KR20220119432A - 미세유체 장치 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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KR20220119432A
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mixing chamber
mixing
fluid
opening
channel
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KR1020227024937A
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벤자민 엘드리지
시먀오 웬
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넛크래커 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 출원은 미세유체 장치 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 일 예에서 제공되는 것은 제1 유체 입력 및 제2 유체 입력; 상기 제1 유체 입력 및 상기 제2 유체 입력으로부터 유체를 수용하는 유체 교차 채널로서, 상기 유체 교차 채널은 제1 혼합 챔버의 제1 측면의 상부 영역 상의 상기 제1 혼합 챔버로 개방되고, 상기 제1 혼합 챔버는 길이, 폭 및 깊이를 가지며, 상기 깊이는 상기 유체 교차 채널의 깊이의 약 1.5배 초과인 유체 교차 채널; 및 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 상부 영역 상의 유출 채널로서, 상기 유출 채널은 상기 제1 혼합 챔버의 깊이 미만인 깊이를 가지며, 상기 유출 채널의 개구부는 상기 유체 교차부에 대하여 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 폭을 따라 오프셋되는 유출 채널을 포함하는 미세유체 장치이다.

Description

미세유체 장치 및 이의 사용 방법
관련된 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 12월 23일 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/953,102호에 우선권을 주장하고, "미세유체 장치 및 이의 사용 방법"이라는 제목을 가지며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
참조에 의한 통합
본 명세서에 언급된 모든 공개 공보 및 특허 출원은 각각의 개별 공개 공보 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 통합되는 것으로 지시된 경우와 동일한 정도로 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
폴리뉴클레오티드 치료제, 특히 mRNA 치료제를 제조 및 제형화하기 위한 현재 이용가능한 기술들은 종종 생성물을 오염 및 분해에 노출시킨다. 현재 이용가능한 중앙 집중식 생산은 아마도 다중 폴리뉴클레오티드 종을 포함하는 치료 제형에 사용되기에는 너무 비싸고, 너무 느리고, 오염에 취약할 수 있다. 확장 가능한 폴리뉴클레오티드 제조의 개발, 단일 환자 투여량 생산, 오염을 제한하기 위한 접점 제거, 임상 제조 요구 사항 충족을 위한 입력 및 공정 추적, 현장 진단(Point-of-Care) 작업에 사용하면 이러한 유망한 치료 양식의 사용을 앞당길 수 있다. 미세유체 계측 및 공정은 이러한 목표에 대해 큰 이점을 제공할 수 있다.
본원에 기재된 장치 및 방법은 생체분자 함유 제품, 특히 개별화된 관리를 위한 치료제의 제조 및 제형화를 위해 사용될 수 있다. 특히, 본원에 기재된 것은 치료 시점에서 치료 폴리뉴클레오티드를 처리하기 위한 폐쇄 경로 방법 및 장치이다.
일반적으로, 본원에 기재된 것은 미세유체 장치를 사용하여 조성물을 제형화하는 장치 및 방법이다. 특히, 본원에 기재된 것은 비교적 작은 점유 공간(footprint)에서 매우 효율적인 혼합을 제공하도록 구성되는 미세유체 혼합 챔버(또는 일련의 상호 연결된 미세유체 혼합 챔버)를 사용하여 조성물을 제형화하는 것을 포함하는 방법 및 장치이다. 이들 혼합 챔버는 높은 수준의 혼합을 달성하기 위해 특정 유속 내에서 작동할 수 있다. 일부 예에서, 혼합 챔버는 본원에 기재된 미세유체 혼합 챔버 내에서 혼합을 향상시키는 실온 미만의 온도로 냉각될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 혼합 챔버는 박스 혼합 챔버 및/또는 와류 혼합 챔버로서 지칭될 수 있다. 이들 혼합 챔버는 미세유체 장치, 예를 들어, 미세유체 디바이스의 일부일 수 있으며, 이는 대안적으로 미세유체 경로 장치로서 본원에서 언급될 수 있다. 이들 챔버는 일반적으로 기부(예를 들어, 하부) 표면을 갖는 기부, 측벽, 및 챔버를 둘러싸는 커버(예를 들어, 상부) 표면을 포함할 수 있다. 이들 혼합 챔버는 또한, 미세유체 장치 내에(또는 내부로) 둘 이상의 유체 경로로부터 입력을 받는 입구, 예를 들어, 혼합 입구를 포함할 수 있다. 입구는 상부 및/또는 하부로부터 오프셋되는 박스 챔버의 일측의 영역 근처, 일반적으로 챔버의 제1 측면의 상부 영역 근처인 챔버(예를 들어, 박스형 챔버)로 공급된다. 입구는 일반적으로 챔버의 상부 및/또는 하부로부터 입구의 깊이의 약 1.5배 초과 깊이만큼 오프셋된다. 입구는 또한 유체 교차 채널로서 지칭될 수 있다. 예를 들어, 혼합 유입 채널은 와류 혼합 챔버의 제1 측벽에서 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함할 수 있다. 이들 챔버는 또한, 혼합 유출 채널을 포함할 수 있다. 혼합 유출 채널은 와류 혼합 챔버의 제2 측벽에서 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함할 수 있다. 일반적으로, 와류 혼합 챔버의 수직 치수는 혼합 유입 채널의 수직 치수보다 클 수 있고, 혼합 유출 채널의 수직 치수보다 클 수 있다.
본원에 기재된 혼합 채널은 입구로부터 둘 이상의 유체를 수용할 수 있다(예를 들어, mRNA와 같은 제1 조성물을 함유하는 제1 유체, 및 전달 매개체(delivery vehicle)와 같은 제2 조성물을 함유하는 제2 유체). 유체들(혼합 챔버 내로 구동되기 전에 결합될 수 있음)은 혼합 챔버 내로 연장될 수 있고, 입구로부터 반대쪽 벽에 대해 약간 아래쪽으로 그리고 반대쪽으로 향할 수 있다. 이것은 유체가 입구를 가로질러, 아래 및 아래로 향하게 되는 곡선 또는 곡선 유체 경로를 형성하여, 입구로부터 챔버 내로 유입되는 새로운 물질과 다시 혼합 및 결합할 수 있다. 유체는 계속 혼합될 수 있고, 결국 혼합 유체를 출구 밖으로 몰고 나갈 수 있다. 일부 예에서, 제1 혼합 챔버는 인접한 혼합 챔버가 직렬로 서로 공급되도록 직렬로 하나 이상의 혼합 챔버에 결합된다. 예를 들어, 한 챔버의 출구는 다른 챔버의 입구 내로 공급될 수 있다. 이하에서 설명되는 바와 같이, 임의의 이들 방법 및 장치는 본원에 기술된 혼합 챔버에서의 혼합을 위한 혼합을 향상시키기 위해 교정되는 온도 또는 온도 범위(일부 예에서는 약 10 내지 약 20°C 사이)로 혼합 챔버의 온도를 제어하는 것을 포함할 수 있다. 강화된 혼합 온도는 혼합 챔버의 특정 기하학적 구조 내에서 혼합되는 제형(일부 예에서 mRNA 및/또는 전달 매개체의 서열)에 기초할 수 있다. 이러한 최적 온도는 실험적 및/또는 시뮬레이션에 의해 결정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "전달 매개체"는 표적화된 세포 또는 조직(예를 들어, 종양 등)으로의 폴리뉴클레오티드의 적어도 부분적으로 생체내, 시험관내, 또는 생체외 전달을 용이하게 하는 임의의 물질을 지칭한다. 전달 매개체로서 어떤 것을 언급하는 것은 반드시 그것이 또한 치료 효과를 갖지 않을 수도 있다는 것을 의미할 필요는 없다. 일 예에서, 전달 매개체는 추가적인 치료 효과를 제공한다. 또 다른 예에서, 전달 매개체는 추가적인 치료 효과를 제공하지 않는다. 예를 들어, 전달 매개체는 mRNA를 적어도 부분적으로 캡슐화할 수 있는 아미노지질화 펩토이드 전달 매개체일 수 있다.
본원에 기재된 장치 및 방법은 임의의 적절한 미세유체 장치(예를 들어, 미세유체 장치, 미세유체 시스템 등)와 함께 사용될 수 있는데, 특히 인라인(in-line)이고, 일부 예에서, 공간이 프리미엄일 수 있는 밀폐(예를 들어, 폐쇄 경로) 미세유체 경로의 일부로서 높은 수준의 혼합이 요망되는 것들과 함께 사용될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 혼합기 및 혼합 기술과 함께 사용될 수 있는 미세유체 시스템의 예는 예를 들어, "치료 조성물로부터 물질을 제거하기 위한 제조 방법 및 장치"라는 제목으로 2020년 8월 10일에 출원된 16/989,833에서 발견될 수 있는데, 상기 출원은 2019년 8월 9일에 출원되고 제목이 "미세유체 장치 및 이의 사용 방법"인 미국 임시 특허 출원 제62/885159호 및 2019년 8월 9일에 출원되고 제목이 “치료 조성물 제조를 위한 방법 및 장치"인 미국 임시 특허 출원 제62/885170호의 우선권을 주장하며, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
또한 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 혼합기를 포함하는 미세유체 장치들이 본원에 기재되어 있다. 예를 들어, 미세유체 장치는, 제1 유체 입력 및 제2 유체 입력; 상기 제1 유체 입력 및 상기 제2 유체 입력으로부터 유체를 수용하도록 구성된 유체 교차 채널로서, 상기 유체 교차 채널은 제1 혼합 챔버의 제1 측면의 상부 영역 상의 상기 제1 혼합 챔버로 개방되고, 상기 제1 혼합 챔버는 상기 유체 교차 채널의 깊이의 약 1.5배 초과인 깊이를 갖는 유체 교차 채널; 및 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 상부 영역 상의 유출 채널로서, 상기 유출 채널은 상기 제1 혼합 챔버의 깊이 미만인 깊이를 가지며, 상기 유출 채널의 개구부는 상기 유체 교차부에 대하여 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 폭을 따라 오프셋되는 유출 채널을 포함할 수 있다.
미세유체 장치는, 제1 유체 입력 채널 및 제2 유체 입력 채널로서, 상기 제1 및 제2 유체 입력 채널은 상부 표면에서 제1 바닥면으로 연장되는 깊이 및 폭을 갖는 유체 교차 채널로 수렴하는, 제1 유체 채널 및 제2 유체 채널; 상부 표면으로부터 제2 바닥면으로 연장되는 깊이, 제1 측면에서 제2 측면으로 연장되는 폭을 갖는 제1 혼합 챔버로서, 상기 제1 혼합 챔버의 깊이는 상기 유체 교차 채널의 깊이보다 깊고, 상기 제1 혼합 챔버의 폭은 상기 유체 교차 채널의 폭보다 넓으며, 상기 제1 혼합 챔버는 상부 표면에서 상기 유체 교차 채널에 유동적으로 연결되고 제1 측면에 근접한, 제1 혼합 챔버; 및 유출 채널로서, 상기 유출 채널은 상부 표면에서 상기 제1 혼합 챔버에 유동적으로 연결되고 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면에 근접하는, 유출 채널을 포함할 수 있다.
미세유체 장치는, 제1 유체 입력 및 제2 유체 입력; 상기 제1 유체 입력 및 상기 제2 유체 입력으로부터 유체를 수용하는 유체 교차 채널로서, 상기 유체 교차 채널은 제1 혼합 챔버의 제1 측면의 상부 영역 상의 상기 제1 혼합 챔버로 개방되고, 상기 제1 혼합 챔버는 상기 유체 교차 채널의 깊이의 약 1.5배 초과인 깊이를 갖는 유체 교차 채널; 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 상부 영역 상의 연결 채널로서, 상기 연결 채널은 상기 제1 혼합 챔버의 깊이 미만인 깊이를 가지며, 상기 연결 채널의 개구부는 상기 유체 교차부에 대하여 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 폭을 따라 오프셋되고, 상기 연결 채널은 제2 혼합 챔버로 개방되는, 연결 채널; 및 상기 제2 혼합 챔버로부터 연장되는 유출 채널을 포함할 수 있다.
임의의 이들 미세유체 장치는 유출 채널이 혼합기 출력을 형성하는 단일 혼합기로서 구성될 수 있다(예를 들어, 추가적인 혼합 챔버에 직렬로 연결하지 않고). 유출 채널은 미세유체 장치에 대한 출력에 연결될 수 있거나, 또는 다른 유체와의 결합(및 후속 혼합) 등을 포함하는 추가 프로세싱을 위한 입력을 제공할 수 있다. 혼합 챔버가 단일 혼합기로 구성될 때, 유출 채널은 제1 혼합 챔버와 직렬로 연결된 제2 혼합 챔버에 단독 입력으로서 작용하지 않는다.
임의의 이들 미세유체 장치는 유체 교차 채널 깊이의 약 2배 내지 약 4배 사이인 제1 혼합 챔버의 깊이를 가질 수 있다. 제1 혼합 챔버의 깊이는 유체 교차 채널 깊이의 약 3배일 수 있다. 일부 예에서, 제1 혼합 챔버의 폭은 박스 길이의 약 1.5배 내지 약 3배 사이이다. 예를 들어, 제1 혼합 챔버의 폭은 박스 길이의 대략 2배일 수 있다.
제1 혼합 챔버의 길이는 유체 교차 채널 길이의 약 2배 내지 약 4배 사이일 수 있다. 일부 예에서, 제1 혼합 챔버의 길이는 박스 길이의 대략 3배이다.
일반적으로, 본원에 기재된 혼합기는 미세유체 경로 장치 내로 통합될 수 있다. 예를 들어, 유체 교차 채널, 제1 혼합 챔버 및 유출 채널은 모두 제1 층 내에 형성될 수 있고, 또한 상기 유체 교차 채널, 제1 혼합 챔버 및 유출 채널의 상부 표면은 제2 층으로 형성된다.
일반적으로, 본 명세서에 기술된 혼합 챔버 내/외부의 입구 및 출구는 오프셋에 의해 서로 분리될 수 있다. 예를 들어, 유출 채널은 혼합 챔버의 제1 길이에서 제1 혼합 챔버와 유동적으로 연통할 수 있고, 유체 교차 채널은 혼합 챔버의 제2 길이에서 혼합 챔버와 유동적으로 연통할 수 있다.
혼합 챔버는 사각형 및/또는 둥근 모서리를 갖는 박스일 수 있다. 예를 들어, 제1 혼합 챔버는 모서리의 전부 또는 일부에서 약 65-85 ㎛ 사이의 모서리 반경을 가질 수 있다. 본원에 사용된 둥근 것은 각도에서 갑작스럽게 전이되기보다는 곡선에서 매끄럽게 전이되는 표면을 지칭한다. 둥근 모서리는 0이 아닌 곡률 반경, 즉 예를 들어, 연결되는 가장 짧은 측벽의 길이의 0.5배 및 0.01배를 가질 수 있다.
본원에 기술된 임의의 예의 미세유체 장치는 약 0.25 ml/min 내지 약 5 ml/min 사이(예를 들어, 약 0.25 ml/min 내지 약 4 ml/min 사이, 약 0.25 ml/min 내지 약 3 ml/min 사이, 약 0.25 ml/min 내지 약 2 ml/min 사이, 약 0.25 ml/min에서 약 1.5 ml/min 사이 등) 그리고 약 1 psi(6.9 kPa) 내지 약 30 psi(206.8 kPa) 사이, 예를 들어, 약 1 psi 내지 약 25 psi (약 6.9 kPa 및 약 172.4 kPa) 사이, 약 1 psi 내지 약 22.5 psi (약 6.9 kPa 내지 155.1 kPa) 사이, 약 1 psi 내지 약 20 psi(약 6.9 kPa 내지 137.9 kPa) 사이, 1 내지 10 psi (약 6.9 kPa 내지 68.9 kPa) 사이, 1 내지 5 psi (약 6.9 kPa 내지 34.5 kPa) 사이 등의 유속으로 제 1 혼합 챔버를 통한 유체 압력의 변화를 제공하도록 구성될 수 있다.
미세유체 장치는 직렬로 연결될 수 있는 임의의 수의 혼합 챔버를 포함할 수 있다. 따라서, 미세유체 장치는 복수의 유동적으로 연결된 혼합 챔버를 포함할 수 있다. 예를 들어, 미세유체 경로 장치는 제2 혼합 챔버로서, 제2 혼합 챔버의 상부 표면으로부터 하부 표면으로 연장되는 깊이를 갖고 제2 혼합 챔버의 제1 측면에서 제2 측면으로 연장되는 폭, 및 길이를 가지며, 제2 혼합 챔버의 깊이는 유출 채널의 깊이보다 깊고, 제2 혼합 챔버의 폭은 유출 채널의 폭보다 더 넓으며, 추가로 상기 제2 혼합 챔버는 상부 표면에서 유출 채널에 유동적으로 연결되고 제2 측면에 근접한 제2 혼합 챔버; 및 깊이 및 폭을 갖는 제2 유출 채널로서, 상기 제2 유출 채널은 상부 표면에서 제2 혼합 챔버에 유동적으로 연결되고 제2 혼합 챔버의 제1 측면에 근접한 제2 유출 채널을 포함할 수 있다.
임의의 이들 미세유체 장치는 미세유체 장치 내의 탄성 막의 적어도 일부를 편향시킴으로써 유체를 유체 교차 채널로부터 제1 혼합 챔버로 펌핑하도록 구성된 하나 이상의 유체 펌프를 포함할 수 있다. 예를 들어, 미세유체 장치는 복수의 블렌딩 챔버와 미세유체 혼합기 사이에 하나 이상의 유체 펌프를 포함할 수 있으며, 여기서 유체 펌프는 미세유체 장치 내의 탄성 막의 적어도 일부를 편향시킴으로써 유체 교차 채널로부터 제1 혼합 챔버로 유체를 펌핑하도록 구성된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 본원에 기재된 임의의 이들 장치(예를 들어, 이들 미세유체 장치 중 임의의 것)는 유체 교차 채널로부터 하나 이상의 혼합 챔버로 유체를 구동하기 위해 비맥동성 압력 공급원을 사용할 수 있다. 따라서, 혼합기를 통한 유동(flow)은 연속적이고 비-펄싱될 수 있다.
예를 들어, 이들 미세유체 장치 중 임의의 것은 제1 혼합 챔버를 통해 유체를 구동하기 위해 미세유체 장치 내의 탄성층을 편향시키도록 구성된 복수의 압력 포트를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 미세유체 장치는 제1 유체 입력과 유체 소통하는 유동 제한기(flow restrictor)를 포함하고, 여기서 유동 제한기는 구불구불한 긴 유체 채널을 포함한다. 일부 예에서, 유출 채널은 하나 이상의 최종 블렌딩 챔버와 유체 소통한다.
일반적으로, 미세유체 혼합기(예를 들어, 혼합 장치, 혼합 시스템, 혼합 디바이스, 미세유체 와류 혼합 장치 등)는, 바닥면을 정의하는 기부, 측벽, 및 와류 혼합 챔버를 둘러싸는 상부 표면을 포함하는 와류 혼합 챔버; 와류 혼합 챔버의 제1 측벽에서 와류 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 혼합 유입 채널; 와류 혼합 챔버의 제2 측벽에서 와류 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 혼합 유출 채널을 포함할 수 있고, 여기서 와류 혼합 챔버의 수직 치수는 혼합 유입 채널의 수직 치수보다 크고, 혼합 유출 채널의 수직 치수보다 크다.
제1 측벽 및 제2 측벽은 와류 혼합 챔버의 대향 측벽 상에 있을 수 있다. 일부 예에서, 혼합 유입 채널 및 혼합 유출 채널은 제1 측벽 및 제2 측벽을 따라 오프셋 위치에서 와류 혼합 챔버에 연결된다. 혼합 유입 채널의 개구부의 높이와 혼합 유출 채널의 개구부의 높이는 동일할 수 있다. 혼합 유입 채널의 개구부의 폭과 혼합 유출 채널의 개구부의 폭은 동일할 수 있다.
혼합 유입 채널의 개구부 및 혼합 유출 채널의 개구부는 와류 혼합 챔버의 상면에 인접한 각각의 제1 측벽 및 제2 벽의 높이에 배치될 수 있다.
혼합 유입 채널은 유체 교차부를 포함하는 제1 말단 및 와류 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 제2 말단을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 유체 교차부는 유체 교차부에서 혼합 유입 채널을 교차하도록 구성된 제1 유체 입력 채널 및 제2 유체 입력 채널을 추가로 포함할 수 있다.
제1 유체 채널 및 제2 유체 채널은 서로에 대하여 180도보다 작은 각도로 유체 교차부에서 교차하도록 구성될 수 있다. 제1 유체 채널과 제2 유체 채널은 서로에 대하여 30도 이상의 각도로 유체 교차부에서 교차하도록 구성될 수 있다.
일부 예에서, 상기 와류 혼합 챔버, 혼합 유입 채널, 및 혼합 유출 채널은 제1 와류 혼합 챔버, 제1 혼합 유입 채널, 및 제2 혼합 유출 채널일 수 있고, 상기 미세유체 장치는 제2 미세유체 혼합 장치를 더 포함할 수 있으며, 상기 제2 미세유체 혼합 장치는, 바닥면을 정의하는 기부, 측벽 및 상기 제2 와류 혼합 챔버를 둘러싸는 상부면을 포함하는 제2 와류 혼합 챔버; 상기 제2 와류 혼합 챔버의 제1 측벽에서 상기 제2 와류 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 제2 혼합 유입 채널; 상기 제2 와류 혼합 챔버의 제2 측벽에서 상기 제2 와류 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 제2 혼합 유출 채널을 포함하고, 여기서 상기 제2 와류 혼합 챔버의 수직 치수는 상기 제2 혼합 유입 채널의 수직 치수보다 더 크고, 상기 제2 혼합 유출 채널의 수직 치수보다 더 크다.
본원에 사용된 바와 같이 혼합 장치는 혼합 시스템 또는 혼합 디바이스를 포함할 수 있다. 혼합 장치는 동등하게 본원에 미세유체 혼합기, 또는 미세유체 혼합 장치, 또는 미세유체 혼합 시스템으로 지칭될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 미세유체 장치는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 상기 제2 와류 챔버의 제1 측벽 및 제2 측벽은 상기 제2 와류 혼합 챔버의 대향하는 측벽들인 것; 상기 제2 혼합 유입 채널 및 상기 제2 혼합 유출 채널은 상기 제2 와류 챔버의 제1 측벽 및 제2 측벽을 따라 오프셋 위치에서 상기 제2 와류 혼합 챔버에 연결되는 것; 상기 제2 혼합 유입 채널의 개구부의 높이와 상기 제2 혼합 유출 채널의 개구부의 높이는 동일한 것; 상기 제2 혼합 유입 채널의 개구부의 폭과 상기 제2 혼합 유출 채널의 개구부의 폭은 동일한 것; 상기 제2 혼합 유입 채널의 개구부 및 상기 제2 혼합 유출 채널의 개구부는 상기 제2 와류 혼합 챔버의 상면에 인접한 상기 제2 와류 혼합 챔버의 각각의 제1 측벽 및 제2 측벽의 높이에 배치되는 것; 그리고 이들의 임의의 조합.
본원에 기재된 임의의 미세유체 장치는 제2 와류 혼합 챔버 내로의 개구부에서 제1 말단을 포함하는 제2 혼합 유출 채널을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 미세유체 혼합기는 두 층 사이에 형성되는 미세유체 장치(예를 들어, 미세유체 칩)의 일부로서 포함될 수 있고, 하나 이상의 펌프, 블렌딩 챔버 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 미세유체 장치는, 제1 플레이트 및 제2 플레이트; 상기 제1 플레이트와 상기 제2 플레이트 사이에 배치된 탄성층; 및 상기 제1 플레이트와 상기 제2 플레이트 사이에 형성된 미세유체 경로를 포함할 수 있고, 상기 미세유체 유로는 다음을 포함할 수 있다: 각각 상기 탄성층의 적어도 한 영역을 편향시킴으로써 블렌딩 챔버들 사이에서 유체를 구동하도록 구성된 고정된 부피를 포함하는 복수의 블렌딩 챔버; 미세유체 혼합기로서, 여기서 미세유체 혼합기는 제1 유체 입력 및 제2 유체 입력; 및 상기 제1 유체 입력 및 상기 제2 유체 입력으로부터 유체를 수용하도록 구성된 유체 교차부를 포함하며, 여기서 유체 교차부는 상기 제1 혼합 챔버의 제1 측면의 상부 영역 상의 제1 혼합 챔버로 개방되고, 상기 제1 혼합 챔버는 상기 유체 교차부의 깊이의 약 1.5배 초과인 깊이를 갖는, 미세 유체 혼합기; 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 상부 영역 상의 연결 채널로서, 여기서 상기 연결 채널은 상기 제1 혼합 챔버의 깊이 미만인 깊이를 가지며, 추가로 상기 연결 채널의 개방은 상기 유체 교차부에 대하여 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 폭을 따라 오프셋되고, 상기 연결 채널은 상기 제2 혼합 챔버의 제1 측면의 상부 영역 상의 제2 혼합 챔버로 개방되며, 추가로 상기 제2 혼합 챔버는 상기 연결 채널의 깊이의 약 1.5배 초과인 깊이를 갖는 연결 채널; 및 제2 혼합 챔버의 제2 측면의 상부 영역에 있는 제2 혼합 챔버로부터의 출력 채널로서, 여기서 제2 혼합 챔버의 제2 측면은 제2 혼합 챔버의 제1 측면과 대향하는, 출력 채널.
상기 유체 교차부의 상부 표면은 제1 혼합 챔버의 상부 표면과 수평이 되도록 구성될 수 있다. 일부 예에서, 연결 채널의 상부 표면은 제1 혼합 챔버의 상부 표면 및 제2 혼합 챔버의 상부 표면과 수평이 되도록 구성될 수 있다. 일부 예에서, 미세유체 장치는 또한 탄성층의 적어도 일부를 편향시킴으로써 블렌딩 챔버로부터 미세유체 혼합기 내로 유체를 펌핑하도록 구성된 하나 이상의 유체 펌프를 포함할 수 있다.
이들 미세유체 장치 중 임의의 것은 복수의 블렌딩 챔버와 미세유체 혼합기 사이에 하나 이상의 유체 펌프를 포함할 수 있으며, 여기서 유체 펌프는 탄성층의 적어도 일부를 편향시킴으로써 블렌딩 챔버로부터 미세유체 혼합기로 유체를 펌핑하도록 구성된다. 예를 들어, 미세유체 장치는 복수의 미세유체 혼합기를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 상기 장치는 블렌딩 챔버들 사이에서 그리고 미세유체 혼합기를 통해 유체를 구동하기 위해 탄성층을 편향시키도록 구성된 제1 플레이트 내로 복수의 압력 포트를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 미세유체 장치는 제1 유체 입력과 유체 소통하는 유동 제한기를 포함하고, 여기서 유동 제한기는 구불구불한 긴 유체 채널을 포함한다. 출력 채널은 하나 이상의 블렌딩 챔버와 유체 소통할 수 있다. 블렌딩 챔버는 최종 블렌딩 챔버일 수 있고/있거나 고정된 부피를 갖는 한 쌍의 블렌딩 챔버를 포함할 수 있으며, 각각의 블렌딩 챔버는 제1 플레이트와 제2 플레이트 사이에 형성되며, 여기서 탄성층의 일부는 각 챔버를 제2 플레이트의 유체 접촉 측과 제1 플레이트의 압력 수용측으로 분할한다.
본원에 기재된 혼합 챔버 중 하나 이상을 사용하여 혼합하는 것을 포함하는 본원에 기재된 임의의 방법 및 장치는 일반적으로 약 1 내지 약 30°C 사이(예를 들어, 약 2 내지 약 20°C, 예를 들어, 약 5 내지 약 18°C 사이, 약 5 °C 내지 약 15 °C 사이)의 더 낮은 온도(예를 들어, 혼합 온도)에서의 혼합을 포함할 수 있다. 향상된 혼합 온도는 특정 조성물(예를 들어, 치료 mRNA 및/또는 전달 매개체) 및/또는 혼합 챔버의 기하학적 구조 및/또는 혼합되는 유체의 유속(유체 압력 등)에 대한 향상된 혼합 온도를 의미한다.
예를 들어, 치료 mRNA를 전달 매개체와 함께 제형화하는 방법은 약 2 내지 약 20°C 사이의 온도에서 미세유체 혼합 챔버 내에서 mRNA 및 전달 매개체를 혼합하는 것을 포함할 수 있고, 여기서 온도는 mRNA의 조성물 및/또는 전달 매개체의 조성물에 기초하여 선택된다. 상기 온도는 다음 중 하나 이상에 기초하여 선택될 수 있다: 치료 mRNA의 폴리뉴클레오티드 서열; 전달 매개체의 서열; 전달 매개체의 분자량, 치료 mRNA의 분자량, 전달 매개체의 전하, mRNA의 전하, 전달 매개체의 분자량; mRNA의 분자량, 미세유체 혼합 챔버 내의 mRNA 및/또는 전달 매개체의 유속, 및 미세유체 혼합 챔버의 치수.
임의의 이들 방법 및 장치에서, 혼합은 미세유체 혼합 챔버를 포함하는 미세유체 장치에서의 혼합을 포함할 수 있다. 이들 방법 중 임의의 것은 미세유체 장치의 나머지에 대하여 혼합 챔버(들)의 온도를 개별적으로 유지하는 것을 포함할 수 있다. 미세유체 혼합 챔버 내의 혼합은, 미세유체 장치의 혼합 챔버 내로의 제1 개구부를 통해 mRNA 및 전달 매개체를 통과시켜, mRNA 및 전달 매개체가 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 1 개구부의 평면으로부터 제1 개구부의 깊이의 한 배 초과의 깊이로 구동되어 치료 조성물을 포함하는 혼합 유체를 형성하는 것을 포함할 수 있다.
통과는 mRNA 및 전달 매개체를 혼합 챔버의 벽에 대해 그리고 제1 개구부의 약 2.5배 초과의 깊이까지 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 구동하는 것을 포함할 수 있다. mRNA 및 전달 매개체는 혼합 챔버의 벽에 대해 그리고 제1 개구부의 약 3배 이상의 깊이까지 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 구동될 수 있다. 제1 개구부의 상부는 혼합 챔버의 상부와 일치할 수 있다.
또한 본원에 기재된 임의의 방법을 사용하여 제조된 치료 조성물이 기재되어 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 mRNA 및 전달 매개체의 치료 조성물은 약 2 내지 약 20°C 사이의 온도에서 미세유체 혼합 챔버 내에서 mRNA 및 전달 매개체를 혼합함으로써 형성되며, 여기서 온도는 mRNA의 조성물 및/또는 전달 매개체의 조성물에 기초하여 선택된다.
본원에 기재된 바와 같은 미세유체 장치 내에서 혼합하는 방법은, 제1 유체 및 제2 유체를 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 제1 개구부를 통해 통과시키는 단계로서, 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체는 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 상기 제1 개구부의 평면 밖으로 상기 제1 개구부의 깊이의 한 배 초과의 깊이까지 구동되어 혼합 유체를 형성하는 단계; 및 상기 혼합 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계를 포함하고, 상기 혼합 챔버는 약 2 내지 약 20°C 사이의 온도에서 유지된다.
미세유체 장치 내에서 혼합하는 방법은, 제1 유체 및 제2 유체를 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 적어도 하나의 개구부를 통해 통과시켜서, 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체가 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 적어도 제1 개구부의 평면 밖으로 구동되는 단계; 및 상기 혼합 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계를 포함하고, 상기 혼합 챔버는 2 내지 20°C 사이의 온도로 유지된다.
본원에 기재된 방법의 일부 예에서, 상기 방법은 응집된 나노입자를 형성하기 위해 미세유체 장치 내에서 올리고뉴클레오티드 및 전달 매개체를 혼합하는 방법이며, 다음을 포함할 수 있다: 올리고뉴클레오티드 분자를 함유하는 제1 유체 및 전달 매개체 케미스트리(chemistry)를 함유하는 제2 유체를 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 적어도 하나의 개구부를 통해 통과시켜서, 제1 및 제2 유체가 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 개구부의 평면 밖으로 구동되는 단계; 및 상기 혼합 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계를 포함하고, 상기 혼합 챔버는 약 2 내지 약 20°C 사이의 온도에서 유지된다.
미세유체 장치 내에서 혼합하는 방법은 다음을 포함할 수 있다: 제1 유체 및 제2 유체를 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 제1 개구부를 통해 통과시키고, 이에 따라 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체가 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 그리고 상기 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 상기 제1 개구부의 깊이의 약 2.5배 초과의 깊이까지 구동되어, 균일하게 혼합된 유체를 형성하는 단계; 및 상기 균일하게 (또는 거의 균일하게) 혼합된 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부를 통과시키는 단계를 포함하고, 상기 유출 개구부는 상기 제1 개구부와 대향하지만 상기 제1 개구부로부터 오프셋되며, 상기 혼합 챔버는 상기 제1 및 제2 유체를 균일하게 혼합하기 위하여 약 5 내지 약 20°C 사이의 온도로 유지된다.
제1 유체 및 제2 유체를 제1 개구부를 통해 혼합 챔버 내로 통과시키는 것은 제1 및 제2 유체가 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 제1 개구부의 깊이의 약 2.5배 초과의 깊이까지 통과시키는 것을 포함할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 일부 예에서 혼합 챔버는 제1 및 제2 유체를 균일하게 혼합하기 위해 약 5 내지 약 15°C 사이의 온도로 유지될 수 있고; 일부 예에서 혼합물의 온도는 약 5 내지 약 15°C 사이(예를 들어, 약 10°C)에서 유지된다. 이들 방법 중 임의의 것은 혼합 유체를 유출 개구부로부터 제2 개구부로 통과시켜 제2 혼합 챔버로 통과시키는 것을 포함할 수 있으며, 이에 따라 유체는 제2 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 제2 개구부의 평면 밖으로 제2 개구부의 깊이의 한 배 초과의 깊이까지 구동되어 추가로 혼합 유체를 혼합한다. 예를 들어, 유체는 혼합 챔버의 벽에 대해 구동될 수 있고, 제1 개구부의 깊이의 약 3배 이상의 깊이까지 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 구동될 수 있다. 언급된 바와 같이, 제1 개구부의 상부는 제1 혼합 챔버의 상부와 일치할 수 있다. 일부 예에서, 유출 개구부는 제1 개구부의 단면적과 동등한 단면적을 갖는다. 혼합 챔버는 미세유체 경로 장치의 제1 층과 제2 층 사이에 형성될 수 있다. 혼합 챔버는 폭보다 큰 길이를 가질 수 있고, 또한 상기 길이는 제1 개구부의 폭의 약 2배 초과이다.
또한 본원에 기재된 것은, 예를 들어, mRNA를 포함하는 제1 유체 및 DV를 포함하는 제2 유체를 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 제1 개구부를 통과시킴으로써, 제1 및 제2 유체가 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 제1 개구부의 깊이의 한 배 초과의 깊이까지 제1 개구부의 평면 밖으로 구동되는 것; 및 혼합 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 것, 그리고 상기 혼합 챔버는 약 2 내지 약 20°C 사이의 온도에서 유지되는 것에 의해 형성되는 것에 의해 제조된 mRNA 및 전달 매개체(DV)를 포함하는 치료 조성물이다.
또한 기재된 것은 본원에 기재된 바와 같이 제조된 임의의 조성물을 사용하는 치료 방법들이다. 일부 경우에, 이들 조성물은 기술된 방법을 사용할 때 원하는 농도 및 부피(및 순도)로만 제조될 수 있다. 예를 들어, 질환을 치료하는 방법은 다음을 포함할 수 있다: 미세유체 장치에서 하나 이상의 치료 mRNA를 합성하는 것, 여기서 하나 이상의 치료 mRNA는 제1 유체 내에 있고 하나 이상의 치료 mRNA에 대한 전달 매개체는 제2 유체 내에 있음; 제1 유체 및 제2 유체를 제1 개구부를 통해 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 통과시켜, 제1 및 제2 유체가 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 제1 개구부의 깊이의 한 배 초과인 깊이까지 제1 개구부의 평면 밖으로 구동되어 치료 조성물을 포함하는 혼합 유체를 형성하고, 상기 혼합 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키며, 상기 혼합 챔버는 약 2 내지 약 20°C 사이의 온도로 유지되는 것; 그리고 치료 조성물을 환자에게 투여하는 것.
일반적으로 (반드시 그렇지는 않지만) 약 2 내지 약 20°C 사이일 수 있는 혼합 온도는, 혼합기(예를 들어, 박스 혼합기)의 치수, mRNA의 조성(예를 들어, 치료 mRNA) 및/또는 전달 매개체(DV)의 조성에 기초하여 (강화된 혼합 온도로서) 선택될 수 있다. 따라서 본원에 기재된 임의의 방법은 강화된 혼합 온도를 설정하기 위해 혼합 챔버의 온도를 교정하거나 선택하는 것을 포함할 수 있고; 혼합 챔버(들)의 온도는 혼합기를 포함하는 미세유체 장치의 다른 부분들의 온도(들)와 별도로 제어될 수 있다. 일부 예에서, 혼합 온도는 시험관내 또는 생체내에서 혼합을 모델링함으로써 교정되거나 (강화된 혼합 온도로) 선택될 수 있다. 예를 들어, 최적 혼합 온도는 mRNA 조성물에 기초하여 (예를 들어, mRNA(들)을 만드는 뉴클레오티드의 백분율 또는 비율, mRNA(들)의 길이(들), mRNA(들)의 농도 등 중 하나 이상의 함수로서) 추정 및/또는 설정될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 최적 혼합 온도는 분자량, 농도, 전하 등과 같이 비제한적으로 전달 매개체의 조성에 기초하여 추정될 수 있다. 예를 들어, 일부 예들에서, 향상된 혼합 온도를 선택 및/또는 설정하는 것은 전달 매개체 및 하나 이상의 치료 mRNAs에 기초하여 약 2 내지 약 20°C 사이의 온도를 선택하는 것을 포함한다. 일부 예에서, 최적 온도는 약 2-20도 초과(약 2도 초과, 약 5도 초과, 약 10도 초과, 약 12.5도 초과, 약 15도 초과, 약 17.5도 초과, 약 20도 초과 등)일 수 있다. 예를 들어, 일부 예들에서, 최적 온도 범위는 약 2 내지 약 50°C 사이일 수 있다. 일부 예들에서, 최적의 혼합 온도는 혼합 챔버(들)의 기하학적 형상 및/또는 혼합 챔버(들)에서 혼합되는 물질의 유체 압력 및/또는 유속에 대해 부분적으로 계산되거나 추정될 수 있다. 최적 혼합 온도는 혼합 챔버(들)를 통과한 후 보다 균일한 혼합을 초래하기 위해 혼합 챔버가 혼합 동안 유지될 수 있는 온도를 의미할 수 있다.
제1 유체 및 제2 유체를 제1 개구부를 통해 혼합 챔버 내로 통과시키는 것은 제1 및 제2 유체가 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 제1 개구부의 깊이의 약 2.5 배 초과의 깊이까지 구동되도록 제1 및 제2 유체를 통과시키는 것을 포함할 수 있다. 유체는 혼합 챔버의 벽에 대해 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 제1 개구부의 깊이의 약 3배 이상의 깊이까지 구동될 수 있다. 일부 예에서, 제1 개구부의 상부는 혼합 챔버의 상부와 일치한다. 유출 개구부는 제1 개구부의 단면적과 동등한 단면적을 가질 수 있다. 혼합 챔버는 미세유체 경로 장치의 제1 층과 제2 층 사이에 형성될 수 있다. 일부 예에서, 혼합 챔버는 폭보다 큰 길이를 가지며, 예를 들어, 길이는 제1 개구부의 폭의 약 2배 초과일 수 있다.
질병을 치료하기 위한 치료 조성물을 형성하는 방법은 다음을 포함할 수 있다: 제1 유체 내의 하나 이상의 치료 mRNAs 및 제2 유체 내의 상기 하나 이상의 치료 mRNAs를 위한 전달 매개체를 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 제1 개구부를 통해 통과시켜, 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체가 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 상기 제1 개구부의 평면 밖으로 상기 제1 개구부의 깊이의 한 배 초과의 깊이까지 구동되어, 상기 치료 조성물을 포함하는 혼합 유체를 형성하는 단계; 상기 혼합 챔버의 온도를 상기 하나 이상의 치료 mRNAs 및/또는 전달 매개체에 의해 결정된 온도로 유지하는 단계로서, 상기 온도는 상기 혼합 유체를 형성하는 동안, 약 2 내지 약 20°C 사이인 단계; 및 상기 혼합 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계.
상기 언급된 바와 같이, 이들 방법 중 임의의 것은 최적 혼합 온도를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 혼합 챔버의 온도를 유지하는 것은 강화된 혼합 온도가 되도록 혼합 챔버의 온도를 선택 및/또는 설정하는 것을 더 포함할 수 있다. 강화된 혼합 온도는 생체외에서 혼합을 모델링하는 것을 포함할 수 있고/있거나 생체내에서 강화된 혼합 온도를 실험적으로 결정하는 것을 포함할 수 있다. 이들 중 임의의 예에서, 강화된 혼합 온도의 선택 및/또는 설정은 활성 화합물의 생산을 강화(예를 들어, 증가)시키기 위해 생체내 또는 시험관내에서 mRNA의 수율(예를 들어, mRNA 발현)이 다양한 온도에 대해 최대화되는 온도 또는 온도 범위를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 강화된 혼합 온도는 본원에 기재된 시스템(들)에서 mRNA 발현을 위해 혼합이 발생하는 온도 또는 온도 범위를 포함할 수 있다. 강화된 혼합 온도를 결정 및/또는 설정하는 것은 전달 매개체 및 하나 이상의 치료 mRNA에 기초하여 약 2 내지 약 20°C 사이의 온도를 선택하는 것을 포함할 수 있다.
예를 들어, 본원에 기재된 미세유체 장치는, 제1 유체 입력 및 제2 유체 입력; 상기 제1 유체 입력 및 상기 제2 유체 입력으로부터 유체를 수용하는 유체 교차 채널로서, 상기 유체 교차 채널은 제1 혼합 챔버의 제1 측면의 상부 영역 상의 상기 제1 혼합 챔버로 개방되고, 상기 제1 혼합 챔버는 길이, 폭 및 깊이를 가지며, 상기 깊이는 상기 유체 교차 채널의 깊이의 약 1.5배 초과인, 유체 교차 채널; 및 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 상부 영역 상의 유출 채널로서, 상기 유출 채널은 상기 제1 혼합 챔버의 깊이 미만인 깊이를 가지며, 상기 유출 채널의 개구부는 상기 유체 교차부에 대하여 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 폭을 따라 오프셋되는, 유출 채널을 포함한다.
미세유체 장치는, 제1 유체 입력 채널 및 제2 유체 입력 채널로서, 상기 제1 및 제2 유체 입력 채널은 상부 표면에서 제1 바닥면으로 연장되는 깊이 및 폭을 갖는 유체 교차 채널로 수렴하는, 제1 유체 채널 및 제2 유체 채널; 상부 표면으로부터 제2 바닥면으로 연장되는 깊이, 제1 측면에서 제2 측면으로 연장되는 폭, 및 길이를 갖는 제1 혼합 챔버로서, 상기 제1 혼합 챔버의 깊이는 상기 유체 교차 채널의 깊이보다 깊고, 상기 제1 혼합 챔버의 폭은 상기 유체 교차 채널의 폭보다 넓으며, 상기 제1 혼합 챔버는 상부 표면에서 상기 유체 교차 채널에 유동적으로 연결되고 제1 측면에 근접한, 제1 혼합 챔버; 및 유출 채널로서, 상기 유출 채널은 상부 표면에서 상기 제1 혼합 챔버에 유동적으로 연결되고 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면에 근접하는, 유출 채널을 포함할 수 있다.
미세유체 장치는, 제1 유체 입력 및 제2 유체 입력; 상기 제1 유체 입력 및 상기 제2 유체 입력으로부터 유체를 수용하는 유체 교차 채널로서, 상기 유체 교차 채널은 제1 혼합 챔버의 제1 측면의 상부 영역 상의 상기 제1 혼합 챔버로 개방되고, 상기 제1 혼합 챔버는 폭, 길이 및 깊이를 가지며, 상기 깊이는 상기 유체 교차 채널의 깊이의 약 1.5배 초과인, 유체 교차 채널; 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 상부 영역 상의 연결 채널로서, 상기 연결 채널은 상기 제1 혼합 챔버의 깊이미만인 깊이를 가지며, 상기 연결 채널의 개구부는 상기 유체 교차부에 대하여 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 폭을 따라 오프셋되고, 상기 연결 채널은 제2 혼합 챔버로 개방되는, 연결 채널; 및 상기 제2 혼합 챔버로부터 연장되는 유출 채널을 포함할 수 있다.
이들 미세유체 장치 중 어느 하나에서, 제1 혼합 챔버의 깊이는 유체 교차 채널 깊이의 약 2배 내지 약 4배 사이일 수 있다. 제1 혼합 챔버의 깊이는 유체 교차 채널 깊이의 약 3배일 수 있다. 제1 혼합 챔버의 폭은 박스 길이의 약 1.5배 내지 약 3배 사이일 수 있다. 제1 혼합 챔버의 폭은 박스 길이의 약 2배일 수 있다. 제1 혼합 챔버의 길이는 유체 교차 채널 길이의 약 2배 내지 약 4배 사이일 수 있다. 제1 혼합 챔버의 길이는 박스 길이의 약 3배일 수 있다.
유체 교차 채널, 제1 혼합 챔버 및 유출 채널은 모두 제1 층 내에 있을 수 있고, 여기서 유체 교차 채널, 제1 혼합 챔버 및 유출 채널의 상부 표면은 제2 층을 포함한다. 유출 채널은 혼합 챔버의 제1 길이에서 제1 혼합 챔버와 유동적으로 연통할 수 있고, 유체 교차 채널은 혼합 챔버의 제2 길이에서 혼합 챔버와 유동적으로 연통한다.
제1 혼합 챔버는 둥근 모서리를 가질 수 있다. 제1 혼합 챔버는 약 65 내지 약 85 ㎛ 사이의 모서리 반경을 가질 수 있다. 0.25 내지 5 ml/min 사이의 유속으로 제1 혼합 챔버를 통한 유체 압력의 변화는 약 6.9 kPa 내지 약 206.8 kPa 사이일 수 있다. 제1 혼합 챔버의 폭은 약 150 내지 약 600 ㎛ 사이일 수 있고, 제1 혼합 챔버의 깊이는 약 150 내지 약 500 ㎛ 사이일 수 있고, 제1 혼합 챔버의 길이는 약 500 ㎛ 내지 약 1000 ㎛ 사이일 수 있다.
연결 채널은 약 75 ㎛ 내지 약 225 ㎛ 사이인 폭, 약 75 ㎛ 내지 약 225 ㎛ 사이의 깊이, 및 약 225 및 약 550 ㎛ 사이의 길이를 가질 수 있다.
이들 미세유체 디바이스들 중 임의의 것은 다음을 포함할 수 있다: 제2 혼합 챔버의 상부 표면으로부터 하부 표면으로 연장되는 깊이, 제2 혼합 챔버의 제1 측으로부터 제2 측면으로 연장되는 폭, 및 길이를 갖는 제2 혼합 챔버로서, 여기서 제2 혼합 챔버의 깊이는 유출 채널의 깊이보다 깊고, 제2 혼합 챔버의 폭은 유출 채널의 폭보다 더 넓으며, 추가로 상기 제2 혼합 챔버는 상부 표면에서 유출 채널에 유동적으로 연결되고 제2 측면에 근접한, 제2 혼합 챔버; 깊이 및 폭을 갖는 제2 유출 채널로서, 여기서 제2 유출 채널은 상부 표면에서 제2 혼합 챔버에 유동적으로 연결되고 제2 혼합 챔버의 제1 측면에 근접한 제2 유출 채널.
본원에 기재된 임의의 미세유체 장치는 미세유체 장치 내의 탄성 막의 적어도 일부를 편향시킴으로써 유체 교차 채널로부터 제 1 혼합 챔버 내로 유체를 펌핑하는 하나 이상의 유체 펌프를 가질 수 있다. 본원에 기재된 임의의 미세유체 장치는 복수의 블렌딩 챔버와 미세유체 혼합기 사이에 하나 이상의 유체 펌프를 가질 수 있으며, 여기서 유체 펌프는 미세유체 장치 내의 탄성 막의 적어도 일부를 편향시킴으로써 유체 교차 채널로부터 제1 혼합 챔버 내로 유체를 펌핑한다.
미세유체 장치는 제1 혼합 챔버를 포함하는 복수의 유동적으로 연결된 혼합 챔버를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 미세유체 장치는 제1 혼합 챔버를 통해 유체를 구동하도록 미세유체 장치 내의 탄성층을 편향시키도록 구성된 복수의 압력 포트를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 임의의 미세유체 장치는 제1 유체 입력과 유체 소통하는 유동 제한기를 포함할 수 있으며, 여기서 유동 제한기는 구불구불한 긴 유체 채널을 포함한다.
미세유체 혼합 장치는 다음을 포함할 수 있다: 혼합 챔버(예를 들어, 바닥면을 정의하는 기부, 측벽, 및 믹싱 챔버를 둘러싸는 상부 표면을 포함함); 혼합 유입 채널 (예를 들어, 혼합 챔버의 제1 측벽에서 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함함); 혼합 유출 채널(예를 들어, 혼합 챔버의 제2 측벽에서 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함함) 또는 이들의 임의의 조합. 혼합 챔버의 수직 치수는 혼합 유입 채널의 수직 치수보다 클 수 있고, 혼합 유출 채널의 수직 치수보다 클 수 있다.
제1 측벽 및 제2 측벽은 혼합 챔버의 측벽과 대향될 수 있다. 혼합 유입 채널 및 혼합 유출 채널은 제1 측벽 및 제2 측벽을 따라 오프셋 위치에서 혼합 챔버에 연결될 수 있다. 혼합 유입 채널의 개구부의 높이와 혼합 유출 채널의 개구부의 높이는 동일할 수 있다. 혼합 유입 채널의 개구부의 폭과 혼합 유출 채널의 개구부의 폭은 동일할 수 있다.
혼합 유입 채널의 개구부 및 혼합 유출 채널의 개구부는 혼합 챔버의 상면에 인접한 각각의 제1 측벽 및 제2 벽의 높이에 배치될 수 있다. 혼합 유입 채널은 유체 교차부를 포함하는 제1 말단 및 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 제2 말단을 포함할 수 있다.
유체 교차부는 유체 교차부에서 혼합 유입 채널을 교차시키는 제1 유체 입력 채널 및 제2 유체 입력 채널을 더 포함할 수 있다. 제1 유체 채널과 제2 유체 채널은 서로에 대하여 약 180도보다 작은 각도로 유체 교차부에서 교차할 수 있다. 제1 유체 채널과 제2 유체 채널은 서로에 대하여 약 30도 초과의 각도로 유체 교차부에서 교차할 수 있다.
혼합 챔버는 제1 혼합 챔버일 수 있고, 혼합 유입 채널은 제1 혼합 유입 채널일 수 있으며, 그리고/또는 혼합 유출 채널은 제1 혼합 유출 채널일 수 있다. 상기 미세유체 장치는 제2 미세유체 혼합 장치를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 제2 미세유체 혼합 장치는, 바닥면을 정의하는 기부, 측벽 및 제2 믹싱 챔버를 둘러싸는 상부 표면을 포함하는 제2 혼합 챔버; 제2 혼합 챔버의 제1 측벽에서 제2 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 제2 혼합 유입 채널; 제2 혼합 챔버의 제2 측벽에서 제2 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 제2 혼합 유출 채널을 포함하고, 여기서 제2 혼합 챔버의 수직 치수는 제2 혼합 유입 채널의 수직 치수보다 크고, 제2 혼합 유출 채널의 수직 치수보다 크다.
제2 챔버의 제1 측벽 및 제2 측벽은 제2 혼합 챔버의 측벽과 대향 측벽일 수 있다; 상기 제2 혼합 유입 채널 및 상기 제2 혼합 유출 채널은 상기 제2 챔버의 제1 측벽 및 상기 제2 측벽을 따라 오프셋 위치에서 상기 제2 혼합 챔버에 연결될 수 있다; 제2 혼합 유입 채널의 개구부의 높이와 제2 혼합 유출 채널의 개구부의 높이는 동일할 수 있다; 그리고 제2 혼합 유입 채널의 개구부의 폭과 제2 혼합 유출 채널의 개구부의 폭은 동일할 수 있다.
미세유체 장치에 있어서, 제2 혼합 유출 채널은 제2 혼합 챔버 내로의 개구부에서 제1 말단을 포함한다.
또한 본원에 기재된 것은 캐스케이딩 미세유체 혼합 장치를 포함하는 미세유체 장치이며, 여기서 각각의 캐스케이딩 미세유체 혼합 장치는 다음을 포함할 수 있다: 혼합 챔버(예를 들어, 바닥면을 정의하는 기부, 측벽, 및 상부 표면을 포함함); 혼합 유입 채널(예를 들어, 혼합 챔버의 제1 측벽에서 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함함); 혼합 유출 채널(예를 들어, 혼합 챔버의 제2 측벽에서 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함함) 또는 이들의 임의의 조합. 혼합 챔버의 수직 치수는 혼합 유입 채널의 수직 치수보다 클 수 있고, 혼합 유출 채널의 수직 치수보다 클 수 있다. 또한, 캐스케이딩 미세유체 혼합기는 직렬로 서로 연결될 수 있으며, 따라서 일련의 제1 미세유체 혼합기 이후에 각각의 캐스케이딩 미세유체 혼합기의 혼합 유입 채널은 직렬로 이전의 미세유체 혼합기의 혼합 출구에 연결될 수 있다.
미세유체 장치는, 제1 플레이트 및 제2 플레이트; 상기 제1 플레이트와 상기 제2 플레이트 사이에 배치된 탄성층; 및 상기 제1 플레이트와 상기 제2 플레이트 사이의 미세유체 경로를 포함할 수 있고, 상기 미세유체 경로는. 상기 탄성층의 일부에 의해 분리된 고정된 부피를 각각 포함하는 복수의 블렌딩 챔버로서, 상기 탄성층의 부분은 상기 복수의 블렌딩 챔버들의 블렌딩 챔버들 사이에서 유체를 구동하도록 편향되도록 구성되는 복수의 블렌딩 챔버; 제1 미세유체 혼합기를 포함하고, 여기서 제1 미세유체 혼합기는, 제1 유체 입력 및 제2 유체 입력; 상기 제1 유체 입력 및 상기 제2 유체 입력으로부터 유체를 수용하는 유체 교차부로서, 상기 유체 교차부는 상기 제1 혼합 챔버의 제1 측면의 상부 영역 상의 제1 혼합 챔버로 개방되고, 상기 제1 혼합 챔버는 상기 유체 교차부의 깊이의 1.5배 초과인 깊이를 갖는 유체 교차부; 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 상부 영역 상의 연결 채널로서, 상기 연결 채널은 상기 제1 혼합 챔버의 깊이 미만인 깊이를 가지며, 상기 연결 채널의 개구부는 상기 유체 교차부에 대하여 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 폭을 따라 오프셋되고, 상기 연결 채널은 상기 제2 혼합 챔버의 제1 측면의 상부 영역 상의 제2 혼합 챔버로 개방되며, 또한 상기 제2 혼합 챔버는 상기 연결 채널의 깊이의 1.5배 초과인 깊이를 갖는 연결 채널; 및 제2 혼합 챔버의 제2 측면의 상부 영역에 있는 제2 혼합 챔버로부터의 출력 채널을 포함하고, 여기서 제2 혼합 챔버의 제2 측면은 제2 혼합 챔버의 제1 측면과 대향한다.
유체 교차부의 상부 표면은 제1 혼합 챔버의 상부 표면과 실질적으로 수평일 수 있다. 연결 채널의 상부 표면은 제1 혼합 챔버의 상부 표면과 제2 혼합 챔버의 상부 표면과 수평이 되도록 구성될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 미세유체 장치는 탄성층의 적어도 일부를 편향시킴으로써 유체를 블렌딩 챔버로부터 제1 미세유체 혼합기 내로 펌핑하는 하나 이상의 유체 펌프를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 미세유체 장치는 복수의 블렌딩 챔버와 제1 미세유체 혼합기 사이에 하나 이상의 유체 펌프를 포함할 수 있으며, 여기서 유체 펌프는 탄성층의 적어도 일부를 편향시킴으로써 블렌딩 챔버로부터 제1 미세유체 혼합기로 유체를 펌핑한다.
미세유체 장치는 제1 미세유체 혼합기를 포함하는 복수의 미세유체 혼합기, 및/또는 블렌딩 챔버들 사이에서 그리고 제1 미세유체 혼합기를 통해 유체를 구동하기 위해 탄성층을 편향시키도록 구성된 제1 플레이트 내로의 복수의 압력 포트를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 임의의 미세유체 장치는 제1 유체 입력과 유체 소통하는 유동 제한기를 포함할 수 있으며, 여기서 유동 제한기는 구불구불한 긴 유체 채널을 포함한다.
최종 블렌딩 챔버는 고정된 부피를 갖는 한 쌍의 블렌딩 챔버를 포함할 수 있고, 각각의 블렌딩 챔버는 제1 플레이트와 제2 플레이트 사이에 배치되고, 여기서 탄성층의 일부는 각 챔버를 제2 플레이트의 유체 접촉측과 제1 플레이트의 압력 수용측으로 분할한다.
또한 본원에 기재된 것은 치료 mRNA를 전달 매개체와 함께 제형화하는 방법이고, 상기 방법은 약 2 내지 약 20°C 사이의 온도에서 미세유체 혼합 챔버 내에서 mRNA 및 전달 매개체를 혼합하는 단계를 포함하고, 여기서 온도는 적어도 mRNA의 조성물, 전달 매개체의 조성물, 또는 이들의 조합을 사용하여 선택된다.
이들 방법 중 임의의 방법은 적어도 다음을 사용하는 온도를 선택하는 것을 포함할 수 있다: 치료 mRNA의 폴리뉴클레오티드 서열; 전달 매개체의 서열; 전달 매개체의 분자량, 치료 mRNA의 분자량, 전달 매개체의 전하, mRNA의 전하, 전달 매개체의 분자량; mRNA의 분자량, 미세유체 혼합 챔버 내의 mRNA 및/또는 전달 매개체의 유속, 및 미세유체 혼합 챔버의 치수, 또는 이들의 임의의 조합.
혼합은 미세유체 혼합 챔버를 포함하는 미세유체 장치에서의 혼합을 포함할 수 있다.
이들 방법 중 임의의 방법은 혼합 챔버의 온도를 미세유체 장치의 나머지에 대하여 약 2 내지 약 20°C 사이가 되도록 개별적으로 유지하는 것을 포함할 수 있다. 미세유체 혼합 챔버 내에서의 혼합은 mRNA 및 전달 매개체를 미세유체 장치의 혼합 챔버 내로 제1 개구부를 통과시켜 mRNA 및 전달 매개체가 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 제1 개구부의 평면 밖으로 제1 개구부의 깊이의 한 배 초과의 깊이까지 구동되도록 하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 방법은 mRNA 및 전달 매개체를 혼합 챔버의 벽에 대하여 그리고 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 제1 개구부의 깊이의 약 2.5배 초과의 깊이까지 구동시키는 것을 포함할 수 있다.
mRNA 및 전달 매개체는 혼합 챔버의 벽에 대해 그리고 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 제1 개구부의 깊이의 3배 이상의 깊이까지 구동될 수 있다. 제1 개구부의 상부는 혼합 챔버의 상부와 일치할 수 있다.
또한 본원에 기재된 혼합의 방법들은, 제1 유체 및 제2 유체를 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 제1 개구부를 통해 통과시키고, 따라서 제1 및 제2 유체는 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 제1 개구부의 평면 밖으로 제1 개구부의 깊이보다 한 배 깊은 깊이로 구동되어 혼합 유체를 형성하는 단계; 및 상기 혼합 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계로서, 상기 혼합 챔버는 약 2 내지 약 20°C 사이의 온도에서 유지되는 단계를 포함한다.
혼합의 방법은, 제1 유체 및 제2 유체를 적어도 하나의 개구부를 통해 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 통과시키고, 따라서 제1 및 제2 유체는 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 적어도 제1 개구부의 평면 밖으로 구동되는 단계; 및 상기 혼합 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계를 포함하고, 상기 혼합 챔버는 섭씨 2 내지 20°C 사이의 온도로 유지된다.
또한 본원에 기재된 혼합 방법은, 올리고뉴클레오티드 분자를 함유하는 제1 유체 및 전달 매개체 케미스트리를 함유하는 제2 유체를 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 하나 이상의 개구부를 통해 통과시키고, 그래서 제1 및 제2 유체가 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 개구부의 평면 밖으로 구동되도록 하는 단계; 상기 혼합 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계를 포함하고, 상기 혼합 챔버는 약 2 내지 약 20°C 사이의 온도에서 유지된다.
미세유체 장치 내에서 혼합하는 방법은, 제1 유체 및 제2 유체를 제1 개구부를 통해 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 통과시켜서, 제1 및 제2 유체가 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 제1 개구부의 깊이의 약 2.5배 초과의 깊이까지 구동되어 실질적으로 혼합 유체를 형성하는 단계; 및 혼합 유체를 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계로서, 여기서 유출 개구부는 제1 개구부와 대향하지만 제1 개구부로부터 오프셋되는 단계를 포함하고, 상기 혼합 챔버는 약 5 내지 약 20°C 사이의 온도에서 유지된다.
제1 개구부를 통해 제1 유체 및 제2 유체를 혼합 챔버 내로 통과시키는 것은 제1 및 제2 유체가 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 제1 개구부의 깊이의 약 2.5배 초과의 깊이로 구동되도록 상기 제1 및 제2 유체를 통과시키는 것을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 방법은 혼합 챔버의 온도를 약 5 내지 약 15°C 사이에서 유지하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 방법은 혼합 유체의 온도를 약 5 내지 약 15°C 사이에서 유지하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 방법은 혼합 유체의 온도를 약 10°C로 유지하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 방법들은 혼합 유체를 유출 개구부로부터 제2 개구부로 통과시켜 제2 혼합 챔버 내로 전달하는 것을 포함할 수 있고, 따라서 유체는 제2 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 제2 개구부의 평면 밖으로 제2 개구부의 깊이의 한 배 초과의 깊이까지 구동되어 혼합 유체를 더 혼합한다. 유체는 혼합 챔버의 벽에 대항하여 그리고 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 제1 개구부의 깊이의 약 3배 이상의 깊이까지 구동될 수 있다.
이들 방법 중 임의의 방법에서, 제1 개구부의 상부는 제1 혼합 챔버의 상부와 일치할 수 있다. 유출 개구부는 제1 개구부의 단면적과 동일한 단면적을 가질 수 있다. 혼합 챔버는 미세유체 장치의 제1 층과 제2 층 사이에 있을 수 있다. 혼합 챔버는 폭보다 큰 길이를 가질 수 있고, 길이는 제1 개구부의 폭의 약 2배 초과일 수 있다.
또한 본원에 기재된 조성물을 형성하는 방법은, 미세유체 장치에서 하나 이상의 치료 mRNA를 합성하는 단계로서, 상기 하나 이상의 치료 mRNA는 제1 유체 내에 있고 상기 하나 이상의 치료 mRNA를 위한 전달 매개체는 제2 유체 내에 있는 단계; 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체를 상기 미세유체 장치에서 혼합 챔버 내로 제1 개구부를 통해 통과시키는 단계로서, 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체는 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 상기 제1 개구부의 평면 밖으로 상기 제1 개구부의 깊이의 한 배 초과의 깊이까지 구동되며, 상기 혼합 챔버는 상기 치료 mRNA 및 전달 매개체의 혼합을 향상시키기 위해 선택된 온도로 유지되는 단계; 및 상기 혼합 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계를 포함한다. 온도는 실질적으로 일정하게 유지되는 모든 다른 파라미터들(온도 제외)과의 혼합과 비교하여 혼합을 강화(예를 들어, 증가)하도록 선택될 수 있고; 본원에 기재된 바와 같이, 이것은 동일한 수준 또는 그 이상(예를 들어, 섭씨 2도 내지 20°C 사이의 온도)으로 더 낮은 온도에서 혼합을 초래할 수 있다.
예를 들어, 혼합 챔버는 치료 mRNA 및 전달 매개체에 대한 혼합을 향상시키기 위해 선택되고 섭씨 2 내지 20°C 사이인 온도로 유지될 수 있다.
이들 방법 중 임의의 방법은 혼합 챔버의 향상된 혼합 온도를 선택하는 것을 포함할 수 있다. 강화된 혼합 온도를 선택하는 것은 시험관내 또는 생체내에서 혼합을 모델링하는 것을 포함할 수 있다. 강화된 혼합 온도를 선택하는 것은 전달 매개체 및 하나 이상의 치료 mRNA에 기초하여 약 2 내지 약 20°C 사이의 온도를 선택하는 것을 포함할 수 있다. 제1 개구부를 통해 제1 유체 및 제2 유체를 혼합 챔버 내로 통과시키는 것은 제1 및 제2 유체가 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 제1 개구부의 깊이의 약 2.5 배 초과의 깊이까지 구동되도록 제1 및 제2 유체를 통과시키는 것을 포함할 수 있다. 유체는 혼합 챔버의 벽에 대하여 구동될 수 있고, 제1 개구부의 깊이의 약 3배 이상의 깊이까지 제1 개구부로 횡단하는 평면을 밖으로 구동될 수 있다. 제1 개구부의 상부는 혼합 챔버의 상부와 일치할 수 있다. 유출 개구부는 제1 개구부의 단면적과 동일한 단면적을 가질 수 있다. 혼합 챔버는 미세유체 장치의 제1 층과 제2 층 사이에 있을 수 있다. 혼합 챔버는 폭보다 큰 길이를 가질 수 있고, 또한 길이는 제1 개구부의 폭의 2배 초과일 수 있다.
또한 본원에 기재된 치료 조성물을 형성하는 방법은, 제1 유체 내의 하나 이상의 치료 mRNA 및 제2 유체 내의 상기 하나 이상의 치료 mRNA를 위한 전달 매개체를 제1 개구부를 통해 미세유체 장치 내의 믹싱 챔버내로 통과시켜, 이에 따라 제1 및 제2 유체가 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 제1 개구부의 평면 밖으로 제1 개구부의 깊이의 한 배 초과의 깊이까지 구동되어 치료 조성물을 포함하는 혼합 유체를 형성하는 단계; 혼합을 강화하기 위해 결정된 강화된 혼합 온도에서 혼합 챔버의 온도를 유지하는 단계; 및 혼합 유체를 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계를 포함한다.
강화된 혼합 온도는 약 2 내지 약 20°C 사이일 수 있다. 유지는 하나 이상의 치료 mRNA 및/또는 전달 매개체에 대한 향상된 혼합 온도를 결정하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 방법은 시험관내 또는 생체내에서 혼합을 모델링함으로써 향상된 혼합 온도를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 이들 방법 중 임의의 방법은 약 2 내지 약 20°C 사이의 다른 온도에서 혼합하는 것과 비교하여 더 큰 혼합을 갖는 약 2 내지 약 20°C 사이의 온도를 선택함으로써 향상된 혼합 온도를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 강화된 혼합 온도는 이 온도 범위 내의 다른 온도와 비교하여 혼합이 최대 또는 그 근처에 있는 약 2-20°C의 범위 내의 온도일 수 있다. 강화된 혼합 온도는 피크(최대) 값이 아닐 수도 있지만, 피크 혼합 값에 대응하는 온도의 범위 내일 수 있다(예를 들어, 2도 이내, 1.5도 이내, 1도 이내, 0.5도 이내, 0.2도 이내, 0.2도 이내 등).
제1 개구부를 통해 제1 유체 및 제2 유체를 혼합 챔버 내로 통과시키는 것은 제1 및 제2 유체가 혼합 챔버의 벽에 대해 그리고 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 제1 개구부의 깊이의 약 2.5배 초과의 깊이까지 구동되도록 제1 및 제2 유체를 통과시키는 것을 포함할 수 있다. 유체는 혼합 챔버의 벽에 대하여 그리고 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 제1 개구부의 깊이의 약 3배 이상의 깊이까지 구동될 수 있다. 제1 개구부의 상부는 혼합 챔버의 상부와 일치할 수 있다. 유출 개구부는 제1 개구부의 단면적과 동등한 단면적을 가질 수 있다. 혼합 챔버는 미세유체 장치의 제1 층과 제2 층 사이에 형성될 수 있다. 혼합 챔버는 폭보다 큰 길이를 가질 수 있고, 길이는 제1 개구부의 폭의 2배 초과일 수 있다.
또한 본원에 기재된 혼합 방법은 다음을 포함한다: 제1 유체 및 제2 유체를 제1 개구부를 통해 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 통과시키고, 따라서 제1 및 제2 유체는 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 제1 개구부의 평면 밖으로 구동되어 제1 개구부의 깊이보다 한 배 초과의 깊이까지 구동되어 혼합 유체를 형성하는 단계; 및 혼합 유체를 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계.
본원에 기재된 혼합 방법은 제1 유체 및 제2 유체를 제1 개구부를 통해 혼합 챔버 내로 통과시켜 제1 및 제2 유체가 혼합 챔버의 벽에 대해 그리고 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 제1 개구부의 깊이의 약 2.5배 초과의 깊이까지 구동되는 단계를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 혼합 방법 중 임의의 혼합 방법은 실질적으로 완전한 혼합을 달성할 수 있는 단일 혼합 챔버(예를 들어, 박스 혼합기)만이 사용되는 단일 혼합 챔버 혼합기일 수 있다. 따라서, 이들 단일 혼합 챔버는 미세유체 장치에서 매우 작은 점유 공간(footprint)에서 높은 수준의 혼합을 달성할 수 있다. 혼합 유체는 실질적으로 혼합 챔버에 의해 혼합될 수 있고, 혼합 챔버는 제2 혼합 챔버에 연결되지 않는 단일 혼합기로서 구성될 수 있다.
예를 들어, 미세유체 장치 내에서 혼합하는 방법은 다음을 포함할 수 있다: 제1 유체 및 제2 유체를 제1 개구부를 통해 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 통과시키고, 따라서 제1 및 제2 유체는 혼합 챔버의 벽에 대해 그리고 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 제1 개구부의 깊이의 약 2.5배 초과의 깊이까지 구동되어 실질적으로 혼합 유체를 형성하는 단계; 및 혼합 유체를 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계로서, 여기서 유출 개구부는 제1 개구로부터 반대쪽에 있지만 제1 개구부로부터 오프셋되며, 여기서 혼합 유체는 혼합 챔버에 의해 실질적으로 혼합되고 혼합 챔버는 제2 혼합 챔버에 연결되지 않는 단일 혼합기로서 구성되는, 단계.
대안적으로, 이들 방법들은 혼합이 두 개 이상(예를 들어, 3, 4, 5, 6 등)의 혼합 챔버를 직렬로 링크함으로써 수행되도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 방법은 혼합 유체를 유출 개구부로부터 제2 개구부 내로 제2 믹싱 챔버 내로 통과시키는 것을 포함할 수 있고, 이에 따라 유체는 제2 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 제2 개구부의 평면 밖으로 제2 개구부의 깊이의 한 배 초과의 깊이까지 구동되어 혼합 유체를 더 혼합한다.
유체는 혼합 챔버의 벽에 대해 그리고 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 제1 개구부의 약 3배 이상의 깊이까지 구동될 수 있다. 유출 개구부는 제1 개구부의 단면적과 동일한 단면적을 가질 수 있다. 혼합 챔버는 폭보다 큰 길이를 가질 수 있고, 여기서 길이는 제1 개구부의 폭의 약 2배 초과이다. 혼합 챔버는 둥근 모서리를 가질 수 있다. 0.25 내지 5 ml/min 사이의 유속으로 혼합 챔버를 통한 유체 압력의 변화는 약 6.9 kPa 내지 약 206.8 kPa 사이일 수 있다. 혼합 챔버의 폭은 약 150 내지 약 600 ㎛ 사이일 수 있고, 혼합 챔버의 깊이는 약 150 내지 약 500 ㎛ 사이일 수 있으며, 혼합 챔버의 길이는 약 500 ㎛ 내지 약 1000 ㎛ 사이일 수 있다.
본원에 기술된 모든 방법 및 장치는, 임의의 조합으로, 본원에서 고려되며, 본원에 기술된 바와 같은 이점을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 신규한 특징들은 특히 뒤따르는 특허청구범위에 제시된다. 본 발명의 특징들 및 이점들에 대한 더 나은 이해는 예시적인 예들을 제시하는 본 발명의 원리들이 활용되는 다음의 상세한 설명 및 첨부된 도면들을 참조함으로써 얻어질 것이다:
도 1a 및 도 1b는 본 개시내용의 일부 예에 따른 혼합 장치의 개략적인 표현들이다.
도 2a 내지 도 2c는 혼합 장치의 일 예에 대한 혼합 거동을 개략적으로 도시한다.
도 2d 및 도 2e는 에탄올:물의 혼합을 도시하는 본원에 기재된 바와 같은 혼합 장치의 다른 예를 도시한다.
도 2f 및 도 2g는 에탄올:물의 혼합을 도시하는 본원에 기재된 바와 같은 혼합 장치의 다른 예를 도시한다.
도 2h 및 도 2i는 에탄올:물의 혼합을 도시하는 본원에 기재된 바와 같은 혼합 장치의 다른 예를 도시한다.
도 2j는 본원에 기재된 바와 같은 혼합 장치의 다른 예에서의 혼합을 예시한다.
도 3a는 본원에 기재된 바와 같은 혼합기(예를 들어, 혼합 장치)를 포함하는 장치(예를 들어, 미세유체 장치)의 일 예를 개략적으로 예시한다.
도 3b 및 도 3c는 본원에 기재된 바와 같은 혼합기를 포함하는 미세유체 장치의 예를 도시한다. 도 3c는 도 3b의 혼합기(혼합 장치)의 확대도를 나타낸다.
도 3d는 혼합기의 출력과 희석 완충제(dilution buffer)와의 접합부 사이의 짧은 거리를 갖는 미세유체 장치의 혼합기의 다른 예를 도시한다. 도 3e는 혼합기의 출력과 희석 완충제와의 접합부 사이에 더 긴 거리를 갖는 장치의 일례이다.
도 4는 본 개시물의 일부 예에 따른 예시적인 혼합기를 포함하는 예시적인 장치에 대해 선택된 특성들의 개략적인 표현이다.
도 5는 본 개시물의 일부 예에 따른 예시적인 혼합기 및 프로세싱 컴포넌트들을 포함하는 예시적인 장치의 개략적인 표현이다.
도 6은, 일 예에서, 본원에 기재된 바와 같은 혼합 장치를 이용한 혼합에 대한 온도(예를 들어, 냉각)의 효과를 예시하는 그래프이다.
도 7a 내지 도 7d는 상이한 구성의 혼합 장치의 예를 도시한다. 도 7a는 1-챔버를 혼합 장치를 도시한다. 도 7b는 본원에 기술된 바와 같은 세 개의 직렬로 연결된 혼합기를 도시한다. 도 7c는 본원에 기술된 바와 같이 직렬로 연결된 6개의 혼합기의 예를 도시한다. 도 7d는 본원에 기술된 바와 같이 직렬로 연결된 12개의 혼합기의 예를 도시한다.
도 8은 혼합기 내 증착을 나타내는 3개의 직렬로 연결된 혼합기를 포함하는 혼합 장치를 예시하는 사진이다.
도 9a 및 도 9b는 상이한 크기의 3개의 직렬로 연결된 혼합기("3 박스" 혼합기)를 갖는 혼합 장치의 제1 예를 도시한다. 도 9a에서 혼합 장치의 각 혼합기는 250 ㎛ × 200 ㎛ × 500 ㎛의 박스를 형성한다. 도 9b에서, 혼합 장치의 각 혼합기는 도 9a에 도시된 장치에 비해 2배 확장되고, 따라서 각 혼합기를 형성하는 각 박스는 500 ㎛ × 400 ㎛ × 1000 ㎛이다.
도 9c는 도 9b에 도시된 더 큰(scaled up) 혼합 장치("3 박스 L")와 도 9a에 도시된 혼합 장치("3 박스")의 혼합 효과를 비교한 그래프이다. 막대 그래프는 Z-평균 값, 왼쪽에는 스케일을 보여주고, 점은 다분산 지수(PDI)를 보여주며 오른쪽에는 스케일을 보여준다.
도 10a는 본 명세서에 기재된 바와 같이 직렬로 연결된 3개의 혼합기를 포함하는 혼합 장치를 도시한다. 도 10b는 도 10a에 도시된 것과 유사한 혼합 장치를 도시하지만, 모서리 영역이 둥글게 되어 있고, 이는 혼합기 내의 데드 영역(유체 흐름이 거의 없는 영역)을 감소시킬 수 있고, 일부 예에서는 제거될 수도 있다.
도 11a 및 도 11b는 90도 초과이지만 180도 미만의 각도로 직렬로 연결된 3개의 혼합기를 갖는 혼합 장치의 예를 도시한다. 도 11a는 혼합 장치의 상부 사시도를 도시하고, 도 11b는 혼합 장치의 상부(top) 영역을 통한 단면도를 도시한다. 도 11a 및 도 11b에서 인접한 혼합기 사이의 각도는 135도이다.
도 11c는 135도 각도를 갖는 혼합 장치(도 11a-11b에 도시된 바와 같이 "3 박스 각도") 및 곡선형 혼합 장치(도 10a-10b에 도시된 바와 같이 곡선형 3 박스 곡선")를 포함하는 혼합 장치의 다양한 구성의 혼합 효과를 나타내는 그래프로서, 직렬로 연결된 3개의 혼합기("3 박스")를 갖는 도 7b에 도시된 바와 같은 혼합 장치 또는 단일 혼합기("1 박스")를 갖는 도 7a에 도시된 바와 같은 혼합 장치와 비교한 그래프이다. 도 11c에서, 막대 그래프는 Z-평균값, 좌측에 스케일을 보여주는 반면, 점들은 다분산 지수(PDI)를 보여주고, 우측에 스케일을 나타낸다.
도 12a는 본원에 기재된 바와 같이, 직렬로 연결된 3개의 혼합기를 포함하는 혼합 장치의 다른 예를 도시한다. 도 12b는 더 좁은 높이 채널로부터 혼합기의 더 깊은 박스로 들어가는 스텝(step)을 포함하지 않는 장치의 예를 도시한다.
도 12c는 도 12a("3 박스")에 도시된 바와 같은 혼합 장치를 통한 다중 실행 또는 도 12b("3 박스 평면")에 도시된 바와 같은 선형 혼합 채널을 통한 (혼합으로 인한) 입자 크기를 나타내는 그래프이다. 도 12b와 비교하여, 도 12a의 혼합 장치에서 눈에 띄게 더 작은 입자 크기(따라서 보다 효율적인 혼합)를 보여준다.
도 13은 도 7b, 9a 및 10a에 도시된 것과 유사한 3개의 혼합기("3 박스" 혼합기)를 갖는 혼합 장치를 통한 유속의 효과를 나타내는 그래프로서, 더 높은 유속이 더 작은 입자 크기를 초래하였고, 손 혼합과 비교하여 눈에 띄게 더 나은 혼합을 가져왔다는 것을 보여준다. 도 13에서, 막대 그래프는 부피 평균값, 왼쪽에 스케일을 보여주고, 점들은 다분산 지수(PDI)를 보여주며, 우측에 스케일을 보여준다. 1ml/min의 인스턴스 4개, 2ml/min의 인스턴스 4개, 4ml/min의 인스턴스 2개가, 한 손 혼합 샘플과 함께 표시된다.
도 14a 및 도 14b는 투석기(dialyzer)의 일 예를 도시하며, 각각 사시도 및 단면도로 도시되어 있다.
도 15는 도 14a-14b에 도시된 것과 유사한 투석기의 에지 영역의 일 예의 단면도이다.
도 16은 본원에 기술된 바와 같은 투석기의 일 예를 예시하며, 장치를 통한 예시적인 유속(flow velocity)을 도시한다.
도 17a-17c는 본 명세서에 도시된 바와 같은 투석기 장치의 다른 예를 통한 유속의 예시들로서, 장치를 통한 유속을 도시한다.
도 18은 본원에 기재된 바와 같은 농축기(concentrator)의 예이다.
도 19는 혼합(하나 이상의 와류 혼합 챔버 사용), 투석, 및 농축 모두를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 미세유체 경로 장치의 예를 개략적으로 도시한다.
도 20은 본 개시내용의 일부 실시예에 따른 미세유체 혼합기(예를 들어, 박스 혼합기), 제형화 요소, 및 농축기를 포함하는 미세유체 장치의 압력 특성의 개략적인 표현이다.
일반적으로, 본원에 기재된 것은 치료 폴리뉴클레오티드를 포함하나 이에 한정되지 않는 유체 혼합물을 처리하는 장치(예를 들어, 시스템, 디바이스 등) 및 방법이다. 특히 본원에 기재된 혼합 장치는 이전에 기술된 미세유체 혼합기보다 적은 미세유체 공간을 사용하여, 미세유체 장치 내의 물질을 보다 신속하고 효율적으로 혼합할 수 있다. 본원에 기재된 임의의 혼합 장치는 하나 이상의 혼합기를 포함할 수 있으며, 이는 박스 혼합기 또는 와류 혼합기로 지칭될 수 있고; 이는 직렬로 연결될 수 있으며 미세유체 장치의 일부로서 포함될 수 있다. 예를 들어, 임의의 이들 장치 및 방법은 폐쇄 경로 미세유체 장치 및 방법의 일부로서 사용될 수 있으며, 이는 수동 처리를 최소화하고, 일부 예에서는 심지어 수동 처리를 제거하도록 구성될 수 있다. 폐쇄 경로 장치 및 방법은 실질적으로 무균 환경을 제공할 수 있고, 초기 입력(예를 들어, 템플레이트(template))으로부터 출력(복합 치료제(compounded therapeutic)으로 처리하기 위한 멸균 경로를 형성할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로"는 대부분 또는 본질적으로 전부/본질적으로 완전하게(예를 들어, 90% 초과, 95% 초과, 97.5% 초과, 99% 초과, 99.5% 초과, 99.9% 초과 등)를 지칭할 수 있고, 모두 또는 완전히를 포함할 수 있다. 예를 들어, "실질적으로 혼합된"은 대부분 또는 완전히 혼합되는 혼합물, 즉 균질성으로 혼합되는 혼합물을 의미할 수 있다. 장치 내로의 물질 입력(뉴클레오티드 및 임의의 화학적 성분)은 멸균될 수 있고, 사실상 임의의 수동 상호작용을 필요로 하지 않으며 시스템 내로 입력될 수 있다. 본원에 기재된 혼합 장치는 미세유체 장치를 사용하여 조성물을 형성 및/또는 혼합하기 위해 이들 성분들의 완전하고 철저한 혼합을 허용할 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 혼합 방법 및 장치는 높은 수준의 재현성으로 빠른 사이클 시간에서 치료제를 생성하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 혼합 방법 및 장치는 미세유체 장치가 단일 통합 장치에서, 하나 이상의 치료 조성물(치료 폴리뉴클레오티드를 포함하나 이에 한정되지 않음)의 합성, 정제 및 조제(compounding)를 제공하도록 허용할 수 있다. 이들 처리 단계의 전부 또는 일부는 파손되지 않은 유체 처리 경로에서 수행될 수 있으며, 이는 하나 또는 일련의 소모성 미세유체 장치(들)로서 구성될 수 있고, 이는 또한 미세유체 경로 칩, 미세유체 경로 플레이트, 프로세스 칩, 바이오칩, 또는 프로세스 플레이트로서 지칭될 수 있다. 이것은 치료 시점(예 : 병원, 클리닉, 약국 등)에서 조제를 포함하여 환자 특정 치료제를 합성하는 것을 허용 할 수 있다.
장치의 작동 동안, 유체 경로는 깨지지 않은 채로 남아있을 수 있고, 오염은 유체 유동 측정, 혼합 모니터링 등을 포함하는 비접촉 모니터링(예를 들어, 광학적 모니터링)에 의해 실질적으로 제거될 수 있고, 유체 챔버 및 채널의 반대편에 있는 편향가능한 막으로부터 가해진 압력을 사용하여 정확한 미세유체 양(미터링, 혼합 등)을 조작함으로써 실질적으로 제거될 수 있다.
이러한 장치들 및 방법들은 현장 진단(Point-of-Care)에서 사용하기 위해 구성될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 장치는 하나 이상의 치료 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, mRNA, 마이크로RNA, DNA 등)를 포함하는 맞춤형 치료 조성물을 제조하도록 구성될 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 방법 및 장치는 확장 가능한 폴리뉴클레오티드 제조, 단일 환자 투여량의 생산, 오염을 제한하기 위한 접점의 제거, 임상 제조 요건을 충족하기 위한 입력 및 공정 추적, 및 치료제를 위한 현장 진단(POS: point-of-care) 동작에서의 사용을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 미세유체 기구 및 공정은 주요한 이점을 제공할 수 있다.
일반적으로, 본원에 기재된 장치는 미세유체 장치일 수 있다. 일부 예에서, 이들 미세유체 장치는 생체분자 생성물, 예를 들어, 비제한적으로 치료 폴리뉴클레오티드를 처리하기 위한 폐쇄 경로 미세유체 장치를 포함할 수 있으며, 이는 생체분자 생성물의 혼합 및 제형화(예를 들어, 선택된 담체 또는 매개체와 결합)를 포함할 수 있다. 이들 장치는 하나 이상의 미세유체 장치 상에서 동작하도록 구성될 수 있다. 미세유체 장치는 하나 이상의 미세유체 장치(예를 들어 블렌딩 칩, 제형 칩 등)를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 혼합 장치는 놀랍게도 효과적이며, 미세유체 유로를 따라 구현될 수 있다. 이들 혼합 장치는 편향가능한 막에 의해 분리된 물질의 한 쌍의 층 내에 또는 그 사이에 있는 미세유체 유체 경로 장치의 일부일 수 있다. 혼합 장치를 포함하는 유체 경로는, 편향가능한 막의 일측에 형성될 수 있고(예를 들어, 막의 일측에 제1 층 또는 층을 형성함으로써), 막은 혼합 장치의 상부를 형성할 수 있다; 막의 반대쪽에 플레이트는 평탄할 수 있다. 일부 예들에서, 편향가능한 막의 반대쪽에 있는 플레이트는 절단될 수 있고, 혼합기의 반대편에 챔버를 형성할 수 있으며, 이는 혼합기 내로 및/또는 상부 챔버 내로, 예를 들어, 유체를 구동하기 위해 막의 편향을 허용하도록 압력 채널에 연결될 수 있다.
본 명세서에 설명된 혼합 장치는 하나 이상의 개별 혼합기를 포함할 수 있으며, 이는 직렬로 배열될 수 있고 더 작은 높이 및/또는 폭을 갖는 채널들에 의해 연결될 수 있다. 혼합기는 혼합 요소, 박스 혼합기, 또는 와류 혼합기로 지칭될 수 있다. 이들 혼합기의 예는 본원에 더욱 상세히 기재되어 있다. 따라서, 하나 이상의 혼합기를 포함하는 혼합 장치는 집합적으로 "미세유체 혼합 장치", "박스 혼합 장치" 또는 "와류 혼합 장치" 또는 단순히 "혼합 장치"로서 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 혼합기는 와류 혼합 챔버(예를 들어, "박스" 또는 일련의 유동적으로 연결된 박스) 내의 와류 혼합을 채용하여 미세유체 유로를 따라 매우 작은 거리에 걸쳐 보다 균일하게 혼합 유체 혼합물을 수득하기 위해 유체 물질의 불균일한 유입 스트림 또는 펄스를 효율적으로 혼합할 수 있다. 이는 광범위한 유체 혼합물에 걸쳐 달성될 수 있다. 혼합되는 유체 중 하나 이상은 약물 물질 등을 둘러싸는 나노입자와 같은 입자를 더 포함할 수 있다. 효율적인 혼합은 또한 아래에서 상세히 논의되는 바와 같이, 혼합을 위해 도입된 유체 내에 혼입된 성분들의 매우 다양한 비율에 걸쳐 얻어질 수 있다. 본원에 기재된 혼합 장치의 일부 예에서, 유체는 혼합 장치의 챔버 내에서 와류를 형성하는 것으로 여겨지며, 따라서 아래에 제공된 유체 모델링에 예시된 바와 같이 유체 흐름의 방향은 원형, 와류 패턴으로 그 자체로 다시 이중화될 수 있다. 따라서, 이들 혼합 장치는 와류 혼합기 또는 와류 혼합 챔버로 지칭될 수 있다. 이들을 와류 혼합 또는 와류 혼합 챔버로서 본원에 기재된 혼합 및 혼합 장치로 언급하는 것은 이들 방법 및 장치를 특정 작동 이론으로 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다.
도 1a는 서로 오프셋되고 함께 결합될 수 있는 하나 이상의 물질(예를 들어, 생체분자 생성물(들), 완충제(buffers), 담체, 보조 성분)을 수송하도록 구성된 두 개의 유체 유입 채널(103 및 105)을 갖는 미세유체 혼합 장치(100)를 도시한다. 비록 두 개의 유입 채널들이 도시되어 있지만, 3개 이상(4, 5, 6 등)이 사용될 수 있고, 동일한 혼합기 상에서 수렴될 수 있다. 혼합되는 유체는 양압 하에서 유입 채널을 통과할 수 있다. 이러한 압력은 일정하고, 가변적이며, 증가하고, 감소하고, 및/또는 맥동적일 수 있다. 혼합 장치는 입력 말단과 출력 말단 사이의 미세유체 유로를 따라 배치되도록 구성되며, 여기서 혼합 및 제형화된 생체분자 생성물은 미세유체 유로 및 장치로부터 내보내질 수 있다. 미세유체 장치는 제1, 또는 상부, 플레이트 및 제2, 또는 하부 플레이트를 가질 수 있다. 상기 미세유체 유로 및 미세유체 요소(혼합기, 펌프 등)는 그 사이에 형성될 수 있으며, 임의의 적절한 방식으로 가공, 성형 또는 제조될 수 있다. 미세유체 유로는 유로를 따라 하나 이상의 폭을 가질 수 있고, 하나 이상의 수직 치수를 가질 수 있다. 일반적으로, 미세유체 경로를 정의하는 상부 표면은 장치의 미세유체 유로 전체에 걸쳐 동일한 레벨에 있을 수 있다.
도 1a에서, 미세유체 혼합 장치는 2개의 유동 채널(103, 105)로부터 유체를 수용하고, 2개의 유동 채널은 각각 약 50 내지 약 500 ㎛ 사이(예를 들어, 약 50 내지 약 400 사이, 약 50 내지 약 300 사이, 약 50 내지 약 300, 약 50 내지 약 200 사이, 약 170 ㎛, 약 150 ㎛, 약 110 ㎛, 약 100 ㎛, 약 80 ㎛, 약 60 ㎛, 약 50 ㎛ 등)의 폭을 가질 수 있다. 채널들은 동일한 폭(및/또는 단면 직경)을 가질 수 있거나, 상이한 폭(및/또는 단면 직경)을 가질 수 있다. 채널들(103, 105)은 약 20 내지 약 200 ㎛ 사이(예를 들어, 약 200 ㎛, 약 175 ㎛, 약 150 ㎛, 약 125 ㎛, 약 100 ㎛, 약 75 ㎛, 약 60 ㎛, 약 50 ㎛, 약 40 ㎛, 또는 그 사이의 임의의 값)의 수직 치수를 가질 수 있다. 두 채널(103, 105)은 유체 교차부(109)에서 교차하여, 유체의 두 스트림을 함께 병합한다. 채널들은 각도(107)로 만난다. 각도(107)는 약 180도 미만(예를 들어, 5도 내지 179도 사이, 10도 내지 160도 사이, 15도 내지 145도 사이, 30도 내지 120도 사이 등)일 수 있다. 일부 예에서, 각도(107)는 약 30도 이상일 수 있다(예를 들어, 각도(107)는 약 35도, 약 40도, 약 50도, 약 60도, 약 75도, 약 90도, 약 100도, 약 120도, 약 145도, 약 160도, 또는 그 사이의 임의의 값일 수 있다).
유체 교차부(109)를 떠나는 병합된 채널은, 예를 들어, 약 50 ㎛ 내지 약 200 ㎛ 사이(예를 들어, 약 50 내지 약 180 사이, 약 50 내지 150 사이, 약 50-140 사이, 약 50-130 사이, 약 50-120 ㎛ 사이, 약 110 ㎛, 약 100 ㎛ 사이, 약 80 ㎛, 약 60 ㎛, 또는 약 50 ㎛ 등)의 폭을 가질 수 있다. 병합된 채널은 혼합 유입 채널이고, 입구 수직 치수(들)의 하나 이상(예를 들어, 모두)과 일치하는 수직 치수, 예를 들어, 약 100 ㎛, 약 75 ㎛, 약 60 ㎛, 약 50 ㎛, 약 40 ㎛, 또는 이들 사이의 임의의 값을 가질 수 있다. 혼합 유입 채널은 유체 교차부를 포함하는 제1 말단 및 와류 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 제2 말단을 갖는다. 혼합 유입 채널은 와류 혼합 챔버(115)로 진입하며, 여기서 채널은 와류 혼합 챔버(115)의 측벽을 통해 와류 혼합 챔버(115) 내로의 혼합 유입 개구부(111)를 갖는다.
와류 혼합 챔버(115)의 수직 치수(121)가 혼합 유입 채널 개구부(111)의 수직 치수(119)보다 크도록 와류 혼합 챔버(115)의 수직 치수(121)를 증가시키고, 일부 예에서는 혼합 유출 채널의 개구부(113)의 수직 치수(123)보다 크게 하는 것은, 놀랍게도 향상된 혼합을 초래한다. 도 1b는 미세유체 혼합 유닛(130)의 일 예를 나타낸다. 와류 혼합 챔버의 일 예는 혼합 챔버(115) 및 유입 채널 개구부 둘 다에 대해 공통된 상부 표면을 제공하며, 이것은 따라서 인입 유체가 하부 표면을 향해 수직으로 떨어지도록 강제한다. 추가적으로, 와류 혼합 챔버(115)는 유체가 혼합 유출 채널의 유출 개구부(113)에서 와류 혼합 챔버(115)를 빠져나가도록 구성될 수 있다. 유출 개구부는 혼합 챔버 내로의 개구부(111)와 유사하게 구성될 수 있으며, 예를 들어, 이 예에서 개구부(113)의 수직 치수는 와류 혼합 챔버(115)의 수직 치수보다 작고, 와류 혼합 챔버와 동일한 상부 표면을 공유할 수 있다; 출구의 높이 및/또는 단면적은 유입 개구부(111)의 그것과 동일할 수 있다. 와류 혼합 챔버(115)를 빠져나가기 위해, 유체는 측방뿐만 아니라 위쪽으로 이동하도록 강제된다; 유입 개구부 및 유출 개구부(111, 113)는 또한 와류 혼합 챔버(115)의 대향 측면(및 도 1b에서 반대 벽 상)에 배치된다. 일부 예에서, 개구부들(111, 113)은 와류 혼합 챔버(115)의 측벽을 통해 수직으로 배치되어, 개구부들(111, 113)의 상한(예를 들어, 혼합 유입 채널 및 혼합 유출 채널을 정의하는 상면)이 와류 혼합 챔버(115)의 상면과 동일한 수직 치수에 있다. 개구부(111, 113)는 와류 혼합 챔버(115)의 대향 측벽 상에 추가로 배치되고, 서로 수평으로 오프셋된다. 유체는 박스의 수평축 주위에 와류를 형성하도록 강요되고, 혼합 유출 채널의 개구부(111)에서 개구부(113)로 이동함에 따라 강하게 혼합된다. 일반적으로, 유출 개구부는 유입 개구로부터 오프셋되어 유체가 입구와 반대되는 챔버의 측벽으로부터 편향되고 혼합의 일부로서 바닥면을 향해 "아래로" 편향되도록 한다.
일반적으로, 와류 혼합 챔버(115)는 바닥면을 정의하는 기부(base), 하나 이상의 측벽, 및 와류 혼합 챔버를 둘러싸는 상부 표면을 갖는다. 상기 와류 챔버는 직사각형, 타원형, 원형, 육각형 등의 형상을 가질 수 있다; 측벽은 만곡될 수 있다(예를 들어, 그것이 연결되는 가장 짧은 측벽의 길이의 0.01배에서 0.5배 사이인 곡률 반경(127)을 가짐). 언급된 바와 같이, 혼합 유입 채널 및 혼합 유출 채널은 각각 와류 혼합 챔버의 제1 및 제2 측벽에서 와류 혼합 챔버 내로 각각 개방된다. 와류 혼합 챔버(115, 120)의 크기 및 혼합 유입/혼합 유출 채널은 특정 전체 유속 또는 유속 범위에 대한 효율적인 혼합을 제공하도록 선택될 수 있다.
일부 예에서, 혼합 유입 채널 및/또는 혼합 유출 채널은 각각 약 50 내지 약 200 ㎛ 사이(예를 들어, 약 50 내지 170 ㎛, 약 170 ㎛, 약 110 ㎛, 약 100 ㎛, 약 80 ㎛, 약 60 ㎛, 약 50 ㎛ 등)의 폭을 가질 수 있다. 혼합 유입 채널 및/또는 혼합 유출 채널은 각각 약 75 ㎛, 약 60 ㎛, 약 50 ㎛, 약 40 ㎛, 또는 그 사이의 임의의 값의 수직 치수를 가질 수 있다. 일부 예에서, 혼합 유입 채널 및 혼합 유출 채널은 서로 동일한 폭 및 동일한 높이를 가질 수 있다.
혼합 어셈블리는 도 1a에 도시된 바와 같이, 후속 와류 혼합 챔버의 입구가 이전의 와류 혼합 챔버의 출구에 링크되도록 함께 연결되는 복수의 와류 혼합 챔버를 포함할 수 있다; 연결 채널(132)은 각각의 와류 혼합 챔버 사이에 연결될 수 있다. 미세유체 와류 혼합 유닛은 동일한 형상 및/또는 치수를 가질 수 있거나 상이한 형상 및/또는 치수일 수 있다.
일부 예에서, 미세유체 와류 혼합 유닛(들)(130)은 약 250 ㎛ 내지 약 1100 ㎛ 사이의 길이(예를 들어, 약 300 ㎛, 약 350 ㎛, 약 400 ㎛, 약 500 ㎛, 약 600 ㎛, 약 1000 ㎛, 약 1100 ㎛, 또는 그 사이의 임의의 길이)를 가질 수 있다. 와류 혼합 챔버는 약 175 ㎛ 내지 약 600 ㎛ 사이의 폭(예를 들어, 약 200 ㎛, 약 250 ㎛, 약 275 ㎛, 약 400 ㎛, 약 500 ㎛, 약 600 ㎛, 또는 그 사이의 임의의 폭)을 가질 수 있다. 일부 예에서, 챔버는 수직 치수에서 약 125 ㎛ 내지 약 500 ㎛ 사이의 높이(예를 들어, 약 125 ㎛, 약 150 ㎛, 약 170 ㎛, 약 200 ㎛, 약 250 ㎛, 약 300 ㎛, 약 400 ㎛, 약 500 ㎛, 또는 그 사이의 임의의 높이)를 가질 수 있다. 언급된 바와 같이, 일부 예에서, 와류 혼합 챔버의 모서리는 둥글게 될 수 있고, 모서리는 약 50 ㎛ 내지 약 90 ㎛, 또는 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 약 75 ㎛, 약 80 ㎛, 약 90 ㎛, 또는 그 사이의 임의의 반경의 곡률 반경(127)을 가질 수 있다. 와류 혼합 챔버 및 혼합 유입/유출 채널의 치수는 간단한 가공을 허용하고 작은 거리 내에서 혼합을 극대화하면서 유체 압력(델타 P)의 변화를 최소화하도록 선택될 수 있다. 미세유체 칩 표면적의 효율적인 사용 또한 설계 고려 사항에 포함된다. 예를 들어, 혼합/크기 선택 인자는 혼합 유입/유출 채널의 높이의 약 2배에서 약 5배 사이(예를 들어, 약 2배, 3배, 4배, 5배, 약 2배 내지 약 4배 등)인 와류 혼합 챔버 높이를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 와류 혼합 챔버 높이는 혼합 유입/유출 채널의 높이의 약 3배이다. 와류 혼합 챔버의 측벽의 길이는 혼합 유입/유출 채널의 폭의 약 2배 이상(예를 들어, 약 2배, 약 3배, 약 4배, 약 2배 내지 약 5배 사이, 약 2배 내지 약 4배 사이)일 수 있다.
일반적으로 본원에 제공된 혼합 챔버의 치수 사양은 예시적이다; 예를 들어, 상기 제공된 치수는 약 0.1 내지 10 ml/min 사이(예를 들어, 약 0.2 ml/min 내지 약 5 ml/min 사이, 약 0.5 ml/min 내지 약 4 ml/min 사이)의 유속을 갖는 혼합기에 사용될 수 있다. 본원에 기술된 치수들은 특정 인가된 압력(예를 들어, 약 6.99 kPa 내지 약 206.8 kPa 사이)에 대해 동일한 와류 유동(예를 들어, 등가 혼합)을 달성하기 위해 더 크거나 더 작은 유속(예를 들어, 상이한 치수 값들에서)을 제공하기 위해 위 또는 아래로 스케일링될 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 치수들은 상이한 유속들을 허용하기 위해 스케일링(예를 들어, 이들 구조물들의 스케일링)될 수 있다.
예를 들어, 미세유체 혼합 장치는 혼합 유입 채널, 미세유체 와류 혼합 챔버 및 혼합 유출 채널을 포함할 수 있으며, 여기서 혼합 유입 및 혼합 유출 채널은 약 100 ㎛의 폭 및 약 50 ㎛의 혼합 유입/유출 채널(들)의 기부로부터의 수직 치수를 갖는다; 와류 혼합 챔버는 길이 350 ㎛, 폭 250 ㎛, 높이 150 ㎛, 및 챔버의 둥근 모서리에서 곡률 반경 약 75 ㎛를 갖는다. 따라서 혼합 유입 개구부(111)는 반대쪽350 ㎛ 길이의 측벽을 따라 혼합 유출 개구부(113)로부터 수평으로 떨어진 350 ㎛ 길이의 측벽을 따라 약 150 ㎛까지 오프셋된다.
다른 예에서, 미세유체 혼합 장치는 혼합 유입 채널, 미세유체 와류 혼합 유닛 및 혼합 유출 채널을 포함할 수 있고, 여기서 혼합 유입 및 혼합 유출 채널은 약 150 ㎛의 폭 및 약 50 ㎛의 혼합 유입/유출 채널(들)의 기부로부터의 수직 치수를 가질 수 있다; 와류 혼합 챔버는 길이 500 ㎛, 폭 250 ㎛, 높이 150 ㎛, 및 챔버의 둥근 모서리에서 곡률 반경 약 75 ㎛를 갖는다. 따라서 혼합 유입 개구부(111)는 반대쪽 500 ㎛ 길이의 측벽을 따라 혼합 유출 개구부(113)로부터 수평으로 떨어진 500 ㎛ 길이의 측벽을 따라 약 200 ㎛까지 오프셋된다.
언급된 바와 같이, 와류 혼합 유닛(130)은 도 a에 도시된 한 쌍의 와류 혼합 유닛과 유사하게, 제2(또는 그 이상의) 와류 혼합 유닛과 쌍을 이루는 미세유체 유로를 따라 배치될 수 있다. 제2 와류 혼합 유닛은 제1 와류 혼합 유닛과 유사하게 구성될 수 있다. 즉, 와류 혼합 챔버(115 및 120)는 서로 동일한 치수를 가질 수 있으며, 상기와 유사한 와류형성(vortexing) 및 혼합 특성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 각각의 혼합 유입 및 유출 채널은 다음과 같이 관련될 수 있다: 제1 와류 혼합 유닛의 제1 혼합 유출 채널은 제1 와류 혼합 챔버(115) 내로의 개구부(113)를 포함하는 제1 말단, 및 제2 와류 혼합 유닛의 제2 와류 혼합 챔버(120) 내로의 개구부(131)를 포함하는 제2 혼합 유입 채널을 포함하는 제2 말단을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 와류 혼합 유닛의 제2 혼합 유출 채널은 상기 제2 와류 믹싱 챔버(120)내로의 개구부(133)에서 제1 말단 및 미세유체 경로를 따라, 믹싱 장치로부터 출구(117)에서 제2 말단을 갖는다. 두 개의 미세유체 와류 혼합 유닛의 쌍은 압력 강하(Delta P)를 최소화하도록 설계될 수 있고, 전술한 바와 같이 350㎛ 길이, 250㎛ 폭 및 150㎛ 높이의 와류 챔버를 갖는 더 작은 한 쌍의 혼합 유닛의 경우, 0.5 ml/min 유속에서 한 쌍당 델타 P는 약 10.3 kPa(예를 들어, 약 6.9 kPa 내지 약 206.8 kPa 사이, 약 6.9 kPa 내지 약 172.4 kPa 사이, 약 6.9 kPa 내지 약 106.0 kPa 사이, 약 6.9 kPa 내지 약 103.4 kPa 사이, 약 6.9 kPa 내지 약 68.9 kPa 사이, 약 6.9 kPa 내지 약 34.5 kPa 사이 등)일 수 있다. 챔버가 길이 500 ㎛, 폭 250 ㎛ 및 깊이 150 ㎛인 더 큰 치수를 갖는 한 쌍의 와류 혼합 유닛은 약 2.4 psi(16.5 kPa)의 1 ml/min 유속으로 델타 P를 갖는다.
일부 예에서, 제3 또는 제4 미세유체 와류 혼합 유닛(들)은 도 3a에 도시된 바와 같이, 2단계 혼합 장치를 제공하기 위해 미세유체 유로를 따라 포함될 수 있다. 혼합 유닛(330)의 제1 사슬화된 그룹은 제1 스테이지이다; 이 혼합 생성물은 이어서 제2 스테이지에서 혼합 유닛(331)의 제2 그룹과 결합될 수 있다. 추가적인 미세유체 와류 혼합 유닛은 전술한 미세유체 와류 혼합 유닛처럼 구성될 수 있다. 일반적으로, 각각의 개별 와류 혼합 유닛은 동일한 특징 및 치수, 또는 상이한 치수를 가질 수 있다. 도 3a에서, 제1 스테이지(330)는 도시된 바와 같이 연결될 수 있는 4개의 혼합 유닛(예를 들어, 두 쌍의 혼합 유닛)을 포함한다. 예를 들어, 제2 혼합 유출 채널의 제2 말단은 제3 혼합 유입 채널 및 제3 와류 혼합 챔버 내로의 개구부와 연속된다. 제3 혼합 유출 채널은 제3 와류 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 제1 말단 및 제4 혼합 유입 채널일 수 있고 제4 와류 챔버 내로의 개구부인 제2 말단을 포함할 수 있다. 제4 혼합 유출 채널은 제4 와류 혼합 챔버 내로의 개구부일 수 있는 제1 말단 및 미세유체 혼합 장치로부터의 출력일 수 있는 제2 말단을 가질 수 있다.
이제 도 2a-2c로 돌아가서, 도 2a는 도 1a의 혼합 장치(100)와 유사하고, 한 쌍의 미세유체 와류 혼합 유닛(130)을 갖는 미세유체 혼합 장치(200)에 대한 유동 궤적 모델링을 보여주며, 미세유체 혼합 장치의 혼합 능력을 입증한다(등분 에탄올(화살표 255)과 물(화살표 257)의 혼합을 혼합 분수에 의해 도시함). 화살표의 음영은 혼합 분율을 나타낸다. 도 2a에 제1 입구(203)에서 도입된 에탄올 및 제2 입구(205)에서 도입된 물의 1:1 혼합물에 대한 사정 유동 모델이 도시된다. 화살표에 의해 나타낸 미세유체 유로를 따라 물에 대한 에탄올의 부피 분율은 와류 혼합기에서의 실질적인 혼합을 나타낸다. 입구(203)는 100% 부피의 에탄올 분획을 나타내도록 표지되고, 반면에 제2 입구(205)는 에탄올이 존재하지 않음을 보여주기 위해 표지된다. 유체 교차부(209)에서, 유동(flow)은 영역(204)에 의해 표시된 바와 같이, 많은 혼합 없이 층상으로 이동하며, 이는 뚜렷하고 혼합되지 않은 에탄올 및 물의 흐름을 보여준다. 그러나 백색 타원형에 의해 둘러싸인 영역(206)은 유체 흐름이 와류 혼합 챔버(215)(이는 일반적인 미세유체 와류 혼합 유닛(130)의 115, 120과 같을 수 있음)로 캐스케이드될 때 에탄올의 농도의 급격한 변화를 보여주며, 여기서 유동(flow)의 수성 에지는 이제 에탄올의 약 0.1667 분율(v/v)이다. 유동이 혼합 유출 개구부 영역(208)에 도달함에 따라, 유동은 이제 에탄올의 거의 동등한 부피 분율을 포함하고, 영역(212) 내의 유동(화살표(259)의 나머지 부분은 에탄올의 0.5000 혼합물(v/v)이다. 도 2b는 유사한 실험에 대한 표현을 도시하며, 미세유체 경로를 따른 제1 및 제2 와류 혼합 유닛(215, 220) 둘 내의 측면도를 도시한 것으로, 둘 다 일반적인 미세유체 와류 혼합 유닛(130)의 115, 120과 같을 수 있다. 도 2b의 측면도는 와류 혼합 챔버(215)를 빠져나가기 위해, 유체가 강제로 유입되도록 하는 와류 운동을 보다 명확하게 보여준다. 1:1 에탄올:물 v/v의 유동은 와류 혼합 챔버(215)로부터의 혼합 유출 채널의 개구부(211)에서 0.4167 내지 0.5833 에탄올/물 v/v 사이의 어딘가에 실질적으로 혼합되는 것으로 도시될 수 있다. 이 예에서, 0.667만큼 높은 부피 분율이 여전히 존재하는 214에 작은 영역이 있지만, 대부분의 영역(216)에 걸쳐, 0.4167 내지 0.5833 에탄올/물 v/v 비율이 우세하다. 제2 와류 혼합 유닛(226)은 한 쌍의 미세유체 와류 혼합 유닛으로부터 제2 출력(217)에서 에탄올/물을 완전히 혼합하기 위하여 와류 혼합 챔버(220) 내에서 최종 혼합을 위해 사용될 수 있다. 와류 혼합 챔버 내에서, 챔버의 배열은 도 2b에 도시된 바와 같이, 유동이 챔버의 바닥을 향해 아래로 향하는 혼합을 허용한다. 아래에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 강화된 혼합 온도는 기하학적 구조, 특히 챔버의 깊이, 및 유속을 교정함으로써 결정될 수 있으며, 단일 와류 혼합 챔버에서 거의 완전한 혼합을 허용한다.
또 다른 유동 모델링 예가 도 2c에 도시되어 있으며, 물(입구(205)에서 입력)에 대한 에탄올(입구(203)에서 입력)의 1:10 비율을 도시한다. 음영은 (스케일 당) 물에 대한 에탄올의 분율을 나타낸다. 영역(218)은 에탄올/물의 나란한 유동을 보여주는데, 여기서 에탄올의 부피 분율은 이미 0.7500 내지 0.4167 사이로 감소되고, 그 유동은 와류 혼합 챔버(215) 내로 아래로 캐스케이드되기 시작한다. 영역(220)은 0.1667 내지 0.2500 사이의 에탄올의 약간 상승된 부피 분율을 갖는 유동의 일부를 도시하지만, 제2 와류 혼합 챔버(220)를 빠져나가는 시점에서, 에탄올(263)의 부피 분율은 완전히 평형화되고, 217에서 미세유체 혼합 장치로부터 출력된다. 도시된 바와 같이 혼합 유입 개구부, 혼합 유출 개구부, 와류 혼합 챔버의 배열은 혼합되는 유체의 비율에 실질적으로 둔감한 혼합 장치를 제공하며, 두 개의 유입 채널 내의 유체의 1:1 비율 및 1:10 비율 모두가 217에서 혼합 장치를 빠져나갈 때 평형화된 혼합물로 가져온다.
도 2d 내지 도 2j는 예시적인 압력 및 유속에서 총 혼합에 대한 와류 혼합 챔버의 구성에서 실시예의 효과를 나타내는 다른 와류 혼합 장치의 예를 도시한다.
예를 들어, 도 2d-2e는 각각의 채널 입구(211)가 100 ㎛ 폭 × 50 ㎛ 깊이인 일련의 와류 혼합 챔버를 포함하는 장치의 예를 도시한다. 깊이는 상부 표면(예를 들어, 상부 플레이트)으로부터 측정되고, 와류 혼합 챔버는 대략 정사각형(둥근 측면 포함)이고, 길이가 250 ㎛, 폭이 250 ㎛ 및 깊이가 100 ㎛이다. 따라서, 이 예에서, 와류 혼합 챔버의 깊이는 입구의 깊이의 2배이고, 여기서 입구 개구부와 챔버는 공통된 상부 표면을 가지며, 따라서 와류 혼합 챔버의 입구 개구부로부터 상부(또는 하부, 기준 프레임에 따라)까지의 최대 강하가 입구의 깊이와 대략 동일하다. 이 경우, 음영처리된 화살표에 의해 도시된 바와 같이, 에탄올:물의 1:10 혼합물에 대해, 혼합은 제2 순차적 와류 혼합 챔버(226)(직렬로 연결됨) 이후에 완료되지 않는다. 도 2e는 동일한 예에 대한 압력 강하를 보여준다(여섯 개의 순차적으로 연결된 와류 혼합 챔버를 도시함). 혼합은 제3 혼합 챔버에 의해 실질적으로 완료된다. 압력은 약 20.3 lbf/in2의 물(205) 및 에탄올(203) 공급 채널 각각으로부터 강하되고, 각각의 순차적 와류 혼합 챔버 사이에서 약 0.76 lbf/in2만큼 떨어진다.
도 2f 및 도 2g는 일련의 와류 혼합 챔버를 포함하는 장치의 또 다른 예를 보여주며, 여기서 각각의 채널 입구(211)는 또한 (도 2d-2e에서와 같이), 100 ㎛ 폭 × 50 ㎛ 깊이이다. 이 예에서 와류 혼합 챔버는 대략 직사각형(둥근 측면 포함)이며, 길이가 350㎛, 폭이 250㎛, 깊이가 100㎛이다. 따라서, 이 예는 1.4배 길이인 와류 혼합 챔버를 갖지만, 그렇지 않으면 위의 도 2d 및 도 2e에 도시된 바와 같이 유사하게 치수화된다. 도 2f 및 도 2g에서 와류 혼합 챔버의 깊이는 또한 입구의 깊이의 2배이고, 여기서 입구 개구부와 챔버는 공통된 상부 표면을 가지며, 따라서 와류 혼합 챔버의 입구 개구로부터 상부(또는 하부, 기준 프레임에 따라)로의 최대 강하는 입구의 깊이와 대략 동일하다. 1:10 에탄올:물에 대한 혼합 프로파일(음영처리된 화살표로 표시됨)은 도 2d 및 도 2e의 예와 거의 동일하다. 도 2g는 동일한 예에 대한 압력 강하를 보여준다(또한 6개의 순차적으로 연결된 와류 혼합 챔버를 도시함). 혼합은 제2 혼합 챔버를 떠난 후에 실질적으로 완료된다. 압력은 20.19의 물(205) 및 에탄올(203) 공급 채널 각각으로부터 강하하고(예를 들어, 20.19 lbf/in2 및 20.19 lbf/in2), 각각의 순차적 와류 혼합 챔버 사이에서 약 0.75 lbf/in2만큼 떨어진다.
도 2h 및 도 2i는 일련의 와류 혼합 챔버를 포함하는 장치의 예를 도시하며, 여기서 각각의 채널 입구(211)는 또한 (도 2d-2g에서와 같이) 100 ㎛ 폭 × 50 ㎛ 깊이이다. 이 예에서 와류 혼합 챔버는 대략 직사각형(둥근 측면 포함)이며, 길이가 500 ㎛, 폭이 250 ㎛ 그리고 깊이가 100 ㎛이다. 따라서, 이 예는 2배 길이인 와류 혼합 챔버를 갖지만, 그렇지 않으면 위의 도 2d 및 도 2e에 도시된 바와 같이 유사하게 치수화된다. 도 2h 및 도 2i에서 와류 혼합 챔버의 깊이는 또한 입구의 깊이의 2배이며, 여기서 입구 개구부와 챔버는 공통된 상부 표면을 가지며, 따라서 와류 혼합 챔버의 입구 개구부로부터 상부(또는 하부, 기준 프레임에 따라)까지의 최대 강하는 입구의 깊이와 대략 동일하다. 1:10 에탄올:물에 대한 혼합 프로파일(음영처리된 화살표로 표시됨)은 도 2d 및 도 2e의 예와 거의 동일하다. 도 2i는 동일한 예에 대한 압력 강하를 보여준다(또한 6개의 순차적으로 연결된 와류 혼합 챔버를 도시함). 혼합은 제2 혼합 챔버를 떠난 후에 실질적으로 완료된다. 압력은 물(205) 및 에탄올(203) 공급 채널 각각으로부터 약 20(예를 들어, 20.33 lbf/in2 및 20.37 lbf/in2)으로 떨어지고, 각각의 순차적 와류 혼합 챔버 사이에서 약 0.75 lbf/in2만큼 떨어진다.
도 2j는 도 2d-도 2i에 도시된 바와 같이, 각 채널 입구(211)가 다시 100 ㎛ 폭 × 50 ㎛ 깊이인, 일련의 와류 혼합 챔버를 포함하는 장치의 예를 도시한다. 이 예에서 와류 혼합 챔버는 대략 직사각형(둥근 측면이 있음)이지만 채널 입구 개구부의 거의 3 배 깊다. 도 2j에서, 와류 혼합 챔버는 길이가 350 ㎛, 폭이 250 μ 그리고 깊이가 150 ㎛이다. 따라서, 이 예는 도 2f-2g에 도시된 것과 유사한 형상을 갖지만 50% 더 깊은 깊이를 갖는 와류 혼합 챔버를 갖는다. 따라서, 도 2j에서 와류 혼합 챔버의 깊이는 입구의 깊이의 3배이며, 여기서 입구 개구부와 챔버는 공통된 상면을 가지고, 이에 따라 와류 혼합 챔버의 입구 개구부로부터 상부(또는 하부, 기준 프레임에 따라)까지의 최대 강하는 입구 깊이의 약 2배가 된다. 1:10 에탄올:물에 대한 혼합 프로파일(음영처리된 화살표로 표시됨)은 에탄올의 부피 분율을 나타내는 화살표로 표시된 것처럼, 이러한 압력 및 유속에서의 이 예에서의 혼합이 매우 효율적임을 보여주며, 제1 와류 혼합 챔버 이후에 거의 완전한 혼합을 보여준다. 와류 혼합 챔버들 사이의 압력 강하는 도 2d-2i에 도시된 바와 거의 동일하다. 따라서, 이들 압력 및 유속에서, 입구로부터 와류 혼합 챔버 내로의 상대적 강하는 예를 들어, 챔버 길이에 비교되는 바와 같이 혼합 효율과 강하게 상관관계가 있는 것으로 보인다. 도 2j의 혼합 모델에서, 와류성 및 완전 혼합은 한 스테이지에서 달성되었다.
본원에 기재된 임의의 와류 혼합 챔버는 미세유체 혼합 장치의 일부일 수 있다; 미세유체 혼합 장치는 하나 이상의 와류 혼합 챔버를 포함할 수 있다. 미세유체 혼합 장치는 미세유체 장치의 일부로서 구현될 수 있다. 예를 들어, 생체분자 생성물을 혼합 및 제형화하기 위한 미세유체 장치의 일부로서 사용되는 미세유체 혼합 장치는 도 3a-3e 및 도 4에 도시되어 있다. 상기 언급된 바와 같이, 미세유체 장치는 제1 플레이트 및 제2 플레이트로부터 형성될 수 있고, 미세유체 유로는 하나 또는 양쪽 플레이트의 일부에서 형성될 수 있다. 도 3a에서, 미세유체 장치(300)는 제1 플레이트와 제2 플레이트 사이에 배치된 탄성층을 포함할 수 있다. 이 장치는 또한 2개의 혼합 영역(330, 331)을 포함하고, 3개의 별개의 입력(303, 305, 335)으로부터의 재료를 혼합하도록 구성된다. 위에서 설명된 혼합 장치와 유사하게, 제1 유체는 제1 유체 입력(303)에 도입되고, 제2 유체는 제2 유체 입력(305)에 도입되며, 이는 유체 교차부(109)처럼 구성될 수 있는 유체 교차부(309)에서 교차한다. 유체는 대기압보다 큰 압력에서 구동되도록 구성될 수 있고, 유입 밸브(332)(예를 들어, 양압 또는 음압이 가해질 수 있는 경우)에 의해 보조될 수 있다. 병합된 흐름은 미세유체 유로를 따라 순차적으로 배열된 4개의 와류 혼합 챔버(330)로 계속된다. 혼합 장치(330)의 각각의 개별 와류 혼합 챔버는 상술한 미세유체 와류 혼합 유닛(130)과 같이 구성될 수 있으며, 전술한 바와 같은 임의의 치수를 가질 수 있다. 상기 2-스테이지 혼합 장치는 최종 미세유체 와류 혼합 챔버(계열 중 4번째)로부터 단일 출력을 통해 혼합 유체를 출력하도록 구성될 수 있다.
장치(300)는 제3 유체 성분을 혼합하도록 추가로 구성된다. 제1 스테이지 혼합 장치(330)로부터 혼합 유체를 출력한 후, 출력 채널은 제3 유체 입구(333)가 되고 제4 유체 입구(335)와 교차하여, 전술한 바와 같이 제2 유체 교차부(319)에 제3 유체 성분을 도입한다. 이어서, 병합된 유체 흐름은 미세유체 유로를 따라 순차적으로 배치되는, 제2 혼합 스테이지(331)의 와류 혼합 챔버 내로 입력된다. 이러한 제2 스테이지(331)의 각각의 와류 혼합 챔버는 위에서 설명된 임의의 미세유체 와류 혼합 챔버처럼 구성될 수 있다. 완전한 혼합은 제1 또는 제2 스테이지 혼합 경로 중 하나에서 단일 와류 혼합 챔버를 사용하여 달성될 수 있지만, 일부 예에서 추가적인 혼합 챔버는 추가의 혼합을 허용할 수 있고, 예를 들어 유속으로 완충제(buffer)를 제공할 수 있다. 와류 혼합 챔버를 통과하는 것으로부터 혼합 유체는 혼합 경로로부터 (예를 들어, 제2 스테이지로부터) 단일 채널로 출력될 수 있고, 미세유체 장치의 다른 영역에서의 추가 처리를 위해 미세유체 유로를 따라 계속될 수 있다.
도 3a의 미세유체 경로 장치(300)는 또한 진공 캡(334)을 포함하며, 이는 가스 투과성인 경우 유체 경로를 덮고 있는 막을 통해 이를 끌어들임으로써 액체(유체) 라인으로부터 가스를 제거하기 위해 음압으로 유지될 수 있다. 폴리디메틸실리콘(PDMS) 엘라스토머 필름은 예를 들어 이를 허용하기에 충분한 가스 투과성이다. 이 예에 도시된 직렬 혼합 장치의 경우, 각각의 제1, 제2 및 제3 유체 성분을 각각의 유입 채널로 구동하도록 구성된 세 개의 유체 구동 챔버가 있다. 각 유체 구동 챔버는 고정된 부피를 가지며 제1 플레이트와 제2 플레이트 사이에 형성된다. 제1 플레이트와 제2 플레이트 사이에 배치된 탄성층의 일부는, 각각의 유체 구동 챔버를 제2 플레이트의 유체 접촉 측과 제1 플레이트의 압력 수용측으로 분할한다. 압력 수용측은 챔버를 통해 그리고 혼합 장치(330, 335) 내로 유체를 구동하도록 가압될 수 있다. 상기 유체 구동 챔버 각각은 상기 제2 플레이트 내의 각각의 유체 채널을 통해 각각의 제1 및 제2 유체 구동 챔버의 유체 접촉측과 유동적으로 연결되는 유체 포트(미세유체 유로로부터); 및 제1 플레이트를 통해 연장되고 제2 플레이트로 연장되는 압력 포트로서, 각각의 압력 채널을 통해 제2 플레이트를 통해 연장되고 제1 플레이트를 따라 연장되는 유체 구동 챔버의 압력 수용 측과 유동적으로 연결되는 압력 포트를 포함한다. 유체 구동 챔버의 유체 접촉측의 부피는 각각의 압력 포트로부터 압력 또는 진공을 가함으로써 조절될 수 있다. 유체 구동 챔버의 유체 포트는 유동 제한기(336)를 더 포함할 수 있다. 일부 예에서, 유동 제한기는 구불구불한 긴 유체 채널을 포함할 수 있다.
일반적으로, 본원에 기재된 방법 및 장치는 외부 저장소로부터 공급될 수 있는 다중 유체(예를 들어, mRNA, 완충제, 염, 전달 매개체 등을 포함하는 유체 중의 물질)의 사용을 포함할 수 있다. 이들 방법 및 장치 중 임의의 것은 기포 없이 모든 유체를 시작점으로 전진시키고, 이어서 혼합 시간이 지남에 따라 혼합 결과가 안정하도록 제어된 방식으로 유체를 방출하는 하나 이상의 진공 캡 구조 및 밸브를 포함할 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 진공 캡은 유체(들)로부터 기포를 감소 또는 제거하도록 구성될 수 있다. 본원에 기재된 장치 및 방법은 또한 하나 이상의 폐기물 수집 영역에 연결되는 밸브를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 초기 결과들은 전체 출력의 품질을 보존하기 위해 필요하다면 폐기물 출력으로 보내질 수 있다.
상기 미세유체 혼합 장치(300)는 상기 혼합 장치에 후속하여 미세유체 유로를 따라 배치될 수 있는 제4 유체 구동 챔버를 더 포함할 수 있다. 도 3a에서, 진공 캡(338)이 포함될 수 있다. 두 개의 직렬 혼합기가 도시되어 있지만, 추가적인 혼합기가 유체 채널의 일부로서 포함될 수 있다. 이러한 방식으로 나노입자 기반 치료제를 형성하는 단계는 직렬 혼합기를 따라 매우 시기 적절하고 조절된 방식으로 달성되는 단계로 세분화될 수 있다. 예를 들어 제1 혼합기에서 물 중의 mRNA와 같은 폴리뉴클레오티드를, 에탄올 중의 전달 매개체 분자 또는 분자들과 혼합하여 복합체화된 나노입자를 형성할 수 있다. 제2 혼합기는 pH 조정을 위해 시트레이트계 완충용액과 같은 희석제를 첨가하기 위해 사용될 수 있다. 더 많은 혼합기가 사용되는 경우 추가 단계가 포함될 수 있다. 예를 들어 나노입자의 생체활성을 향상시키기 위해 제1 혼합 단계에서 형성된 나노입자에 표층부를 추가하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 제1 혼합기의 출력 유체 스트림을 제2 혼합 구조에서 원하는 과코팅 물질을 포함하는 용액과 결합함으로써 수행될 수 있다. 이것은 이어서, pH 조정 완충 용액과 함께 제3 혼합기에서 조합될 수 있었다. 또한 폴리뉴클레오티드와 전달 매개체 분자가 결합되는 업스트림 혼합기 구조에서 폴리뉴클레오티드와 물의 혼합물을 만드는 것이 유용할 수 있다. 이러한 방식으로 mRNA 제조 공정에서 통상적으로 생산되는 바와 같이 더욱 농축된 폴리뉴클레오티드는 나노입자 형성 단계 이전에 물로 고르게 희석될 수 있었다. 유사하게 에탄올 및 전달 매개체 분자의 상류 혼합은 폴리뉴클레오티드 용액 및 전달 매개체 용액을 조합하는 혼합기 전에 수행될 수 있었다.
도 3b 및 도 3c는 연속 혼합기로서 구성된 미세유체 장치의 예를 도시한다. 도 3b에서, 미세유체 장치(350)는 병렬로 배열된 복수의 혼합기를 포함한다. 전술한 바와 같이, 미세유체 장치는 편향가능한 막에 의해 분리된, 플레이트의 상부 및/또는 하부 표면에 형성된 챔버들 및 채널들을 갖는 둘 이상의 플레이트들을 포함할 수 있고, 이는 막에 의해 분할될 수 있다. 이 예에서, 상기 장치는 미세유체 장치(예를 들어, "칩")의 외부에 있는 시약 용기(예를 들어, 바이알, 튜브, 미도시)로부터 직접 펌핑될 수 있는 복수의 시약, 예를 들어, mRNA, 전달 매개체, 희석제 등을 수용하도록 구성될 수 있다. 혼합기는 미세유체 장치로부터 예를 들어, 수집 용기(도시되지 않음) 내로 분배하기 위한 시약을 혼합하는데 사용될 수 있다. 미세유체 장치는 (예를 들어, 칩 온/오프 시약의 유동을 허용하는) 하나 이상의 밸브를 제어하기 위해 압력(예를 들어, 포지티브 및/또는 음의 공기 압력)을 선택적으로 인가하는데 사용될 수 있는 하나 이상의 압력 라인(352)에 결합하기 위한 포트를 포함할 수 있다. 시약은 시약 용기 내에서 가압될 수 있으며, 시약이 유동할 수 있도록 하는 밸브가 열리면 미세유체 장치 상으로 구동될 수 있다.
도 3c는 도 3b의 장치(300)의 영역 D의 확대도를 도시한다. 이 예에서, 혼합기(369)는 본원에 기술된 바와 같이 단일 혼합기로서 구성될 수 있다. 세 개의 시약 각각에 대한 세 개의 입력이 도시되어 있으며, mRNA 입력(355), 전달 매개체 입력(357) 및 희석제 입력(359)을 포함한다. 밸브(363)는 유체가 유동할 수 있도록 (예를 들어, 제어기에 의해) 포지티브 및/또는 음압을 선택적으로 인가함으로써 개방/또는 폐쇄될 수 있다. 도 3c에 도시된 예에서, 각각의 시약은 또한 혼합기(369)로 전달되기 전에 유체로부터 공기(예를 들어, 기포)를 제거하는데 사용될 수 있는 진공 캡(361)에 결합된다. 예를 들어, 진공 캡은 음압을 가하여 유체가 아닌 공기의 통과를 허용하는 막을 통해 공기를 끌어들일 수 있다.
도 3c에서 혼합기(369)는 혼합기(369)로 입력되는 유체 교차 채널에서 만나는 제1 유체 입력(365) 및 제2 유체 입력(367)을 포함한다. 이 예에서, mRNA 시약은 상기 기재된 바와 같이 혼합기 내의 전달 매개체와 혼합된다. 혼합기의 출력은 희석 완중체를 위한 입력(371)과 교차부를 형성하며, 미세유체 장치("칩")의 출력(354)의 바로 상류에 있다.
이 예에서, 혼합기는 연속적으로 또는 거의 연속적으로 동작될 수 있고, 이는 물질의 부피가 오프칩 용기로부터 도착하고 칩으로부터의 출력이 오프칩 저장 용기에 저장될 수 있기 때문이다. 따라서, 이 예에서, 유체는 공기 압력을 가함으로써 혼합기를 통해 직접 구동될 수 있다. 더 작은 부피, 또는 더 이산적인(계량된) 물질 부피를 위해 사용될 수 있는 일부 경우에, 유체는 미세유체 장치의 플레이트 사이의 막을 편향시킴으로써 채널 및/또는 혼합기를 통해 구동될 수 있다.
도 3c에 도시된 실시예는 혼합기 내에서 물질의 막힘 또는 증착을 방지하도록 구성될 수 있으며, 이는 도 8을 참조하여 이하에서 더 상세히 설명된다. 예를 들어, 도 .3d 및 도 3e는 도 3b 및 도 3c에 도시된 것과 유사한 미세유체 장치의 예를 예시하며, 여기서 희석 완충제는 혼합 챔버에서 혼합된 후, 시약, 예를 들어, mRNA 및 전달 매개체의 혼합 용액에 (혼합기를 사용하여 혼합하거나 혼합하지 않고) 첨가된다. 도 .3d에서, 혼합기(369, 369', 369")의 출력 채널(373)은 희석 완충제 입력(371)과 교차하기 전에 매우 짧은 거리(예를 들어, 약 100 ㎛ 미만, 약 150 ㎛ 미만, 약 200 ㎛ 미만, 약 400 ㎛ 미만, 약 500 ㎛ 미만 등)만을 연장한다. 대조적으로, 도 3e에서, 미세유체 장치는 3개의 직렬-배열된 혼합기(369, 369', 369")의 출력 채널(373')은, 긴 경우, 예를 들어, 약 600 ㎛ 초과, 약 700 ㎛ 초과, 약 800 ㎛ 초과, 약 900 ㎛ 초과, 약 1000 ㎛ 초과 등이 되도록 구성된다.
출력 채널이 예를 들어, 500 ㎛(약 400 ㎛, 약 300 ㎛ 등)보다 짧은 장치들은 향상된 혼합을 제공하면서도 일반적으로 다른 설계들보다 더 콤팩트할 수 있다. 또한, 물질의 더 적은 증착은 입력으로부터 매우 짧은 거리를 희석 완충제와 혼합할 때 발생할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 제1 혼합기(369")와 제2 혼합기(369')(또는 제2 혼합기와 제3 혼합기(369)) 사이의 거리를 단축시키는 것은 또한 증착을 감소시키거나 제거할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 혼합 장치는 직렬로 배열된 혼합 챔버 사이에 약 500 ㎛ 미만 (예를 들어, 약 400 ㎛ 미만, 약 300 ㎛ 미만, 약 200 ㎛ 미만, 약 100 ㎛ 미만)을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 이들 장치는 혼합 장치의 출력에서 또는 그 근처에서 입력되는 희석 완충제를 포함할 수 있다.
도 4는 장치(300)처럼 구성되는 혼합 서브어셈블리(433)를 포함하는, 다른 미세유체 장치 또한 장치(400)를 가로지르는 압력 강하의 일부의 예를 도시한다. 제1 유체 성분은 입력(403')에서 미세유체 장치 내로 도입될 수 있다. 이 예에서, 유체 유동은 23.28 lbf/in2(160.5 kPa)의 압력에서 개시되고, 유동 제한기(434) 및 진공 캡(435)을 통과하여, 20.15 lbf/in2(138.9 kPa)의 압력으로 제1 유체 입구(403)에 도달한다. 제2 유체 성분은 입력(405')에서 23.30 lbf/in2 (160.6 kPa)의 압력으로 도입되고, 각각의 유동 제한기 및 유체 구동 챔버를 통해 20.17 lbf/in2 (139.0 kPa)의 압력으로 제2 유체 입구(405)로 유입된다. 두 유체는 등화된 압력에서 교차하고, 제1 와류 혼합 챔버 내에서 혼합되며, 출력(417)에서 예를 들어, 16.73 lbf/in2(115.3 kPa)로 빠져나올 때까지, 혼합 서브어셈블리(433)의 후속 순차적으로 배열된 챔버로 통과할 수 있다. 혼합물은 이어서 직렬 혼합 장치의 제2 스테이지(445)로 진입하여, 제2 유체 교차부에서 제3 유체 성분을 교차시킬 수 있다. 이 예에서 제3 유체 성분은 입력(407)에서, 예를 들어, 23.30 lbf/in2(160.6 kPa)의 압력으로 미세유체 경로 장치(400) 내로 입력되고, 유동 제한기(457)를 횡단하여 16.73 lbf/in2 (115.3 kPa)의 압력으로 제4 유체 입구(435)에 도달하여, 압력은 제3 유체 입구(417)로부터 도착하는 유체와 동등화된다. 병합된 흐름은 혼합 서브어셈블리의 제2 스테이지의 마지막 와류 혼합 챔버 쌍을 통과하여 14.36 lbf/in2(99.0 kPa)의 압력으로 438로 들어간다. 압력은 438 내에서 더 감소될 수 있고, 유체는 출력(414)에서, 예를 들어, 7.60 lbf/in2(52.4 kPa)의 압력으로 출력될 수 있다. 일부 예에서, 이러한 혼합 서브어셈블리는 동일한 미세유체 장치(미세유체 경로 장치) 또는 별도의 미세유체 장치 상에서 추가적인 처리 성분과 인라인으로 유동적으로 연결될 수 있다.
일반적으로, 본원에 기재된 혼합기는 함께 직렬 연결될 수 있다. 직렬 연결된 혼합기는 추가적인 혼합을 제공할 수 있고, 증가된 유속에서 높은 정도의 혼합을 허용할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 미세유체 장치는 복수의 직렬 연결 미세유체 와류 혼합 장치를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 미세유체 와류 혼합 장치는 다음을 포함한다: 바닥면을 정의하는 기부, 측벽 및 상기 와류 혼합 챔버를 둘러싸는 상부 표면을 포함하는 와류 혼합 챔버; 상기 와류 혼합 챔버의 제1 측벽에서 상기 와류 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 혼합 유입 채널; 상기 와류 혼합 챔버의 제2 측벽에서 상기 와류 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 혼합 유출 채널로서, 상기 와류 혼합 챔버의 수직 치수는 상기 혼합 유입 채널의 수직 치수보다 크고, 상기 혼합 유출 채널의 수직 치수보다 큰, 혼합 유출 채널을 포함하고, 또한 직렬의 제1 미세유체 와류 혼합기 이후의 각각의 미세유체 와류 혼합기의 혼합 유입 채널이 직렬로 이전의 미세유체 와류 혼합기의 혼합 출구에 연결되도록, 상기 복수의 미세유체 와류 혼합기는 직렬로 연결됨.
예를 들어, 도 5는 도 4에 도시된 것과 유사한 직렬 혼합 서브어셈블리(510)를 포함하는 미세유체 경로 제형 장치(500)로서 구성된 미세유체 장치를 도시한다. 이러한 혼합 서브-어셈블리는 직렬로 구성되는 복수의 와류 혼합 챔버를 포함할 수 있다. 장치(500)는 또한 펌프(520 및 550), 및 유체 구동 챔버(530, 540, 560)(블렌딩 챔버로서 작용할 수 있음)를 포함한다.
온도
본원에 기재된 임의의 혼합 장치에서, 출원인은 놀랍게도 일부 물질, 예를 들어, 수용액의 mRNA 및 전달 매개체(예를 들어, 에탄올 중)를 실온 미만 (예를 들어, 약 25°C 미만)의 온도, 예를 들어, 20°C 이하, 18°C 이하, 15°C 이하, 12.5°C 이하, 10°C 이하, 8°C 이하, 7°C 이하 등, 예를 들어, 20°C 내지 5°C 사이, 약 10°C 등에서 혼합하는 것이 유익하다는 것을 발견하였다.
본원에 기재된 임의의 미세유체 경로 장치는 미세유체 장치의 혼합 부분(혼합 서브어셈블리)의 온도 조절을 포함하여, 온도 조절을 포함하는 시스템의 일부로서 작동될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 와류 혼합 챔버를 포함하는 혼합 서브어셈블리는 혼합 서브어셈블리의 작동 동안, 온도, 예를 들어, 20°C 내지 5°C 사이, 예컨대 약 18°C 내지 5°C 사이, 약 15°C 내지 5°C 사이, 약 15°C 내지 8°C 사이 등으로 냉각될 수 있다.
일부 예에서, 혼합 챔버를 포함하는 전체 미세유체 장치는 혼합 온도로 적합하도록 조절될 수 있다. 대안적으로 미세유체 장치의 일부만이 본원에 기재된 바와 같이 온도 조절될 수 있다. 예를 들어, 단지 혼합 챔버(들)는 혼합 온도로 온도 조절될 수 있고, 미세유체 디바이스의 다른 부분들은 하나 이상의 상이한 온도로 온도 조절될 수 있다. 일부 예에서, 미세유체 장치(또는 이의 임의의 서브-영역, 예컨대 혼합 챔버(들))는 혼합하는 동안에만 혼합 온도로 온도 조절될 수 있고; 다른 시간에 그들은 다른 온도에서 유지될 수 있다.
도 6은 본 명세서에 기재된 바와 같은 혼합 장치를 이용한 혼합에 대한 온도의 영향을 나타내는 그래프이다. 도 6에서, 도 1a-1b에 상기 나타낸 것과 유사한 혼합 장치를 이용한 혼합("8/28 박스" 혼합에 상응함)은, 혼합되지 않은("세포 단독") 및 손 혼합("8/28 핸드") 샘플에 대해 비교된다. 샘플에는 형광제로 형질감염된 세포가 포함되어, 혼합의 효능의 정량화를 허용하였다; 더 큰 형광 신호는 보정된 생체 발광(RLU)으로 측정된 더 높은 수준의 혼합 효율을 나타낸다. 손으로 혼합된 시약("8/28 핸드 마스터", "8/28 핸드 부분 표본(Aliquot) 1" 및 "8/28 부분 표본(Aliquot) 2")은 전술한 바와 같은 혼합 장치에서 21°C에서 혼합된 것과 대략 동등한 보정된 생체 발광을 가졌다(예를 들어, "8/28 박스 21C1," "8/28 박스 21C2", "8/28 박스 21C3" 및 "8/28 박스 21C4"). 놀랍게도, 더 낮은 온도, 예를 들어, 10°C에서 혼합된 것들은 훨씬 더 높은 수준의 생체 발광을 보였다("8/28 박스 작동(Run) 7 10C" 및 "8/28 박스 작동 8 10C"와 비교). 도 6에서, 더 낮은 온도, 예를 들어, 10°C에서 동일한 혼합 장치와 혼합된 것들은 동일한 혼합 장치와 비교하여 또는 21°C에서 손에 의한 혼합과 비교하여 거의 두 배의 생체 발광을 가졌다. 도시된 시약의 조합의 경우, 더 높은 온도(예를 들어, 40°C 및 60°C)에서, 생체 발광은, 21°C에서와 거의 동일하였다.
혼합 온도는 수동 또는 자동으로 설정될 수 있다. 일부 예에서, 전형적으로, 전적으로는 아니지만, 약 20°C 내지 약 5°C 사이인 혼합 온도는, 혼합되는 mRNA(예를 들어, 치료 mRNA) 및/또는 전달 매개체에 기초하여 결정될 수 있다. 예를 들어, mRNA와 전달 매개체의 조합은 상기 기재된 바와 같이 강화된 혼합 온도를 결정하는데 사용될 수 있다. 강화된 혼합 온도는 경험적으로(예를 들어, 실험적으로) 및/또는 계산함으로써, 예를 들어, mRNA 및/또는 전달 매개체의 크기, 분자량, 서열 등에 기초하여 결정될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본원에 기재된 혼합 장치는 미세유체 장치(예를 들어, 미세유체 디바이스)의 일부일 수 있고, 제1 유체 입력 및 제2 유체 입력, 제1 유체 입력 및 제2 유체 입력으로부터 유체를 수용하도록 구성된 유체 교차 채널을 포함할 수 있으며, 여기서 유체 교차 채널은 제1 혼합 챔버의 제1 측면의 상부 영역 상의 제1 혼합 챔버로 개방된다. 제1 혼합 챔버는 유체 교차 채널의 깊이의 약 1.5배 초과인 깊이를 가질 수 있다. 장치는 또한 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 상부 영역에 유출 채널을 포함할 수 있으며, 여기서 유출 채널은 제1 혼합 챔버의 깊이 미만인 깊이를 가지며, 또한 여기서 유출 채널의 개구부는 유체 교차부에 대해 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 폭을 따라 오프셋된다.
일부 예에서, 복수의 혼합기(예를 들어, 다중 혼합 챔버)는 미세유체 혼합 장치의 일부로서 포함될 수 있고, 직렬로 연결될 수 있다. 예를 들어, 도 7a-7d는 1개(도 7a), 3개(도 7b), 6개(도 7c) 및 12개(도 7d) 혼합 챔버를 갖는 혼합 장치의 예를 도시한다. 전술한 바와 같이, 놀랍게도, 거의 균일한 혼합이 단일 혼합 챔버로 달성될 수 있다(예를 들어, 도 2a-2e 참조). 일부 경우에, 특히 혼합물이 혼합되는 유체 중에 현탁되는 입자를 포함하는 경우, 하나 이상, 예를 들어, 둘 또는 세 개의 혼합 챔버가 완전한 또는 거의 완전한 혼합을 달성하기 위해 사용될 수 있다. 이는 아래에 예시되어 있으며, 혼합 장치에 대한 비교적 작은 치수(예를 들어, 점유 공간)를 고려할 때, 비교적 높은 유속 및 낮은 압력(예를 들어, 약 6.9kPa 내지 약 206.8kPa 사이의 압력 및 1 ml/min 내지 약 10ml/min 사이의 유속)이 사용되는 경우에도 특히 놀랍다. 본원에 기재된 혼합 장치는 입력에서 출력까지 약 2 mm 이하(예를 들어, 약 1.75 mm 이하, 약 1.7 mm 이하, 약 1.6 mm 이하, 약 1.5 mm 이하, 약 1.4 mm 이하, 약 1.2 mm 이하, 약 1 mm 이하, 약 0.8 mm 이하, 약 0.7 mm 이하 등)의 총 길이를 가질 수 있다. 이러한 비교적 짧은 길이조차도 거의 균일한 혼합을 달성할 수 있다.
본원에 기재된 모든 장치 및 방법은 입자(그렇지 않으면 클러스터될 수 있음)를 포함하는 혼합물에서 더 균일성 뿐만 아니라 더 작은 생성된 입자 크기를 제공하는 것을 포함하여, 손 혼합의 그것보다 우수한 혼합을 제공한다. 그러나, 입자를 갖는 혼합물은 미세유체 혼합에 대한 특별한 도전을 제시할 수 있다. 예를 들어, 미세유체 혼합기의 반복 및/또는 연속적인 사용은 미세유체 혼합 장치의 채널 내에 입자의 증착을 초래할 수 있다. 도 8은 이러한 잠재적인 문제를 예시한다. 도 8에서, 혼합 장치의 이미지가 도시되어 있다. 혼합 장치는 본원에 기술된 바와 같은 3개의 직렬로 연결된 혼합기(혼합 챔버), 예를 들어, 약 250/200/500 ㎛의 폭/깊이/길이를 갖는다. 이 도면에서, 혼합 장치는 연속 조작을 위해 사용되었고, 물질을 포함하는 유체(예를 들어, mRNA 및 아미노지질화된 펩토이드 전달 매개체의 분자와 같은 mRNA를 포함하거나 포함하지 않는 전달 매개체의 분자)를 혼합하여 치료제(예를 들어, 전달 매개체에 캡슐화된 mRNA)를 형성하지만, 시간에 따른 혼합 장치 내의 물질(807)의 증착을 초래하였다. 동작시, 이러한 증착은 막힘으로 이어질 수 있다. 본원에 기술된 장치들 및 방법은 물질의 막힘 및/또는 증착을 감소시키거나 방지하도록 구성될 수 있다.
예를 들어, 일부 예에서, 혼합 챔버의 개수는 제한될 수 있다. 따라서 일부 경우에는 3개 이하의 혼합 챔버가 사용될 수 있다. 위에서 언급되고 예시된 바와 같이, 일부 예에서 두 개의 혼합 챔버는 혼합 장치에서 혼합을 위해 직렬로 결합될 수 있다. 일부 예에서, 세 개의 혼합 챔버는 혼합 장치에서의 혼합을 위해 직렬로 결합될 수 있다. 대안적으로, 일부 예들에서는 단지 하나의 혼합 챔버만이 포함될 수 있다. 이러한 구성은 다른 혼합기에 비해 실질적으로 더 작은 점유 공간(풋프린트)을 갖는 추가적인 이점을 가질 수 있다.
일부 예들에서, 혼합 장치의 챔버들 및/또는 채널들의 크기는 비례적으로 증가될 수 있다. 더 큰 혼합 챔버는 채널들 내의 입자 증착을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 일부 예에서, 혼합 챔버(들)의 치수는 약 225 내지 약 600 ㎛ 사이(예를 들어, 약 250 내지 약 600 ㎛ 사이, 약 300 내지 약 550 ㎛ 사이 등)의 폭, 약 175 내지 약 425 ㎛ 사이(예를 들어, 약 200 내지 약 400 ㎛ 사이, 약 300 내지 약 425 ㎛ 사이 등)의 깊이, 450 내지 약 1050 ㎛ 사이(예를 들어, 약 500 ㎛ 내지 약 1000 ㎛ 사이 등)의 깊이를 가질 수 있다. 예를 들어, 혼합 챔버(들)는 약 500/400/1000 ㎛의 폭/깊이/길이를 가질 수 있다. 유사하게, 연결 채널(들)은 약 75 ㎛ 내지 약 225 ㎛ 사이(예를 들어, 약 100 ㎛ 내지 약 200 ㎛ 사이 등)의 폭, 약 75 ㎛ 내지 약 225 ㎛ 사이(예를 들어, 약 100 ㎛ 내지 약 200 ㎛ 사이 등)의 깊이 및 약 225 ㎛ 내지 약 525 ㎛ 사이(예를 들어, 약 250 ㎛ 내지 약 500 ㎛ 사이 등)의 길이를 가질 수 있다.
도 9a 및 도 9b는 서로 유사하지만 서로 비교하여 스케일링되는 혼합 장치의 예를 도시한다. 도 9a의 혼합 장치는 제1 치수의 혼합 챔버(905) 및 연결 채널(903)을 도시한다(예를 들어, 혼합 챔버 폭/깊이/길이는 약 250/200/500 ㎛이고, 연결 채널 폭/깊이/길이는 약 100/100/250 ㎛이다). 도 9b에서, 동일한 형상이 2배(예를 들어, 2배)의 계수에 의해 스케일업되어, 혼합 챔버 및 연결 채널은 2배의 폭, 깊이 및 길이를 갖는다(예를 들어, 약 500/400/1000 ㎛의 폭/깊이/길이를 갖는 혼합 챔버, 및 약 200/200/500 ㎛의 폭/깊이/길이를 갖는 연결 채널).
도 9c에 도시된 바와 같이, 더 작은 치수(예를 들어, 도 9a) 및 더 큰 치수(예를 들어, 도 9b) 둘 다에서 혼합 장치의 전체 혼합 효능이 비교가능하였다; 평균 입자 크기 뿐만 아니라 입자의 분산도 둘 다에 대해 조사하였다. 분산도는 혼합물 내의 분자 또는 입자 크기의 이질성의 척도이다. 객체의 크기, 모양 또는 질량이 동일한 경우 객체 컬렉션을 균일이라고 한다. 일관되지 않은 크기, 모양 및 질량 분포를 갖는 물체의 샘플을 불균일이라고 한다. 다분산 지수 (PDI)는 분자량 분포의 광범함의 척도로서 사용되며, 따라서 크기 분포의 지표이다. PDI가 클수록 분자량 분포가 넓어진다. 중합체의 PDI는 중량 평균 중량 대 수 평균 분자량의 비로서 계산된다. 분산도(예를 들어, PDI)는 동적 광산란과 같은 광산란 측정, 및/또는 직접 측정, 예를 들어, 질량 분광법을 통해, 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화(MALDI) 또는 탠덤 질량 분광법(ESI-MS)을 이용한 전기 분무 이온화를 사용하여 측정될 수 있다. 다분산 지수는 차원이 없고 크기가 조정되어 0.05보다 작은 값이 고도로 단분산 표준인 것 외에는 거의 볼 수 없다. 0.7보다 큰 값은 표본이 매우 넓은 크기 분포를 가지며 따라서 크기가 균일하지 않음을 나타낼 수 있다. Z-평균 크기 또는 Z-평균 평균(mean)은 용액 중의 분산 또는 분자 내의 입자에 적용 가능한 유체역학적 파라미터를 제공하기 위한 파라미터(누적제 평균으로도 알려짐)로서 동적 광산란에 사용될 수 있다.
도 9c에 도시된 바와 같이, 더 작은(도 9a) 및 더 큰 (도 9b) 혼합 장치 둘 다에 대한 PDI는 합리적으로 유사하였다; 그러나, Z-평균은 더 큰 혼합 장치에 비해 더 작은 혼합기 장치에서 다소 더 작았다.
본원에 기술된 임의의 혼합 장치는 둥근 또는 곡선 모서리 및/또는 에지를 가질 수 있다. 예를 들어, 도 10a는 위에 도시된 것과 유사한 혼합 장치(예를 들어, 도 7b, 9a 등)를 도시하고, 도 10b는 혼합 장치의 바닥 및/또는 상부에 둥근 에지(1015) 및/또는 모서리를 갖는 혼합 장치의 예를 도시한다. 둥글게된(예를 들어, 방사된, 곡선 등) 에지들/모서리들은 입자들이 퇴적될 수 있는 혼합기 내의 데드 영역들 또는 정체들의 영역들을 방지할 수 있다. 또한, 둥근 에지들은 또한 전술한 바와 같이 혼합 챔버 내의 혼합을 증폭시킬 수 있다(유체가 챔버 내에서 회전하도록 벽에 대해 구동될 수 있기 때문에, 혼합을 증강시킨다). 일부 예에서, 혼합 챔버로부터 출구 내로(예를 들어, 연결 채널 내로) 개구들은 램프 또는 깔때기 형상을 포함할 수 있으며, 여기서 개구부의 직경(또는 폭 및 깊이)은 혼합 챔버와 채널(들) 사이에 보다 점진적인 전이를 제공하기 위해 램프, 깔때기 형상 등일 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 장치들은 전술한 바와 같이 혼합기들이 서로에 대해 임의의 각도가 되도록 구성될 수 있다. 일부 예에서, 각도는 대략 90도(도 7b-7d에 도시된 바와 같이)이며, 여기서 혼합 챔버는 연결 채널에 수직으로 배열된다. 도 11a-11b는 상부로부터 관찰될 때 혼합 챔버와 연결 채널 사이의 각도가 약 135도(도 11b 참조)인 혼합 장치의 다른 예를 도시한다. 따라서 일부 예에서 혼합 챔버와 연결 채널 사이의 각도(박스 각도 또는 혼합 챔버 각도로 지칭될 수 있음)는 약 100도, 약 110도, 약 120도, 약 130도, 약 135도, 약 140도, 약 150도, 약 160도 등과 같이 90도 내지 180도 사이일 수 있다. 이 각도를 90도 초과로 증가시키면 증착이 줄어들거나 그리고/또는 (더 낮은 압력의 경우) 유량이 증가할 수 있다. 반대로, 일부 경우에는 각도를 90도 미만으로 감소시키는 것이 바람직할 수 있으며, 이는 혼합 효율을 증가시킬 수 있다.
도 11c에 도시된 바와 같이, 각도와 곡선 사이(예를 들어, 135도 대 90도 각도) 사이의 Z-평균(예를 들어, 입자 크기) 또는 PDI에는 큰 변화가 없었다. 도 11c에 도시된 바와 같이, 일반적으로, 단일 스테이지 혼합기(예를 들어, 단 하나의 혼합 챔버만을 갖는 혼합기)는 입자와 함께 있어도 충분히 혼합될 수 있다. 치수가 다른 방식으로 유사한 3 스테이지 장치와 비교하여, 최종 입자 크기 및 PDI 값은 단일 스테이지 혼합기에 대해 비교 가능하거나 경우에 따라 더 나은 것으로 나타났다. 따라서, 고도로 콤팩트한 단일 스테이지 장치가 사용될 수 있고, 훨씬 더 적은 유동 제한을 초래할 수 있다.
일부 예에서, 본원에 기재된 혼합 장치는 시간에 따라 실질적으로 적은 증착을 초래할 수 있다. 예를 들어, 측벽 및/또는 하부 및/또는 상부가 만곡되는 장치들은 시간당 25% 미만의 증착 및/또는 유속(예를 들어, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만 등)을 초래할 수 있다.
언급된 바와 같이, 유속은 제어될 수 있다. 유속은 또한 혼합에 영향을 미칠 수 있다. 일반적으로, 이들 장치를 통한 더 빠른 유속은 더 작은 입자 크기를 초래할 수 있으며, 이는 향상된 혼합을 반영할 수 있다. 이는 도 13에 예시되어 있다. 도 13에서, 유사한 미세유체 혼합 장치의 복수의 예가 동일한 미세유체 장치 기판(예를 들어, "칩") 상에서 조사되었고, 1 ml/min (1-4), 2 ml/min (1-4) 및 4 ml/min (1-2)의 병렬 반복을 제공하였다. 유속은 미세유체 장치의 입자 크기 및/또는 치수에 맞춰질 수 있다. 도 13에서, 부피 평균(nm 단위의 크기)과 PDI 모두 합리적으로 비교가능하였으며, 유속이 증가함에 따라 입자 크기가 감소하는 것으로 나타났다.
위에서 논의된 바와 같이, '단계' 또는 혼합 챔버의 입력에서 더 작은 개구로부터 혼합 챔버로의 천이 및 출력(또는 연결) 채널(들) 내의 작은 직경으로의 복귀는 혼합을 향상시킬 수 있다. 그러나, 일부 예들에서, 도 12b에 도시된 바와 같이, 혼합 장치는 입력, 출력 및 혼합 챔버 사이에 동일한 높이를 가질 수 있다. 도 12a는 도 7b와 유사하게 직렬로 연결된 세 개의 혼합기를 포함하는 혼합 장치의 다른 예를 도시한다. 비교를 위해, 도 12b는 더 좁은 높이 채널로부터 혼합기의 더 깊은 박스로 들어가는 단계를 포함하지 않는 장치의 예를 도시한다. 일반적으로, 이들 혼합기는 도 12c에 도시된 바와 같이 다른 예에 대해 나타낸 높은 수준의 혼합을 초래하지 않을 수 있다. 도 12c는 도 12a에 도시된 바와 같이 혼합 장치를 통한 다중 실행("3 박스") 또는 도 12b에 도시된 바와 같은 선형 혼합 채널을 통한 다중 실행("3 박스 평면")에 따른 (믹싱에 기인한) 입자 크기를 나타내는 그래프로서, 도 12b와 비교하여, 도 12a의 혼합 장치에서 실질적으로 더 작은 입자 크기(따라서 보다 효율적인 혼합)를 나타낸다.
선택적 예
또한 본원에 기재된 것은 미세유체 장치의 추가의 예이다. 이들 장치는 하나 이상의 추가 및 선택적인 미세유체 요소와 함께 본원에 기재된 바와 같은 혼합기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 혼합기의 유출 채널은 한 쌍의 최종 블렌딩 챔버, 투석 챔버 또는 증발 챔버 중 하나 이상과 유체 소통할 수 있다. 미세유체 경로 디바이스(예를 들어, 미세유체 칩)는 미세유체 투석 챔버 및/또는 미세유체 농축기를 포함할 수 있다. 투석 챔버 및/또는 농축기는 매우 콤팩트하고 효율적일 수 있으며, 높은 효율 및 정확도를 갖는 미세유체 장치의 경계 내에서 또는 그 범위에서 작동할 수 있다. 본원에 기재된 혼합 방법 및 장치는 미세유체 장치가 또한 단일 통합 장치에서, 정제, 투석 및 농축된 하나 이상의 치료 조성물(치료 폴리뉴클레오티드를 포함하나 이에 한정되지 않음)을 제공하도록 허용할 수 있다.
예를 들어 미세유체 경로 장치는 다음을 포함할 수 있다: 제1 플레이트 및 제2 플레이트; 상기 제1 플레이트에 형성된 고정된 부피를 갖는 유체 접촉 챔버; 상기 제2 플레이트에 형성된 고정된 부피를 갖는 투석 완충제 챔버; 상기 유체-접촉 챔버는 상기 제1 플레이트와 상기 제2 플레이트 사이에 배치된 투석 막에 의해 투석 완충제 챔버로부터 분리됨; 및 상기 제1 플레이트를 통한 복수의 압력 포트; 그리고 상기 유체-접촉 챔버는 유체-접촉 챔버를 분할하는 복수의 채널을 포함한다.
미세유체 투석 챔버는 제1 플레이트에 형성된 유체 접촉 챔버를 가질 수 있고, 제2 플레이트에 형성된 투석 완충제 챔버를 가질 수 있으며, 여기서 유체-접촉 챔버는 상기 제1 플레이트와 제2 플레이트 사이에 배치된 투석 막에 의해 투석 완충제 챔버로부터 분리되고, 상기 제1 플레이트를 통과하는 복수의 압력 포트를 가질 수 있으며, 상기 유체-접촉 챔버는 유체-접촉 챔버를 분할하는 복수의 채널을 포함한다.
이들 미세유체 투석 챔버 디바이스들 중 임의의 것은 유체-접촉 챔버 내로의 입구 및 유채 접촉 챔버로부터의 출구를 포함할 수 있고, 여기서 입구는 유체 접촉 챔버의 폭의 반대측 및 길이의 반대측에 위치한다. 입구는 유체 접촉 챔버의 폭의 약 15% 내지 약 35% 사이만큼 유체 접촉 챔버의 측면으로부터 오프셋될 수 있다. 이들 투석 장치 중 임의의 것은 제1 플레이트와 제2 플레이트 사이에 끼워진 탄성 막을 포함할 수 있다. 투석막의 주변은 탄성막에 의해 밀봉될 수 있다.
예를 들어, 미세유체 경로 장치는 다음을 포함할 수 있다: 제1 플레이트 및 제2 플레이트; 상기 제1 플레이트에 형성된 고정된 부피를 갖는 유체 접촉 챔버; 상기 제2 플레이트에 형성된 고정된 부피를 갖는 농축 챔버; 상기 유체-접촉 챔버는 상기 제1 플레이트와 상기 제2 플레이트 사이에 배치된 소수성 막에 의해 농축 챔버로부터 분리되고; 상기 제1 플레이트를 통한 복수의 압력 포트; 및 압력 포트에 의해 제어되며, 유체 접촉 챔버를 통해 유체를 구동하고 농축 챔버를 통해 건조 공기를 구동하도록 구성된 복수의 개별 어드레서블 막 구동 펌프를 포함한다.
미세유체 경로 장치는 다음을 포함할 수 있다: 혼합기; 투석 서브어셈블리; 및 농축기 서브어셈블리; 상기 혼합기 투석 서브어셈블리 및 농축기는 제1 플레이트와 제2 플레이트 사이에 형성된다.
투석기는 미세유체 경로 장치의 일부로서 형성될 수 있고, 투석막에 의해 제2 챔버로부터 분리된 제1 챔버를 포함할 수 있다; 제1 및/또는 제2 챔버는 채널들로 분할될 수 있다. 제1 채널은 투석될 유체를 통과하도록 구성되고 제2 채널은 투석 용액을 통과하도록 구성된다. 투석 용액은 역류 방향(예를 들어, 제1 채널을 통해 흐르는 유체의 방향과 반대)으로 제2 채널을 통과할 수 있다.
일부 예에서, 투석기는 미세유체 경로 장치의 제1 플레이트와 제2 플레이트(예를 들어 제1층 및 제2층) 사이에 형성된다. 제1 채널은 제1 플레이트에 형성될 수 있고, 제2 채널은 제2 플레이트에 형성될 수 있다; 투석 막은 제1 플레이트와 제2 플레이트 사이에 밀봉될 수 있다. 일부 예에서, 탄성 막은 제1 플레이트와 제2 플레이트 사이에 끼워질 수 있다; 투석 막은 탄성 막의 개구부를 가로질러 제1 플레이트와 제2 플레이트 사이에 끼워질 수 있고, 탄성 막에 의해 (예를 들어, 그의 둘레 주위에) 밀봉될 수 있다. 투석기의 제1 챔버는 제1 챔버의 한쪽 단부에 입구를 포함하고 제1 챔버의 반대쪽 단부에 출구를 포함할 수 있다. 입구 및 출구는 제1 챔버의 측면 에지로부터 오프셋될 수 있고, 예를 들어, 제1 측면 에지로부터 챔버 폭의 15-45% 사이의 위치에서 오프셋될 수 있고, 여기서 폭은 측면 에지들 사이에 형성된다. 유사하게 출구는 챔버의 반대쪽(챔버의 길이의 대부분에 의해 분리됨)에 존재할 수 있고, 입구가 제1 측면 에지로부터 동일하거나 대략 동일한 양만큼(예를 들어, 챔버의 폭의 15-45% 사이) 제2 측면 에지로부터 오프셋될 수 있다.
대안적으로, 일부 예에서, 탄성 막은 투석 막을 밀봉하는데 사용되지 않는다. 따라서, 투석막은 제1 플레이트와 제2 플레이트의 결합에 의해 안전하게 유지될 수 있다. 일부 예들에서, 부가적인 (예를 들어, 제3 플레이트) 및/또는 탄성 막은, 예를 들어, 추정적인 제1 및 제2 플레이트의 아래 또는 위에 포함될 수 있다.
투석기의 제1 및/또는 제2 챔버는 위에서 언급한 바와 같이 복수의 채널들로 분할될 수 있다. 일부 예들에서, 채널들은 평행할 수 있고 직선으로 연장될 수 있다. 일부 예에서 채널은 곡선 또는 지그재그 선으로 확장된다. 채널들은 균일한 단면 직경일 수 있거나, 또는 이들은 상이한 직경일 수 있고/있거나 동일한 단면 직경을 가질 수 있다.
도 14a는 본원에 기재된 투석기의 일례의 사시도를 도시한다. 도 14a에서, 투석기는 제1 플레이트(1401), 제2 플레이트(1403) 및 제1 플레이트와 제2 플레이트 사이에 개재된 탄성막(1405)을 포함하는 미세유체 장치의 서브 영역(또는 투석기 모듈)이다. 탄성 막을 통한 개구부(보이지 않음)는 투석 막(1407)에 의해 스팬될 수 있다. 제1 챔버는 투석막(1407)에 의해 투석기의 제2 챔버로부터 분리되고, 도시된 각각의 챔버는 제1 및 제2 챔버의 길이를 연장하는 복수의 병렬 채널로 분할된다.
도 14b는 도 14a에 도시된 것과 유사한 투석기를 통한 단면의 일례이다. 도 14b에서, 투석기는 제1 챔버(1411), 제2 챔버(1413) 및 제1 및 제2 챔버 사이의 투석막(1407)을 포함한다. 제2 챔버 내로의 입구(1422)는 또한 제1 챔버로부터의 출구(1423)와 같이 도시된다(제2 챔버 출구 및 제1 챔버 입구는 도 14b에서 보이지 않는다). 각 챔버 내의 채널들은 챔버들이 형성되는 플레이트들에 의해 형성될 수 있다. 일부 예들에서, 채널들은 단지 한 측면(예를 들어, 제1 챔버 측) 상에 있고; 일부 예들에서, 채널들은 양쪽에 있고, 서로 반대 방향에 있을 수 있거나, 또는 서로 오프셋될 수 있다.
도 15는 도 14a-14b에 도시된 예와 같은 투석기의 에지 영역의 일례로서, 상부 및 하부 챔버와 투석막 사이의 밀봉을 도시한다. 도 15에서, 제1 플레이트(1501)는 제1 챔버(1511)를 포함한다. 제1 챔버는 연결된 채널로 나뉜다. 제2 플레이트(1503)는 제1 플레이트의 바닥에 부착되고, 또한 채널들로 분할되는 제2 챔버(1505)를 포함한다. 채널 분배기(1509, 1519)는 그 사이에 투석막(1515)을 압착하는 접촉점을 형성한다.
투석기(1500)의 가장자리에서, 탄성 막(1521)은 제1 플레이트 및 제2 플레이트 사이에 끼워질 수 있다. 탄성 막의 가장자리(예를 들어, 실리콘 막 등)는 또한 도 15에 도시된 바와 같이, 제1 플레이트와 제2 플레이트 사이의 투석기 막을 고정(예를 들어, 밀봉)할 수 있다.
동작에서, 미세유체 경로 장치의 투석기 부분은 투석기의 제1 챔버 내로 투석될 용액을 (압력을 가함으로써) 구동하기 위한 장치의 샘플 프로세싱 측 상의 입구를 포함할 수 있다. 도 16에서는 복수의 병렬 채널로 나뉘어진 제1 챔버가 도시되어 있다. 이 예에서 입구(1601)는 채널의 상부, 공통 영역에 위치되며, 이로부터 투석될 유체는 출구(1603)를 향해 유동할 수 있다. 이 예에서 입구 및 출구는 챔버의 너비의 반대쪽과 챔버의 길이의 반대쪽에 있다. 음영은 입구에서 출구까지 챔버를 통과하는 유속(속도, Z, 단위 cm/s)을 나타낸다. 입구와 출구의 이러한 배열에 의해, 음영 지도에 의해 입증된 바와 같이, 유속은 불균일하며, 더 많은 주변 채널 영역을 통한 더 느린 유동을 보여준다.
도 17a는 입구(1701) 및 출구(1703)가 챔버의 단부에서, 폭 및 길이의 반대쪽에 있는 공통 영역에서, 챔버의 긴 측면으로부터 약간 안쪽으로 위치되는 예를 도시한다(예를 들어, 챔버의 폭의 15% 내지 35% 사이, 예를 들어, 폭으로의 방향의 대략 4분의 1). 결과 흐름(히트 맵 키 도 17b에 의해 도시됨) 속도는 훨씬 더 균일하며, 입구 및 출구에 가장 가까운 채널에서 약간 더 빠른 영역이 있다. 도 17a-17c의 예에서, 최대 유속은 예를 들어, 약 -1.1 cm/sec일 수 있는 반면, 최소 유속은 예를 들어, 약 -0.9 cm/sec일 수 있다. 도 17c는 투석기의 제1 챔버의 길이를 연장하는 채널로 공급되는 상부 공통 영역(1707)을 도시한다; 이 영역은 더 높은 유속(1711, 1709)의 로컬 영역을 가질 수 있다. 이 예에서, 입구와 출구 사이의 압력은 유동이 0.5 ml/min일 때, 예를 들어, 약 14.92 psi(102.87 kPa)와 14.70 psi(101.35 kPa) 사이, 0.22 psi(1.52 kPa)의 델타로 떨어질 수 있다.
사용시, 투석기는 치료 물질을 함유하는 용액을 투석하기 위해, 예를 들어, 용액으로부터 원치 않는 물질을 제거하기 위해 사용될 수 있다. 용액이 제1 챔버를 통해 유동함에 따라, 투석 용액은 제1 챔버로부터 반대쪽의 제2 챔버와 동일하거나 반대 방향으로 흐를 수 있다. 제2 챔버는 본질적으로 위에서 설명된 제1 챔버와 동일한 구조를 가질 수 있다.
또한 본 명세서에 기재된 것은 농축기들이다. 농축기는 위에서 설명한 투석기와 동일한 구조를 가질 수 있지만, 막은 유체가 제1 챔버를 통과함에 따라 제2 챔버 내에서 공기가 흘러 들어갈 수 있도록 (그것을 통한 증발을 허용하면서) 수증기가 통과할 수 있게 해주는 막(소수성 막)이 될 수 있으므로 용액을 증발 및 농축시킨다.
일부 예들에서, 농축기는 제1, 유체-통과 챔버 및 일부 경우에, 가스(예를 들어, 공기)가 통과하는 제2 챔버를 통과하는 하나 이상의 경로(채널)를 갖도록 구성된다. 도 18은 농축기 장치(예를 들어, 미세유체 경로 장치를 위한 농축기 서브어셈블리)의 일 예를 도시한다. 도 18에서, 농축기는 제1 챔버 내의 입구(1801)로부터 출구(1803)까지의 연장된 채널을 포함한다. 수증기가 통과할 수 있게 하는 막(도 18에 도시되지 않음)은 제1 챔버와 제2 챔버 사이에서 연장된다. 가스는 물을 제거하기 위해 제2 챔버를 통과할 수 있으며, 따라서 제1 챔버를 통과할 때 용액을 농축할 수 있다. 증발 속도는 농축기를 통한 유속과 관련될 수 있다. 도 18에서, 음영 매핑은 농축기의 제1 챔버를 통한 속도(cm/s)를 나타낸다.
사용시, 농축기는 매우 효율적일 수 있고, 미세유체 경로 장치로부터 치료제의 제조된 용량을 주사용 용량 형태로의 희석을 허용하는 농도 범위(예를 들어, 2 mL 내지 0.1 mL 사이)로 농축시킬 수 있다.
도 18에 도시된 예시적인 농축기는 25.4 mm × 25.4 mm 정사각형이다. 상기 막은 스테라이트(Sterlite) PTFE 막, 0.22 ㎛ 기공 크기, 37 ㎛ 두께이다. 도 18에서, 입력 유속은 대략 0.5 ml/min이다. 투석막 수송 속도는 0.483 ml/min이며 결과 출력 유속은 약 0.019 ml/min, 1.1 ml/hr이다. 이 예에서, 약 4.321 cm/s 내지 0.160 cm/s 사이의 속도에 대해, 입구와 출구 사이의 압력 강하는 예를 들어, 입구에서 14.96 psi(103.15 kPa) 및 출구에서 14.70 psi(101.35 kPa)일 수 있다(1.8 kPa의 델타).
전술한 바와 같이, 본원에 기술된 미세유체 경로 장치 중 임의의 것은 하나 이상의 투석기 및/또는 하나 이상의 농축기(투석기 서브어셈블리 및/또는 농축기 서브어셈블리)를 포함할 수 있다. 도 19는 예를 들어, 전달 매개체를 추가하는 것을 포함하여 미세유체 경로 장치 상에 형성된 치료제(예를 들어, 치료 RNA)를 컴파운딩하거나 미세유체 경로 장치에 부가하기 위한 일련의 혼합기(1903) 및 혼합기(들)와 농축기(1907) 사이에 직렬로 연결된 투석기(1905)를 모두 포함하는 미세유체 경로 장치를 개략적으로 예시한다. 제1 입력(1911), 제2 입력(1913) 및 제3 입력(1915)은 도 4를 참조하여 전술한 바와 같이 삽입될 수 있다. 컴파운딩/혼합, 투석 및 농축에 이어 최종 생성물은 농축기(1931)로부터 출력될 수 있고, 사용되거나 저장되거나, 또는 추가로 처리될 수 있다. 이러한 방식으로 투석 및 최종 주사가능한 형태로 농축을 포함하는 나노입자 치료제의 생성은 제형 공정에서 생성된 물질의 중간 저장 없이 단일의 연속 유동 미세유체 장치를 사용하여 수행될 수 있다.
도 20은 도 19에 개략적으로 도시된 장치와 같은 예시적인 미세유체 경로 장치 상의 압력과 위치 사이의 관계의 일 예를 예시한다. 도 20에서, 입력 압력들(V1-V4) 유동 저항들 및 압력들은 농축기를 조절함으로써 최종 농도를 제어하기 위해 시스템에 의해 조정 및/또는 모니터링될 수 있다.
특징 또는 요소가 본 명세서에서 다른 특징 또는 요소 "상(on)"에 있는 것으로 언급될 때, 그것은 다른 특징 또는 요소 상에 직접 있을 수 있거나, 개입하는 특징들 및/또는 요소들이 또한 존재할 수 있다. 반대로, 특징이나 요소가 다른 특징이나 요소 "상에 직접"있는 것으로 언급될 때, 개입하는 특징들 또는 요소들이 존재하지 않는다. 또한, 특징 또는 요소가 다른 특징 또는 요소에 "연결", "부착" 또는 "결합"되는 것으로 언급될 때, 다른 특징 또는 요소에 직접 연결, 부착 또는 결합될 수 있거나 개입하는 특징들 또는 요소가 존재할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 반대로, 특징이나 요소가 다른 특징이나 요소에 "직접 연결", "직접 부착" 또는 "직접 결합"되는 것으로 언급될 때, 개입하는 특징이나 요소는 존재하지 않는다. 비록 하나의 예에 대하여 설명되거나 도시되었지만, 그렇게 설명되거나 도시된 특징들 및 요소들은 다른 예들에 적용될 수 있다. 또한, 다른 특징에 "인접하여" 배치된 구조 또는 특징을 참조하는 것은 인접한 특징과 겹치거나 밑받침을 가질 수 있다는 것은 당업자에 의해 이해될 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시예를 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하려는 의도는 아니다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나의(a)", "임의의(an)" 및 "상기(the)"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 형태 또한 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "포함한다" 및/또는 "포함하는"은 언급된 특징들, 단계들, 동작들, 구성요소들, 및/또는 성분들의 존재를 특정하지만, 하나 이상의 다른 특징들, 단계들, 동작들, 구성요소들, 성분들, 및/또는 이들의 그룹들의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다는 것이 더 이해될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는"은 연관된 열거된 아이템들 중 하나 이상의 임의의 그리고 모든 조합을 포함하며, "/"로 약칭될 수 있다.
공간적으로 상대적인 용어, 예를 들어 "아래(under)", "아래(below)", "하위(lower)", "위(over)", "상부(upper)”등은, 도면에 예시된 바와 같이 하나의 구성요소 또는 특징과 다른 요소(들) 또는 특징(들)의 관계를 설명하기 위해 설명의 용이성을 위해 본 명세서에서 사용될 수 있다. 공간적으로 상대적인 용어들은 도면들에 묘사된 방향에 더하여 사용 또는 동작중인 장치의 상이한 방향들을 포괄하도록 의도된다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 도면들 내의 디바이스가 반전되면, 다른 요소들 또는 특징들 "아래" 또는 "아래에"로 설명된 요소들은 다른 요소들 또는 특징들 "위에" 지향될 것이다. 따라서, 예시적인 용어 "아래(under)"는 위(over) 및 아래(under)의 방향 모두를 포괄할 수 있다. 디바이스는 그렇지 않으면 배향될 수 있고(90도 또는 다른 방향으로) 본 명세서에서 사용된 공간적 상대 서술자들이 그에 따라 해석될 수 있다. 유사하게, 용어 "상향", "하향", "수직", "수평" 등은 특별히 달리 지시되지 않는 한 설명의 목적으로 본 명세서에서 사용된다.
용어 "제1" 및 "제2"가 다양한 특징/요소(단계들을 포함함)를 설명하기 위해 본 명세서에서 사용될 수 있지만, 문맥이 달리 지시하지 않는 한, 이들 특징/요소는 이들 용어들에 의해 제한되지 않아야 한다. 이러한 용어들은 하나의 특징/요소를 다른 특징/요소로부터 구별하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 아래에서 논의되는 제1 특징/요소는 제2 특징/요소라고 불릴 수 있고, 유사하게, 아래에서 논의된 제2 특징/요소는 본 발명의 교시를 벗어나지 않고 제1 특징/요소라고 불릴 수 있다.
본 명세서 및 뒤따르는 청구항들 전체에서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다(comprise)”그리고 "포함하다(comprises)”및 "포함하는(comprising)”과 같은 예들은 다양한 요소들이 방법 및 물품들(예를 들어, 장치 및 방법을 포함하는 조성물 및 장치들)에 공동으로 채용될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "포함하는(comprising)"은 임의의 언급된 요소 또는 단계의 포함을 암시하지만 임의의 다른 요소 또는 단계의 배제를 의미하지 않는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서 및 청구항에서 사용된 바와 같이, 실시예에 사용된 바와 같이 그리고 달리 명백하게 특정되지 않는 한, 모든 숫자는 용어가 명백하게 나타나지 않더라도 단어 "약" 또는 "대략적으로"에 의해 앞에 붙은 것처럼 판독될 수 있다. 모든 경우에, 문구 "약" 또는 "대략적으로"가 사용되는 경우, 실제 값(예를 들어, 양, 거리 등)이 사용될 수 있다. 문구 "약" 또는 "대략적으로"는 크기 및/또는 위치를 기술할 때 설명된 값 및/또는 위치가 값 및/또는 위치의 합리적인 예상 범위 내에 있음을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 숫자 값은 명시된 값의 +/- 0.1%(또는 값의 범위), 명시된 값의 +/- 1%(또는 값의 범위), 명시된 값의 +/- 2%(또는 값의 범위), 명시된 값의 +/- 5%(또는 값의 범위), 명시된 값의 +/- 10%(또는 값의 범위) 등인 값을 가질 수 있다. 본원에 주어진 임의의 수치 값들은 또한 문맥이 달리 지시하지 않는 한, 약 또는 대략 그 값을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 값 "10"이 개시되면, "약 10"이 또한 개시된다. 본원에 인용된 임의의 수치 범위는 그 안에 포함된 모든 하위범위를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 값이 "보다 작거나 같음", "값보다 크거나 같음" 및 값 사이의 가능한 범위가 또한 개시될 때, 당업자에 의해 적절하게 이해되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 값 "X"가 개시되는 경우 "X보다 작거나 같음" 뿐만 아니라 "X보다 크거나 같음"(예를 들어, 여기서 X는 수치 값임)도 개시된다. 또한 출원 전체에서 데이터는 다양한 형식으로 제공되며 이 데이터는 끝점과 시작점 및 데이터 포인트의 어떤 조합의 범위를 나타낸다는 것은 이해된다. 예를 들어, 특정 데이터 포인트 "10" 및 특정 데이터 포인트 "15"가 개시되는 경우, 10 및 15보다 크거나, 이상이거나, 작거나, 이하이거나, 같다는 것은 10 내지 15 사이도 개시된 것으로 간주되는 것으로 이해된다. 또한, 두 개의 특정 유닛들 사이의 각각의 유닛들이 또한 개시되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 10 및 15가 개시되면, 11, 12, 13 및 14도 개시된다.
다양한 예시적인 예들이 상술되었지만, 청구항들에 의해 설명된 바와 같은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 예들로 복수의 변경들이 이루어질 수 있다. 예를 들어, 다양한 설명된 방법 단계들이 수행되는 순서는 대안적인 예들에서 종종 변경될 수 있고, 다른 대안적인 예들에서는 하나 이상의 방법들 단계들이 모두 생략될 수 있다. 다양한 장치 및 시스템 예들의 선택적인 특징들은 몇몇 예들에 포함될 수 있고 다른 예들에는 포함될 수 없다. 따라서, 전술한 설명은 주로 예시적인 목적을 위해 제공되며, 청구범위에 기재된 바와 같이 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에 포함된 예들 및 예시들은, 예시로서 그리고 제한 없이, 요지가 실시될 수 있는 특정 예들을 보여준다. 언급된 바와 같이, 다른 예들이 활용되고 거기에서 유도될 수 있으며, 따라서 구조적 및 논리적 치환 및 변경이 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 본 진보적인 요지의 이러한 예들은 본 출원의 범위를 임의의 단일 발명 또는 진보적인 개념으로 자발적으로 제한하려는 의도 없이, 하나 초과가 실제로 개시되어 있는 경우, 단지 편의상 용어 "발명"에 의해 개별적으로 또는 집합적으로 본원에 언급될 수 있다. 따라서, 비록 구체적인 예들이 본원에 예시되고 설명되었지만, 동일한 목적을 달성하기 위해 계산된 임의의 구성이 도시된 특정 예들에 대해 대체될 수 있다. 본 개시내용은 다양한 예들의 임의의 그리고 모든 적응 또는 예를 포괄하도록 의도된다. 상기 예들 및 본 명세서에서 구체적으로 설명되지 않은 다른 예들의 조합은, 상기 설명을 검토할 때 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (101)

  1. 제1 유체 입력 및 제2 유체 입력;
    상기 제1 유체 입력 및 상기 제2 유체 입력으로부터 유체를 수용하는 유체 교차 채널로서, 상기 유체 교차 채널은 제1 혼합 챔버의 제1 측면의 상부 영역 상의 상기 제1 혼합 챔버로 개방되고, 상기 제1 혼합 챔버는 길이, 폭 및 깊이를 가지며, 상기 깊이는 상기 유체 교차 채널의 깊이의 약 1.5배 초과인, 유체 교차 채널; 및
    상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 상부 영역 상의 유출 채널로서, 상기 유출 채널은 상기 제1 혼합 챔버의 깊이 미만인 깊이를 가지며, 상기 유출 채널의 개구부는 상기 유체 교차부에 대하여 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 폭을 따라 오프셋되는, 유출 채널을 포함하는 미세유체 장치.
  2. 제1 유체 입력 채널 및 제2 유체 입력 채널로서, 상기 제1 및 제2 유체 입력 채널은 상부 표면에서 제1 바닥면으로 연장되는 깊이 및 폭을 갖는 유체 교차 채널로 수렴하는, 제1 유체 채널 및 제2 유체 채널;
    상기 상부 표면으로부터 제2 바닥면으로 연장되는 깊이, 제1 측면에서 제2 측면으로 연장되는 폭, 및 길이를 갖는 제1 혼합 챔버로서, 상기 제1 혼합 챔버의 깊이는 상기 유체 교차 채널의 깊이보다 깊고, 상기 제1 혼합 챔버의 폭은 상기 유체 교차 채널의 폭보다 넓으며, 상기 제1 혼합 챔버는 상부 표면에서 상기 유체 교차 채널에 유동적으로 연결되고 상기 제1 측면에 근접한, 제1 혼합 챔버; 및
    유출 채널로서, 상기 유출 채널은 상기 상부 표면에서 상기 제1 혼합 챔버에 유동적으로 연결되고 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면에 근접하는, 유출 채널을 포함하는 미세유체 장치.
  3. 제1 유체 입력 및 제2 유체 입력;
    상기 제1 유체 입력 및 상기 제2 유체 입력으로부터 유체를 수용하는 유체 교차 채널로서, 상기 유체 교차 채널은 제1 혼합 챔버의 제1 측면의 상부 영역 상의 상기 제1 혼합 챔버로 개방되고, 상기 제1 혼합 챔버는 폭, 길이 및 깊이를 가지며, 상기 깊이는 상기 유체 교차 채널의 깊이의 약 1.5배 초과인, 유체 교차 채널;
    상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 상부 영역 상의 연결 채널로서, 상기 연결 채널은 상기 제1 혼합 챔버의 깊이 미만인 깊이를 가지며, 상기 연결 채널의 개구부는 상기 유체 교차부에 대하여 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 폭을 따라 오프셋되고, 상기 연결 채널은 제2 혼합 챔버로 개방되는, 연결 채널; 및
    상기 제2 혼합 챔버로부터 연장되는 유출 채널을 포함하는 미세유체 장치.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 제1 혼합 챔버는 상기 유출 채널이 추가적인 혼합 챔버에 직렬로 연결되지 않고 혼합기 출력을 형성하는 단일 혼합기로서 구성되는 미세유체 장치.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 혼합 챔버의 깊이는 상기 유체 교차 채널 깊이의 약 2배 내지 약 4배 사이인 미세유체 장치.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 혼합 챔버의 깊이는 상기 유체 교차 채널 깊이의 약 3배인 미세유체 장치.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 혼합 챔버의 폭은 상기 제1 혼합 챔버의 길이의 약 1.5배 내지 약 3배 사이인 미세유체 장치.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 혼합 챔버의 폭은 상기 제1 혼합 챔버의 길이의 약 2배인 미세유체 장치.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 혼합 챔버의 길이는 상기 유체 교차 채널의 길이의 약 2배 내지 약 4배 사이인 미세유체 장치.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 혼합 챔버의 길이는 상기 유체 교차 채널의 길이의 약 3배인 미세유체 장치.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유체 교차 채널, 상기 제1 혼합 챔버 및 상기 유출 채널은 모두 제1 층 내에 있고, 상기 유체 교차 채널, 상기 제1 혼합 챔버 및 상기 유출 채널의 상부 표면은 제2 층의 일부인 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유출 채널은 상기 혼합 챔버의 제1 길이에서 상기 제1 혼합 챔버와 유동적으로 연통하고, 상기 유체 교차 채널은 상기 혼합 챔버의 제2 길이에서 상기 혼합 챔버와 유동적으로 연통하는 미세유체 장치.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 혼합 챔버는 둥근 모서리를 갖는 미세유체 장치.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 혼합 챔버는 약 65 내지 약 85 ㎛ 사이의 모서리 반경을 갖는 미세유체 장치.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    0.25 내지 5 ml/min 사이의 유속으로 상기 제1 혼합 챔버를 통한 유체 압력의 변화가 약 6.9 kPa 내지 약 206.8 kPa 사이인 미세유체 장치.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 혼합 챔버의 폭은 약 150 내지 약 600 ㎛ 사이이고, 상기 제1 혼합 챔버의 깊이는 약 150 내지 약 500 ㎛ 사이이며, 상기 제1 혼합 챔버의 길이는 약 500 ㎛ 내지 약 1000 ㎛ 사이인 미세유체 장치.
  17. 제3항에 있어서,
    상기 연결 채널은 약 75 ㎛ 내지 약 225 ㎛ 사이의 폭, 약 75 ㎛ 내지 약 225 ㎛ 사이의 깊이 및 약 225 내지 약 550 ㎛ 사이의 길이를 갖는 미세유체 장치.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 상부 표면으로부터 제2 혼합 챔버의 바닥면으로 연장되는 깊이, 상기 제2 혼합 챔버의 제1 측면에서 제2 측면으로 연장되는 폭, 및 길이를 갖는 제2 혼합 챔버로서, 상기 제2 혼합 챔버의 깊이는 상기 유출 채널의 깊이보다 깊고, 상기 제2 혼합 챔버의 폭은 상기 유출 채널의 폭보다 넓으며, 상기 제2 혼합 챔버는 상기 상부 표면에서 상기 유출 채널에 유동적으로 연결되고 상기 제2 측면에 근접한, 제2 혼합 챔버; 및
    깊이 및 폭을 갖는 제2 유출 채널로서, 상기 제2 유출 채널은 상부 표면에서 상기 제2 혼합 챔버에 유동적으로 연결되고 상기 제2 혼합 챔버의 제1 측면에 근접하는, 제2 유출 채널을 더 포함하는 미세유체 장치.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미세유체 장치 내의 탄성막의 적어도 일부를 편향시킴으로써 상기 유체 교차 채널로부터 상기 제 1 혼합 챔버 내로 유체를 펌핑하는 하나 이상의 유체 펌프를 더 포함하는 미세유체 장치.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 유체 펌프를 더 포함하고, 상기 하나 이상의 유체 펌프는 상기 미세유체 장치 내의 탄성막의 적어도 일부를 편향시킴으로써 상기 유체 교차 채널로부터 상기 제1 혼합 챔버 내로 유체를 펌핑하는 미세유체 장치.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 미세유체 장치는 상기 제1 혼합 챔버를 포함하는 복수의 유동적으로 연결된 혼합 챔버를 포함하는 미세유체 장치.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 혼합 챔버를 통해 유체를 구동하는 상기 미세유체 장치 내의 탄성층을 편향시키는 복수의 압력 포트를 더 포함하는 미세유체 장치.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 유체 입력과 유체 소통하는 유동 제한기를 더 포함하고, 상기 유동 제한기는 구불구불한 긴 유체 채널을 포함하는 미세유체 장치.
  24. 혼합 챔버로서, 바닥면을 정의하는 기부, 측벽, 및 상기 혼합 챔버를 둘러싸는 상부 표면을 포함하는 혼합 챔버;
    상기 혼합 챔버의 제1 측벽에서 상기 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 혼합 유입 채널; 및
    상기 혼합 챔버의 제2 측벽에서 상기 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 혼합 유출 채널을 포함하고,
    상기 혼합 챔버의 수직 치수는 상기 혼합 유입 채널의 수직 치수보다 크고, 상기 혼합 유출 채널의 수직 치수보다 큰 것을 특징으로 하는 미세유체 혼합 장치.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 제1 측벽 및 상기 제2 측벽은 상기 혼합 챔버의 대향하는 측벽인 미세유체 장치.
  26. 제24 또는 제25항에 있어서,
    상기 혼합 유입 채널 및 상기 혼합 유출 채널은 상기 제1 측벽 및 상기 제2 측벽을 따라 오프셋 위치에서 상기 혼합 챔버에 연결되는 미세유체 장치.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합 유입 채널의 개구부의 높이와 상기 혼합 유출 채널의 개구부의 높이는 동일한, 미세유체 장치.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합 유입 채널의 개구부의 폭과 상기 혼합 유출 채널의 개구부의 폭은 동일한, 미세유체 장치.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합 유입 채널의 개구부는 상기 혼합 챔버의 상면에 인접한 제1 측벽의 높이에 배치되고, 상기 혼합 유출 채널의 개구부는 상기 혼합 챔버의 상면에 인접한 제2 측벽의 높이에 배치되는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합 유입 채널은 유체 교차 부를 포함하는 제1 말단 및 상기 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 제2 말단을 포함하는 미세유체 장치.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 유체 교차부는 상기 유체 교차부에서 상기 혼합 유입 채널과 교차하는 제1 유체 입력 채널 및 제2 유체 입력 채널을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  32. 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 유체 채널과 상기 제2 유체 채널은 서로에 대하여 약 180도 미만의 각도로 상기 유체 교차부에서 교차하는 미세유체 장치.
  33. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 유체 채널과 상기 제2 유체 채널은 서로에 대하여 약 30도 초과의 각도로 유체 교차부에서 교차하는 미세유체 장치.
  34. 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합 챔버는 제1 혼합 챔버이고, 상기 혼합 유입 채널은 제1 혼합 유입 채널이며, 상기 혼합 유출 채널은 제1 혼합 유출 채널이고, 상기 미세유체 장치는 제2 미세유체 혼합 장치를 더 포함하며, 싱기 제2 미세유체 혼합 장치는,
    바닥면을 정의하는 기부, 측벽, 및 상기 제2 혼합 챔버를 둘러싸는 상부 표면을 포함하는 제2 혼합 챔버;
    상기 제2 혼합 챔버의 제1 측벽에서 상기 제2 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 제2 혼합 유입 채널; 및
    상기 제2 혼합 챔버의 제2 측벽에서 상기 제2 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 제2 혼합 유출 채널을 포함하고,
    상기 제2 혼합 챔버의 수직 치수는 상기 제 2 혼합 유입 채널의 수직 치수보다 크고, 상기 제2 혼합 유출 채널의 수직 치수보다 큰 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  35. 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 혼합 챔버의 제1 측벽 및 제2 측벽은 상기 제2 혼합 챔버의 대향하는 측벽들이고,
    상기 제2 혼합 유입 채널 및 상기 제2 혼합 유출 채널은 상기 제2 혼합 챔버의 제1 측벽 및 제2 측벽을 따라 오프셋 위치에서 상기 제2 혼합 챔버에 연결되며,
    상기 제2 혼합 유입 채널의 개구부의 높이와 제2 혼합 유출 채널의 개구부의 높이는 동일하고,
    상기 제2 혼합 유입 채널의 개구부의 폭과 제2 혼합 유출 채널의 개구부의 폭은 동일하며,
    상기 제2 혼합 유입 채널의 개구부 및 상기 제2 혼합 유출 채널의 개구부는 상기 제2 혼합 챔버의 상면에 인접한 상기 제2 혼합 챔버의 각각의 제1 측벽 및 제2 측벽의 높이에 배치되거나,
    이들의 임의의 조합인 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  36. 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 혼합 유출 채널은 상기 제2 혼합 챔버 내로의 개구부에서 제1 말단을 포함하는 미세유체 장치.
  37. 직렬 연결 미세유체 혼합기들을 포함하는 미세유체 장치로서, 직렬 연결 미세유체 혼합기들 각각은,
    바닥면을 정의하는 기부, 측벽, 및 상부 표면을 포함하는 혼합 챔버;
    상기 혼합 챔버의 제1 측벽에서 상기 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 혼합 유입 채널; 및
    상기 혼합 챔버의 제2 측벽에서 상기 혼합 챔버 내로의 개구부를 포함하는 혼합 유출 채널을 포함하고,
    상기 혼합 챔버의 수직 치수는 상기 혼합 유입 채널의 수직 치수보다 크고, 상기 혼합 유출 채널의 수직 치수보다 크며,
    직렬 연결 미세유체 혼합기들은 직렬로 서로 연결되어, 직렬 중 제1 미세유체 혼합기 이후에 직렬 연결 미세유체 혼합기들 각각의 혼합 유입 채널이 직렬 중 이전의 미세유체 혼합기의 혼합 출구에 연결되는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  38. 제1 플레이트 및 제2 플레이트;
    상기 제1 플레이트와 상기 제2 플레이트 사이에 배치된 탄성층; 및
    상기 제1 플레이트와 상기 제2 플레이트 사이의 미세유체 경로를 포함하고,
    상기 미세유체 경로는,
    상기 탄성층의 일부에 의해 분리된 고정된 부피를 각각 포함하는 복수의 블렌딩 챔버로서, 상기 탄성층의 일부는 상기 복수의 블렌딩 챔버의 블렌딩 챔버들 사이에서 유체를 구동하기 위해 편향하는, 복수의 블렌딩 챔버; 및
    제1 미세유체 혼합기를 포함하며,
    상기 제1 미세유체 혼합기는,
    제1 유체 입력 및 제2 유체 입력;
    상기 제1 유체 입력 및 상기 제2 유체 입력으로부터 유체를 수용하는 유체 교차부로서, 상기 유체 교차부는 제1 혼합 챔버의 제1 측면의 상부 영역 상의 상기 제1 혼합 챔버로 개방되고, 상기 제1 혼합 챔버는 상기 유체 교차부의 깊이의 1.5배 초과의 깊이를 갖는, 유체 교차부;
    상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 상부 영역 상의 연결 채널로서, 상기 연결 채널은 상기 제1 혼합 챔버의 깊이 미만의 깊이를 가지며, 상기 연결 채널의 개구는 상기 유체 교차부에 대하여 상기 제1 혼합 챔버의 제2 측면의 폭을 따라 오프셋되고, 상기 연결 채널은 제2 혼합 챔버의 제1 측면의 상부 영역 상의 상기 제2 혼합 챔버로 개방되며, 상기 제2 혼합 챔버는 상기 연결 채널의 깊이의 1.5배 초과의 깊이를 갖는, 연결 채널; 및
    상기 제2 혼합 챔버의 제2 측면의 상부 영역 상의 상기 제2 혼합 챔버로부터의 출력 채널로서, 상기 제2 혼합 챔버의 제2 측면은 상기 제2 혼합 챔버의 제1 측면과 대향하는, 출력 채널을 포함하는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 유체 교차부의 상부 표면은 상기 제1 혼합 챔버의 상부 표면과 실질적으로 수평인 미세유체 장치.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 연결 채널의 상부 표면은 상기 제1 혼합 챔버의 상부 표면 및 상기 제2 혼합 챔버의 상부 표면과 수평이 되도록 구성되는 미세유체 장치.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 탄성층의 적어도 일부를 편향시킴으로써 유체를 상기 블렌딩 챔버로부터 상기 제1 미세유체 혼합기로 펌핑하는 하나 이상의 유체 펌프를 더 포함하는 미세유체 장치.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 복수의 블렌딩 챔버와 상기 제1 미세유체 혼합기 사이에 하나 이상의 유체 펌프를 더 포함하고, 상기 유체 펌프들은 상기 탄성층의 적어도 일부를 편향시킴으로써 유체를 상기 블렌딩 챔버로부터 상기 제1 미세유체 혼합기로 펌핑하는 미세유체 장치.
  43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미세유체 장치는 상기 제1 미세유체 혼합기를 포함하는 복수의 미세유체 혼합기를 포함하는 미세유체 장치.
  44. 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 블렌딩 챔버들 사이에서 그리고 상기 제1 미세유체 혼합기를 통해 유체를 구동하기 위해 상기 탄성층을 편향시키도록 구성된 제1 플레이트 내로 복수의 압력 포트를 더 포함하는 미세유체 장치.
  45. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 유체 입력과 유체 소통하는 유동 제한기를 더 포함하고, 상기 유동 제한기는 구불구불한 긴 유체 채널을 포함하는 미세유체 장치.
  46. 제45항에 있어서,
    고정된 부피를 갖는 한 쌍의 블렌딩 챔버를 더 포함하고, 각각의 블렌딩 챔버는 상기 제1 플레이트와 제2 플레이트 사이에 배치되며, 상기 탄성층의 일부는 각 챔버를 상기 제2 플레이트의 유체 접촉 측과 상기 제1 플레이트의 압력 수용측으로 분할하는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  47. 치료 mRNA를 전달 매개체와 함께 제형화하는 방법으로서, 상기 방법은 약 2 내지 약 20°C 사이의 온도에서 미세유체 장치의 미세유체 혼합 챔버 내에 상기 치료 mRNA와 상기 전달 매개체를 혼합하는 단계를 포함하고, 상기 온도는 적어도 상기 치료 mRNA의 조성물, 상기 전달 매개체의 조성물, 또는 이들의 조합을 사용하여 선택되는, 치료 mRNA를 전달 매개체와 함께 제형화하는 방법.
  48. 제47항에 있어서,
    적어도, 상기 치료 mRNA의 폴리뉴클레오티드 서열, 상기 전달 매개체의 서열, 상기 전달 매개체의 분자량, 상기 치료 mRNA의 분자량, 상기 전달 매개체의 전하, 상기 치료 mRNA의 전하, 상기 전달 매개체의 분자량, 상기 치료 mRNA의 분자량, 상기 미세유체 혼합 챔버 내의 상기 치료 mRNA 및/또는 상기 전달 매개체의 유속, 및 상기 미세유체 혼합 챔버의 치수, 또는 이들의 임의의 조합을 사용하여 상기 온도를 선택하는 단계를 더 포함하는 방법.
  49. 제47항에 있어서,
    혼합은 상기 미세유체 혼합 챔버를 포함하는 미세유체 장치에서 혼합하는 것을 포함하는 방법.
  50. 제47항에 있어서,
    상기 혼합 챔버의 온도를 나머지 미세유체 장치에 대하여 약 2 내지 약 20°C 사이가 되도록 별도로 유지하는 것을 더 포함하는 방법.
  51. 제47항에 있어서,
    상기 미세유체 혼합 챔버 내의 혼합은 상기 치료 mRNA 및 상기 전달 매개체를 미세유체 장치의 상기 혼합 챔버 내로의 제1 개구부를 통해 통과시켜 상기 치료 mRNA 및 상기 전달 매개체가 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 상기 제1 개구부의 평면으로부터 상기 제1 개구부의 깊이의 1배 초과의 깊이까지 구동되도록 하는 것을 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서,
    상기 통과시키는 것은 상기 치료 mRNA 및 상기 전달 매개체를 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 그리고 상기 제1 개구부의 깊이의 약 2.5배 초과의 깊이까지 상기 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 구동시키는 것을 포함하는 방법.
  53. 제51항에 있어서,
    상기 치료 mRNA 및 상기 전달 매개체는 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 그리고 상기 제1 개구부의 깊이의 3배 이상의 깊이까지 상기 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 구동되는 방법.
  54. 제51항에 있어서,
    상기 제1 개구부의 상부는 상기 혼합 챔버의 상부와 일치하는 방법.
  55. 혼합하는 방법으로서,
    제1 유체 및 제2 유체를 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 제1 개구부를 통해 통과시키는 단계로서, 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체는 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 상기 제1 개구부의 평면 밖으로 상기 제1 개구부의 깊이의 1 배 초과의 깊이까지 구동되어 혼합 유체를 형성하는 단계; 및
    상기 혼합 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계를 포함하고,
    상기 혼합 챔버는 약 2 내지 약 20°C 사이의 온도로 유지되는 방법.
  56. 혼합하는 방법으로서,
    제1 유체 및 제2 유체를 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 적어도 하나의 개구부를 통해 통과시켜서, 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체가 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 혼합 유체로서 적어도 제1 개구부의 평면 밖으로 구동되는 단계; 및
    상기 혼합 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계를 포함하고,
    상기 혼합 챔버는 2 내지 20°C 사이의 온도로 유지되는 방법.
  57. 혼합하는 방법으로서,
    올리고뉴클레오티드 분자를 함유하는 제1 유체 및 전달 매개체 케미스트리(chemistry)를 함유하는 제2 유체를 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 적어도 하나의 개구부를 통해 통과시켜서, 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체가 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 그리고 상기 개구부의 평면 밖으로 구동되는 단계; 및
    상기 혼합 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계를 포함하고,
    상기 혼합 챔버는 약 2 내지 약 20°C 사이의 온도로 유지되는 방법.
  58. 미세유체 장치 내에서 혼합하는 방법으로서,
    제1 유체 및 제2 유체를 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 제1 개구부를 통해 통과시켜서, 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체가 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 그리고 상기 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 상기 제1 개구부의 깊이의 약 2.5배 초과의 깊이까지 구동되어, 실질적으로 혼합 유체를 형성하는 단계; 및
    상기 혼합 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계로서, 상기 유출 개구부는 상기 제1 개구부와 대향하지만 상기 제1 개구부로부터 오프셋되는 단계를 포함하고,
    상기 혼합 챔버는 약 5 내지 약 20°C 사이의 온도로 유지되는 방법.
  59. 제58항에 있어서,
    상기 제1 개구부를 통해 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체를 상기 혼합 챔버 내로 통과시키는 단계는, 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체가 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 그리고 상기 제1 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 상기 제1 개구부의 깊이의 약 2.5배 초과의 깊이까지 구동되도록 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체를 통과시키는 단계를 포함하는 방법.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서,
    상기 혼합 챔버의 온도를 약 5 내지 약 15°C 사이로 유지하는 것을 더 포함하는 방법.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합 유체의 온도를 약 5 내지 약 15°C 사이로 유지하는 것을 더 포함하는 방법.
  62. 제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합 유체의 온도를 약 10°C로 유지하는 단계를 더 포함하는 방법.
  63. 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합 유체를 상기 유출 개구부로부터 제2 개구부 내로 통과시켜 제2 혼합 챔버 내로 통과시키는 단계를 더 포함하여, 상기 유체가 상기 제2 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 상기 제2 개구부의 평면 밖으로 상기 제2 개구부의 깊이의 1 배 초과의 깊이까지 구동되어, 상기 혼합 유체를 더 혼합하는 방법.
  64. 제58항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유체는 상기 혼합 챔버의 벽에 대하여 그리고 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 상기 제1 개구부의 깊이의 약 3배 이상의 깊이까지 구동되는 방법.
  65. 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 개구부의 상부는 상기 제1 혼합 챔버의 상부와 일치하는 방법.
  66. 제58항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유출 개구부는 상기 제1 개구부의 단면적과 동일한 단면적을 갖는 방법.
  67. 제58항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합 챔버는 상기 미세유체 장치의 제1 층과 제2 층 사이에 있는 방법.
  68. 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합 챔버는 폭보다 큰 길이를 갖고, 상기 길이는 상기 제1 개구부의 폭보다 약 2배 초과인 방법.
  69. 조성물을 형성하는 방법으로서,
    미세유체 장치에서 하나 이상의 치료 mRNA를 합성하는 단계로서, 상기 하나 이상의 치료 mRNA는 제1 유체 내에 있고 상기 하나 이상의 치료 mRNA를 위한 전달 매개체는 제2 유체 내에 있는 단계;
    상기 제1 유체 및 상기 제2 유체를 상기 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 제1 개구부를 통해 통과시키는 단계로서, 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체는 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 상기 제1 개구부의 평면 밖으로 상기 제1 개구부의 깊이의 1배 초과의 깊이까지 구동되어 혼합 유체를 형성하며, 상기 혼합 챔버는 상기 치료 mRNA 및 전달 매개체의 혼합을 향상시키기 위해 선택된 온도로 유지되는 단계; 및
    상기 혼합 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계를 포함하는 방법.
  70. 제69항에 있어서,
    상기 혼합 챔버는 상기 치료 mRNA 및 상기 전달 매개체의 혼합을 강화하도록 선택된 온도로 유지되고 상기 온도는 2 내지 20°C 사이인 방법.
  71. 제69항에 있어서,
    상기 혼합 챔버의 강화된 혼합 온도를 선택하는 단계를 더 포함하는 방법.
  72. 제71항에 있어서,
    상기 강화된 혼합 온도를 선택하는 단계는 시험관내 또는 생체내에서 혼합을 모델링하는 것을 포함하는 방법.
  73. 제71항에 있어서,
    상기 강화된 혼합 온도를 선택하는 단계는 상기 전달 매개체 및 상기 하나 이상의 치료 mRNA에 기초하여 약 2 내지 약 20°C 사이의 온도를 선택하는 것을 포함하는 방법.
  74. 제69항에 있어서,
    상기 제1 개구부를 통해 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체를 상기 혼합 챔버 내로 통과시키는 단계는, 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체가 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 그리고 상기 제1 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 상기 제1 개구부의 깊이의 약 2.5배 초과의 깊이까지 구동되도록 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체를 통과시키는 단계를 포함하는 방법.
  75. 제69항에 있어서,
    상기 유체는 상기 혼합 챔버의 벽에 대하여 그리고 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 상기 제1 개구부의 깊이의 약 3배 이상의 깊이까지 구동되는 방법.
  76. 제69항에 있어서,
    제1 개구부의 상부는 상기 제1 혼합 챔버의 상부와 일치하는 방법.
  77. 제69항에 있어서,
    상기 유출 개구부는 상기 제1 개구부의 단면적과 동일한 단면적을 갖는 방법.
  78. 제69항에 있어서,
    상기 혼합 챔버는 상기 미세유체 장치의 제1 층과 제2 층 사이에 있는 방법.
  79. 제69항에 있어서,
    상기 혼합 챔버는 폭보다 큰 길이를 가지며, 상기 길이는 상기 제1 개구부의 폭의 2배 초과인 방법.
  80. 치료 조성물을 형성하는 방법으로서, 상기 방법은:
    제1 유체 내의 하나 이상의 치료 mRNAs 및 제2 유체 내의 상기 하나 이상의 치료 mRNAs를 위한 전달 매개체를 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 제1 개구부를 통해 통과시켜, 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체가 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 상기 제1 개구부의 평면 밖으로 상기 제1 개구부의 깊이의 1배 초과의 깊이까지 구동되어, 상기 치료 조성물을 포함하는 혼합 유체를 형성하는 단계;
    상기 혼합 챔버의 온도를 혼합을 강화시키기 위해 결정된 강화된 혼합 온도로 유지하는 단계; 및
    상기 혼합 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계를 포함하는 방법.
  81. 제80항에 있어서,
    상기 강화된 혼합 온도는 약 2 내지 약 20°C 사이인 방법.
  82. 제80항에 있어서,
    상기 유지하는 단계는 상기 하나 이상의 치료 mRNAs 및/또는 상기 전달 매개체에 대한 강화된 혼합 온도를 결정하는 것을 포함하는 방법.
  83. 제82항에 있어서,
    상기 혼합 챔버를 시험관내 또는 생체내에서 모델링하여 상기 강화된 혼합 온도를 결정하는 단계를 더 포함하는 방법.
  84. 제82항에 있어서,
    약 2 내지 약 20°C 사이의 다른 온도로 혼합하는 것과 비교하여 더 큰 혼합을 갖는 약 2 내지 약 20°C 사이의 온도를 선택함으로써 상기 강화된 혼합 온도를 결정하는 것을 더 포함하는 방법.
  85. 제80항에 있어서,
    상기 제1 개구부를 통해 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체를 상기 혼합 챔버 내로 통과시키는 단계는, 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체가 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 그리고 상기 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 상기 제1 개구부의 깊이의 약 2.5배 초과의 깊이까지 구동되도록 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체를 통과시키는 단계를 포함하는 방법.
  86. 제80항에 있어서,
    상기 유체는 상기 혼합 챔버의 벽에 대하여 그리고 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 상기 제1 개구부의 깊이의 약 3배 이상의 깊이까지 구동되는 방법.
  87. 제80항에 있어서,
    상기 제1 개구부의 상부는 상기 제1 혼합 챔버의 상부와 일치하는 방법.
  88. 제80항에 있어서,
    상기 유출 개구부는 상기 제1 개구부의 단면적과 동일한 단면적을 갖는 방법.
  89. 제80항에 있어서,
    상기 혼합 챔버는 상기 미세유체 장치의 제1 층과 제2 층 사이에 형성되어 있는 방법.
  90. 제80항에 있어서, 상기 혼합 챔버는 폭보다 큰 길이를 갖고, 상기 길이는 상기 제1 개구부의 폭의 2배 초과인 방법.
  91. 혼합하는 방법으로서,
    제1 유체 및 제2 유체를 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 제1 개구부를 통해 통과시키는 단계로서, 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체가 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 상기 제1 개구부의 평면 밖으로 상기 제1 개구부의 깊이의 1 배 초과의 깊이까지 구동되어 혼합 유체를 형성하는 단계; 및
    상기 혼합 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계를 포함하는 방법.
  92. 제91항에 있어서,
    상기 제1 개구부를 통해 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체를 상기 혼합 챔버 내로 통과시키는 단계는, 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체가 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 그리고 상기 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 상기 제1 개구부의 깊이의 약 2.5배 초과의 깊이까지 구동되도록 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체를 통과시키는 단계를 포함하는 방법.
  93. 제91항 또는 제92항에 있어서,
    상기 혼합 유체는 상기 혼합 챔버에 의해 실질적으로 혼합되고 상기 혼합 챔버는 제2 혼합 챔버에 연결되지 않는 단일 혼합기로서 구성되는 방법.
  94. 제91항 또는 제92항에 있어서,
    상기 혼합 유체를 상기 유출 개구부로부터 제2 개구부 내로 제2 혼합 챔버 내로 통과시키는 단계를 더 포함하여, 상기 유체가 상기 제2 혼합 챔버의 벽에 대해 구동되고 상기 제2 개구부의 평면 밖으로 상기 제2 개구부의 깊이의 1배 초과의 깊이까지 구동되어, 상기 혼합 유체를 더 혼합하는 방법.
  95. 제91항 또는 제92항에 있어서,
    상기 유체는 상기 혼합 챔버의 벽에 대하여 그리고 상기 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 상기 제1 개구부의 깊이의 약 3배 이상의 깊이까지 구동되는 방법.
  96. 제91항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유출 개구부는 상기 제1 개구부의 단면적과 동일한 단면적을 갖는 방법.
  97. 제91항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합 챔버는 폭보다 큰 길이를 갖고, 상기 길이는 상기 제1 개구부의 폭의 약 2배 초과인 방법.
  98. 제91항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합 챔버는 둥근 모서리를 갖는 방법.
  99. 제91항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서,
    0.25 내지 5 ml/min의 유속에서 상기 혼합 챔버를 통한 유체 압력의 변화가 약 6.9 kPa 내지 약 206.8 kPa 사이인 방법.
  100. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합 챔버의 폭은 약 150 내지 약 600 ㎛ 사이이고, 상기 혼합 챔버의 깊이는 약 150 내지 약 500 ㎛ 사이이며, 상기 혼합 챔버의 길이는 약 500 ㎛ 내지 약 1000 ㎛ 사이인 방법.
  101. 미세유체 장치 내에서 혼합하는 방법으로서,
    제1 유체 및 제2 유체를 미세유체 장치 내의 혼합 챔버 내로 제1 개구부를 통해 통과시켜서, 상기 제1 유체 및 상기 제2 유체가 상기 혼합 챔버의 벽에 대해 그리고 상기 제1 개구부를 횡단하는 평면 밖으로 상기 제1 개구부의 깊이의 약 2.5배 초과의 깊이까지 구동되어, 실질적으로 혼합 유체를 형성하는 단계; 및
    상기 혼합 유체를 상기 혼합 챔버 밖으로 유출 개구부 밖으로 통과시키는 단계로서, 상기 유출 개구부는 상기 제1 개구부와 대향하지만 상기 제1 개구부로부터 오프셋되는 단계를 포함하고,
    상기 혼합 유체는 상기 혼합 챔버에 의해 실질적으로 혼합되고 상기 혼합 챔버는 제2 혼합 챔버에 연결되지 않는 단일 혼합기로서 구성되는 방법.
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