CN116459884A - 一种微流控芯片及使用其制备脂质体纳米颗粒的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种微流控芯片及使用其制备脂质体纳米颗粒的方法，所述微流控芯片内设置有主流道和至少2条进样分流道，所述至少2条进样分流道的输出端均与所述主流道的输入端连通；其中，至少1条所述进样分流道上设置有特斯拉阀；所述微流控芯片上开设有出口和至少2个入口，所述出口与所述主流道的输出端连通，所述至少2个入口与所述至少2条进样分流道的输入端一一对应连通。本发明通过调整进样分流道上特斯拉阀的个数比例，可以控制不同进样分流道的压力，从而可以调控不同进样分流道中流动液体的流速比例，进而能够调整流入主流道的流动液体配比；该芯片结构简单，死体积小，能减少原料的浪费。

Description

一种微流控芯片及使用其制备脂质体纳米颗粒的方法
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，涉及一种微流控芯片及使用其制备脂质体纳米颗粒的方法。
背景技术
脂质体纳米颗粒(LNPs)为脂质和核酸的共组装纳米球，通常由甘油磷脂、阳离子脂质、固醇脂质和包覆寡核苷酸的聚乙二醇化脂质组成。用于制备脂质体纳米颗粒的制备系统，通常是将包含有药物(核酸)的水相溶液和包含有脂质的有机溶液在混合器中进行有序混合反应，通过自主装形成LNPs溶液。水相溶液和有机溶液的比例是LNPs制备成功与否的关键，具体的制备方法也决定了其性质，包括尺寸、均匀性和包封效率等。
现有技术中，通常用泵和管路将水相溶液和有机溶液输入微流控芯片中，以调控液体流速，从而调控比例。如CN214020875U提供了一种LNP核酸疫苗制备仪，包括两条并行的供液管路，供液管路包括相连通的供液瓶和微流体压力泵，微流体压力泵上的进液口处和出液口处分别与软管相接，两条供液管路分别与微流控混合控制芯片的一端相连通，微流控混合控制芯片内开设有Y型微流道，Y型微流道的双头分别与两条供液管路相连通，微流控混合控制芯片上还开设有与Y型微流道的单头相连通的混合微流道，混合微流道由两段波浪形微流道组成，波浪形微流道包括四个波峰和四个波谷，两个波浪形微流道之间通过直线形微流道相连通，直线形微流道的内径小于波浪形微流道的内径。
CN107587997A提供了一种基于微流控泵的精确注射闭环控制系统，包括：微流控泵，通过控制压电陶瓷振子的振动以输出药液；流量传感器，通过感知所述微流控泵输出药液体积的变化而输出电信号；信号调理电路，用于将所述电信号进行信号调理，获得调理后的电信号；信号采集电路，用于将所述调理后的电信号从模拟信号转换为数字信号；信号处理单元，用于根据所述数字信号判断实时流量值是否符合目标流量值，并根据判断结果调整输出信号；以及控制驱动单元，用于根据所述输出信号调整输出至所述微流控泵的驱动信号，以控制所述微流控泵的输出状态。
以上专利采用泵来控制两相原料的进入速度，来获得两相混合的比例。这种方式泵前泵后都有管路连接，加上泵本身的腔体，这些部分内部的原料无法利用，死体积较大，会造成原料的浪费。
因此，亟需开发一种死体积较小的微流控芯片，以减少原料的浪费。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种微流控芯片及使用其制备脂质体纳米颗粒的方法。本发明在微流控芯片的进样分流道上设置特斯拉阀，通过调整特斯拉阀的个数比例，可以控制不同进样分流道的压力，从而可以调控不同进样分流道中流动液体的流速比例，进而能够调整流入主流道的流动液体配比；该芯片结构简单，死体积小，能减少原料的浪费。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种微流控芯片，所述微流控芯片内设置有主流道和至少2条进样分流道，所述至少2条进样分流道的输出端均与所述主流道的输入端连通；其中，至少1条所述进样分流道上设置有特斯拉阀；
所述微流控芯片上开设有出口和至少2个入口，所述出口与所述主流道的输出端连通，所述至少2个入口与所述至少2条进样分流道的输入端一一对应连通。
本发明中，所述“至少2条进样分流道”中的“至少2条”例如可以是2条、3条、4条、5条、6条、7条、8条、9条、10条、12条、15条、17条或20条等；所述“至少2个入口”中的“至少2个”例如可以是2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、12个、15个、17个或20个等。
本发明提供了一种微流控芯片，在进样分流道上设置特斯拉阀，特斯拉阀能够控制进样分流道中流动液体的压力，从而能够调控进样分流道中的液体流速，流动液体由进样分流道流向主流道；通过调整特斯拉阀的个数比例，可以控制不同进样分流道的压力，从而可以调控不同进样分流道中流动液体的流速比例，进而能够调整流入主流道的流动液体配比；同时，特斯拉阀还能避免液体回流；该芯片结构简单，死体积小，能减少原料的浪费，有利于制备脂质体纳米颗粒。
优选地，所述进样分流道的数量与所述入口的数量一致。
优选地，所述微流控芯片内设置有2-15条所述进样分流道，例如可以是2条、3条、4条、5条、6条、7条、8条、9条、10条、12条、14条或15条等，优选为2-6条。
优选地，设置有所述特斯拉阀的1条进样分流道上，所述特斯拉阀的数量为至少1个，例如可以是1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、12个、15个、17个、20个或25个等，优选为1-20个，进一步优选为1-10个。
需要说明的是，不同进样分流道上特斯拉阀的个数可以相同也可以不同。
本发明中，当1条进样分流道上设置有至少2个特斯拉阀时，所述至少2个特斯拉阀串联设置。
优选地，所述进样分流道的宽度与所述主流道的宽度分别独立地为100-2000μm，例如可以是100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、1000μm、1200μm、1500μm、1700μm或2000μm等，优选为100-1000μm，进一步优选为200-400μm。
优选地，所述进样分流道的宽度与所述主流道的宽度相等。
优选地，所述进样分流道的高度与所述主流道的高度分别独立地为50-2000μm，例如可以是50μm、70μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、1000μm、1200μm、1500μm、1700μm或2000μm等，优选为50-1000μm，进一步优选为100-200μm。
优选地，所述进样分流道的高度与所述主流道的高度相等。
优选地，所述主流道上设置有混合器。
优选地，所述混合器的结构包括鱼骨结构、S型结构、螺旋形结构或环绕型结构中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述主流道上还设置有稀释混合器，所述稀释混合器位于所述混合器和所述出口之间的流道上。
优选地，所述稀释混合器的结构包括鱼骨结构、S型结构、螺旋形结构或环绕型结构中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述微流控芯片内设置有稀释液进样流道，所述稀释液进样流道的输出端接入所述混合器与所述稀释混合器之间的流道上。
优选地，所述微流控芯片上开设有稀释液入口，所述稀释液入口与所述稀释液进样流道的输入端连通。
优选地，所述微流控芯片连接有至少2个原料罐，所述至少2个原料罐与所述至少2个入口一一对应连通，其中，所述“至少2个原料罐”中的至少2个，例如可以是2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、12个、15个、17个或20个等。
优选地，所述原料罐的数量与所述入口的数量一致。
优选地，所述至少2个原料罐的底部均开设有原料出口，所述原料出口与所述入口连通。
优选地，所述至少2个原料罐的顶部均开设有气体进口，所述气体进口连接有气源。
相比于泵输送的方式可能存在流速的波动，本发明通过气源提供压力，利用气压输送液体的方式流速更均匀，从而确保合成的LNPs粒径更均一。同时，气压输送可将原料全部压入微流控芯片，从而避免原料的浪费。
优选地，所述至少2个原料罐连接同一气源。
本发明中，可由同一气源给不同进样分流道提供相同的压力，借由不同个数的特斯拉阀，可以较为精确地控制不同的液体在进样分流道中的流速。并且，在相同的压力下，特斯拉阀个数越多，液体压降越大，则流速越低；可依据此规律调整进样分流道上特斯拉阀的个数。
优选地，所述气源的压力为50-5000mbar，例如可以是50mbar、70mbar、100mbar、150mbar、200mbar、300mbar、400mbar、500mbar、700mbar、1000mbar、1500mbar、2000mbar、2500mbar、3000mbar、3500mbar、4000mbar、4500mbar或5000mbar等，优选为200-2000mbar。
第二方面，本发明提供了一种使用第一方面所述的微流控芯片制备脂质体纳米颗粒的方法，所述方法包括：
将至少2股原料分别注入至少2条进样分流道后，所述至少2股原料汇集进入主流道中进行反应，得到所述脂质体纳米颗粒。
本发明中，所述“至少2股原料”中的至少2股，例如可以是2股、3股、4股、5股、6股、7股、8股、9股、10股、12股、15股、17股或20股等。
优选地，所述原料的股数与所述入口的数量一致。
优选地，所述方法还包括：注入所述至少2股原料之后，将稀释液注入所述稀释液进样流道中，经所述混合器混合后的至少2股原料与稀释液汇集，进入所述稀释混合器。
纳米球组装速度较快，往往难以稳定性成有序的内部结构，在后续透析或切向流过滤的过程中容易出现破裂，破损等现象。而稀释液加入的作用是让纳米球可以更好地平衡，达到内部结构的稳定。这对于提升核酸或蛋白药物的包埋效率具有重要意义。
优选地，注入所述至少2股原料与注入所述稀释液的时间间隔为0-300s，例如可以是0s、1s、2s、5s、10s、20s、30s、50s、70s、100s、120s、150s、170s、200s、220s、250s、270s或300s等。其中，所述时间间隔为0s，是指同时注入所述至少2股原料和所述稀释液。
优选地，所述稀释液包括NaCl溶液、水、柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液(PBS缓冲液)或Tris缓冲液中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液和Tris缓冲液的浓度分别独立地为1-500mmol/L，例如可以是1mmol/L、2mmol/L、5mmol/L、10mmol/L、20mmol/L、30mmol/L、40mmol/L、50mmol/L、100mmol/L、150mmol/L、200mmol/L、250mmol/L、300mmol/L、350mmol/L、400mmol/L、450mmol/L或500mmol/L等，优选为10-100mmol/L。
优选地，所述柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液和Tris缓冲液的pH值分别独立地为5-9，例如可以是5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5或9等，优选为6-8。
优选地，所述NaCl溶液的浓度为0.8-1.0％(w/v)，例如可以是0.8％、0.85％、0.9％、0.95％或1.0％等。
本发明所述的数值范围不仅包括上述例举的点值，还包括没有例举出的上述数值范围之间的任意的点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供了一种微流控芯片，在进样分流道上设置特斯拉阀，特斯拉阀能够控制进样分流道中流动液体的压力，从而能够调控进样分流道中的液体流速，流动液体由进样分流道流向主流道；通过调整特斯拉阀的个数比例，可以控制不同进样分流道的压力，从而可以调控不同进样分流道中流动液体的流速比例，进而能够调整流入主流道的流动液体配比；同时，特斯拉阀还能避免液体回流；该芯片结构简单，死体积小，能减少原料的浪费，有利于制备脂质体纳米颗粒。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的微流控芯片的结构示意图；
图2为本发明实施例2提供的微流控芯片的结构示意图；
图3为本发明实施例3提供的微流控芯片的结构示意图；
图4为本发明实施例4提供的微流控芯片的结构示意图；
其中，1-进样分流道；2-主流道；3-特斯拉阀；4-混合器；5-入口；6-出口；7-稀释混合器；8-稀释液进样流道；9-稀释液入口。
具体实施方式
需要理解的是，在本发明的描述中，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”等的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
需要说明的是，在本发明的描述中，除非另有明确的规定和限定，术语“设置”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以通过具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
本实施例提供了一种微流控芯片，如图1所示，所述微流控芯片内设置有主流道2和2条进样分流道1，分别记作第一进样分流道和第二进样分流道，所述2条进样分流道1的输出端均与所述主流道2的输入端连通，并且，第一进样分流道和第二进样分流道分布于所述主流道2的输入端的两侧；每条所述进样分流道1上均设置有特斯拉阀3，第一进样分流道上设置有2个特斯拉阀3，第二进样分流道上设置有4个串联设置的特斯拉阀3；
所述主流道2上设置有混合器4，所述混合器4的结构为环绕型结构；所述2条进样分流道1的宽度均为1000μm，高度均为1000μm；所述主流道2的宽度与所述进样分流道1的宽度相等；所述主流道2的高度与所述进样分流道1的高度相等；
所述微流控芯片上开设有出口6和2个入口5，所述出口6与所述主流道2的输出端连通，所述2个入口5与所述2条进样分流道1的输入端一一对应连通；
所述微流控芯片连接有2个原料罐，所述2个原料罐与所述2个入口5一一对应连通，所述2个原料罐的底部均开设有原料出口，所述原料出口与所述入口5连通；所述2个原料罐的顶部均开设有气体进口，所述气体进口连接有气源；所述2个原料罐连接同一气源。
实施例2
本实施例提供了一种微流控芯片，如图2所示，所述微流控芯片内设置有主流道2和5条进样分流道1，分别记作第一进样分流道1、第二进样分流道1、第三进样分流道1、第四进样分流道1和第五进样分流道1，所述5条进样分流道1的输出端均与所述主流道2的输入端连通；每条所述进样分流道1上均设置有特斯拉阀3，第一进样分流道1上设置有1个特斯拉阀3，第二进样分流道1上设置有2个串联设置的特斯拉阀3，第三进样分流道1上设置有3个串联设置的特斯拉阀3，第四进样分流道1上设置有4个串联设置的特斯拉阀3，第五进样分流道1上设置有5个串联设置的特斯拉阀3；
所述主流道2上设置有混合器4，所述混合器4的结构为鱼骨结构；所述5条进样分流道1的宽度均为200μm，高度均为200μm；所述主流道2的宽度为400μm，高度为200μm；
所述微流控芯片上开设有出口6和5个入口5，所述出口6与所述主流道2的输出端连通，所述5个入口5与所述5条进样分流道1的输入端一一对应连通；
所述微流控芯片连接有5个原料罐，所述5个原料罐与所述5个入口5一一对应连通，所述5个原料罐的底部均开设有原料出口6，所述原料出口6与所述入口5连通；所述5个原料罐的顶部均开设有气体进口，所述气体进口连接有气源；所述5个原料罐连接同一气源；
所述主流道2上还设置有稀释混合器7，所述稀释混合器7位于所述混合器4和所述出口6之间的流道上；所述稀释混合器7的结构为螺旋形结构；所述微流控芯片内设置有稀释液进样流道8，所述稀释液进样流道8的输出端接入所述混合器4与所述稀释混合器7之间的流道上；所述微流控芯片上开设有稀释液入口9，所述稀释液入口9与所述稀释液进样流道8的输入端连通。
实施例3
本实施例提供了一种微流控芯片，如图3所示，所述微流控芯片内设置有主流道2和2条进样分流道1，分别记作第一进样分流道和第二进样分流道，所述2条进样分流道1的输出端均与所述主流道2的输入端连通，并且，第一进样分流道和第二进样分流道分布于所述主流道2的输入端的两侧；每条所述进样分流道1上均设置有特斯拉阀3，第一进样分流道上设置有2个特斯拉阀3，第二进样分流道上设置有4个串联设置的特斯拉阀3；
所述主流道2上设置有混合器4，所述混合器4的结构为环绕型结构；所述2条进样分流道1的宽度均为2000μm，高度均为2000μm；所述主流道2的宽度与所述进样分流道1的宽度相等；所述主流道2的高度与所述进样分流道1的高度相等；
所述微流控芯片上开设有出口6和2个入口5，所述出口6与所述主流道2的输出端连通，所述2个入口5与所述2条进样分流道1的输入端一一对应连通；
所述微流控芯片连接有2个原料罐，所述2个原料罐与所述2个入口5一一对应连通，所述2个原料罐的底部均开设有原料出口，所述原料出口与所述入口5连通；所述2个原料罐的顶部均开设有气体进口，所述气体进口连接有气源；所述2个原料罐连接同一气源；
所述主流道2上还设置有稀释混合器7，所述稀释混合器7位于所述混合器4和所述出口6之间的流道上；所述稀释混合器7的结构为螺旋型结构；所述微流控芯片内设置有稀释液进样流道8，所述稀释液进样流道8的输出端接入所述混合器4与所述稀释混合器7之间的流道上；所述微流控芯片上开设有稀释液入口9，所述稀释液入口9与所述稀释液进样流道8的输入端连通。
实施例4
本实施例提供了一种微流控芯片，如图4所示，所述微流控芯片内设置有主流道2和2条进样分流道1，分别记作第一进样分流道和第二进样分流道，所述2条进样分流道1的输出端均与所述主流道2的输入端连通，并且，第一进样分流道和第二进样分流道分布于所述主流道2的输入端的两侧；每条所述进样分流道1上均设置有特斯拉阀3，第一进样分流道上设置有2个特斯拉阀3，第二进样分流道上设置有4个串联设置的特斯拉阀3；
所述主流道2上设置有混合器4，所述混合器4的结构为S型结构；所述2条进样分流道1的宽度均为1000μm，高度均为1000μm；所述主流道2的宽度与所述进样分流道1的宽度相等；所述主流道2的高度与所述进样分流道1的高度相等；
所述微流控芯片上开设有出口6和2个入口5，所述出口6与所述主流道2的输出端连通，所述2个入口5与所述2条进样分流道1的输入端一一对应连通；
所述微流控芯片连接有2个原料罐，所述2个原料罐与所述2个入口5一一对应连通，所述2个原料罐的底部均开设有原料出口，所述原料出口与所述入口5连通；所述2个原料罐的顶部均开设有气体进口，所述气体进口连接有气源；所述2个原料罐连接同一气源。
应用例1
本应用例提供了一种使用实施例1所述的微流控芯片制备脂质体纳米颗粒的方法，所述方法包括：
将包含有核酸(mRNA)的水相溶液和包含有脂质的有机溶液，其中，脂质包括可电离脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇脂质(PEG脂质)，分别置于2个原料罐中，开通气源后，气压将水相溶液输送至第一进样分流道中，同时将有机溶液输送至第二进样分流道中，2股原料汇集进入主流道后，在混合器中充分混合反应，从出口得到所述脂质体纳米颗粒，具体制备参数如表1所示。
应用例2-5是在应用例1步骤的基础上进行参数变更，具体变更的参数如表1所示。
应用例1-5中的制备参数和测试的数据结果汇总于表1中，其中，MC3是一种可电离脂质，为4-(N,N-二甲基氨基)丁酸(二亚油基)甲酯(DLin-MC3-DMA)；SM102是一种可电离脂质，为1-辛基壬基8-[(2-羟乙基)[6-O-6-(十一烷氧基)己基]氨基]-辛酸酯；DOTAP是一种可电离脂质，为(2,3-二油酰基-丙基)-三甲基铵-氯盐；
PDI是指粒径分布系数，尺寸均匀的样品具有较小的PDI，而具有不均匀尺寸分布的样品具有较大的PDI。
包埋率是指被包进脂质体纳米颗粒中的mRNA的质量，与投料的总mRNA的质量的比值。
表1
应用例6
本应用例提供了一种使用实施例2所述的微流控芯片制备脂质体纳米颗粒的方法，所述方法包括：
将包含有mRNA的水相溶液、磷脂的乙醇溶液、可电离脂质的乙醇溶液、胆固醇的乙醇溶液和聚乙二醇脂质(PEG脂质)的乙醇溶液，分别置于5个原料罐中，开通气源后，气压将水相溶液输送至第一进样分流道中，同时将甘油磷脂的乙醇溶液、阳离子脂质的乙醇溶液、胆固醇的乙醇溶液和PEG脂质的乙醇溶液，分别输送至第二进样分流道、第三进样分流道、第四进样分流道和第五进样分流道中，5股原料汇集进入主流道后，在混合器中充分混合反应，再经过稀释混合器后，从出口得到所述脂质体纳米颗粒。
应用例7
本应用例提供了一种使用实施例2所述的微流控芯片制备脂质体纳米颗粒的方法，所述方法包括：
将包含有mRNA的水相溶液、磷脂的乙醇溶液、可电离脂质的乙醇溶液、胆固醇的乙醇溶液和聚乙二醇脂质(PEG脂质)的乙醇溶液，其中，可电离脂质、磷脂、胆固醇和PEG脂质均为脂质，分别置于5个原料罐中，开通气源后，气压将水相溶液输送至第一进样分流道中，同时将甘油磷脂的乙醇溶液、阳离子脂质的乙醇溶液、胆固醇的乙醇溶液和PEG脂质的乙醇溶液，分别输送至第二进样分流道、第三进样分流道、第四进样分流道和第五进样分流道中，5股原料汇集进入主流道后，在混合器中充分混合反应；
在向5条进样分流道中分别注入5股原料之后，将稀释液注入所述稀释液进样流道中，且注入所述5股原料与注入所述稀释液的时间间隔为80s，其中，稀释液是浓度为0.02mol/L且pH值为8的Tris缓冲液，经所述混合器混合后的5股原料与稀释液汇集，进入所述稀释混合器，稀释混合后从出口得到所述脂质体纳米颗粒。
应用例6和7中的制备参数和测试的数据结果汇总于表2中，其中，MC3是一种可电离脂质，为4-(N,N-二甲基氨基)丁酸(二亚油基)甲酯。
表2
应用例8
本应用例提供了一种使用实施例3所述的微流控芯片制备脂质体纳米颗粒的方法，所述方法包括：
将包含有mRNA的水相溶液和包含有脂质的有机溶液，其中，脂质包括可电离脂质、磷脂、胆固醇和PEG脂质，分别置于2个原料罐中，开通气源后，气压将水相溶液输送至第一进样分流道中，同时将有机溶液输送至第二进样分流道中，2股原料汇集进入主流道后，在混合器中充分混合反应，再经过稀释混合器后，从出口得到所述脂质体纳米颗粒。
应用例9
本应用例提供了一种使用实施例3所述的微流控芯片制备脂质体纳米颗粒的方法，所述方法包括：
将包含有mRNA的水相溶液和包含有脂质的有机溶液，其中，脂质包括可电离脂质、磷脂、胆固醇和PEG脂质，分别置于2个原料罐中，开通气源后，气压将水相溶液输送至第一进样分流道中，同时将有机溶液输送至第二进样分流道中，2股原料汇集进入主流道后，在混合器中充分混合反应；在向2条进样分流道中分别注入2股原料之后，将稀释液注入所述稀释液进样流道中，且注入所述2股原料与注入所述稀释液的时间间隔为150s，其中，稀释液是浓度0.01mol/L且pH为7.2的PBS溶液，经所述混合器混合后的2股原料与稀释液汇集，进入所述稀释混合器，稀释混合后从出口得到所述脂质体纳米颗粒。
应用例10
本应用例与应用例9的区别在于，将稀释液替换为浓度为0.9％(w/v)的NaCl溶液，其余与应用例9完全相同。
应用例8-10中的制备参数和测试的数据结果汇总于表3中，其中，MC3是一种可电离脂质，为4-(N,N-二甲基氨基)丁酸(二亚油基)甲酯。
表3
应用例11
本应用例提供了一种使用实施例4所述的微流控芯片制备脂质体纳米颗粒的方法，所述方法包括：
将包含有mRNA的水相溶液和包含有脂质的有机溶液，其中，脂质包括可电离脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇脂质(PEG脂质)，分别置于2个原料罐中，开通气源后，气压将水相溶液输送至第一进样分流道中，同时将有机溶液输送至第二进样分流道中，2股原料汇集进入主流道后，在混合器中充分混合反应，从出口得到所述脂质体纳米颗粒。
应用例11的制备参数和测试的数据结果汇总于表4中，其中，MC3是一种可电离脂质，为4-(N,N-二甲基氨基)丁酸(二亚油基)甲酯。
表4
综上所述，本发明提供的微流控芯片，在进样分流道上设置特斯拉阀，特斯拉阀能够控制进样分流道中流动液体的压力，从而能够调控进样分流道中的液体流速，流动液体由进样分流道流向主流道；通过调整特斯拉阀的个数比例，可以控制不同进样分流道的压力，从而可以调控不同进样分流道中流动液体的流速比例，进而能够调整流入主流道的流动液体配比；同时，特斯拉阀还能避免液体回流；该芯片结构简单，死体积小，能减少原料的浪费，有利于制备脂质体纳米颗粒；并且，制备的脂质体纳米颗粒的粒径较为均一，包埋率较高。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种微流控芯片，其特征在于，所述微流控芯片内设置有主流道和至少2条进样分流道，所述至少2条进样分流道的输出端均与所述主流道的输入端连通；其中，至少1条所述进样分流道上设置有特斯拉阀；
所述微流控芯片上开设有出口和至少2个入口，所述出口与所述主流道的输出端连通，所述至少2个入口与所述至少2条进样分流道的输入端一一对应连通。
2.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述微流控芯片内设置有2-15条所述进样分流道，优选为2-6条。
3.根据权利要求1或2所述的微流控芯片，其特征在于，设置有所述特斯拉阀的1条进样分流道上，所述特斯拉阀的数量为至少1个，优选为1-20个，进一步优选为1-10个。
4.根据权利要求1-3任一项所述的微流控芯片，其特征在于，所述进样分流道的宽度与所述主流道的宽度分别独立地为100-2000μm，优选为100-1000μm，进一步优选为200-400μm；
优选地，所述进样分流道的宽度与所述主流道的宽度相等；
优选地，所述进样分流道的高度与所述主流道的高度分别独立地为50-2000μm，优选为50-1000μm，进一步优选为100-200μm；
优选地，所述进样分流道的高度与所述主流道的高度相等。
5.根据权利要求1-4任一项所述的微流控芯片，其特征在于，所述主流道上设置有混合器；
优选地，所述混合器的结构包括鱼骨结构、S型结构、螺旋形结构或环绕型结构中的任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求1-5任一项所述的微流控芯片，其特征在于，所述主流道上还设置有稀释混合器，所述稀释混合器位于所述混合器和所述出口之间的流道上；
优选地，所述稀释混合器的结构包括鱼骨结构、S型结构、螺旋形结构或环绕型结构中的任意一种或至少两种的组合。
7.根据权利要求6所述的微流控芯片，其特征在于，所述微流控芯片内设置有稀释液进样流道，所述稀释液进样流道的输出端接入所述混合器与所述稀释混合器之间的流道上；
优选地，所述微流控芯片上开设有稀释液入口，所述稀释液入口与所述稀释液进样流道的输入端连通。
8.根据权利要求1-7任一项所述的微流控芯片，其特征在于，所述微流控芯片连接有至少2个原料罐，所述至少2个原料罐与所述至少2个入口一一对应连通；
优选地，所述至少2个原料罐的底部均开设有原料出口，所述原料出口与所述入口连通；
优选地，所述至少2个原料罐的顶部均开设有气体进口，所述气体进口连接有气源；
优选地，所述至少2个原料罐连接同一气源。
9.一种使用权利要求1-8任一项所述的微流控芯片制备脂质体纳米颗粒的方法，其特征在于，所述方法包括：
将至少2股原料分别注入至少2条进样分流道后，所述至少2股原料汇集进入主流道中进行反应，得到所述脂质体纳米颗粒。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：注入所述至少2股原料之后，将稀释液注入所述稀释液进样流道中，经所述混合器混合后的至少2股原料与稀释液汇集，进入所述稀释混合器；
优选地，注入所述至少2股原料与注入所述稀释液的时间间隔为0-300s；
优选地，所述稀释液包括NaCl溶液、水、柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液或Tris缓冲液中的任意一种或至少两种的组合。
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