CN114618359A - 混合单元、混合器、微流控芯片、混合装置 - Google Patents
混合单元、混合器、微流控芯片、混合装置 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114618359A CN114618359A CN202210350626.XA CN202210350626A CN114618359A CN 114618359 A CN114618359 A CN 114618359A CN 202210350626 A CN202210350626 A CN 202210350626A CN 114618359 A CN114618359 A CN 114618359A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mixing
- channel
- inlet
- outlet
- flow
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002156 mixing Methods 0.000 title claims abstract description 313
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 170
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 81
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 60
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 35
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims description 35
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 33
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 30
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 30
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 24
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 22
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 20
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 15
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 claims description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 38
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 27
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 10
- -1 cationic lipid Chemical class 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 7
- 241000209761 Avena Species 0.000 description 7
- 235000005781 Avena Nutrition 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 3
- NYDLOCKCVISJKK-WRBBJXAJSA-N [3-(dimethylamino)-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC NYDLOCKCVISJKK-WRBBJXAJSA-N 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGWBEETXHOVFQS-UHFFFAOYSA-N 6-[6-(2-hexyldecanoyloxy)hexyl-(4-hydroxybutyl)amino]hexyl 2-hexyldecanoate Chemical compound CCCCCCCCC(CCCCCC)C(=O)OCCCCCCN(CCCCO)CCCCCCOC(=O)C(CCCCCC)CCCCCCCC QGWBEETXHOVFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 2
- BGNVBNJYBVCBJH-UHFFFAOYSA-N SM-102 Chemical compound OCCN(CCCCCCCC(=O)OC(CCCCCCCC)CCCCCCCC)CCCCCC(OCCCCCCCCCCC)=O BGNVBNJYBVCBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRLNQCOGCKAESA-KWXKLSQISA-N [(6z,9z,28z,31z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl] 4-(dimethylamino)butanoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC(OC(=O)CCCN(C)C)CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NRLNQCOGCKAESA-KWXKLSQISA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- MWRBNPKJOOWZPW-NYVOMTAGSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-NYVOMTAGSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-VYOBOKEXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-VYOBOKEXSA-N 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000362 Polyethylene-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108091034135 Vault RNA Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- RVBUSVJSKGVQQS-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-2-octadecanoyloxypropyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC RVBUSVJSKGVQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003031 feeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J4/00—Feed or outlet devices; Feed or outlet control devices
- B01J4/001—Feed or outlet devices as such, e.g. feeding tubes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
- B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
- B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Clinical Laboratory Science (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
Abstract
提供一种用于促进液体混合的混合单元，包括第一入口通道、第一出口通道、混合通道和至少一个扰流空腔，混合通道连通第一入口通道和第一出口通道，用于提供液体混合的空间，形成混合通道的外壁面的至少部分是与形成第一入口通道或第一出口通道的壁面相切的弧面；扰流空腔贯穿混合通道，以使混合通道内的流体受扰流空腔的影响而在混合通道中被分流。上述混合单元能够促进液体混合。还提供一种混合器、微流控芯片和混合装置及其用途。还提供使用所述微流控芯片或混合装置制备产物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及微流控芯片领域，具体涉及用于液体混合的微流控芯片领域。
背景技术
微流控芯片技术是在微米尺度下对纳升、微升级的流体样本进行操作和控制的技术。与传统体积庞大的设备相比，微流控技术可以将样品处理、生化反应、分离检测等操作单位集成在几平方厘米大小的芯片上，显著降低了样品试剂等的消耗，提高了合成或分析效率，因此，该技术被广泛应用于生物医药、化学工业等领域。
多种液体的混合反应是化学化工、生物医学等领域中最常见的操作过程之一，传统的反应器有管式反应器、釜式反应器、塔式反应器等，它们主要是在宏观尺度下对大体量的流体进行混合反应，存在设备体积大、安全性差、传质传热效率低、产物的一致性较差等缺点。通过微流控芯片，基于特殊几何结构的被动式微混合器和基于外加力场的主动式微混合器被陆续研发出来。
为了提高微通道中流体混合和反应的效率，有必要提供一种能够高效、快速、连续地实现两种流体间的混合和反应的微流控芯片，且避免产生流动死角，提高流体混合效果。
发明内容
本发明的一个目的是提供混合单元，能够连续、高效地实现两种流体间的混合和反应。
为实现上述目的的混合单元包括第一入口通道、第一出口通道、混合通道以及至少一个扰流空腔，混合通道与所述第一入口通道和所述第一出口通道连通，用于提供液体混合的空间，形成所述混合通道的外壁面的至少部分是与形成所述第一入口通道或第一出口通道的壁面相切的弧面；所述扰流空腔贯穿所述混合通道，以使所述混合通道内的流体受所述扰流空腔的影响而在所述混合通道中被分流。
在一个或多个实施例中，形成所述混合通道的外壁面为第一弧面，优选地，与所述第一入口通道或第一出口通道的壁面相切的一侧第一弧面的角度小于等于90°。
在一个或多个实施例中，形成所述扰流空腔的内周壁面为第二弧面。
在一个或多个实施例中，形成所述混合通道的外壁面为第一弧面，形成所述扰流空腔的内周壁面为第二弧面，所述第一弧面和第二弧面共同限定出流道。
在一个或多个实施例中，所述扰流空腔将所述混合通道分割成第一流道、第二流道、入口缓冲区和出口缓冲区，所述第一流道和所述第二流道经由所述入口缓冲区与所述第一入口通道连通，经由所述出口缓冲区与所述第一出口通道连通。
在一个或多个实施例中，所述第一流道和所述第二流道设置成不在同一平面上。
在一个或多个实施例中，所述第一入口通道或所述第一出口通道的宽度为第一尺寸，所述混合通道的高度为第二尺寸，所述第二弧面的内圆半径为第三尺寸，所述第一弧面的外圆半径为第四尺寸，所述混合通道在流动平面内的第一长度为第五尺寸，所述混合通道在流动平面内垂直于所述第一长度的第二长度为第六尺寸；
其中，在容许流体能流通的范围内，所述第一尺寸、所述第二尺寸、所述第三尺寸和所述第四尺寸、所述第五尺寸和所述第六尺寸被配置成能使所述混合通道的流通截面积最小。
在一个或多个实施例中，所述第一尺寸为在设定范围内的最小值；
所述第二尺寸为在设定范围内的最小值；
所述第三尺寸为在设定范围内的最大值；
所述第四尺寸为在设定范围内的最大值；
所述第五尺寸为在设定范围内的最小值；
所述第六尺寸为在设定范围内的最小值。
在一个或多个实施例中，形成所述第一入口通道、第一出口通道和混合通道的朝向流体侧的壁面具有凸起，以使所述壁面形成粗糙度。
在一个或多个实施例中，所述第一入口通道和所述第一出口通道设置成彼此平行和/或垂直。
本发明的另一个目的在于提供一种混合器，包括第二入口通道、第二出口通道和混合单元，所述第二入口通道和所述第二出口通道通过多个所述混合单元连接，优选的，多个所述混合单元首尾相连形成S型折叠结构。
在一个或多个实施例中，相邻所述混合单元的第一入口通道和第一出口通道彼此连通，形成连接所述混合单元的连接通道，所述连接通道呈渐缩状，以增加经由所述第一入口通道流向混合通道的流体流速。
本发明的再一个目的是提供一种微流控芯片，包括进液口、出液口、与所述进液口连接的第三入口通道和与所述出液口连接的第三出口通道，所述进液口用于引入待混合流体，所述出液口用于引出混合流体，还包括至少一个混合器，所述混合器用于连通所述第三入口通道和所述第三出口通道。
在一个或多个实施例中，所述第三入口通道的所在平面与第二入口通道所在平面形成角度。
在一个或多个实施例中，该微流控芯片包括多个进液口和与各进液口分别连通的多个第三入口通道，各所述第三入口通道均流体地连通于所述第二入口通道，其中，相邻所述第三入口通道之间的夹角范围为0°＜a＜360°，优选的，所述夹角取设定范围内的最大值，更优选的，所述夹角范围为45°≤a≤270°。
本发明的又一个目的是提供一种混合装置，该装置包括上述微流控芯片、至少两个原料供应部、驱动部、产物接收部和外壳，各所述原料供应部分别用于储存不同种类原料，所述原料供应部分别与所述微流控芯片的进液口流体地连通；驱动部用于为各所述原料供应部提供持续驱动力，以驱使各类所述原料进入所述进液口，并能保持在所述微流控芯片内的持续流动；产物接收部与所述微流控芯片的出液口连接，用于接收经所述微流控芯片混合后形成的产物，优选的，所述外壳包括操作台，所述原料供应部和所述产物接收部可拆装地设置在所述操作台上，更优选的，所述操作台还包括工控屏，设置在所述操作台上。
在一个或多个实施例中，该装置还包括多个原料输送管道和产物输出管道，各所述原料输送管道用于连通所述原料供应部和所述进液口，所述产物输出管道用于连通所述出液口和所述产物接收部，其中，各所述原料输送管道包括输入口，所述产物输出管道包括输出口，所述输入口和所述输出口设置在所述操作台上，所述输入口用于与所述原料供应部连通，所述输出口用于与所述产物接收部连通。
在一个或多个实施例中，该装置还包括清洗部，所述清洗部与所述微流控芯片和/或原料输送管道和/或产物输出管道流体地连通，用于清洗所述微流控芯片和/或原料输送管道和/或产物输出管道。
在一个或多个实施例中，该装置还包括多通接头，所述多通接头分别与所述清洗部和/或各所述原料输送管道和/或所述产物输出管道独立地可关闭地连通。
在一个或多个实施例中，该装置还包括废液部和废液管路，所述废液管路用于连通所述废液部与所述出液口，所述废液部用于储存废液，优选的，所述废液部可拆卸地设置在所述操作台上。
在一个或多个实施例中，该装置还包括电磁阀，与所述出液口、所述废液管路和所述产物输出管道连通，用于实现所述出液口与所述废液管路或所述产物输出管道的选择性连通，优选的，所述电磁阀被设置成能够接收远程信号以实现选择性的开关。
在一个或多个实施例中，该混合装置还包括能够向从微流控芯片输出的产物提供稀释液的稀释液供应部。
在一个或多个实施例中，所述微流控芯片包括多个混合器，第一混合器用于混合一部分种类的原料，并输出预混产物，后一所述混合器用于混合前一所述混合器所输出的预混产物与另一部分种类的原料或所述稀释液供应部的稀释液，优选的，各所述混合器的结构可以相同也可以不同。
本发明又一方面还提供使用本发明任一实施方案所述的微流控芯片或混合装置混合多种流体以制备产物的方法。
在一个或多个实施方案中，所述方法包括：将多种流体分别由所述微流控芯片的进液口流入并向出液口流动，使有多种流体在微流控芯片中混合制得产物；或者将多种流体分别加入混合装置的原料供应部，通过驱动部提供驱动力，以驱使所述多种流体分别进入所述进液口并向出液口流动，使有多种流体在微流控芯片中混合制得产物。
在一个或多个实施方案中，所述产物为颗粒，优选为纳米颗粒，更优选为脂质纳米颗粒。
在一个或多个实施方案中，所述方法包含在所述微流控芯片或混合装置中混合颗粒材料的溶液和感兴趣分子的溶液的步骤。
在一个或多个实施方案中，所述颗粒材料包括脂质分子或高分子聚合物。
在一个或多个实施方案中，所述感兴趣的分子是核酸。
在一个或多个实施方案中，所述方法包括：将脂质分子的有机溶液与核酸的水溶液分别由所述微流控芯片的进液口流入并向出液口流动，使有机溶液和水溶液在微流控芯片中混合制得颗粒溶液；或者将脂质分子的有机溶液与核酸的水溶液分别加入混合装置的原料供应部，通过驱动部提供驱动力，以驱使所述有机溶液和水溶液进入所述进液口并向出液口流动，使有机溶液和水溶液在微流控芯片中混合制得颗粒溶液。
在一个或多个实施方案中，所述有机溶液为醇溶液，优选为乙醇溶液。
在一个或多个实施方案中，所述水溶液为缓冲溶液。
在一个或多个实施方案中，所述方法还包括将制得的颗粒溶液与稀释液混合，得到稀释的颗粒溶液。
在一个或多个实施方案中，所述稀释液为缓冲液。
在一个或多个实施方案中，所述方法还包括将脂质混合物平衡、稀释或纯化的步骤。
在一个或多个实施方案中，所述方法包括：
(1)将阳离子脂质、辅助脂质、胆固醇或胆固醇衍生物、聚合物缀合的脂质按照一定摩尔比混合并溶解于乙醇中得到乙醇脂质溶液；将mRNA溶解于柠檬酸缓冲液中得到mRNA水溶液，
(2)将所述乙醇脂质溶液和mRNA水溶液以一定的体积比分别由所述微流控芯片或混合装置的两个进液口流入，并从出液口流出，得到脂质纳米颗粒溶液。
在一个或多个实施方案中，所述方法进一步包括：
(3)透析换液，除去乙醇并使用缓冲液(例如DPBS)定容，
(4)将脂质纳米颗粒通过0.22μm无菌过滤器过滤，得到脂质纳米颗粒制剂。
本发明又一方面还提供本发明任一实施方案所述的微流控芯片或混合装置在制备产物中的应用。优选地，所述产物是颗粒或药物组合物；更优选地，所述产物是脂质纳米颗粒。
本发明的混合单元凭借贯穿混合通道的扰流空腔实现流体的分流和整合，有效调整了流体的流向和流速，从而促进了液体之间的混合扰动，有效促进了两种液体之间的混合；通过设置与形成所述第一入口通道或第一出口通道的壁面相切的弧面，能够避免混合通道中产生流动死角，保障流体运行的顺畅和连续性；还能够形成缓冲区，减少流体的堆积，实现较佳的液体混合效果。
附图说明
本发明的上述的以及其他的特征、性质和优势将通过下面结合附图和实施例的描述而变得更加明显，其中：
图1是微流控芯片的一个实施例的示意图。
图2是微流控芯片的另一个实施例的示意图。
图3是混合器的一个实施例的示意图。
图4是混合器的另一个实施例的示意图。
图5是混合器的放大图。
图6是图5中A处的俯视图。
图7A、7B、7C是在三种第三尺寸下的混合单元的结构示意图。
图8A、8B、8C是在三种第四尺寸下的混合单元的结构示意图。
图9A、9B、9C是在三种第六尺寸下的混合单元的结构示意图。
图10A、10B、10C、10D、10E、10F是六种扰流空腔外形的示意图。
图11是不同第二尺寸下液体混合效率的对比示意图。
图12是不同内圆半径下液体混合效率的对比示意图。
图13是不同外圆半径下液体混合效率的对比示意图。
图14是不同第六尺寸下液体混合效率的对比示意图。
图15是第一流道和第二流道在同一平面和不同一平面设置下液体混合效率的对比示意图。
图16A是一混合流道总流速下相邻第三入口通道在不同夹角设置下的液体混合效率对比示意图。
图16B是另一混合流道总流速下相邻第三入口通道在不同夹角设置下的液体混合效率对比示意图。
图17是混合装置的一个实施例的结构简化图。
图18A是混合装置的另一个实施例的结构简化图。
图18B是混合装置的再一个实施例的结构简化图。
图19是操作台的一个实施例的示意图。
附图标记说明
10、混合单元
11、第一入口通道
12、第一出口通道
13、混合通道
14、分流道
15、扰流空腔
100、混合器
101、第二入口通道
102、第二出口通道
130、转弯部
131、第一流道
132、第二流道
133、入口缓冲区
134、出口缓冲区
139、第一弧面
151、第二弧面
200、进液口
300、出液口
400、第三入口通道
500、第三出口通道
50、微流控芯片
51、原料供应部
52、驱动部
53、产物接收部
54、外壳
55、操作台
56、输入口
57、原料输送管道
58、产物输出管道
59、工控屏
60、清洗部
61、废液部
62、多通接头
66、废液管路
67、稀释液供应部
81、电磁阀
501、第一混合器
502、第二混合器
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，在以下的描述中阐述了更多的细节以便于充分理解本发明，但是本发明显然能够以多种不同于此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下根据实际应用情况作类似推广、演绎，因此不应以此具体实施例的内容限制本发明的保护范围。需要注意的是，这些以及后续其他的附图均仅作为示例，其并非是按照等比例的条件绘制的，并且不应该以此作为对本发明实际要求的保护范围构成限制。
需要说明的是，下述介绍使用了“第一”、“第二”等词语来限定零部件，仅仅是为了便于对相应零部件进行区别，如没有另行声明，上述词语并没有特殊含义，不代表主次，因此不能理解为对本申请保护范围的限制。
如图1和图2所示，微流控芯片50包括进液口200、出液口300、与进液口连接的第三入口通道400和与出液口300连接的第三出口通道500。进液口200用于引入待混合液体，出液口300用于引出混合流体。该微流控芯片还包括用于连通第三入口通道400和第三出口通道500的混合器100(100')，混合器100(100')用于促进液体混合。
继续结合图3和图4所示，混合器100(100')包括第二入口通道101和第二出口通道102，第二入口通道101和第二出口通道102通过多个混合单元10(10')连接，优选的，将多个混合单元10(10')首尾相连形成S型折叠结构。
混合器100的第二入口通道101用于导入来自第三入口通道400的液体，第二出口通道102用于向第三出口通道500导出流经混合器100(100')后的混合液体。通过将多个混合单元10(10')设置成首尾相连的S型折叠结构，能够实现在有限微尺度空间内的流路最大化，有效延长了流体流路长度，提高了混合效果，并能够节省空间，提升制造的经济性。
微流控芯片包括至少一个混合器100(100')，例如包括两个前后依次连接的混合器100(100')，前一混合器的第二出口通道102连接后一混合器的第二入口通道101。两个混合器100(100')的结构可以相同也可以不同。
图1和后续附图中示出了XYZ坐标系，在本文中，如无特别说明，X方向是指第二入口通道101的轴线方向，Y方向是指在流体流入的所在XOY平面上与X方向垂直的方向，Z方向指同时垂直于X方向和Y方向的高度方向。
在图1和图2所示的实施例中，该微流控芯片包括多个进液口200和与各进液口200分别连通的多个第三入口通道400，各第三入口通道400均流体地连通于第二入口通道101。
进液口200和第三入口通道400包括但不限于两个，在其他实施例中，进液口200和第三入口通道400的数目可以由工作人员根据具体注入要求进行增加或减少。
其中，相邻第三入口通道400之间的夹角a的范围为0°＜a＜360°。具体的，图1示出了两个独立的进液口200，各进液口200分别独立的与第三入口通道400连通。第三入口通道400之间形成夹角a，夹角a的范围为0°＜a＜360°。
在一优选实施例中，夹角a取设定范围内的最大值。设定范围根据具体芯片尺寸和进液口位置等确定，夹角a优选在该范围内的最大值。参照图16A和16B所示的效果对比图，附图16A示出混合通道总流速为2ml/min时，夹角a为270°、180°、135°、90°、60°、20°六个角度下混合效率的对比图。
附图16B示出当混合通道总流速为4ml/min时，六个夹角a为270°、180°、135°、90°、60°、20°下混合效率的对比图。纵坐标混合效率为一无量纲数值，表征混合效果，混合效率数值越高，表示混合效果越佳；横坐标表示流体流经混合单元的长度，随着混合单元的增加，流体流经混合通道的长度越长，也表明流体混合时间越长。
在图1所示的实施例中，夹角a约为90°，结合图16A和16B所示的对比结果，夹角a越大，混合效果越佳。因此，在确定的设定范围内，夹角a优选取最大值，角度越大，液体间的混合效果越佳。
在一个实施例中，夹角a范围为45°≤a≤270°。通过设置一定角度，可以改变两液体进入第二入口通道101后在两个维度上的分速度，从而促进液体的混合。
为了进一步促进两液体之间的混合，在一个实施例中，第三入口通道400的所在平面与第二入口通道101所在平面形成角度，使得第三入口通道400设置成能够以一定角度将进液送入混合器100，例如以10°、15°等倾斜角度向第二入口通道101输送液体。
如参照图1所示的坐标轴理解，第二入口通道101与XOY平面平行，第三入口通道400倾斜设置，与XOY平面形成诸如10°、15°夹角，以将待混合液体倾斜送入第二入口通道101。通过设置一定角度，可以增加两液体进入第二入口通道101的流速，从而增强两液体在汇聚后的冲击，促进两者的彼此扰动，增强流动的混合效果。
在一个实施例中，相邻混合单元10的第一入口通道11和第一出口通道12彼此连通，形成连接混合单元10的连接通道，连接通道呈渐缩状，以增加经由第一入口通道11流向混合通道13的流体流速。在相邻混合单元10的连接之处形成渐缩通道，流体在流经渐缩通道后压力和流速被提升，从而能够有效提高进入下一混合单元10的流速，以增加液体混合效果。
下面结合图4至图6对混合单元10进行介绍。混合单元10包括第一入口通道11、第一出口通道12、混合通道13和至少一个扰流空腔15。混合通道13连通第一入口通道11和第一出口通道12，用于提供液体混合的空间，形成混合通道13的外壁面的至少部分是与形成第一入口通道11或第一出口通道12的壁面相切的弧面；扰流空腔15贯穿混合通道13，以使混合通道13内的流体受扰流空腔15的影响而在混合通道13中被分流。
在扰流空腔15的干扰下，混合通道13被扰流空腔15分割，因此能够分流由第一入口通道11输送的流体，并能够向第一出口通道12输送将分流液体整合后的液体。通过将形成混合通道13的至少部分外壁面设置成与形成第一入口通道11或第一出口通道12的壁面相切的弧面，能够实现流体的连续通过，避免流体堆积和死角的产生，还能够进一步保障流体运行的连续性和流畅性，更进一步的，还可以促使流体在由转弯部130流出时被附加离心力，从而提高流速，实现较佳的液体混合效果。
本领域技术人员可以理解的是，扰流空腔15包括但不限于上述实施例限定的形状，能使流体被分流的其他形状，均可应用于本公开。
如在图10A所示的实施例中，通过设置多个扰流空腔15'将混合通道13分割成多组通道，以促进液体的扰动；或设置呈三角形布置的三个扰流空腔，使混合通道13形成三条流道到两条流道再到一条流道的变化。在图10B和图10C所示的实施例中，通过设置具有椭圆形截面的扰流空腔15”，有效改变流体的原流动路径，改变流体在X和Y两个方向的流向和流速，以促进液体间的混合。又如在图10D和10E所示的实施例中，形成扰流空腔的内壁面为平直面，此时扰流空腔为三角形截面或方形截面；或如在图10F所示的实施例中，形成扰流空腔的内壁面为不规则壁面，如水滴型截面，也可以达到分散流体流动路径、促进液体混合的效果。
上述结构均能够使流体分流，促进液体的换向，改变液体流速，并最终经第一出口通道12整合，促使液体层流间的混合，提高液体的混合效果。
在一个实施例中，形成混合通道13的外壁面为第一弧面139，优选地，与第一入口通道11或第一出口通道12的壁面相切的一侧第一弧面139的角度小于等于90°，以使得第一弧面139与形成第一入口通道11或第一出口通道12的壁面相切时，能够形成缓冲区。具体而言，相对于扰流空腔15，形成混合通道13的外壁面具有两侧，将与第一入口通道11或第一出口通道12的壁面相切的一侧第一弧面的角度设置成小于等于90°，可以形成流体进入的缓冲区。
进一步的，结合图6所示，扰流空腔15将混合通道13分割成第一流道131、第二流道132、入口缓冲区133和出口缓冲区134，第一流道131和第二流道132经由入口缓冲区133与第一入口通道11连通，经由出口缓冲区134与第一出口通道12连通。
通过在混合通道13中直接设置缓冲区，能够避免从第一入口通道11流入的液体直接在混合通道13处被分流，而对来流造成反向冲击，干扰液体的送入效果；避免流体在第一流道131和第二流道132流出后集聚在第一出口通道12处形成堆积液体，保证流体流通顺畅。
在一个实施例中，形成扰流空腔15的内壁面为第二弧面151，通过将扰流空腔15的内壁面设置成弧面，也能够避免液体的堆积，避免产生死角，实现液体的畅通。
在一个实施例中，形成混合通道13的外壁面为第一弧面139，形成扰流空腔15的内周壁面为第二弧面151，第一弧面139和第二弧面151共同限定出流道，如图5所示的第一流道131和第二流道132，可以理解的是，该流道可以是同心圆环，也即第一弧面139和第二弧面151为同心圆，从而使第一流道131和第二流道132为扇环；也可以是不同心圆环，第一弧面139和第二弧面151不同心，此时流道呈不规则形，如图7A至图9C所示的形状。通过第一弧面139和第二弧面151限定出流道，能够在流体的分流过程中，为流体设置弧形阻挡以改变流体在两个维度上的流向和流速，还可以向流体施加来自圆弧型流道的离心力，通过向流体施加另一外力的形式，进一步促进流体的混合，并且弧形结构能有效减少流体死角的产生。
第一流道131和第二流道132包括但不限于上述结构，在另一实施例中，如附图10B和图10C所示，当扰流空腔15为椭圆柱体时，第一流道131和第二流道132为具有不同内弧半径和外弧半径的结构。附图10B所示的设计能够延长分流路径，附图10C所示的设计可以增加分流流体在整流时的转弯弧度，增加流体在转弯时的冲击力，增加流体的混合效果。
为了进一步促进液体的混合，在混合通道13的另一实施例中，混合单元被设置成如图4所示的示例，第一流道131和第二流道132设置成不在同一平面上。下面结合图4示意的坐标轴对该实施例进行说明。
第三入口通道400、第二入口通道101和第一入口通道11均在XOY平面上输送流体，将混合通道13的第一流道131和第二流道132设置在位于不同高度、即不同Z坐标下的不同XOY平面上，以形成高度差。流体经第一入口通道11流入后，受扰流空腔15的阻挡被分流，但在流经不同高度的第一流道131和第二流道132时在Z方向上被进一步分流，实现流体在三个维度上的流动，从而改变流体在三个维度上的分速度，进一步提高扰动和混合效果。流体在经过第一流道131和第二流道132分流后流向第一出口通道12汇合时，继续流经第三维度上的分流道14，进一步混合。
附图15给出了第一流道和第二流道在同一平面和不同一平面设置下液体混合效率的对比示意图。圆点表示图5所示的第一流道和第二流道位于同一平面下的液体混合效率，三角形点表示图4所示的第一流道和第二流道位于不同平面下的液体混合效率。经对比可获知，通过将第一流道131和第二流道132分别设置在不同平面上能够显著增加混合效率。
在图4示出的实施例中，彼此对角分布的第一流道131和第二流道132分别设置在不同平面上。可以进一步理解的是，在另一实施例中，混合通道13还可以包括在Z轴上的不同高度上的多层流道，每层流道各自包括第一流道131和第二流道132。流体经第一入口通道11送入混合通道13后，经分流道14分流，分别送入位于沿Z轴分布的不同高度的第一流道131和第二流道132，实现如四路或六路分支，并最终汇合于第一出口通道12，完成分流与混合过程；或在再一实施例中，第一流道131和第二流道132分别高于和低于第一入口通道11所在的XY平面，使流体在流出第一入口通道11后，分别向上和向下流动，从而引起位于第三维度上的分速度的变化。
本领域技术人员可以理解，混合通道可以沿Z轴不同高度设置不同结构，只要能够增加流体在原有流动平面之外的第三维度上的流动，均可应用于本公开。
在一个实施例中，形成第一入口通道11、第一出口通道12和混合通道13的朝向流体侧的壁面具有凸起，以使壁面形成粗糙度。通过在壁面内部增加粗糙度以增加流路上的阻挡，能够进一步提高层流流体内部的扰动效果，促进混合。
下面结合图6、图7A至图9C对混合单元10的设计尺寸进行介绍。
图6示出了混合单元10在XOY平面上的俯视图。转弯部130为圆弧型结构，混合单元10具有一个圆柱型扰流空腔15，第一弧面139和第二弧面151限定出流道。
混合单元10的第一入口通道11或第一出口通道12的沿X方向上的宽度为第一尺寸W1。第一流道131和第二流道132的内圆半径和外圆半径分别为第三尺寸R1和第四尺寸R2。参照图5所示，混合通道13在Z方向上的高度为第二尺寸H。
混合通道13在流动平面XOY内的第一长度为第五尺寸W2，在流动平面内的垂直于第一长度的第二长度为第六尺寸L。具体的，结合图6所示，第五尺寸W2为混合通道13沿Y方向上的长度，第六尺寸L为混合通道13沿X方向上的长度。
其中，在容许流体能流通的范围内，第一尺寸W1、第二尺寸H、第二尺寸R1、第四尺寸R2、第五尺寸W2和第六尺寸L被配置成能使混合通道13的流通截面积最小。此处流通截面积指第一流道131和第二流道132的横截面积，例如位于YOZ或XOZ平面上的流通截面积。
容许流体能流通的截面积范围由工作人员根据具体混合液体要求决定。例如在混合物制备中，流通截面积最小约为100～1000μm2，以使混合物颗粒能顺畅流通。可以理解的是，容许流体能流通的流通截面积范围根据不同试验要求还可以有多种范围。
在一个实施例中，为了将混合通道13的流通截面积设置的尽可能小，第一尺寸W1为在设定范围内的最小值；第二尺寸H为在设定范围内的最小值；第三尺寸R1为在设定范围内的最大值；第四尺寸R2为在设定范围内的最大值；第五尺寸W2为在设定范围内的最小值；第六尺寸L为在设定范围内的最小值。
具体的，图11示出三种不同高度H下混合效果的对比图，三角形点代表第二尺寸H为0.25mm时的混合效率，圆形点代表H为0.5mm时的混合效率，菱形点代表H为1mm时的混合效率。此时表示第一入口通道11或第一出口通道12流路宽度的第一尺寸W1为0.5mm，第五尺寸W2为1.5mm，第六尺寸L为1.5mm，第一流道131和第二流道132的内圆半径R1和外圆半径R2分别为0.375和0.75mm。
根据图11的对比图可知，随着高度H的降低，混合效率提高。这是由于较低的深度H值能使流道更窄，从而减小流通截面积。因此，第一入口通道11、第一出口通道12和混合通道13的沿Z轴方向的高度为第二尺寸H优选设定范围10～1000μm内的最小值，以获得更佳的液体混合效果。
图7A至图7C示出了具有不同内圆半径R1的混合单元10的示意图。自图7A至图7C所示，第三尺寸R1'、R1”、R1”'依次为0.25mm、0.375mm、0.5mm。此时第一入口通道11、第一出口通道12和混合通道13的沿Z轴方向的高度为第二尺寸H为0.25mm，表示第一入口通道11或第一出口通道12流路宽度的第一尺寸W1为0.5mm，第五尺寸W2为1.5mm，第六尺寸L为1.5mm，第一流道131和第二流道132的外圆半径R2为0.75mm。
混合效果对比图可参照图12所示，图12纵坐标代表混合效率，数值越大表面混合效果越佳；横坐标表示流体流经混合单元的数目，也即分合型微单元的数目，随着混合单元的增加，表面流体混合时间越长。三角形点代表R1为0.25mm时的混合效率，圆形点代表R1为0.375mm时的混合效率，菱形点代表R1为0.5mm时的混合效率。
根据图12所示的混合结果，在相同的流量下，随内圆半径R1增加，液体的混合效果越佳。这是由于增加了第三尺寸R1后，混合通道13的位于YOZ平面内的流通截面积变小，从而增加了流速，也增加了通道侧壁对单位流体的影响。因此，在第三尺寸R1的设定范围内，第三尺寸R1优选最大值，以提高混合效果。在一个实施例中，第三尺寸R1的设定范围为10～1500μm。
图8A至图8C示出具有不同外圆半径的第四尺寸R2的混合单元10的示意图，具体的，图8A至图8C分别示出了第四尺寸R2'、R2”、R2”'为0.5mm、0.75mm、1mm的示意图。此时第三尺寸R1为0.375mm，第一入口通道11、第一出口通道12和混合通道13的沿Z轴方向的高度为第二尺寸H为0.25mm，表示第一入口通道11或第一出口通道12流路宽度的W1为0.5mm，第五尺寸W2为1.5mm，第六尺寸L为1.5mm。
混合效果对比图可参照图13所示，三角形点代表R2为0.5mm时的混合效率，圆形点代表R2为0.75mm时的混合效率，菱形点代表R2为1mm时的混合效率。根据对比结果可知，随着外圆半径的增加，液体的混合效果依次增强。可以理解的是，在相同的流量下，通过增加第四尺寸R2，混合通道13的截面积变小，从而增加了流速，也增加了通道侧壁对单位流体的影响。因此，在一个实施例中，在第四尺寸R2的设定范围10～1500μm内，第四尺寸R2优选在该设定范围内的最大值，以提高混合效果。
图9A至图9C示出了采用三种不同第六尺寸L得到的三种混合单元10的示意图，此时第六尺寸L'、L”、L”'依次为1.25mm、1.5mm和1.75mm，第一入口通道11、第一出口通道12和混合通道13的沿Z轴方向的高度为第二尺寸H为0.25mm，表示第一入口通道11或第一出口通道12流路宽度的第一尺寸W1为0.5mm，第五尺寸W2为1.5mm，第一流道131和第二流道132的内圆半径R1和外圆半径R2为0.375mm和0.75mm。
混合效果对比图可参照图14所示，三角形点代表L为1.25mm时的混合效率，圆形点代表L为1.5mm时的混合效率，菱形点代表L为1.75mm时的混合效率。
根据图14的混合结果，在相同的流量下，随着第六尺寸L的增加，混合效果依次变差。由图9A可知，在L最小时，混合通道13的截面积变小，从而增加了流速，也增加了通道侧壁对单位流体的影响；而L最大时混合通道13的截面积变大，混合效果变差。因此，第六尺寸优选为设定范围_20～3000μm内的最小值。
可以理解的是，还可以通过调整第五尺寸W2来调整流通截面积。第五尺寸W2越大，混合通道13的截面积越小，因此有利于液体的混合；第五尺寸W2越小，混合通道13的截面积越大，不利于液体的混合。因此，第五尺寸优选为设定范围20-3000μm内的最大值。
依照将流通截面积设计为最小的原则，可以理解的是，第一尺寸W1为第一入口通道11或第一出口通道12的宽度，第一尺寸W1越小，在相同流量下流体进入第一出口通道12的速度更快，混合效果会更好。第一尺寸W1的设定范围优选为10～1000μm。
需要注意的是，当将流通截面积设计较小时，流阻会相应的增加，因此需提高液体输送动力装置的驱动力，以保证流体顺畅的流经混合器。
上述介绍的混合单元10通过设置贯穿混合通道13的扰流空腔15，能够实现流体的分流，改变原流动的流向和流速，从而显著增强流体扰动，促进两种液体之间的混合。此外，将第一入口通道11和第一出口通道12的壁面设置成分别与混合通道13的外壁面的至少部分相切，能够实现结构的流畅性，从而能够连续地、高效地实现液体的混合和输送。
为保持对流体持续的施加阻挡，将多个混合单元10连接，构成混合器100。
回到图5，其中一个混合单元10的第一入口通道11将来自第二入口通道101的液体送入混合通道13，第一液体经混合通道13分流又混合后，从第一出口通道12流出后，继续流经下一混合单元10’的第一入口通道11’，进入混合通道13’进行分流，继续由第一出口通道12’流出，实现循环交替的分流、整合过程，在该循环交替的分流、整合过程中液体被循环交替的改变流体的流向和速度，流体不断被分离、汇合且不断被改变流向，从而促进不同液体间的混合效果。通过设置第一弧面和第二弧面，避免混合通道中产生流动死角，保障流体运行的顺畅；此外，通过将第一弧面设置成与第一入口通道或第一出口通道的壁面相切，能够进一步保障流体运行的连续性，减少流体的堆积，实现较佳的液体混合效果。
在一个实施例中，每个混合单元10的第一入口通道11和第一出口通道12的流动方向彼此平行和/或垂直。
如图5所示的实施例同时采用了平行和垂直设置，从而将多个混合单元10配置成回折型，能够在有限的空间实现流动通道的折叠，从而延长液体的流动距离，促进了液体的混合效果的同时提高了经济性。
混合单元10在混合器100中的分布结构包括但不限于上述实施例，例如，在其他实施例中，至少部分混合单元10的第一入口通道11和第一出口通道12的流动方向也可以设置成均垂直或均平行的结构。
通过配置不同数量的具有平行或垂直结构的混合单元10，能够改变回折型结构的弯折次数和弯折长宽比，使混合器100满足实际流体流量需求和混合要求；又如，将多个混合单元10的第一入口通道11和第一出口通道12的流动方向均设置成平行结构，此时多个混合单元10被配置成一字型的结构，在满足流体混合需求的前提下能够有效节省材料和成本。上述结构的选择由工作人员根据具体芯片大小和具体要求的混合效果进行确定，这里不再赘述。
将多个混合单元首尾连接以形成混合器，能够实现流体交替循环的分流合流过程，从而向不同液体之间持续施加扰动，以改变流体流向和各维度的分速度，从而进一步混合效果。在该分合型微通道系统中，流体的线速度以及流向可以不断发生改变，能够显著提升流体间的混合效率。
结合上述对微流控芯片的介绍，还可以了解到一种混合装置，用于对至少两种物质进行混合以形成产物。在一些实施例中，该装置可用于制备药物，该药物由至少两种原料混合形成。
该混合装置结合图17至图18B所示的装置简化图理解，包括上述微流控芯片50、至少两个原料供应部51、驱动部52、产物接收部53和外壳54。
各原料供应部51分别用于储存不同种类原料，原料供应部51分别与微流控芯片50的进液口200流体地连通，驱动部52用于为各原料供应部51提供持续驱动力，以驱使各类原料进入进液口200，并能保持在微流控芯片50内的持续流动。
如图18A和18B示出了分别装有不同原料的两原料供应部51、51'和与两原料供应部51、51'分别连接的驱动部52、52'，通过驱动部52、52'的抽取，两原料供应部51、51'向进液口200输送原料。
在一个实施例中，驱动部52为多个双柱塞泵，各双柱塞泵独立地与各原料供应部51连接。双柱塞泵结构具有两个柱塞泵单元，一侧柱塞泵单元输出液体的同时另一侧柱塞泵单元吸入液体，两个柱塞泵单元不断切换工作，因此能够实现原料的连续输出。在另一个实施例中，驱动部52还可以为蠕动泵、电磁泵或离心泵等多种类型，本领域人员可以理解到，能够实现驱动作用的泵体均可适用于本公开。
在一个实施例中，如图18B所示，混合装置还包括稀释液供应部67，其提供稀释液以对微流控芯片输出的产物进行稀释。稀释液供应部67可与微流控芯片50的出液口300流体地连通。进一步的，稀释液供应部67通过微流控芯片50外的多通接头与产物输出管道58可开闭的连通。
产物接收部53与微流控芯片50的出液口300连接，用于接收经微流控芯片50混合后形成的产物。外壳54包括操作台55，原料供应部51和产物接收部53可拆装地设置在操作台55上。
在一个实施例中，该装置还包括多个原料输送管道57和产物输出管道58，各原料输送管道57用于连通原料供应部51和进液口200，产物输出管道58用于连通出液口300和产物接收部53，其中，各原料输送管道57包括输入口56，产物输出管道58包括输出口，输入口56和输出口设置在操作台55上，输入口56用于与原料供应部51连通，输出口用于与产物接收部53连通。
具体的，原料输送管道57与进液口200连通，将原料送入微流控芯片50；出液口300将制备完成的产物通过芯片出口管道82送入产物输出管道58，直至进入产物接收部53。
此外，通过在原料输送管道57和产物输出管道58上设置位于操作台55上的开口，便于原料供应部51和产物接收部53的替换、安装和取下。
在一个实施例中，原料供应部51和产物接收部53为瓶状或罐状，进一步方便替换。
在一个实施例中，该装置还包括清洗部60，清洗部60与微流控芯片50和/或原料输送管道57和/或产物输出管道58流体地连通，用于清洗微流控芯片50和/或原料输送管道57和/或产物输出管道58。
在一个实施例中，该装置还包括多通接头62，多通接头62分别与清洗部60和/或各原料输送管道57和/或产物输出管道58独立地可关闭地连通。
参照图17至图18B所示，通过调节多通接头，实现清洗液对各原料输送管道57和各产物输出管道58的选择性清洗。
在一个实施例中，该装置还包括废液部61和废液管路66，废液管路66连通废液部61与出液口300，废液部61用于储存废液。
在微流控芯片制备混合产物的开始和/或制备和/或结束阶段会产生废液，废液部61用于储存该部分废液。
与原料供应部51和产物接收部53相似，废液部61可拆卸地设置在操作台55上，以方便简易的实现废液部的替换、安装和拆卸。
在上述实施例的基础之上，该装置还包括电磁阀，与出液口300、废液管路66和产物输出管道58连通，用于实现出液口300与废液管路66和产物输出管道58的选择性连通。
优选的，电磁阀81被设置成能够接收远程信号以实现选择性的开关。例如，电磁阀81通过上位机软件控制所述电磁阀切换流通的管路，从而实现产物或废液的选择性收集。
在一个实施例中，操作台55上还包括工控屏59，设置在操作台55上，工控屏59能够显示流速、时间等基本参数以及排废、清洗等功能参数。优选的，工控屏59具有触控功能，以方便工作人员对参数进行调整。
在一个实施例中，该混合装置还包括温度控制系统，温度控制系统用于加热原料供应部51和/或微流控芯片50和/或产物接收部53的所在区域，以使原料供应部51和/或微流控芯片50和/或产物接收部53内的液体升温或降温，使温度控制范围在0～65℃。通过设置温度控制系统，能够调节促进液体混合的环境温度，增强混合效果。
在一个实施例中，结合图18B理解，微流控芯片包括多个混合器，第一混合器用于混合来自部分原料供应部51的部分种类原料，并输出预混产物，每一在后的混合器用于混合在前混合器所输出的预混产物与另一部分原料供应部51的另一部分种类的原料或稀释液供应部67中的稀释液。
例如，第一混合器501与两个原料供应部51连通，接收两类原料并进行混合，混合后输出预混液体，该预混液体流入第二混合器502，同时第二混合器与另一原料供应部51连通，将预混液体与第三个原料供应部51所提供的其它原料混合，形成产物。形成的产物可由稀释液供应部67提供的稀释液进行稀释，稀释后形成最终输出产物，并输入至产物接收部53。可以理解的是，混合器的数目可根据实际混合需求进行增加，每一在后的混合器用于混合在前的混合器所形成的预混产物和另一部分种类原料或稀释液。在设置下，可根据用户需要，选择性地启用稀释液以及多路原料液中的一路或多路；也可根据应用场景选择混合器的数目。上述装置能够实现产物的均一、可控地合成和制备，装置具有较高自动化，能够实现产物的连续输出，高效便捷。
利用本发明的设备(包括混合器、微流控芯片、混合装置)，可以实现多种液体的均匀、快速混合。所以，使用本发明的设备能将颗粒材料和感兴趣的分子混合后制备颗粒(例如纳米颗粒)，并且颗粒的均匀性更好。因此，在一些实施方案中，本发明提供使用本发明的混合器、微流控芯片或混合装置制备颗粒的方法，涉及到将颗粒材料的溶液和感兴趣分子的溶液混匀、平衡、稀释和纯化。另一方面，本发明提供本发明的设备(包括混合器、微流控芯片、混合装置)在制备颗粒或药物组合物中的应用。
颗粒
本发明的颗粒主要由颗粒材料构成，其中还可以包封有感兴趣的分子。在一些实施方案中，感兴趣的分子是核酸分子(包括RNA或DNA)，颗粒材料是用于向动物细胞递送核酸分子的材料。多种材料适合于生产此类颗粒。感兴趣的递送材料是：(i)脂质分子，以及(ii)可形成微粒的无毒且可生物降解的高分子聚合物。通过脂质纳米颗粒传输时，将感兴趣的分子包裹于其中；通过高分子聚合物微粒传输，感兴趣的分子可以是包裹或吸附的形式。这些颗粒在本发明的混合器、微流控芯片和混合装置中成型而制作成任何形状，例如球形。本发明的颗粒可以作为药物组合物的组成部分，用来针对各种疾病进行治疗、预防或免疫。这些组合物在颗粒以外还包括典型的药学可接受的辅料，如Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy.第20版中所述。
脂质纳米颗粒
两亲性脂质分子可在水性环境内形成单层或双层以包裹含有感兴趣分子(例如核酸分子)的内核，成为脂质颗粒，例如脂质体或脂质纳米颗粒。本文所述的“脂质纳米颗粒”(LNP)指具有至少一个纳米量级尺寸的颗粒(如1-1000nm)。脂质纳米颗粒可被包含在制剂中，用于将活性剂或治疗剂(如核酸)递送至目标靶部位(如细胞、组织(如肿瘤组织等患病组织)、器官)。形成脂质纳米颗粒的脂类包括一种或多种阳离子脂质分子、一种或多种辅助脂质分子、一种或多种胆固醇或胆固醇衍生物和/或一种或多种聚合物缀合的脂质分子。所述辅助脂质分子可以是一种或多种中性脂质分子。感兴趣分子可被封装在脂质纳米颗粒的脂质部分中或者由脂质纳米颗粒的一些或所有脂质部分包封的水性空间中，从而保护其免于酶促降解，或不会产生由宿主有机体或细胞的机制诱导的其他不期望的作用，如不良免疫应答。
本文所述的“脂质”是指一组有机化合物，其包括但不限于脂肪酸的酯，并且通常以难溶于水但可溶于许多有机溶剂为特征。它们通常被分为至少三类：(1)“简单脂质”，包括脂肪和油以及蜡；(2)“复合脂质”，包括磷脂和糖脂；以及(3)“衍生脂质”，如类固醇。类固醇的非限制实例包括胆固醇等。脂质可商购或根据本领域已知技术合成。
“阳离子脂质”指具有阳性离子极性头部的脂质，属于复合脂质。可用于本发明的阳离子脂质包括：二油酰氧基三甲胺丙烷(DOTAP)、1,2-二硬脂酰氧基-N,N-二甲基-3-氨基丙烷(DSDMA)、1,2-二油氧基-N,N-二甲基-3-氨基丙烷(DODMA)、1,2-二亚油酰氧基-N,N-二甲基-3-氨基丙烷(DLinDMA)、1,2-二亚油酰氧基-N,N-二甲基-3-氨基丙烷(DLenDMA)。阳离子脂质可与带负电的核酸结合。
“胆固醇衍生物”可以是本领域周知的用于制备脂质体的胆固醇衍生物，示例性的胆固醇衍生物包括为通常使用的胆固醇，CAS：57-88-5。
本文所述的“聚合物缀合的脂质”指包含脂质部分和聚合物部分的分子。聚合物缀合的脂质的实例是聚乙二醇(PEG)化脂质。术语“聚乙二醇化脂质”是指疏水部分经PEG化的脂质。这种修饰可增加稳定性并防止脂质颗粒的非特异性吸附。例如，可运用WO2005/121348中所披露的技术将脂质与PEG结合。可用各种长度的PEG，如0.5-8kDa。聚乙二醇化脂质在本领域中是已知的，包括1-(单甲氧基-聚乙二醇)-2,3-二肉豆蔻酰甘油(PEG-DMG)、PEG-DAG(二酰甘油)、PEG-PE(磷脂酰乙醇胺)、PEG-S-DAG、PEG-DSPE(-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)、PEG-cer(神经酰胺)和PEG二烷氧基丙基氨基甲酸酯等。在本发明优选的实施方案中，聚合物缀合的脂质为PEG2000-DMG。
本文所述的“中性脂质”指在选定的pH下以不带电或中性的两性离子形式存在的脂质物质。在生理pH下，此类脂质包括但不限于：磷脂酰胆碱如1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DOPC)，磷脂酰乙醇胺如1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DOPE)，鞘磷脂(SM)和神经酰胺。中性脂质可以是合成的或天然来源的。
含有许多不同直径的脂质纳米颗粒的组合物的颗粒(无论是否包含核酸分子)理想直径在30-220nm范围。使用本发明设备获得的组合物中，脂质纳米颗粒的平均直径可为约30nm至约150nm、约40nm至约150nm、约50nm至约150nm、约60nm至约130nm、约70nm至约110nm、约70nm至约100nm、约80nm至约100nm、约90nm至约100nm、约70nm至约90nm、约80nm至约90nm、约70nm至约80nm、或约30nm、约35nm、约40nm、约45nm、约50nm、约55nm、约60nm、约65nm、约70nm、约75nm、约80nm、约85nm、约90nm、约95nm、约100nm、约105nm、约110nm、约115nm、约120nm、约125nm、约130nm、约135nm、约140nm、约145nm或约150nm，并且脂质纳米颗粒基本上是无毒的。并且，本发明设备获得的组合物中，直径的多分散指数不超过0.2，优选不超过0.16或0.14，更优选不超过0.07。
包含核酸的脂质纳米颗粒及其制备方法为现有技术已知，例如可参见CN102712935A或相关专利等，其全部公开内容出于所有目的通过引用整体并入本文。具体地，使用本发明设备制备脂质纳米颗粒的方法包括：将脂质的有机溶液与核酸的水溶液分别从本文所述混合器或微流控芯片的进液口流入并向出液口流动，使有机溶液和水溶液在设备中混合。所述方法还包括将脂质混合物平衡、稀释和纯化的步骤。
举例而言，将阳离子脂质分子、辅助脂质分子、胆固醇或胆固醇衍生物和聚合物(例如PEG2000)缀合的脂质分子按照一定摩尔比混合并溶解于醇(例如乙醇)中得到脂质醇溶液。将RNA溶解于缓冲溶液(例如柠檬酸缓冲液)中得到核酸(例如RNA)水溶液。通过使用本文的微流控芯片以一定的体积比混合脂质醇溶液和核酸水溶液，这包括将所述脂质醇溶液和核酸水溶液以一定的体积比分别由所述微流控芯片或混合装置的两个进液口流入，并从出液口流出，得到脂质纳米颗粒溶液。透析换液，除去醇并使用PBS定容。最后，脂质纳米颗粒通过0.22μm无菌过滤器过滤，得到脂质纳米颗粒制剂。
醇溶液中阳离子脂质分子、辅助脂质分子、胆固醇或胆固醇衍生物和聚合物缀合的脂质分子的摩尔比为5～60：5～60：5～50：1～10，较佳为40～60:5～20:30～50:0.5～5，更佳为45～55:8～12:35～45:1～2。在一个或多个实施方案中，脂质包括DlinDMA(例如DLin-MC3-DMA)、DSPC、胆固醇、和DMG(例如PEG2000-DMG)，其比例为50:10:38.5:1.5。在一个或多个实施方案中，脂质包括SM102、DSPC、胆固醇、和DMG(例如PEG2000-DMG)，其比例为50:10:38.5:1.5。在一个或多个实施方案中，脂质包括ALC-0315、DSPC、胆固醇、和ALC-0159，其比例为46.3:9.4:42.7:1.6。
醇溶液与缓冲溶液的体积比(流速比)为1/1-1/10，例如1/1-1/5。醇溶液与缓冲溶液的总流速为1-100ml/min，例如1-30ml/min。优选地，醇溶液与缓冲溶液的体积比为1/2-1/4，总流速为5-15ml/min。
将脂质混合物平衡、稀释和纯化的过程本领域周知，包括但不限于透析、稀释、过滤。例如，所述稀释液为缓冲液；所述透析为采用50倍体积的PBS(pH＝7.2-7.4)透析4h；所述过滤为使用0.22μm的微孔滤膜过滤。
多聚微粒
通过本发明设备还可利用各种高分子聚合物形成微粒来包裹或吸附核酸。优选基本无毒的或可生物降解的多聚物。有用的多聚物还要是可灭菌的，以便制成药用级配方。合适的无毒和可生物降解多聚物包括，但不仅限于：聚(α-羟基酸)、聚羟基丁酸、聚内酯(包括聚己内酯)、聚二氧环己酮、聚戊内酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚氰基丙烯酸酯、酪氨酸衍生的聚碳酸酯，或聚酯酰胺，以及它们的组合。微粒的理想直径在0.02μm到8μm范围。含有许多不同直径的微粒的组合中，至少80％数量的直径在0.03-7μm范围。制备合适微粒的技术为本领域所共知，例如《Polymers in Drug Delivery》Uchegbu等编.CRC press,2006。示例性地，制备多聚微粒的方法包括使用本发明设备混合高分子聚合物和感兴趣核酸的步骤。
感兴趣分子
感兴趣分子通常是活性剂或治疗剂，包括核酸分子。本文所述的“核酸”或“核酸分子”指呈单链或双链形式的含有至少两种脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸的聚合物，包括DNA、RNA及其杂交物。DNA可以呈反义分子、质粒DNA、cDNA、PCR产物或载体的形式。RNA可以呈小发夹RNA(shRNA)、信使RNA(mRNA)、反义RNA、小干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、多价RNA、Dicer底物RNA或病毒RNA(vRNA)及其组合的形式。能被本发明的颗粒包封的核酸分子包括但不限于：能转录形成编码蛋白的RNA分子或抑制性RNA分子的DNA、编码蛋白的RNA分子或者抑制性RNA分子(例如siRNA、miRNA)、核酶和适体。颗粒在体内给药后，核酸分子从颗粒中释放出来并在细胞内转录和/或翻译，从而在原位提供DNA、RNA或蛋白。所述核酸分子可含有带有修饰的核酸碱基。所述蛋白包括免疫原。
感兴趣分子如治疗性核酸的“有效量”或“治疗有效量”是足以产生期望效果(如与在不存在核酸的情况下检测到的正常表达水平相比靶序列表达的增加或抑制)的量。
每个颗粒的核酸量是可变的，这可可取决于所用颗粒的性质。通常，颗粒可包含1-500个核酸分子。对于脂质纳米颗粒而言，典型的核酸分子数量是每个颗粒<50个。对于多聚微粒，RNA分子的数量取决于颗粒直径，一般是<50个，或者每颗粒50-200个。颗粒中的核酸分子可以相同或不同，可以具有相同或不同长度。
核酸分子的制备方法为本领域所共知，参见例如Sambrook等(2001)MolecularCloning:A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press。
实施例1
(1)将DLin-MC3-DMA(简称MC3，艾伟拓(上海)医药科技有限公司)，DSPC(艾伟拓(上海)医药科技有限公司),胆固醇(艾伟拓(上海)医药科技有限公司)，PEG2000-DMG(艾伟拓(上海)医药科技有限公司)按照摩尔比为50:10:38.5:1.5的比例混合溶解在无水乙醇中。eGFP-mRNA溶解于pH＝4.0的柠檬酸缓冲液(10mmol/L)中。(2)将0.6ml的乙醇溶液和1.8ml的柠檬酸溶液分别都载入2ml的注射器中；通过导管将每支注射器分别与芯片50的两个进液口200相连；通过注射器泵，将注射器中的溶液经由导管泵入芯片中混合。或者，将乙醇溶液和柠檬酸溶液分别装入混合装置的两个原料供应部51，通过驱动部提供驱动力将溶液向由微流控芯片50的进液口200输送并在芯片中混合。(3)乙醇与柠檬酸溶液的流速比为1/3，总流速为12ml/min。将得到的混合溶液置于透析袋中，50倍体积的PBS(pH＝7.2-7.4)透析4h。使用前用0.22μm的微孔滤膜过滤。通过动态光散射测定脂质纳米颗粒的大小及多分散指数。根据制造商的说明，使用Quant it Ribogreen RNA定量测定试剂盒(ThermoFisher Scientific,UK)确定脂质纳米颗粒的包封效率，测试结果见表1。
实施例2
(1)将SM-102(厦门赛诺邦格生物科技有限公司)，DSPC(艾伟拓(上海)医药科技有限公司),胆固醇(艾伟拓(上海)医药科技有限公司)，PEG2000-DMG(艾伟拓(上海)医药科技有限公司)按照摩尔比为50:10:38.5:1.5的比例混合溶解在无水乙醇中。eGFP-mRNA溶解于pH＝4.0的柠檬酸缓冲液(10mmol/L)中。(2)将0.6ml的乙醇溶液和1.8ml的柠檬酸溶液分别都载入2ml的注射器中；通过导管将每支注射器与芯片50的两个进液口200相连；通过注射器泵，将注射器中的溶液经由导管泵入芯片中混合。或者，将乙醇溶液和柠檬酸溶液分别装入混合装置的两个原料供应部51，通过驱动部提供驱动力将溶液向由微流控芯片50的进液口200输送并在芯片中混合。(3)乙醇与柠檬酸溶液的流速比为1/3，总流速为12ml/min。将得到的混合溶液置于透析袋中，50倍体积的PBS(pH＝7.2-7.4)透析4h。使用前用0.22μm的微孔滤膜过滤。通过动态光散射测定脂质纳米颗粒的大小及多分散指数。根据制造商的说明，使用Quant it Ribogreen RNA定量测定试剂盒(Thermo Fisher Scientific,UK)确定脂质纳米颗粒的包封效率，测试结果见表1。
实施例3
(1)将ALC-0315(厦门赛诺邦格生物科技有限公司)，DSPC(艾伟拓(上海)医药科技有限公司),胆固醇(艾伟拓(上海)医药科技有限公司)，ALC-0159(厦门赛诺邦格生物科技有限公司)按照摩尔比为46.3:9.4:42.7:1.6的比例混合溶解在无水乙醇中。eGFP-mRNA溶解于pH＝4.0的柠檬酸缓冲液(10mmol/L)中。(2)将0.6ml的乙醇溶液和1.8ml的柠檬酸溶液分别都载入2ml的注射器中；通过导管将每支注射器与芯片50的两个进液口200相连。通过注射器泵，将注射器中的溶液经由导管泵入芯片中混合。或者，将乙醇溶液和柠檬酸溶液分别装入混合装置的两个原料供应部51，通过驱动部提供驱动力将溶液向由微流控芯片50的进液口200输送并在芯片中混合。(3)乙醇与柠檬酸溶液的流速比为1/3，总流速为12ml/min。将得到的混合溶液置于透析袋中，50倍体积的PBS(pH＝7.2-7.4)透析4h。使用前用0.22μm的微孔滤膜过滤。通过动态光散射测定脂质纳米颗粒的大小及多分散指数。根据制造商的说明，使用Quant it Ribogreen RNA定量测定试剂盒(Thermo Fisher Scientific,UK)确定脂质纳米颗粒的包封效率，测试结果见表1。
实施例1-3所使用的芯片均为图1所示的芯片。
对比例1-3
与实施例1-3的不同之处在于所使用的芯片为SHM芯片(购自迈安纳(上海)仪器科技有限公司)。
将上述实施例中的脂质纳米颗粒样品进行细胞转染实验。以DC2.4细胞为实验对象，每2*105细胞数添加200ng的mRNA。涉及的主要操作步骤如下：
1)DC2.4细胞复苏：-80℃冰箱取出冻存的DC2.4细胞，立即放入37℃水浴槽中快速解冻细胞，融化后加入预热培养基中，1200rpm，离心5min，弃去上清，加入适量含10％FBS的DMEM培养基重悬复苏的DC2.4，置于37℃，5％CO2培养箱活化培养。
2)根据实验需要，DC2.4细胞提前一天铺24孔板进行细胞转染。通过细胞计数，记录细胞数目和细胞活率，以每孔铺2×105个细胞取细胞悬液，再补加一定体积的含10％FBS的DMEM培养基混合均匀，每孔加1mL进行后续转染实验。
3)24h后，提前30min用移液枪轻轻吸去培养基，每孔加1mL DPBS清洗后吸出，再每孔加300μL无血清的Opti-MEM培养基进行后续转染实验。
4)将实施例中配制的LNP制剂用Opti-MEM培养基稀释至mRNA的浓度为1ug/ml。
5)沿每孔上方均匀滴加稀释后的混合液200ul，每孔含mRNA 200ng。置于37℃，5％CO2培养箱活化培养。
6)24h后通过流式细胞仪检测获得细胞活率、EGFP阳性率、平均荧光强度数据，结果如表1所示。
表1
应当注意的是，上述说明使用了特定词语来描述本申请的实施例，如“一个实施例”、“一实施例”、和/或“一些实施例”意指与本申请至少一个实施例相关的某一特征、结构或特点。应强调并注意的是，本说明书中在不同位置两次或多次提及的“一实施例”或“一个实施例”或“一替代性实施例”并不一定是指同一实施例。此外，本申请的一个或多个实施例中的某些特征、结构或特点可以进行适当的组合。
本发明虽然以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做出可能的变动和修改。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化及修饰，均落入本发明权利要求所界定的保护范围之内。
Claims (25)
1.一种混合单元(10)，用于促进液体混合，其特征在于，包括：
第一入口通道(11)；
第一出口通道(12)；
混合通道(13)，与所述第一入口通道(11)和所述第一出口通道(12)连通，用于提供液体混合的空间，形成所述混合通道(13)的外壁面的至少部分是与形成所述第一入口通道(11)或第一出口通道(12)的壁面相切的弧面；
至少一个扰流空腔(15)，所述扰流空腔(15)贯穿所述混合通道(13)，以使所述混合通道(13)内的流体受所述扰流空腔(15)的影响而在所述混合通道(13)中被分流。
2.如权利要求1所述的混合单元，其特征在于，形成所述混合通道(13)的外壁面为第一弧面(139)，优选地，与所述第一入口通道(11)或所述第一出口通道(12)的壁面相切的一侧第一弧面(139)的角度小于等于90°。
3.如权利要求1所述的混合单元，其特征在于，形成所述扰流空腔(15)的内周壁面为第二弧面(151)。
4.如权利要求1所述的混合单元，其特征在于，形成所述混合通道(13)的外壁面为第一弧面(139)，形成所述扰流空腔(15)的内周壁面为第二弧面(151)，所述第一弧面(139)和所述第二弧面(151)共同限定出流道。
5.如权利要求1所述的混合单元，其特征在于，所述扰流空腔(15)将所述混合通道(13)分割成第一流道(131)、第二流道(132)、入口缓冲区(133)和出口缓冲区(134)，所述第一流道(131)和所述第二流道(132)经由所述入口缓冲区(133)与所述第一入口通道(11)连通，经由所述出口缓冲区(134)与所述第一出口通道(12)连通。
6.如权利要求5所述的混合单元，其特征在于，所述第一流道(131)和所述第二流道(132)设置成不在同一平面上。
7.如权利要求4所述的混合单元，其特征在于，
所述第一入口通道(11)或所述第一出口通道(12)的宽度为第一尺寸，
所述混合通道(13)的高度为第二尺寸，
所述第二弧面(151)的内圆半径为第三尺寸，所述第一弧面(139)的外圆半径为第四尺寸，
所述混合通道(13)在流动平面内的第一长度为第五尺寸，
所述混合通道(13)在流动平面内垂直于所述第一长度的第二长度为第六尺寸；
其中，在容许流体能流通的范围内，所述第一尺寸、所述第二尺寸、所述第三尺寸和所述第四尺寸、所述第五尺寸和所述第六尺寸被配置成能使所述混合通道(13)的流通截面积最小。
8.如权利要求7所述的混合单元，其特征在于，
所述第一尺寸为在设定范围内的最小值；
所述第二尺寸为在设定范围内的最小值；
所述第三尺寸为在设定范围内的最大值；
所述第四尺寸为在设定范围内的最大值；
所述第五尺寸为在设定范围内的最小值；
所述第六尺寸为在设定范围内的最小值。
9.如权利要求1所述的混合单元，其特征在于，形成所述第一入口通道(11)、第一出口通道(12)和混合通道(13)的朝向流体侧的壁面具有凸起，以使所述壁面形成粗糙度。
10.如权利要求1所述的混合单元，其特征在于，所述第一入口通道(11)和所述第一出口通道(12)设置成彼此平行和/或垂直。
11.一种混合器(100)，包括第二入口通道(101)和第二出口通道(102)，其特征在于，
还包括如权利要求1-10任一项所述的混合单元(10)，所述第二入口通道(101)和所述第二出口通道(102)通过多个所述混合单元(10)连接，优选的，多个所述混合单元(10)首尾相连形成S型折叠结构。
12.如权利要求11所述的混合器(100)，其特征在于，相邻所述混合单元(10)的第一入口通道(11)和第一出口通道(12)彼此连通，形成连接所述混合单元(10)的连接通道，所述连接通道呈渐缩状，以增加经由所述第一入口通道(11)流向混合通道(13)的流体流速。
13.微流控芯片(50)，包括进液口(200)、出液口(300)、与所述进液口(200)连接的第三入口通道(400)和与所述出液口(300)连接的第三出口通道(500)，所述进液口(200)用于引入待混合流体，所述出液口(300)用于引出混合流体，其特征在于，还包括：
至少一个如权利要求11-12任一项所述的混合器(100)，所述混合器(100)用于连通所述第三入口通道(400)和所述第三出口通道(500)。
14.如权利要求13所述的微流控芯片(50)，其特征在于，所述第三入口通道(400)的所在平面与第二入口通道(101)所在平面形成角度。
15.如权利要求13所述的微流控芯片(50)，其特征在于，该微流控芯片包括多个进液口(200)和与各进液口(200)分别连通的多个第三入口通道(400)，各所述第三入口通道(400)均流体地连通于所述第二入口通道(101)，
其中，相邻所述第三入口通道(400)之间的夹角范围为0°＜a＜360°，优选的，所述夹角取设定范围内的最大值；更优选的，所述夹角范围为45°≤a≤270°。
16.一种混合装置，其特征在于，包括：
如权利要求13-15任一项所述的微流控芯片(50)；
至少两个原料供应部(51)，各所述原料供应部(51)分别用于储存不同种类原料，所述原料供应部(51)分别与所述微流控芯片(50)的进液口(200)流体地连通；
驱动部(52)，用于为各所述原料供应部(51)提供持续驱动力，以驱使各类所述原料进入所述进液口(200)，并能保持在所述微流控芯片(50)内的持续流动；
产物接收部(53)，与所述微流控芯片(50)的出液口(300)连接，用于接收经所述微流控芯片(50)混合后形成的产物；以及
外壳(54)，优选的，所述外壳(54)包括操作台(55)，所述原料供应部(51)和所述产物接收部(53)可拆装地设置在所述操作台(55)上，更优选的，所述操作台(55)还包括工控屏(59)，设置在所述操作台(55)上。
17.如权利要求16所述的混合装置，其特征在于，该装置还包括多个原料输送管道(57)和产物输出管道(58)，各所述原料输送管道(57)用于连通所述原料供应部(51)和所述进液口(200)，所述产物输出管道(58)用于连通所述出液口(300)和所述产物接收部(53)，
其中，各所述原料输送管道(57)包括输入口(56)，所述产物输出管道(58)包括输出口，所述输入口(56)和所述输出口设置在所述操作台(55)上，所述输入口(56)用于与所述原料供应部(51)连通，所述输出口用于与所述产物接收部(53)连通。
18.如权利要求17所述的混合装置，其特征在于，该装置还包括清洗部(60)，所述清洗部(60)与所述微流控芯片(50)和/或原料输送管道(57)和/或产物输出管道(58)流体地连通，用于清洗所述微流控芯片(50)和/或原料输送管道(57)和/或产物输出管道(58)。
19.如权利要求18所述的混合装置，其特征在于，该装置还包括多通接头(62)，所述多通接头(62)分别与所述清洗部(60)和/或各所述原料输送管道(57)和/或所述产物输出管道(58)独立地可关闭地连通。
20.如权利要求17所述的混合装置，其特征在于，该装置还包括废液部(61)和废液管路(66)，所述废液管路(66)用于连通所述废液部(61)与所述出液口(300)，所述废液部(61)用于储存废液，优选的，所述废液部(61)可拆卸地设置在所述操作台(55)上。
21.如权利要求20所述的混合装置，其特征在于，该装置还包括电磁阀(81)，与所述出液口(300)、所述废液管路(66)和所述产物输出管道(58)连通，用于实现所述出液口(300)与所述废液管路(66)或所述产物输出管道(58)的选择性连通，优选的，所述电磁阀(81)被设置成能够接收远程信号以实现选择性的开关。
22.如权利要求16所述的混合装置，其特征在于，该混合装置还包括能够向从微流控芯片输出的产物提供稀释液的稀释液供应部(67)。
23.如权利要求16或22所述的混合装置，其特征在于，所述微流控芯片包括多个混合器(100)，第一混合器用于混合来自部分所述原料供应部(51)的部分种类原料，并输出预混产物，每一在后的所述混合器用于混合在前所述混合器所输出的预混产物与另一部分所述原料供应部(51)的另一部分种类的原料或所述稀释液供应部的稀释液，优选的，各所述混合器的结构可以相同也可以不同。
24.使用权利要求13-15中任一项所述的微流控芯片或权利要求16-23中任一项所述的混合装置混合多种流体以制备产物的方法，优选地，所述产物为颗粒，更优选地，所述方法包含在所述微流控芯片或混合装置中混合颗粒材料的溶液和感兴趣分子的溶液的步骤，
优选地，所述颗粒材料包括脂质分子或高分子聚合物，和/或，所述感兴趣的分子是核酸，
更优选地，所述颗粒是脂质纳米颗粒。
25.权利要求13-15中任一项所述的微流控芯片或权利要求16-23中任一项所述的混合装置在制备产物中的应用，
优选地，所述产物是颗粒或药物组合物，
更优选地，所述颗粒是脂质纳米颗粒。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210350626.XA CN114618359A (zh) | 2022-04-02 | 2022-04-02 | 混合单元、混合器、微流控芯片、混合装置 |
| PCT/CN2023/085589 WO2023186128A2 (zh) | 2022-04-02 | 2023-03-31 | 混合单元、混合器、微流控芯片、混合装置 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210350626.XA CN114618359A (zh) | 2022-04-02 | 2022-04-02 | 混合单元、混合器、微流控芯片、混合装置 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114618359A true CN114618359A (zh) | 2022-06-14 |
Family
ID=81905656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210350626.XA Pending CN114618359A (zh) | 2022-04-02 | 2022-04-02 | 混合单元、混合器、微流控芯片、混合装置 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114618359A (zh) |
| WO (1) | WO2023186128A2 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023186128A3 (zh) * | 2022-04-02 | 2023-11-23 | 浙江吉量科技有限公司 | 混合单元、混合器、微流控芯片、混合装置 |
| TWI826045B (zh) * | 2022-10-13 | 2023-12-11 | 橋乙企業股份有限公司 | 混合液體供應系統 |
| KR102631907B1 (ko) * | 2023-03-29 | 2024-01-31 | (주) 멥스젠 | 균일한 나노입자 제조를 위한 미세유체장치 |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050087122A1 (en) * | 2002-05-09 | 2005-04-28 | Ismagliov Rustem F. | Device and method for pressure-driven plug transport and reaction |
| CN102151504A (zh) * | 2011-02-28 | 2011-08-17 | 北京工业大学 | 非对称分离重组扇形空腔结构微混合器 |
| US20150355165A1 (en) * | 2013-06-11 | 2015-12-10 | Euveda Biosciences, Inc. | Microfluidic grid-based design for high throughput assays |
| CN106268471A (zh) * | 2016-08-05 | 2017-01-04 | 江苏大学 | 一种渐缩弯管串联式微混合器 |
| CN106669512A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-05-17 | 齐鲁工业大学 | 被动式微通道 |
| CN207446125U (zh) * | 2017-09-11 | 2018-06-05 | 海南大学 | 一种被动式微流体混合器 |
| CN213193496U (zh) * | 2020-08-25 | 2021-05-14 | 三诺生物传感股份有限公司 | 一种被动式微混合器 |
| CN113019212A (zh) * | 2019-12-23 | 2021-06-25 | 胡桃夹子治疗公司 | 微流体装置及其使用方法 |
| CN113856538A (zh) * | 2021-10-25 | 2021-12-31 | 西北工业大学 | 一种三维分裂重组被动式微混合器 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100931983B1 (ko) * | 2008-04-04 | 2009-12-15 | 한국과학기술원 | 미세유체 혼합 장치 |
| CN206381935U (zh) * | 2016-12-20 | 2017-08-08 | 浙江工业大学 | 一种3d不对称分合结构被动式微混合器 |
| CN111974290B (zh) * | 2020-08-31 | 2021-10-12 | 南京航空航天大学 | 一种太极形被动式微混合器 |
| CN217093222U (zh) * | 2022-04-02 | 2022-08-02 | 浙江吉量科技有限公司 | 混合单元、微混合器、微流控芯片、混合装置 |
| CN114618359A (zh) * | 2022-04-02 | 2022-06-14 | 浙江吉量科技有限公司 | 混合单元、混合器、微流控芯片、混合装置 |
-
2022
- 2022-04-02 CN CN202210350626.XA patent/CN114618359A/zh active Pending
-
2023
- 2023-03-31 WO PCT/CN2023/085589 patent/WO2023186128A2/zh unknown
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050087122A1 (en) * | 2002-05-09 | 2005-04-28 | Ismagliov Rustem F. | Device and method for pressure-driven plug transport and reaction |
| CN102151504A (zh) * | 2011-02-28 | 2011-08-17 | 北京工业大学 | 非对称分离重组扇形空腔结构微混合器 |
| US20150355165A1 (en) * | 2013-06-11 | 2015-12-10 | Euveda Biosciences, Inc. | Microfluidic grid-based design for high throughput assays |
| CN106268471A (zh) * | 2016-08-05 | 2017-01-04 | 江苏大学 | 一种渐缩弯管串联式微混合器 |
| CN106669512A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-05-17 | 齐鲁工业大学 | 被动式微通道 |
| CN207446125U (zh) * | 2017-09-11 | 2018-06-05 | 海南大学 | 一种被动式微流体混合器 |
| CN113019212A (zh) * | 2019-12-23 | 2021-06-25 | 胡桃夹子治疗公司 | 微流体装置及其使用方法 |
| CN213193496U (zh) * | 2020-08-25 | 2021-05-14 | 三诺生物传感股份有限公司 | 一种被动式微混合器 |
| CN113856538A (zh) * | 2021-10-25 | 2021-12-31 | 西北工业大学 | 一种三维分裂重组被动式微混合器 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023186128A3 (zh) * | 2022-04-02 | 2023-11-23 | 浙江吉量科技有限公司 | 混合单元、混合器、微流控芯片、混合装置 |
| TWI826045B (zh) * | 2022-10-13 | 2023-12-11 | 橋乙企業股份有限公司 | 混合液體供應系統 |
| KR102631907B1 (ko) * | 2023-03-29 | 2024-01-31 | (주) 멥스젠 | 균일한 나노입자 제조를 위한 미세유체장치 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023186128A3 (zh) | 2023-11-23 |
| WO2023186128A2 (zh) | 2023-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114618359A (zh) | 混合单元、混合器、微流控芯片、混合装置 | |
| Yu et al. | Microfluidic methods for production of liposomes | |
| Garg et al. | Microfluidics: a transformational tool for nanomedicine development and production | |
| Zhigaltsev et al. | Bottom-up design and synthesis of limit size lipid nanoparticle systems with aqueous and triglyceride cores using millisecond microfluidic mixing | |
| JP2020183411A (ja) | 脂質ナノ粒子ホスト中に核酸を封入する方法 | |
| Zhang et al. | Lipid in chips: a brief review of liposomes formation by microfluidics | |
| CN110520214B (zh) | 使用流路构造体的脂质粒子或微胞的形成方法 | |
| JP5080779B2 (ja) | リポソーム製剤の製造方法 | |
| US20140328759A1 (en) | Limit size lipid nanoparticles and related methods | |
| CN103989633A (zh) | 制造脂质体的系统和方法 | |
| WO2011127255A1 (en) | Preparation of lipid nanoparticles | |
| CN114099533A (zh) | 核酸药物递送系统、制备方法、药物组合物和应用 | |
| Ali et al. | Microfluidics for development of lipid nanoparticles: paving the way for nucleic acids to the clinic | |
| US8920845B2 (en) | Method of producing microcapsules | |
| Zhang et al. | Microfluidics for nano-drug delivery systems: From fundamentals to industrialization | |
| CN115835858A (zh) | 制备脂质囊泡的方法 | |
| CN113842960B (zh) | 一种利用新型微流控装置制备核酸脂质纳米粒的方法 | |
| Kawamura et al. | Size-controllable and scalable production of liposomes using a v-shaped mixer micro-flow reactor | |
| WO2023151567A1 (zh) | 波形微结构混合单元及其用途 | |
| EP1725215A1 (en) | Method and apparatus for producing carrier complexes | |
| Mehraji et al. | Microfluidic synthesis of lipid-based nanoparticles for drug delivery: recent advances and opportunities | |
| Piunti et al. | Microfluidic approaches for producing lipid-based nanoparticles for drug delivery applications | |
| de la Torre et al. | Bulk and Microfluidic Synthesis of Stealth and Cationic Liposomes for Gene Delivery Applications | |
| US20240033220A1 (en) | Method and device for producing a liquid containing liposomes, and produced liquid | |
| Cheung | Preparation of Multifunctional Nanoparticles Using Microfluidics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220614 |