CN110373321A - 一种实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，包括两层PDMS结构，上层芯片用于产生浓度梯度，其通道主要由同心圆形通道以及通向圆心的细胞培养室构成，液体的入口在圆上，出口在圆心，通过液体的不断分流汇流形成多组分流体的浓度梯度；下层芯片设有球形凹槽，其位置对应上层芯片的细胞培养室，用于细胞的球形三维培养，两层PDMS结构通过热键合进行组合。本发明的有益效果是能快速稳定的形成浓度梯度，球形的凹槽有利于细胞成团生长，并且将细胞团锁定在凹槽内，便于观察及检测。

Description

一种实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片及应用
技术领域
本发明涉及微流控装置领域，具体涉及一种微流控芯片，以及其用途。
背景技术
体外的细胞实验是研究药物的效能、疾病机制以及为体内实验提供参考的有效手段。虽然96孔板上的常规实验可以评估药物之间的协同作用，但可能的组合数量随着所考虑的药物数量呈指数增长。对于复杂疾病和细胞环境考虑的个性化治疗，这将更为复杂。因此，有效预测药物协同作用及其最佳剂量的体外平台对于指导临床方法、发现合理的联合治疗至关重要。
目前，微流控芯片技术广泛应用于生物学和医学研究等领域，高集成化的特性使其能集制备、反应、分离、检测等为一体，并且能精确的控制流体，在较短的时间内产生稳定的物质浓度梯度，同时PDMS与生物细胞具有良好的相容性，能够维持细胞的长期培养，为药物筛选提供了良好的平台。但目前多数微流控芯片仅用于单一组分或两种组分微流体的输送和控制，对于三种组分以上流体的混合仍存在混合效率低，不稳定的缺点，无法满足药物筛选要求多种药物快速形成稳定的浓度梯度的要求。此外，许多研究表明细胞在平面的二维培养环境中无法真实体现其在体内的生物学特性和功能，因此，有必要将微流控技术与细胞的三维培养相结合来建立更为贴近体内环境的药物筛选的体外平台。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题是通过形成多组分流体的浓度梯度，实现细胞三维培养，贴近体内环境，提供一种可实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，同时提供该微流控芯片的应用。
本发明的技术方案是，一种可实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，包括上下两层结构，所述上层芯片的通道为横截面呈同心圆形状的空心腔，同心圆的每一个圆都不闭合；
在所述同心圆的圆心处设有流体出口2，所述流体出口2连接有若干个细胞培养室3，所述细胞培养室3通过通道4与同心圆的内圆相连接；所述同心圆的每一个圆上设有流体入口1；
所述同心圆的相邻两圆之间，设有连通的分支通道，所述分支通道与外圆切线的夹角α≤90°；
所述下层芯片对应于所述细胞培养室位置之处设有由若干球形凹槽组成的区域。
根据本发明的一种可实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，优选的是，所述上下两层结构为PDMS与固化剂键合而成。
进一步地，所述上层芯片中，PDMS预聚物和固化剂比例为40:1～20:1；所述下层芯片中的PDMS预聚物和固化剂比例为20:1～5:1；所述固化方法为以85-100℃加热加压12-24小时进行键合。
进一步地，所述上下两层结构中的PDMS结构通过热键合进行组合。
根据本发明的一种可实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，优选的是，所述同心圆中，圆的个数是2～7个；所述细胞培养室横截面呈椭圆形，个数是2～9个。该改进方案可允许实现更多种类的流体混合，用于多药物相互作用的研究及鸡尾酒疗法个性化给药。
根据本发明的一种可实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，优选的是，所述细胞培养室的长轴与短轴的比例为1.5:1～7:1。
根据本发明的一种可实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，优选的是，所述上层芯片中各圆上的流体入口相互错开；所述夹角α的范围是40°～90°。该改进方案利用锐角减小了流体分流的阻力。
所述上层芯片中各圆上的流体入口相互错开，是指几个圆上的流体入口的位置与圆心并不在同一直线上，而是相互错开分布。
根据本发明的一种可实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，优选的是，所述上层芯片的通道深度为80-200微米；整体通道的宽度范围在80-200微米，所述椭圆细胞培养室的短轴长度与整体通道的宽度的比例范围为3：1～10：1；所述下层芯片中的球形凹槽，其直径大小范围为100～250微米，深度为50～200微米。
优选的是，所述下层芯片中，对球形凹槽进行聚乙烯醇的包被修饰。该改进方案利用聚乙烯醇增加了通道表面的疏水性，抑制了细胞贴壁，促进细胞之间的作用，从而形成细胞团三维生长。
优选的是，所述下层芯片中，在椭圆的两端，球形凹槽的分布以在椭圆长轴两边代替位于长轴上。该改进方案通过规避椭圆中流速最大的入口和出口通道处来减小流体剪切力对细胞团的影响，也避免了大流速将细胞团冲走的情况，提高实验的可行性。
未优化前球形凹槽在椭圆培养腔中的个数分布是“1232321”，即在两端的分布是只有一个凹槽，正好位于椭圆形长轴上，但实验中发现这样的分布使得细胞团容易被冲走，故而将球形凹槽的个数分布改为“2323232”，即将椭圆两端的球形凹槽改为两个，分别在椭圆长轴的两边，如图1b所示。这里的椭圆，是指球形凹槽组成的形状，与对应的上层椭圆形的细胞培养室形状一样。
根据本发明的一种可实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，优选的是，所述通道4为蛇形通道；所述上层芯片中，在两种流体汇流后设置了三角形的挡板。三角形挡板分别设在内圈和中圈里面汇流和分流两个节点之间。每一个相邻的圈的圆环处，汇流和分流两个节点之间都有三角形挡板。
如图1所示，三角形挡板分别设在内圈和中圈里面汇流和分流两个节点之间。在两种流体汇流后设置了三角形的挡板，该改进方案通过对挡板的设计，使流体产生涡流，促进了两种流体的混合，提高了混合流体的混合效率。
本发明还提供了上述微流控芯片在实现细胞三维培养以及药物筛选方面的应用。
本发明的微流控芯片可用于多种药物的快速筛选、药物的相互作用研究和个性化给药等。
本发明的有益效果是：
本发明的微流控芯片包括两层PDMS结构，上层芯片用于产生浓度梯度，其通道设置了同心圆形的微流控芯片的通道，每个圆通道分别承载不同的流体，流体的入口在圆上，出口在圆心，通过节点处流体的不断分流汇流，在通向圆心的细胞培养室中形成浓度梯度。下层芯片设有球形凹槽，均匀分布在对应上层芯片的细胞培养室的椭圆中，用于细胞的球形三维培养。
和现有的技术相比，本方案基于多组分流体充分混合以及细胞球形三维培养的构思，设置了新型的同心圆结构，能快速稳定的形成浓度梯度，球形的凹槽有利于细胞成团生长，并且将细胞团锁定在凹槽内，便于观察及检测。
本发明采用多种几何形状的结构，用于控制多种流体导入细胞培养室，并且实现多组分流体的浓度梯度；利用球形的凹槽结构和疏水修饰，可实现细胞的三维培养，进一步借助倒置显微镜可以观察不同的药物浓度对细胞团的影响。
附图说明
图1a为本发明实施例1微流体芯片的上层芯片俯视图；
图1b为本发明实施例1微流体芯片的下层芯片俯视图；
图2为本发明图1b中微流体芯片的A-A剖视图；
图3a为本发明实施例2微流体芯片的上层芯片俯视图；
图3b为本发明实施例2微流体芯片的下层芯片俯视图
图4为本发明实施例1微流体芯片细胞培养室中Rh123荧光强度的线状图；
图5a为本发明实验例2微流体芯片的上层芯片俯视图；
图5b为本发明实验例2微流体芯片的下层芯片俯视图；
图6为本发明实验例2微流体芯片球形培养的荧光显微镜照片；
图7为本发明实验例2微流体芯片药物筛选的结果。
图中，1、流体入口；2、流体出口；3、细胞培养室；4、蛇形通道；5、三角挡板；6、球形凹槽；7、下层芯片；8、上层芯片。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述。
实施例1
如图1、2所示，一种可实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，包括上层芯片8和下层芯片7，所述上层芯片8上设有不同几何结构的通道，所述通道包括细胞培养腔3、蛇行通道4、三角形挡板5；流体入口1设置在同心圆上，同心圆不闭合，圆心处设置为流体出口2，通道深度均为100微米，除了椭圆细胞培养室3，整体通道的宽度为100微米，两个同心圆之间连接的分支通道与外圆切线的夹角α是40°。所述下层芯片7中设有球形凹槽6(如图1b所示，每一个小圆都叫球形凹槽)，其截面直径为120微米，球体深度为100微米，均匀分布在对应上层芯片的细胞培养室的椭圆中，排列方式如图1所示，尽可能避免了椭圆通道的入口和出口处，即流速最大处。两层芯片采用热键合，上层芯片8中的PDMS预聚物和固化剂比例为30：1，下层芯片7中的PDMS预聚物和固化剂比例为5：1，以95℃加热加压过夜进行键合，上下层芯片中PDMS预聚物和固化剂的比例差距越大，热键和效果越好。所述芯片设置了三个同心圆，即可形成三种不同流体的浓度梯度，设置了6个细胞培养腔，即形成的浓度梯度中包含了六个三种流体的不同比例。
实施例2
如图3所示，与实施例1不同点在于在三个同心圆的基础上，增加了一个同心圆，即可形成四种不同流体的浓度梯度，根据实验的需求增减同心圆的数量，可形成多种流体的浓度梯度，布局方式不局限于本实施例。
实验例1
为了计算细胞培养室的物质浓度梯度，三个平行实验在本发明实施例1的微流体芯片上进行了试验。具体地，在这三个实验中分别将荧光试剂Rh123引入外圈，中圈和内圈，并且在每个实验的另外两个入口中加载超纯水，以1μL/min的流速灌流10min后，用倒置荧光显微镜拍摄荧光照片。通过计算细胞培养室中的荧光强度获得如图4所示的线状图。由此可以看出，三个入口的流体在最终浓度梯度下以不同的比例分布，验证了本发明中上层芯片的设计能够精准的控制流体，快速稳定的产生三种流体的浓度梯度。
实验例2
为了验证本发明微流控芯片在细胞三维培养以及药物筛选的实用性，在如图5所示的微流控芯片中分别进行了细胞三维培养以及药物筛选的实验。与实施例1不同点在于在三个同心圆的基础上，减少了一个同心圆，即可形成两种流体的浓度梯度。对键合后的芯片通道进行聚乙烯醇的包被修饰，这是利用聚乙烯醇增加了通道表面的疏水性，抑制了细胞贴壁，促进细胞之间的作用，从而形成细胞团三维生长。将键合好的芯片置于紫外灯下30min，灌流5mg/ml的聚乙烯醇除气泡，常温静置孵育1h后，灌流DMEM培养基冲洗通道。将Hepa1-6细胞消解并离心浓缩后，经过绿色荧光染料孵育30min，再将细胞液导入芯片中，置培养箱中培养24h后以及72h后，分别在倒置荧光显微镜下拍摄荧光照片，如图6所示，hepa1-6细胞在24h后就呈现球形生长，并能维持细胞团72h的培养。在细胞三维培养实验的基础上，进行了药物筛选的实验。在培养24h后，外圈更换含有50μM紫杉醇的培养基溶液，灌流培养48h后在倒置荧光显微镜下拍摄荧光照片，根据细胞团的大小计算细胞存活率，如图7所示。这两组实验验证了本发明下层芯片的球形凹槽设计利于细胞的球形生长，以及本发明微流体芯片将浓度梯度发生器与细胞的三维培养相结合适用于药物筛选。

Claims (10)

1.一种实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，其特征在于：包括上下两层结构，所述上层芯片的通道为横截面呈同心圆形状的空心腔，同心圆的每一个圆都不闭合；
在所述同心圆的圆心处设有流体出口(2)，所述流体出口(2)连接有若干个细胞培养室(3)，所述细胞培养室(3)通过通道(4)与同心圆的内圆相连接；所述同心圆的每一个圆上设有流体入口(1)；
所述同心圆的相邻两圆之间，设有连通的分支通道，所述分支通道与外圆切线的夹角α≤90°；
所述下层芯片对应于所述细胞培养室位置之处设有由若干球形凹槽组成的区域。
2.根据权利要求1所述的一种实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，其特征在于：所述上下两层结构为PDMS与固化剂键合而成。
3.根据权利要求2所述的一种实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，其特征在于：所述上层芯片中，PDMS预聚物和固化剂比例为40:1～20:1；所述下层芯片中的PDMS预聚物和固化剂比例为20:1～5:1；所述固化方法为以85-100℃加热加压12-24小时进行键合。
4.根据权利要求2所述的一种实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，其特征在于：所述上下两层结构中的PDMS结构通过热键合进行组合。
5.根据权利要求1所述的一种实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，其特征在于：所述同心圆中，圆的个数是2～7个；所述细胞培养室横截面呈椭圆形，个数是2～9个。
6.根据权利要求5所述的一种实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，其特征在于：所述细胞培养室的长轴与短轴的比例为1.5:1～7:1。
7.根据权利要求1所述的一种实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，其特征在于：所述上层芯片中各圆上的流体入口相互错开；所述夹角α的范围是40°～90°。
8.根据权利要求1所述的一种实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，其特征在于：所述上层芯片的通道深度为80-200微米；整体通道的宽度范围在80-200微米，所述椭圆细胞培养室的短轴长度与整体通道的宽度的比例范围为3：1～10：1；所述下层芯片中的球形凹槽，其直径大小范围为100～250微米，深度为50～200微米。
9.根据权利要求1所述的一种实现细胞三维培养以及药物筛选的微流控芯片，其特征在于：所述通道(4)为蛇形通道；所述上层芯片中，在两种流体汇流后设置了三角形的挡板。
10.权利要求1所述微流控芯片在实现细胞三维培养以及药物筛选方面的应用。
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