CN108273574B - 离心式微液滴颗粒芯片 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种离心式微液滴颗粒芯片，上片和与上片键合的下片，设于上片外表面中部或下片外表面中部的样本储存杯，设于上片和下片之间的M条从芯片中部向外呈辐射状分布的密闭的样本流道，M大于2，设于每条样本流道左侧的上片与下片之间的密闭圆弧形微滴颗粒储存槽组(5)；所述密闭圆弧形微滴颗粒储存槽组包括若干条同圆心的圆弧形的微滴颗粒储存槽；上片下表面与下片上表面之间上设有M条从芯片中部向外呈辐射状分布的排油流道，每条排油流道均延伸至芯片边缘，与芯片边缘的排油口相通。本发明具有灵敏度高，精确度高的特点。

Description

离心式微液滴颗粒芯片
技术领域
本发明涉及医疗领域的体外分子诊断技术、生命科学研究领域，及新药开发技术领域，尤其是涉及一种高分辨率的基因靶标识别技术，具备优良稳定性好和重现性，超高的灵敏度，极致的精确度和便于产业化的离心式微液滴颗粒制成芯片。
背景技术
目前荧光定量PCR(Fluorescence Quantitative Polymerase Chain Reaction，qPCR)已发展成为体外分子诊断领域一项关键的常规技术，极大地推动了生命科学在卫生医疗领域的发展。但是，荧光定量PCR定量只是相对定量，其准确度和重现性依然不能满足目前体外分子诊断系统和生物基因学研究领域的发展需求。另外，由于PCR扩增产物对酶催化反应的抑制作用，目前qPCR技术的基因变异检测方法对体细胞中低丰度的肿瘤基因变异常常无能为力。
发明内容
本发明的发明目的是为了克服现有技术中的qPCR技术对体细胞中低丰度的肿瘤基因变异及母体胎儿基因靶标识别无能为力的不足，提供了一种具备优良稳定性好和重现性，超高的灵敏度，极致的精确度和便于产业化的离心式微液滴颗粒制成芯片。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种离心式微液滴颗粒芯片，上片和与上片键合的下片，设于上片外表面中部或下片外表面中部的样本储存杯，设于上片和下片之间的M条从芯片中部向外呈辐射状分布的密闭的样本流道，M大于2，设于每条样本流道左侧的上片与下片之间的密闭圆弧形微滴颗粒储存槽组；所述密闭圆弧形微滴颗粒储存槽组包括若干条同圆心的圆弧形的微滴颗粒储存槽；上片下表面与下片上表面之间上设有M条从芯片中部向外呈辐射状分布的排油流道，每条排油流道均延伸至芯片边缘，与芯片边缘的排油口相通；每个样本流道靠近芯片边缘处均与微滴颗粒储存槽相连通，形成密闭的通道，与芯片外缘设有挡边不能直接贯通；
所述密闭圆弧形微滴颗粒储存槽组一端与对应的样本流道联通，所述圆弧形微滴颗粒储存槽组另一端与对应的另一条排油流道联通；样本储存杯上端设有用于密封的单向通气阀，在样本储存杯下端的上片与下片键合形成一个密闭的便于产生离心力的离心池，离心池的外侧壁与各条样本流道连通，离心池内设有若干条离心力导向肋；每条样本流道底部的高度均高于对应的各条微滴颗粒储存槽底部的高度。
每条样本流道底部的高度均高于对应的各条微滴颗粒储存槽底部的高度的设置，便于液滴在离心力的作用下与样本流体脱离形成一个独立的液滴球体。微滴颗粒储存槽实行单层排列分布，每个微滴颗粒储存槽只适用于存储单列液滴存储，芯片运动时，每个颗粒所产生的离心力的方向是两圆心的连线上，且作用与微滴颗粒储存槽的外壁上，而微滴颗粒之间不会产生力的作用，所用不会因液滴碰撞而融合。芯片的内部微流道表面都经过疏水(亲油)处理，这样确保微滴颗粒在芯片内部始终悬浮在油相流体中，不会接触到任何固件表面，这样，微滴颗粒不会受到任何污染，在流体中运动的阻力也极小。当芯片制成为成品时，芯片内部所有流道都充满油相流体，确保所有内部空间没有气泡残留，让油相流体在样本储存杯中也处于大于2/3杯体体积。
当芯片开始应用时，首先，将配制好的样本模板加入到样本储存杯中油相内，由于样本是液相水样，比重较油相重，注入后处于油相流体的底部，完全被油相密闭。这是芯片开始运行旋转，首先是排油流道和样本流道内的油相流体在离心力的作用下开始运动，而样本流道内的油相流体首先进入的是微滴颗粒储存槽，将微滴颗粒储存槽内的油相流体挤入排油流道，在经排油流道排出芯片，当排油流道的油相流体经排油口排出芯片时，芯片内腔就产生负压，这时，样本储存杯上的单向通气阀就会打开，样本模板和油相流体就好源源不断流入各个微滴颗粒储存槽端口，并且，在微滴颗粒储存槽端口形成微滴颗粒进入微滴颗粒储存槽内。
而每个微滴颗粒储存槽端口都运用了流体力学的卡门涡街原理设计，因此，微滴颗粒将依照样本流道的流体流动方向，逐步在每个微滴颗粒储存槽端口形成液滴，直至每个微滴颗粒储存槽存满为止，再进入下一个微滴颗粒储存槽端口形成液滴，直到样本模板全部形成液滴颗粒为止。当芯片处于静止状态时单向通气阀处于密闭状态，确保样本储存杯的样本试剂不受任何污染。
本发明适用于数字PCR检测平台，可通过直接计数的方法获取液滴颗粒的总数及其中阴性颗粒的个数，实现起始DNA模板的绝对定量，可以在大量的野生型DNA背景中鉴定出微量突变体的方法，避免了高丰度等位基因核酸对变异核酸的扩增抑制，提高了微量变异核酸的检出效率，能够检测低至0.001％的突变片段，而NGS测序及常规实时荧光定量PCR法对少于1％的突变是无能为力的，本发明可将突变检测灵敏度提高1000倍。
作为优选，所述上片和下片中至少有一个采用高透光率材料制成。耐高温且导热性能高，分子结构稳定的材质。
作为优选，所述样本储存杯与芯片为一整式结构或组合式结构，样本储存杯和芯片的中心轴线重合。
作为优选，所述样本流道底部和对应的各条微滴颗粒储存槽连接处均设有矩形台阶。
作为优选，与所述样本流道连接的微滴颗粒储存槽的端部呈向微滴颗粒储存槽一侧开口大的喇叭状，且端部靠近样本流向的一侧拐角呈向外拱起的圆弧形(符合流体力学的卡门涡街原理)，端部远离样本流向的拐角呈三角形。
端部靠近芯片的样本流道的流体流向一侧的拐角呈向外拱起的圆弧形，促使样本流体在流经此处时会产生卡门涡街现象，从而实现液滴颗粒形成后的逐层排列。
作为优选，所述样本储存杯底部设有若干个样本排出孔，所述离心池包括设于上片与下片之间的密闭圆形凹槽，密闭圆形凹槽外侧壁上设有分别与各条样本流道连接的M个缺口。
作为优选，排油流道底部的高度高于对应的各条微滴颗粒储存槽底部的高度。
作为优选，芯片上的样本储存杯上设有密封盖，单向通气阀位于密封盖上。
作为优选，每条排油流道靠近芯片边缘处均设有排油出口。
作为优选，各条样本流道、各条微滴颗粒储存槽和各条排油流道表面均进行亲油疏水修饰处理。
因此，本发明具有如下有益效果：形成的液滴颗粒大小均匀，排列整齐便于定位，形成液滴颗粒数量不受限制，具有稳定的可重现性，液滴颗粒之间不会收到外力影响而产生融合；芯片样本流道中没有样本死体积残留，使数据跟接近真实值，液滴颗粒形成速度可任意控制，样本在注入芯片后完全被密闭，没有被污染和污染的可能，微液滴颗粒排列整齐，便于进行逐行扫描读取信息，误差率极低，数据更准确，芯片结构简单，便于实现产品化，形成液滴颗粒数量不受限制，因此灵敏度高低可控，便于更经济的实用与各种丰度的靶标基因，由于样本流道无死体积残留，液滴颗粒无融合现象，样本始终处于密闭状态不受污染，颗粒信号读取误差低，因此，数据表达的精确度更高，跟接近真实值。
附图说明
图1是本发明的一种结构示意图；
图2是本发明的一种侧视图；
图3是本图1中B处的一种局部放大图；
图4是图1中A处的一种横截面结构示意图；
图5是本发明的使用状态的一种结构示意图。
图中：上片1、下片2、样本储存杯3、样本流道4、密闭圆弧形微滴颗粒储存槽组5、微滴颗粒储存槽51、排油流道6、单向通气阀7、离心池8、矩形台阶41、端部51、样本排出孔31、密闭圆形凹槽32、离心力导向肋33、缺口34、排油出口61、样本试剂9、液滴10、激光器11、多像素光子计算器12、电机13。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步的描述。
如图2所示的实施例是一种离心式微液滴颗粒芯片，包括采用高透光率材料制成的上片1和与上片键合的下片2，设于上片外表面中部的样本储存杯3，如图1所示，设于上片和下片之间的3条从芯片中部向外呈辐射状分布的样本流道4，设于每条样本流道左侧的芯片内部的圆弧形微滴颗粒储存槽组5；圆弧形微滴颗粒储存槽组包括多条同圆心的圆弧形的微滴颗粒储存槽51；上片下表面与下片上表面之间上设有3条从芯片中部向外呈辐射状分布的排油流道6，每条排油流道均延伸至芯片边缘的排油孔；每个样本流道靠近芯片边缘处均与微滴颗粒储存槽相通，且外侧设有挡边；图2中还包括样本试剂9。
密闭圆弧形微滴颗粒储存槽组一端与对应的样本流道联通，所述圆弧形微滴颗粒储存槽组另一端与对应的另一条排油流道联通；样本储存杯上端设有用于密封的单向通气阀7，在样本储存杯下端的上片与下片键合形成一个密闭的便于产生离心力的离心池8，离心池的外侧壁与各条样本流道连通，离心池内设有8条离心力导向肋33；
如图4所示，每条样本流道底部的高度均高于对应的各条微滴颗粒储存槽底部的高度。样本流道底部和对应的各条微滴颗粒储存槽连接处均设有矩形台阶41，图4中还包括液滴10。
如图3所示，与样本流道连接的微滴颗粒储存槽的端部51呈向微滴颗粒储存槽一侧开口大的喇叭状，端部靠近芯片中部的拐角呈向外拱起的圆弧形，端部远离芯片中部的拐角呈三角形。图3中还包括液滴10，样本流道中的样本试剂按照图3中箭头所示方向流动，在图3中指示位置产生卡门涡街现象。
如图1所示，样本储存杯底部设有N个样本排出孔31，离心池包括设于芯片内部的密闭圆形凹槽32和设于密闭圆形凹槽内侧的N条流体导向肋33，圆形凹槽的外侧壁设有分别与各条样本流道连接的3个缺口34。
排油流道底部的高度高于对应的各条微滴颗粒储存槽底部的高度。每条排油流道靠近芯片边缘处均设有排油出口61。上片和下片键合后均呈圆形。
如图5所示，液滴形成的工作原理如下：
首先，将基因液滴芯片内部充满油相流体，并确保基因液滴芯片内部无气泡残留，再将样本试剂通过移液器穿过单向通气阀加入样本储存槽内，并将芯片安装在电机13的旋转盘上，基因液滴芯片在电机动力驱动下进行旋转运动，此时，基因液滴芯片内部的油相流体在离心力的作用下，通过排油流道排出基因液滴芯片，基因液滴芯片内部压力与外界的压力形成压力差，单向通气阀打开，样本储存杯内的样本试剂通过样本流道源源不断地流向微滴颗粒储存槽的端部，由于样本流体是水相液体，与油相不融；
并且由于样本流体自身的黏稠度和表面活性剂的作用，在水相表面形成较大的表面张力，当样本流体在经过微滴颗粒储存槽的端部时，而微滴颗粒储存槽的端部采用了流体力学的卡门涡街原理设计，所以，样本流体在此处产生卡门涡街现象；
因此，样本流体在样本流道的第一个微滴颗粒储存槽的端部的喇叭口处聚集，逐渐形成一个近似球状的凸起液包，当液包的体积重量大于样本流体的黏稠力时，同时由于样本流道和样本储存槽之间存在一定的高度差，液包便脱离样本流体形成一个独立的液滴颗粒流入油相流体中，当第一个微滴颗粒储存槽的液滴颗粒存储满后，样本流体会自动顺着样本流道进入第二个微滴颗粒储存槽的端部的喇叭口处，聚集再形成液滴颗粒，而存储在微滴颗粒储存槽的液滴颗粒在芯片运动过程中所受的离心力方向是垂直于液滴颗粒中心的，并且将所产生的离心力作用在微滴颗粒储存槽的外壁上；
所以，液滴颗粒只有作用于微滴颗粒储存槽外壁的力，而液滴颗粒之间无任何外力的作用，且是单行圆周排列，便于扫描读取信息，每当液滴颗粒流入液滴储存槽时，微滴颗粒储存槽内与液滴颗粒相同体积的油相就被排挤，经排油通道排出芯片，而微滴颗粒储存槽内的所有油相，在芯片运动时所受的离心力方向也都是垂直于微滴颗粒储存槽外壁的，因此，基因液滴芯片内部的微滴颗粒储存槽内所有油相流体也不会因为离心运动而损失。
同时，可以通过控制电机的转速来对基因液滴芯片内样本流体在离心力的作用下形成液滴颗粒的速度进行控制，当电机的转速加大时，等半径和等质量的物体所产生的离心力就会加大，在样本流道内的流体速度也会加快，所以形成的液滴颗粒速度就会加快。但是，当电机转速超过一定数值后，由于样本流道内的流体运动过快，而起密封作用的单向通气阀所供的气体流量，不等于基因液滴芯片内流体排出的量时，基因液滴芯片内的压力与外部会产生压力差，会失去转速与液滴颗粒形成速度的线性关系；所以，单向通气阀具有控制液滴颗粒形成速度的功能。
上片和下片的材质是高透光率的材料，具有较好的导热效果，热稳定性和很好的分子结构稳定性，与多种流体不会发生反应。上片和下片之间具有用于形成液滴颗粒和储存液滴的微结构，包括样本流道，在样本流道一侧设有微滴颗粒储存槽，且样本流道与微滴颗粒储存槽存在一定的高度差，在样本流道中的样本流体流经样本流道的喇叭口时，而此处的流道设计运用流体力学的卡门涡街原理设计，因此，样本流体实现逐层形成液滴颗粒的形式，直至芯片内所有微滴颗粒储存槽都填满液滴颗粒为止，液滴颗粒之间也无任何相互作用力，样本流道和微滴颗粒储存槽内侧表面均进行疏水(亲油)修饰处理，确保流体所受其阻力最小。
本发明创造更适用于数字PCR计数方法。
在微液滴颗粒芯片上方采用多波段激光器11对芯片内的微液滴颗粒进行激发，在微液滴颗粒芯片的下方，与激光器为同一轴线处设置多像素光子计算器12，对芯片内的微液滴颗粒进行逐行扫描读取信息，准确计算微液滴颗粒的个数及阳性颗粒的个数，带入后续的计算公式，读出样本所承载的各种信息。
应理解，本实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种离心式微液滴颗粒芯片，其特征是，上片(1)和与上片键合的下片(2)，设于上片外表面中部或下片外表面中部的样本储存杯(3)，设于上片和下片之间的M条从芯片中部向外呈辐射状分布的密闭的样本流道(4)，M大于2，设于每条样本流道左侧的上片与下片之间的密闭圆弧形微滴颗粒储存槽组(5)；所述密闭圆弧形微滴颗粒储存槽组包括若干条同圆心的圆弧形的微滴颗粒储存槽(51)；上片下表面与下片上表面之间上设有M条从芯片中部向外呈辐射状分布的排油流道(6)，每条排油流道均延伸至芯片边缘，与芯片边缘的排油口相通； 所述密闭圆弧形微滴颗粒储存槽组一端与对应的样本流道联通，所述圆弧形微滴颗粒储存槽组另一端与对应的另一条排油流道联通；样本储存杯上端设有用于密封的单向通气阀(7)，在样本储存杯下端的上片与下片键合形成一个密闭的便于产生离心力的离心池(8)，离心池的外侧壁与各条样本流道连通，离心池内设有若干条离心力导向肋(33)；每条样本流道底部的高度均高于对应的各条微滴颗粒储存槽底部的高度。
2.根据权利要求1所述的离心式微液滴颗粒芯片，其特征是，所述上片和下片中至少有一个采用高透光率材料制成。
3.根据权利要求1所述的离心式微液滴颗粒芯片，其特征是，所述样本储存杯与芯片为一体式结构或组合式结构，样本储存杯和芯片的中心轴线重合。
4.根据权利要求1所述的离心式微液滴颗粒芯片，其特征是，所述样本流道底部和对应的各条微滴颗粒储存槽连接处均设有矩形台阶(41)。
5.根据权利要求1所述的离心式微液滴颗粒芯片，其特征是，与所述样本流道连接的微滴颗粒储存槽(51)的端部呈向微滴颗粒储存槽一侧开口大的喇叭状，且端部靠近样本流向的一侧拐角呈向外拱起的圆弧形，端部远离样本流向的拐角呈三角形。
6.根据权利要求1所述的离心式微液滴颗粒芯片，其特征是，所述样本储存杯底部设有若干个样本排出孔(31)，所述离心池还包括设于上片与下片之间的密闭圆形凹槽(32)，密闭圆形凹槽外侧壁上设有分别与各条样本流道连接的M个缺口(34)。
7.根据权利要求1所述的离心式微液滴颗粒芯片，其特征是，排油流道底部的高度高于对应的各条微滴颗粒储存槽底部的高度。
8.根据权利要求1所述的离心式微液滴颗粒芯片，其特征是，芯片上的样本储存杯上设有密封盖，单向通气阀位于密封盖上。
9.根据权利要求1所述的离心式微液滴颗粒芯片，其特征是，每条排油流道靠近芯片边缘处均设有排油出口(61)。
10.根据权利要求1-9任一项所述的离心式微液滴颗粒芯片，其特征是，各条样本流道、各条微滴颗粒储存槽和各条排油流道表面均进行亲油疏水修饰处理。
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