添加剂A组的实施例16～19中，累积透过量和最大透过速度提高，在化合物A的皮肤透过性方面确认到显著提高。

（2）此外，与实施例17a相比，在实施例18中，累积透过量和最大透过速度提高，可知通过增加与乙酰丙酸并用的油酸含量，化合物A的皮肤透过性提高。

（3）在不含乙酰丙酸的比较例13中，与比较例12相比，观察到累积透过量和最大透过速度的略微提高。

［实施例20］

使用丙烯酸系聚合物B 39.6份、化合物A 5.0份、IPM 35.0份、PGML 10.0份、乙酰丙酸 5.0份、聚桂醇 5.0份、ALCH 0.4份，与实施例9相同地进行，得到涂布液。将2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 0.05份溶解于适量的甲醇中，加入之前得到的涂布液使总量达到100份，然后与实施例9相同地进行，得到实施例20的贴剂。

［实施例21］

除了不使用2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，并将硫代硫酸钠（以无水物计） 0.13份溶解于适量的注射用水中并加入之外，与实施例20相同地进行，得到实施例21的贴剂。

［实施例22］

除了不使用2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，并将2-巯基苯并咪唑（以下，称为“2-MBI”） 0.62份溶解于适量的甲醇中并加入之外，与实施例20相同地进行，得到实施例22的贴剂。

［实施例23］

除了不使用2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，并将没食子酸丙酯 0.019份溶解于适量的甲醇中并加入之外，与实施例20相同地进行，得到实施例23的贴剂。

［实施例24］

除了不使用2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，并将α-生育酚 0.002份溶解于适量的甲醇中并加入之外，与实施例20相同地进行，得到实施例24的贴剂。

［实施例25］

除了不使用2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，并将亚硫酸钠（以无水物计） 0.2份溶解于适量的水中并加入之外，与实施例20相同地进行，得到实施例25的贴剂。

［实施例26］

除了不使用2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，并将亚硫酸氢钠 0.3份溶解于适量的水中并加入之外，与实施例20相同地进行，得到实施例26的贴剂。

［实施例27］

使用丙烯酸系聚合物B 48.9份、化合物A 6.5份、IPM 23.5份、PGML 10.0份、乙酰丙酸 3.0份、聚桂醇 7.0份、ALCH 0.1份，将2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 1.0份溶解于适量的甲醇中并加入，与实施例9相同地进行，得到实施例27的贴剂。

［实施例28］

除了不使用2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，并设为丙烯酸系聚合物B 49.7份，将2-MBI 0.2份溶解于适量的甲醇中并加入之外，与实施例27相同地进行，得到实施例28的贴剂。

［实施例29］

除了设为丙烯酸系聚合物B 48.7份，将2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 1.0份溶解于适量的甲醇中，将硫代硫酸钠（以无水物计） 0.2份溶解于适量的水中并加入之外，与实施例27相同地进行，得到实施例29的贴剂。

［实施例30］

除了设为丙烯酸系聚合物B 48.7份，将2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 1.0份和2-MBI0.2份溶解于适量的甲醇中并加入之外，与实施例27相同地进行，得到实施例30的贴剂。

［实施例31］

除了使用丙烯酸系聚合物B 45.0份、化合物A 5.5份、IPM 33.2份、PGML 10.0份、乙酰丙酸 5.0份、ALCH 0.1份、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 1.0份，将硫代硫酸钠（以无水物计） 0.08份溶解于适量的水中并加入之外，与实施例9相同地进行，得到实施例31的贴剂。

［实施例32］

除了设为硫代硫酸钠（以无水物计） 0.13份之外，与实施例31相同地进行，得到实施例32的贴剂。

［实施例33］

除了设为IPM 31.7份，并加入聚桂醇 1.5份之外，与实施例31相同地进行，得到实施例33的贴剂。

［实施例34］

除了设为IPM 31.7份，并加入聚桂醇 1.5份之外，与实施例32相同地进行，得到实施例34的贴剂。

［比较例14］

使用丙烯酸系聚合物B 39.6份、化合物A 5.0份、IPM 35.0份、PGML 10.0份、乙酰丙酸 5.0份、聚桂醇 5.0份、ALCH 0.4份，与实施例9相同地进行，得到比较例14的贴剂。

［比较例15］

除了不使用2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，并将L-抗坏血酸棕榈酸酯 0.013份溶解于适量的甲醇中并加入之外，与实施例20相同地进行，得到比较例15的贴剂。

［比较例16］

除了不使用2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，并将L-抗坏血酸 0.1份溶解于适量的甲醇中并加入之外，与实施例20相同地进行，得到比较例16的贴剂。

［比较例17］

除了不使用2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，并设为丙烯酸系聚合物B 49.9份之外，与实施例27相同地进行，得到比较例17的贴剂。

＜评价试验＞

对于上述实施例和比较例中制作的制剂，进行下述试验。结果示于表10和11。

（试验例5：制剂的稳定性试验）

将含有各种稳定剂的制剂样品在苛刻条件（60℃2周或50℃1个月）下进行保存，由保存所致的制剂中的化合物A的含量变化和制剂色差，评价制剂的稳定性。此外，为了评价制剂对光的稳定性，在曝光条件（总照度53000lx・h、照度2000lx、照射时间26.5h）下进行保存，测定制剂中的化合物含量。化合物A的含量的测定通过下述方法进行。

［化合物A的含量］

以下条件中，通过HPLC分析时，由HPLC的谱图以面积百分率%算出相当于药物（化合物A）的峰面积。

流动相A：稀磷酸盐缓冲液（0.05mol、pH6.8）

流动相B：HPLC用乙腈

检测器：紫外吸光光度计（测定波长：245nm）

柱：在内径4.6mm、长度10cm的不锈钢管中填充HPLC用十八烷基甲硅烷基化硅胶（XBridge C18或同等品）流动相的送液：如表9所示那样改变流动相A和流动相B的混合比，控制浓度梯度

[表9]

。

［色彩色差］

将制剂载置于标准白色板上，使用色彩色差计（CR-400、Konica Minolta）测定b^*值。

[表10]

[表11]

。

由表10的结果可知以下方面。

（1）在粘接剂层含有作为稳定剂的L-抗坏血酸棕榈酸酯的比较例15中，可知与粘接剂层不含稳定剂的比较例14相同地在苛刻条件下的保存中化合物A的含量降低，色差的指标的b^*值也增加。

（2）在粘接剂层包含作为稳定剂的L-抗坏血酸的比较例16中，可知与粘接剂层不含稳定剂的比较例14相比，虽然化合物A的含量降低得到略微抑制，但b^*值增加。

（3）与之相对，可知在粘接剂层包含作为稳定剂的2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、硫代硫酸钠、2-MBI、没食子酸丙酯、α-生育酚、亚硫酸钠、或亚硫酸氢钠的实施例20～26中，即使在苛刻条件下的保存下，化合物A的含量降低也受到抑制，b^*值的增加也受到抑制。

由表11的结果可知以下方面。

（1）在粘接剂层不含稳定剂的比较例17中，可知在制剂的热苛刻条件和曝光条件下的保存下，化合物A的含量降低。与之相对，在粘接剂层含有稳定剂的实施例27～34中，化合物A的含量降低受到抑制。

（2）此外，还可知通过作为稳定剂的2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚与硫代硫酸钠或2-MBI的组合，制剂的稳定性显著提高。

（3）进一步还可知通过单独或组合配合作为稳定剂的2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、硫代硫酸钠和2-MBI，即使在曝光条件下也能维持制剂中的化合物A的稳定化效果。

产业实用性

根据本发明，可以提供含坦度螺酮的经皮吸收制剂，其通过含有乙酰丙酸而使皮肤透过性优异，使用时能够维持足以发挥坦度螺酮药效的血药浓度。进一步，通过在制剂中含有特定的添加剂，可以提供保存稳定性优异、作为有效成分药物的坦度螺酮的皮肤透过性良好的含坦度螺酮的经皮吸收制剂（贴剂）。

本申请以在日本2020年2月19日提出申请的日本特愿2020-026337和在2020年8月5日提出申请的日本特愿2020-132798为基础，其内容全部包含于本说明书中。

Claims (23)

1.经皮吸收制剂，其是具有经皮吸收层的经皮吸收制剂，其特征在于，该经皮吸收层含有：

(i)坦度螺酮或其药学上可接受的盐、和

(ii)乙酰丙酸或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其为贴剂的形式。

3.根据权利要求1或2所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层进一步含有(iii)多元醇脂肪酸酯或脂肪酸酰胺。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层进一步含有油酸。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层进一步含有(iv)选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、硫代硫酸钠、2-巯基苯并咪唑、没食子酸丙酯、α-生育酚、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中的1种或2种以上的添加剂。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，(i)为坦度螺酮。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，(ii)为乙酰丙酸。

8.根据权利要求5～7中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，(iv)包含2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚。

9.根据权利要求5～8中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，(iv)包含2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和硫代硫酸钠。

10.根据权利要求3～9中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，(iii)为丙二醇脂肪酸酯。

11.根据权利要求10所述的经皮吸收制剂，其中，前述丙二醇脂肪酸酯为丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯或它们的组合。

12.根据权利要求1～11中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层进一步含有一元醇脂肪酸酯。

13.根据权利要求12所述的经皮吸收制剂，其中，前述一元醇脂肪酸酯为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或它们的组合。

14.根据权利要求1～13中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层100重量%中的(i)的含量为0.1～30重量%。

15.根据权利要求1～14中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层100重量%中的(ii)的含量为0.1～20重量%。

16.根据权利要求1～14中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层100重量%中的(ii)的含量为3～10重量%。

17.根据权利要求1～14中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层100重量%中的(ii)的含量为6～7重量%。

18.根据权利要求5～17中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层100重量%中的(iv)的2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚的含量为0.001～10重量%。

19.根据权利要求5～18中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层100重量%中的(iv)的硫代硫酸钠的含量以无水物计为0.001～7重量%。

20.根据权利要求5～19中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层100重量%中的(iv)的2-巯基苯并咪唑的含量为0.001～5重量%。

21.根据权利要求5～20中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层100重量%中的(iv)的没食子酸丙酯的含量为0.001～7重量%。

22.根据权利要求3～21中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层100重量%中的(iii)的多元醇脂肪酸酯的含量为1～20重量%。

23.根据权利要求2～22中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，前述经皮吸收层为粘接剂层，且支撑体的至少单面上具有该粘接剂层。