CN106423315B - 一种基于微流控芯片的多物质梯度混合液滴形成装置 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种基于微流控芯片的多物质梯度混合液滴形成装置，包括上层微流控芯片、中层微流控芯片和下层平板芯片，所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片上分别设有溶液入口、微通道网络以及溶液出口；所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片的微通道网络分别由数量相同的同心圆环形通道和辐射状支通道交替排布连接组成；所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片的溶液入口分别连通同层芯片微通道网络中的第一条同心圆环形通道和第一组辐射状支通道；所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片的溶液出口分别连通同层芯片微通道网络中的最后一组辐射状支通道，并且所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片的溶液出口彼此连通并一一对应。
Description
技术领域
本发明属于化学分析技术领域，具体涉及一种基于微流控芯片的多物质梯度混合液滴形成装置。
背景技术
在药物缓释研究中，缓释载药粒子的制备是其首要完成的工作。因为需要考察不同药物的联合治疗效果，以及不同药物的剂量配比等，因此在粒子合成过程中常常涉及含有不同内容物、以及含有不同配比的内容物粒子的合成与制备。在分析化学领域，基于悬浮式微载体分析检测是一类应用广泛的检测技术，所用的悬浮载体一般采用球形的带有发光性能的粒子。检测中通过辨认粒子所发出的光学信号的不同，而实现对粒子的识别。这同样要求合成含有不同内容物、以及含有不同配比的内容物粒子。微乳液法是常常采用的常规合成方法，这一过程首先要进行多种物质的混合与溶液配制，由于需要一系列不同物质含量与配比的溶液，在配制不同的混合溶液时重复性操作比较多，处理过程较为繁琐。同时不可避免存在试剂试样浪费的问题，对于涉及较为贵重样品及试剂的粒子合成过程，常规方法比较受限，因此在实际科研和生产中亟需一种新技术来突破微乳液法的限制。
微流控液滴技术的出现，开辟了微尺度流体控制的新领域，有望实现方便快捷高效地形成液滴，并且通过形成含有不同内容物的液滴来进一步合成粒子以满足实际需要，从而在一定程度上替代传统的微乳液法，以进行各类应用。首先，Nisisako [1]和Li [2]分别报道了如何利用微流控芯片在多条平行通道内通过同时驱动不相容的水相和油相两相液体，高速地形成形态均一的液滴，通过附加紫外光照射这些液滴，使其中的光敏物质固化，从而形成粒子。这两篇报道都呈现了如何具有将含有目标物的溶液分隔成小液滴，再辅以必要的固化手段，以液滴作为模板，进行粒子合成。然而，Nisisako等人设计的装置多达6层结构，加工难度大。而Li等人的成果平行操控的通道阵列化程度不高，且通过增加芯片的个数来增加阵列通道，导致需要额外的驱动泵。最重要的是，由于化学和生物的分析检测以及药物筛选过程中往往需要多种物质混合发生化学以及生物反应，液滴内容物的种类和含量都需要明确可控制。为此，Xu课题组报道了一系列的成果通过微流控芯片实现含有不同内容物的液滴的形成。比如其报道了一种二维浓度梯度液滴阵列形成微流控芯片[3]，可以同时在多个通道中形成带有不同浓度内容物的液滴，并以液滴为反应器，进行蛋白质结晶多种条件的同时筛选。因此可以预想，此装置应该具备产生含有不同内容物、以及含有不同配比内容物的液滴形成以及粒子合成的能力。但是这个装置存在以下不足：首先，它仅能产生2种物质的混合液滴，应用范围仍然受限；其次，其采用的仍然是传统的微流控液滴形成技术，即都需要水相和油相两种溶液同时引入芯片，并对其进行驱动，复杂程度和仪器成本较高；另外，此类芯片的通道设计较为复杂，既包括水相通道，又有油相通道，两相在通道网络中流动是相向的，流体驱动稍有不慎极易发生乱流和逆流，因此对操作者的操作能力和控制水平，以及芯片的加工精度有很高的要求，不适合非专业人员掌握；再者，其采用的液滴形成结构为U型结构，造成液滴通道混杂在油相通道之间，不易观察。基于成本、技术等多方面原因，多物质梯度混合液滴装置的研发一直处于瓶颈状态，因此，亟需发展另外的微流控液滴技术以突破这种瓶颈状态，利用新微流控技术手段和较低的成本完成多种物质混合液滴的形成，方便其用于各类粒子的合成。
参考文献：
[1] Nisisako T, Torii T, Microfluidic large-scale integration on achip for mass production of monodisperse droplets and particles, 2008, LabChip, 8, 287-293.
[2] Li W, Greener J, Voicu D, Kumacheva E, Multiple modularmicrofluidic (M3) reactors for the synthesis of polymer particles, 2009, 9,2715-2721.
[3] Yang C. G., Liu Y. Hua., Di Y. Q., Xu Z. R., Generation of two-dimensional concentration-gradient droplet arrays on a two-layer chip forscreening of protein crystallization conditions, Microfluid Nanofluid, 2015,18:493–501。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种基于微流控芯片的多物质梯度混合液滴形成装置，目的是实现含有多种物质的液滴甚至粒子的高通量合成。本发明可以根据不同的实验需求，任意引入4~8种水溶性物质，并在阵列通道中同时形成这几种物质的不同分配比例的混合溶液；不同通道内的溶液，其含有的物质种类和比例不同，但同种物质的浓度呈均匀的规律性分布；所有通道之间彼此独立、区分明确，能够根据芯片道结构确认其内部各种物质的比例，并且无需额外计算，试剂试样无浪费。本发明的技术方案如下：
一种基于微流控芯片的多物质梯度混合液滴形成装置，包括上层微流控芯片、中层微流控芯片和下层平板芯片，所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片上分别设有溶液入口、微通道网络以及溶液出口；所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片的微通道网络分别由数量相同的同心圆环形通道和辐射状支通道交替排布连接组成；所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片的溶液入口分别连通同层芯片微通道网络中的第一条同心圆环形通道和第一组辐射状支通道；所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片的溶液出口分别连通同层芯片微通道网络中的最后一组辐射状支通道，并且所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片的溶液出口彼此连通并一一对应。
进一步地，所述上层微流控芯片上还设有通孔，所述通孔与所述中层微流控芯片上的溶液入口彼此连通并一一对应。
进一步地，所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片上的辐射状支通道中每组辐射状支通道的独立支通道数量2倍于前一组的独立支通道数量，其中第一组辐射状支通道中的独立支通道数量按照本层溶液入口数量的两倍设定，并且每一组辐射状支通道中的所有独立支通道以所述第一条同心圆环形通道的圆心为对称中心均匀分布在与其相邻的每两条同心圆环形通道之间。
进一步地，所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片上的溶液入口、溶液出口及其同层微通道网络的连通方式为：第一组辐射状支通道中，与溶液入口处于相对位置的独立支通道前端分别与溶液入口相连，并经该溶液入口与第一条同心圆环形通道连通，剩余独立支通道的前端直接与第一条同心圆环形通道连通，每个独立支通道的末端连通第二条同心圆环形通道；第二组辐射状支通道中每个独立支通道的前端连通第二条同心圆环形通道，末端连通第三条同心圆环形通道；第三组辐射状支通道中每个独立支通道的前端连通第三条同心圆环形通道，末端连通第四条同心圆环形通道，按照该规律连通后面的辐射状支通道和同心圆环形通道，直到最后一组辐射状支通道中每个独立支通道的末端分别与一个溶液出口连通，并且前一组辐射状支通道中每个独立支通道的末端都与后一组辐射状支通道中与其相对应位置的每个独立支通道的前端经后一组同心圆环形通道对准并连通。
进一步地，所述第一组辐射状支通道，其每个独立支通道的长度与芯片外部驱动泵提供的水相溶液的速度和水相溶液中各种物质的扩散系数之间的关系式为：L≥Q/2(πD)，其中L表示第一组辐射状支通道中独立通道的长度，Q表示芯片外部驱动泵提供的液流速度，D表示液滴内物质的扩散系数，当多种物质同时存在于液滴中时，D取多个扩散系数中的最小值；并且每组辐射状支通道中的独立支通道长度与上一组的相比，逐级递减，但不小于上一组中独立支通道长度的一半。
进一步地，所述装置还包括上层微流控芯片的溶液入口及通孔连接管、上层微流控芯片及中层微流控芯片的溶液出口连接管，其中上层微流控芯片的溶液入口及通孔连接管与所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片的溶液入口及驱动泵上的注射器出口相匹配，用于连接上层微流控芯片的各个溶液入口、通孔以及驱动泵；所述上层微流控芯片及中层微流控芯片的溶液出口连接管与所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片的溶液出口相匹配，用于导出混合溶液最终产生的液滴。使用时，将两种连接管分别插入上层微流控芯片的溶液入口、通孔和溶液出口，通过驱动泵从溶液入口和通孔中注入样品液并分别充满上层微流控芯片和下层微流控芯片，然后将装置倒置，每种混合溶液在驱动泵和自身重力的作用下经上层微流控芯片及中层微流控芯片的溶液出口连接管末端流出并逐滴滴落形成液滴。
进一步地，所述连接管的材质包括石英，玻璃，不锈钢、特氟龙、或者聚四氟乙烯。
进一步地，所述三层芯片选用化学惰性材料制成，包括聚二甲基硅氧烷、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、或者聚四氟乙烯。
本发明的基于微流控芯片的多物质梯度混合液滴形成装置还可以其产生的液滴为模板合成微粒子，仅需改变溶液成分即可，如在溶液中添加可固化的成分，如光敏物质，温敏物质，以及化学反应固化物质等。
本发明的原理是：本发明采用了基于层流和分子扩散原理的微流控浓度梯度形成设计思路，开发出一种多层多物质混合的粒子合成装置。所述装置通过上、中两层微流控芯片上的浓度梯度微通道网络设计——同心圆环形通道和辐射状支通道交替排布，分别设置多个溶液入口，可实现2种以上物质的不同组合式混合。现以上、中层微流控芯片分别设有4个溶液入口、3条同心圆环形通道和3组辐射状支通道的多物质逐级式混合装置为例，在混合A、B、C、D以及a、b、c、d八种物质时，可在上层微流控芯片和中层微流控芯片上分别得到32组两两物质混合溶液，每种物质都具有各自的8种呈现规律分布的浓度，逐级式混合过程为：在上层微流控芯片上的4个溶液入口分别引入一定初始浓度的A、B、C、D四种物质的水溶液，平均分配到第一组8个辐射状独立支通道中，溶液在每个独立支通道内实现完全混合，之后经第二条同心圆环形通道再次平均分配到下一组16个辐射状独立支通道中，如此逐级分配下去，最后在第三组32条辐射状独立支通道中形成4个系列的两两混合溶液：A和B，B和C，C和D，D和A，每种物质在不同的液滴中各形成8种呈规律性分布的浓度，由于前一组辐射状支通道中每个独立支通道的末端都与后一组辐射状支通道中与其相对应位置的每个独立支通道的前端经后一组同心圆环形通道对准并连通，因此在最后一组辐射状独立支通道中，有4条支通道与第一组中与溶液入口相连通的4条独立支通道直接连通，此4条支通道内溶液为四种物质的原始浓度，以物质A和物质B在第三组辐射状支通道中的混合为例，共有8个独立支通道中为A和B混合液，以百分数表示A的浓度，即为100%，87.5%，75%，62.5%，50%，37.5%，25%，12.5%。中层微流控芯片上a、b、c、d四种物质的浓度分配规律与上层微流控芯片上A、B、C、D的浓度分配规律相同。上、中层微流控芯片上的溶液最后从溶液出口流出，在溶液驱动泵和重力的双重作用下，滴落为液滴。
此外，在上述设有4个溶液入口、3条同心圆环形通道和3组辐射状支通道的多物质逐级式混合装置中，通过改变上下两层微流控芯片溶液入口的加入物质（A、B、C、D对a、b、c、d）的对应方式，可改变液滴内的物质种类和混合浓度，仅以改变物质种类为例，可实现如下几种方式，如表1所示：
表1
一旦上层和中层微流控芯片的对应方式确定下来，则所产生液滴内的各种物质的最终浓度则为确定值，无需额外的计算过程，以表1中的对应方式1为例，所有含有物质A或a的液滴内，各种物质的浓度分布如表2所示：
表2
和现有技术相比，本发明的有益效果为：
1、本发明利用微通道网络逐级形成含有多种物质的浓度梯度溶液，可实现多种物质多种浓度条件下的混合，且不同混合溶液内，同一物质的浓度分布符合一定规律，充分利用空间的同时实现了通道网络最大程度的集成化。
2、精简了传统微流控液滴形成所需的驱动泵数量，因为此方法仅需驱动一相液体，无需多个驱动泵同时驱动不相溶的两相液体，驱动泵数量缩减。而且驱动泵的驱动作用在此方法中不但支持不同物质混合浓度梯度的形成，还作为液滴形成的助力，节约了能源。
3、此方法中液滴的形成不是传统微流控液滴形成方法中两相剪切的结果，而是借助驱动泵的推动作用以及重力作用下，于出口处以自然滴落的形式产生液滴，操作简单，系统简化。
4、本发明通过将多种物质分别引入上层微流控芯片和中层微流控芯片，各自形成多道浓度梯度混合溶液，再经同一批溶液出口混合且滴出，避免多种物质的预混合，预配置等多次重复操作，而且，引入的所有物质均形成液滴，有效解决浪费问题。
5、利用本发明产生的液滴，其中各物质的浓度比例无需通过繁琐的计算，仅仅根据芯片的构造设计即可确定，进一步实现了微流控液滴形成技术的快速化和简易化。
附图说明
图1是本发明的基于微流控芯片的多物质梯度混合液滴形成装置的整体结构示意图；
图2是本发明实施例1中上层微流控芯片的微通道网络的同心圆环形通道和辐射状支通道的排布示意图；
图3是本发明实施例2中上层微流控芯片的微通道网络的同心圆环形通道和辐射状支通道的排布示意图；
其中1是上层微流控芯片的微通道网络，2是上层微流控芯片，3是中层微流控芯片，4是下层平板芯片，5是上层微流控芯片的溶液入口，6是上层微流控芯片的溶液出口，7是上层微流控芯片的同心圆环形通道，8是上层微流控芯片的辐射状支通道，9是上层微流控芯片及中层微流控芯片的溶液出口连接管，10-上层微流控芯片的通孔，71-上层微流控芯片的第一条同心圆环形通道。
具体实施方式
本发明实施采用的微量驱动泵型号为PHD-20型。
在本发明的描述中，需要说明的是，术语‘上’、‘中’、‘下’等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。
以下通过具体实施例结合附图对本发明的具体实施过程进行叙述，但实施例的内容并不限制本发明的保护范围。
实施例1
一种基于微流控芯片的多物质梯度混合液滴形成装置，其结构如图1所示，包括上层微流控芯片2、中层微流控芯片3和下层平板芯片4，各层芯片的材质为聚二甲基硅氧烷，其中上层微流控芯片2和中层微流控芯片3上分别设有数量相等的4个溶液入口、3条同心圆环形通道和3组辐射状支通道、以及溶液出口；所述上层微流控芯片2上还设有与中层微流控芯片的溶液入口连通并一一对应的4个通孔10，并且所述上层微流控芯片的4个溶液入口5和4个通孔10都位于芯片中心位置的第一条同心圆环形通道71和第一组辐射状支通道之间，并各自沿第一条同心圆环形通道71呈中心对称式分布，其中每个通孔和第一条同心圆环形通道圆心的连线与最靠近该通孔的溶液入口和第一条同心圆环形通道圆心的连线的夹角为22.5°；所述上层微流控芯片和中层微流控芯片的溶液出口连通并一一对应；
上层微流控芯片上的同心圆环形通道7和辐射状支通道8自第一条同心圆环形通道71开始向外交替排布连接形成微通道网络1，如图2所示，每组辐射状支通道的独立支通道数量2倍于前一组的独立支通道数量，并且每一组辐射状支通道中的所有独立支通道以所述第一条同心圆环形通道71的圆心为对称中心均匀分布在与其相邻的每两条同心圆环形通道之间，其中第一组辐射状支通道中独立支通道的数量为8个，第二组中的为16个，第三组中的为32个；第三组辐射状支通道中每个独立支通道的末端分别与一个溶液出口6连通，溶液出口的数量也为32个；
中层微流控芯片上的微通道网络排布方式与上层微流控芯片的相同，不同之处在于中层微流控芯片的溶液入口与上层微流控芯片的通孔连通，并一一对应。
上述装置中，所述上层微流控芯片2和中层微流控芯片3的微通道网络分布于芯片的下侧面上。
上述装置中，所述上层微流控芯片和中层微流控芯片的3条同心圆环形通道由圆心方向向外依次排列的同心圆环形通道的半径依次为：0.3 mm、6 mm、7 mm。
上述装置中，所述上层微流控芯片和中层微流控芯片上的溶液入口、溶液出口及其同层微通道网络的连通方式为：第一组辐射状支通道中，与4个溶液入口处于相对位置的4个独立支通道前端分别与溶液入口相连，并经该溶液入口与第一条同心圆环形通道连通，剩余4个独立支通道的前端直接与第一条同心圆环形通道连通，每个独立支通道的末端连通第二条同心圆环形通道；第二组辐射状支通道中每个独立支通道的前端连通第二条同心圆环形通道，末端连通第三条同心圆环形通道；第三组辐射状支通道中每个独立支通道的前端连通第三条同心圆环形通道，末端连通溶液出口，并且前一组辐射状支通道中每个独立支通道的末端都与后一组辐射状支通道中与其相对应位置的每个独立支通道的前端经后一组同心圆环形通道对准并连通。
上述装置中，所述第一组辐射状支通道，其每个独立支通道的长度与芯片外部驱动泵提供的水相溶液的速度和水相溶液中各种物质的扩散系数之间的关系式为：L≥Q/2(πD)，其中L表示第一组辐射状支通道中独立通道的长度，为45 mm；Q表示芯片外部驱动泵提供的液流速度，为2 μL/min；D表示液滴内物质的扩散系数，本装置允许的最小D值约为1.2×10-6 cm2/s。第二组和第三组辐射状支通道中的独立支通道长度分别为25 mm和13 mm。
进一步地，所述装置还包括材质为聚四氟乙烯的上层微流控芯片的溶液入口及通孔连接管、上层微流控芯片及中层微流控芯片的溶液出口连接管9，其中上层微流控芯片的溶液入口及通孔连接管与所述上层微流控芯片和中层微流控芯片的溶液入口及驱动泵上的注射器出口相匹配，用于连接上层微流控芯片的各个溶液入口、通孔以及驱动泵，数量为8根；上层微流控芯片及中层微流控芯片的溶液出口连接管与所述上层微流控芯片和中层微流控芯片的溶液出口相匹配，用于导出混合溶液最终产生的液滴，数量为32根。使用时，将两种连接管分别插入上层微流控芯片的溶液入口、通孔和溶液出口，通过驱动泵从溶液入口和通孔中注入样品液并分别充满上层微流控芯片和下层微流控芯片，然后将装置倒置，每种混合溶液在驱动泵和自身重力的作用下经上层微流控芯片及中层微流控芯片的溶液出口连接管末端流出并逐滴滴落形成液滴。
本实施例的基于微流控芯片的多物质梯度混合液滴形成装置，按照SU-8光刻胶阳模的标准制作工艺，其中阳模厚度为50 μm，分别在两个聚二甲基硅氧烷片上形成微通道网络的阳模，再于其上浇铸聚二甲基硅氧烷预聚物，经过加热聚合过程，固化成型，脱模后形成具有微通道网络的上层微流控芯片和中层微流控芯片；在上层微流控芯片和中层微流控芯片上用打孔器加工通孔，分别形成通孔、溶液入口和溶液出口；在第三个硅片上浇铸一层无构型的芯片，固化成型脱模后，作为下层芯片；将上层微流控芯片、中层微流控芯片和下层平板芯片经等离子体清洗，按照要求上下对齐后进行不可逆封接，便形成了封闭的通道网络，整个装置为圆盘形。
采用本实施例的微流控液滴的多物质逐级式混合装置对8种化合物形成液滴的工艺过程如下：采用微量驱动泵，以2 μL/min的流速，同时经8个溶液入口向微通道网络中注入两组溶液，上层一组分别为：A.氯化镁，50 mg/mL；B.硫酸镁，50 mg/mL；C.氯化钾，50 mg/mL；D.硫酸钾，50 mg/mL；下层一组分别为a. 溶菌酶200 mg/mL和0.2mol/L的醋酸-醋酸钠缓冲溶液的混合溶液；b. 0.1mol/L的醋酸-醋酸钠缓冲溶液；c. 溶菌酶50 mg/mL和0.2mol/L的醋酸-醋酸钠缓冲溶液的混合溶液；d. 0.1mol/L的醋酸-醋酸钠缓冲溶液。最终在上层芯片的32个溶液出口滴出32路液滴，液滴的平均直径为0.5 mm，其中各种物质成分含量（浓度的百分比，%，以各物质初始浓度为100%计）如表1所示：
表1 溶液出口滴出的32路液滴中各种物质的浓度百分比
| 通道序号 | 上层A | 上层B | 上层C | 上层D | 下层a | 下层b | 下层c | 下层d |
| 1 | 100.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 75.00 | 0.00 | 0.00 | 25.00 |
| 2 | 87.50 | 12.50 | 0.00 | 0.00 | 87.50 | 0.00 | 0.00 | 12.50 |
| 3 | 75.00 | 25.00 | 0.00 | 0.00 | 100.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 4 | 62.50 | 37.50 | 0.00 | 0.00 | 87.50 | 12.50 | 0.00 | 0.00 |
| 5 | 50.00 | 50.00 | 0.00 | 0.00 | 75.00 | 25.00 | 0.00 | 0.00 |
| 6 | 37.50 | 62.50 | 0.00 | 0.00 | 62.50 | 37.50 | 0.00 | 0.00 |
| 7 | 25.00 | 75.00 | 0.00 | 0.00 | 50.00 | 50.00 | 0.00 | 0.00 |
| 8 | 12.50 | 87.50 | 0.00 | 0.00 | 37.50 | 62.50 | 0.00 | 0.00 |
| 9 | 0.00 | 100.00 | 0.00 | 0.00 | 25.00 | 75.00 | 0.00 | 0.00 |
| 10 | 0.00 | 87.50 | 12.50 | 0.00 | 12.50 | 87.50 | 0.00 | 0.00 |
| 11 | 0.00 | 75.00 | 25.00 | 0.00 | 0.00 | 100.00 | 0.00 | 0.00 |
| 12 | 0.00 | 62.50 | 37.50 | 0.00 | 0.00 | 87.50 | 12.50 | 0.00 |
| 13 | 0.00 | 50.00 | 50.00 | 0.00 | 0.00 | 75.00 | 25.00 | 0.00 |
| 14 | 0.00 | 37.50 | 62.50 | 0.00 | 0.00 | 62.50 | 37.50 | 0.00 |
| 15 | 0.00 | 25.00 | 75.00 | 0.00 | 0.00 | 50.00 | 50.00 | 0.00 |
| 16 | 0.00 | 12.50 | 87.50 | 0.00 | 0.00 | 37.50 | 62.50 | 0.00 |
| 17 | 0.00 | 0.00 | 100.00 | 0.00 | 0.00 | 25.00 | 75.00 | 0.00 |
| 18 | 0.00 | 0.00 | 87.50 | 12.50 | 0.00 | 12.50 | 87.50 | 0.00 |
| 19 | 0.00 | 0.00 | 75.00 | 25.00 | 0.00 | 0.00 | 100.00 | 0.00 |
| 20 | 0.00 | 0.00 | 62.50 | 37.50 | 0.00 | 0.00 | 87.50 | 12.50 |
| 21 | 0.00 | 0.00 | 50.00 | 50.00 | 0.00 | 0.00 | 75.00 | 25.00 |
| 22 | 0.00 | 0.00 | 37.50 | 62.50 | 0.00 | 0.00 | 62.50 | 37.50 |
| 23 | 0.00 | 0.00 | 25.00 | 75.00 | 0.00 | 0.00 | 50.00 | 50.00 |
| 24 | 0.00 | 0.00 | 12.50 | 87.50 | 0.00 | 0.00 | 37.50 | 62.50 |
| 25 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 100.00 | 0.00 | 0.00 | 25.00 | 75.00 |
| 26 | 12.50 | 0.00 | 0.00 | 87.50 | 0.00 | 0.00 | 12.50 | 87.50 |
| 27 | 25.00 | 0.00 | 0.00 | 75.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 100.00 |
| 28 | 37.50 | 0.00 | 0.00 | 62.50 | 12.50 | 0.00 | 0.00 | 87.50 |
| 29 | 50.00 | 0.00 | 0.00 | 50.00 | 25.00 | 0.00 | 0.00 | 75.00 |
| 30 | 62.50 | 0.00 | 0.00 | 37.50 | 37.50 | 0.00 | 0.00 | 62.50 |
| 31 | 75.00 | 0.00 | 0.00 | 25.00 | 50.00 | 0.00 | 0.00 | 50.00 |
| 32 | 87.50 | 0.00 | 0.00 | 12.50 | 62.50 | 0.00 | 0.00 | 37.50 |
通过以上操作，实现了溶菌酶的多种结晶条件的筛选，包括同时考察4种沉淀剂（A.氯化镁，B.硫酸镁，C.氯化钾，D.硫酸钾）各8种浓度对溶菌酶的沉淀效果，以及不同沉淀剂混合后对溶菌酶的沉淀效果。另外，还考察了14种溶菌酶浓度的沉淀效果以及8种不同醋酸-醋酸钠缓冲溶液pH值的对沉淀的影响效果。
实施例2
本实施例的基于微流控芯片的多物质梯度混合液滴形成装置同实施例1，区别点在于：上层微流控芯片和中层微流控芯片上的溶液入口数量分别为2，上层微流控芯片的通孔数量为2，两层微流控芯片上的同心圆环形通道和辐射状支通道的数量为4；第一组辐射状支通道中独立支通道的数量为4个，第二组中的为8个，第三组中的为16个，第四组为32个；4条同心圆环形通道由圆心方向向外依次排列的同心圆环形通道的半径依次为：0.4mm、4.0 mm、6 mm、8.0 mm；第一组到第四组辐射状支通道中的独立支通道长度分别为40mm、25 mm、14 mm、8 mm。其上层微通道芯片的微通道结构如图3所示。还有一个区别点在于本实施例的上层微流控芯片及中层微流控芯片的溶液出口连接管为玻璃毛细管。
该装置的制备方法同实施例1。采用海藻酸钠作为粒子材料，将4种不同颜色的染料分别混合四份海藻酸钠溶液，通过驱动泵同时从上层微流控芯片和中层微流控芯片的4个溶液入口分别充满微通道网络。采用内径为0.33 mm的玻璃毛细管作为溶液出口的连接管，毛细管管径与溶液出口大小相匹配。将装置倒置，并置于氯化钙溶液上方，毛细管末端不接触氯化钙液面，4路液体在驱动泵和自身重力的作用下，从32条毛细管末端同时滴出不同染料混合的海藻酸钠溶液小液滴。待小液滴滴落入氯化钙溶液时，在下沉过程中即可固化为海藻酸钙粒子，粒子粒径平均值为2 mm。这样，就完成了4种染料不同配比的32路混合溶液的粒子合成。
Claims (7)
1.一种基于微流控芯片的多物质梯度混合液滴形成装置，其特征在于包括上层微流控芯片、中层微流控芯片和下层平板芯片，所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片上分别设有溶液入口、微通道网络以及溶液出口；所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片的微通道网络分别由数量相同的同心圆环形通道和辐射状支通道交替排布连接组成；所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片的溶液入口分别连通同层芯片微通道网络中的第一条同心圆环形通道和第一组辐射状支通道；所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片的溶液出口分别连通同层芯片微通道网络中的最后一组辐射状支通道，并且所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片的溶液出口彼此连通并一一对应；
所述装置还包括上层微流控芯片的溶液入口及通孔连接管、上层微流控芯片及中层微流控芯片的溶液出口连接管，其中所述上层微流控芯片的溶液入口及通孔连接管与所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片的溶液入口及驱动泵上的注射器出口相匹配，用于连接上层微流控芯片的各个溶液入口、通孔以及驱动泵；所述上层微流控芯片及中层微流控芯片的溶液出口连接管与所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片的溶液出口相匹配，用于导出混合溶液最终产生的液滴；
所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片上的溶液入口、溶液出口及其同层微通道网络的连通方式为：第一组辐射状支通道中，与溶液入口处于相对位置的独立支通道前端分别与溶液入口相连，并经该溶液入口与第一条同心圆环形通道连通，剩余独立支通道的前端直接与第一条同心圆环形通道连通，每个独立支通道的末端连通第二条同心圆环形通道；第二组辐射状支通道中每个独立支通道的前端连通第二条同心圆环形通道，末端连通第三条同心圆环形通道；第三组辐射状支通道中每个独立支通道的前端连通第三条同心圆环形通道，末端连通第四条同心圆环形通道，按照该规律连通后面的辐射状支通道和同心圆环形通道，直到最后一组辐射状支通道中每个独立支通道的末端分别与一个溶液出口连通，并且前一组辐射状支通道中每个独立支通道的末端都与后一组辐射状支通道中与其相对应位置的每个独立支通道的前端经后一组同心圆环形通道对准并连通。
2.根据权利要求1所述的一种基于微流控芯片的多物质梯度混合液滴形成装置，其特征在于所述上层微流控芯片上还设有通孔，所述通孔与所述中层微流控芯片上的溶液入口彼此连通并一一对应。
3.根据权利要求1所述的一种基于微流控芯片的多物质梯度混合液滴形成装置，其特征在于所述上层微流控芯片和所述中层微流控芯片微通道网络的辐射状支通道中每组辐射状支通道的独立支通道数量2倍于前一组的独立支通道数量，其中第一组辐射状支通道中的独立支通道数量按照本层溶液入口数量的两倍设定，并且每一组辐射状支通道中的所有独立支通道以所述第一条同心圆环形通道的圆心为对称中心均匀分布在与其相邻的每两条同心圆环形通道之间。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的一种基于微流控芯片的多物质梯度混合液滴形成装置，其特征在于所述第一组辐射状支通道，其每个独立支通道的长度与芯片外部驱动泵提供的水相溶液的速度和水相溶液中各种物质的扩散系数之间的关系式为：L≥Q/2(πD)，其中L表示第一组辐射状支通道中独立通道的长度，Q表示芯片外部驱动泵提供的液流速度，D表示液滴内物质的扩散系数，当多种物质同时存在于液滴中时，D取多个扩散系数中的最小值；并且每组辐射状支通道中的独立支通道长度与上一组的相比，逐级递减，但不小于上一组中独立支通道长度的一半。
5.根据权利要求1所述的一种基于微流控芯片的多物质梯度混合液滴形成装置，其特征在于所述两种连接管的材质包括石英，玻璃，不锈钢、特氟龙、或者聚四氟乙烯。
6.根据权利要求1所述的一种基于微流控芯片的多物质梯度混合液滴形成装置，其特征在于所述三层芯片选用化学惰性材料制成，包括聚二甲基硅氧烷、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、或者聚四氟乙烯。
7.权利要求1所述的一种基于微流控芯片的多物质梯度混合液滴形成装置在应用于微粒子的合成中的用途。
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