JP6965526B2 - マイクロ流体装置における溶液混合方法、マイクロ流体装置システムおよびマイクロ流体装置 - Google Patents
マイクロ流体装置における溶液混合方法、マイクロ流体装置システムおよびマイクロ流体装置 Download PDFInfo
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Description
別の実施態様において、(第二チャンバー充填率)×(第二チャンバーの容積)の積は、(i)第一ロードチャンネルと第一ロードウェルの容積と(ii)第二ロードチャンネルと第二ロードウェルの容積の総和よりも小さい。
幾つかの実施態様において、コネクティングチャンネルは、少なくとも第一チャンバーと比べて比較的小さな断面積を有する。好ましい実施態様において、コネクティングチャンネルは約0.002mm2〜0.06mm2の断面積を有する。
本発明のマイクロ流体装置内の溶液の混合方法は、コネクティングチャンネルを介して、第一チャンバーから第二チャンバー内に液体を動かし、次いで、液体を第二チャンバーから抜き出して第一チャンバーに戻すことを含む。幾つかの実施態様において、コネクティングチャンネルの位置、角度及びサイズの結果として、コネクティングチャンネルを出る溶液によって、第一チャンバー内で渦混合が引き起こされる。
下記を備えてなるシステムも供される:(i)上記如何なる装置の実施態様にも記載された、第一ロードウェル及び第二ロードウェル、及び(ii)マイクロ流体装置に接する第一の表面上の開口部、第一の表面とは異なる外部表面上のポート、及び第一の表面上の少なくとも一つの開口部とポートとを連通するガスマニフォールドブロック内部のチャンネルを備えてなるガスマニフォールドブロック。該ガスマニフォールドブロックは、マイクロ流体装置の第一ロードウェル及び第二ロードウェル、要すればその他のマイクロ流体装置中のウェルにガスをかけるためのものである。ここで、ガスマニフォールドブロックの開口部は、第一及び第二ロードウェル上に、配置されるように構成される。そのため、ガスマニフォールドブロックをマイクロ流体装置に配置したとき、第一及び第二ロードウェルは、ガスマニフォールドブロックの開口部及びチャンネルを通じてポートを介してのみ、外部環境と連通する。
上記システムの幾つかの実施態様において、システムは、加圧されたガス源及び/又はバルブを制御することによって、ガスマニフォールドブロック中の圧力の昇降を制御するように構成されたマイクロプロセッサをさらに備えてなる。
追加の実施態様において、上記システムは、マイクロ流体装置を受け取るように適合された、温度制御可能な表面をさらに備えてなる。
本発明の目的および特徴は、添付図面と併せて、本発明の以下の詳細な記述により完全に明確になる。
本発明に従う装置は、一般的に反応チャンバーと称される第一チャンバー、及びコネクティングチャンネルによって接続されるサイドチャンバーと一般的に称される第二チャンバーを備えてなる。尚、該装置は、第一チャンバー及び第二チャンバーを少なくとも1以上備えるが、それぞれ一つ備えるのが好ましい。用語「反応チャンバー」又は「サイドチャンバー」は議論を助けるためにのみ使用され、そして本明細書で述べられる装置、方法、及びシステムを制限することを意図するものではない。一般的に、溶液は装置内に導入され、そして概念的には、反応チャンバー中の溶液の部分は、何らかの反応が起きる間に亘ってある条件に晒される。本反応は、測定又は解析の目的及びタイプに従って、結合反応、化学反応、酵素反応、増幅反応などの一つ以上である。反応は、装置の他の部分中にある溶液中で起こるため、用語「反応チャンバー」は、発明を限定することを意図するものではなく、又はどこで何らかの反応が起きているか又は起きていないかを断定するものではない。
第一チャンバー110は、約1μL〜約1mLの容積を有するように設計される。幾つかの実施態様において、第一チャンバー110は、約2μL〜約100μLの容積を有するように設計される。第一チャンバー110の容積は、その中で実行される反応のタイプに従い、解析、検出できるサイズであり、又はその他の目的に使用されるのに十分な生成物の量が反応によって生成されるようなサイズであり得る。例えば、反応がポリメラーゼ連鎖反応(PCR)のような増幅反応である場合、装置中で実行されるPCRアッセイの望まれる感度が、反応チャンバーの容積の設定因子となる。10個のターゲットコピーが信頼できるように増幅され得る場合、そして望まれる感度がμL当たり1コピーである場合、第一チャンバー容積は少なくとも約10μLであるべきである。約1、2、5、10、25、50、75、100、150、200、500、又は1000μLの容積を有する第一チャンバー110が考えられる。
コネクティングチャンネルに関して他に設計上考慮すべき点として、第一チャンバーに対するその場所及び角度が含まれる。一般的に、チャンネルから出る溶液が、チャンバー壁又はチャンバー内の他の構造体にぶつかる前に、長い経路を横切って向かう第一チャンバーのレイアウトに対する入口位置及び入口角度を、コネクティングチャンネルは有する。経路は第一チャンバー内で最も長くて妨害されない経路である必要ではないが、第一チャンバーを通る経路が最短であることは、短い混合手順中、チャンバーを通した完全な混合を供するために最も好ましくない。幾つかの実施態様において、設計によって示される経路は十分長く、本発明に従う方法を実行するときに得られる混合効果は、意図された用途に対して十分であり、それは、例えば、この明細書で述べられたように経験的に求められた通りである。
通常、第一及び第二ロードチャンネル111及び113、又は111’及び113’は第一チャンバー110と同じ深さを有するが、深さはロードチャンネルの長さに沿って変わる。ロードチャンネルは、通常、約50μm〜約2000μmの、又は約100μm〜1500μmの幅を有し、そして幅はロードチャンネルの長さに沿って変わる。ロードチャンネルの長さは、一般的に、ロードウェルのサイズ及び空間取り、及びこれらの装備と第一及び/又は第二チャンバーの間の相対的位置のような装置のレイアウトを考慮することによって決定される。
各ロードウェル及びロードチャンネル対の組み合わせ容積がほぼ等しい場合、装置100の設計基準は、(第二チャンバー充填率)×(第二チャンバー容積)が、i)第一ロードチャンネルと第一ロードウェルの容積及び(ii)第二ロードチャンネルと第二ロードウェルの容積の総和未満であるとして表される。これらの実施態様において、ロードウェル及びロードチャンネル対の各々は、溶液の同等容積を第一チャンバー110に供することができ、このように装置の設計は、これらのマイクロ流体エレメントの容積の総和に関して表される。
本発明に従う方法は、マイクロ流体装置内で溶液を混合するために有用である。本方法は、本発明に従う装置中の第一チャンバー内の溶液の混合に関する。幾つかの実施態様において、本発明の方法は、その第一チャンバー中の溶液の渦混合を引き起こす。
ロードウェルにおいてガス圧が如何にして制御されるかを含む本方法の他の態様は、システム成分と合わせて次のセクションで述べられる。
一つの実施態様において、装置中の溶液を混合するためのマイクロ流体装置システムは、この明細書において述べられる通りのマイクロ流体装置、およびガスマニフォールドを備えてなる。一般的に、ガスマニフォールドはマイクロ流体装置に完全に適合し、そしてマイクロ流体装置のウェルにおいてガス圧を制御することを可能にする装置である。幾つかの実施態様において、それは装置のすべてのウェルにおいてガス圧を同時に制御することをさらに可能にする。幾つかの実施態様において、これは同じ共通の狭い空間に全てのウェルを晒すことによってなされ、そうすることによって、その共通の狭い空間の圧力を制御することで、全てのウェルが本質的に同じガス圧になる結果となる。
ロードウェルにおける圧力を制御するために、ガスマニフォールドに供給されるガスは、空気、窒素、アルゴン又は装置の材料及びマイクロ流体装置内に導入される溶液の化学的(生物学的)成分と適合する他の類似ガスである。
システムの実施態様は、マイクロ流体装置、ガスマニフォールド、ガス圧源、又は圧力制御システムとインターフェイスをとる他の装備又は制御システムと組合わされる。
A.PCRプライマー及びターゲット
phiX174 RF1 DNA (New England Biolab、MA; Cat. No. N3021S)の243塩基対のセグメントを、PCR増幅ターゲットとして使用した。フォワードプライマーは、検出用の蛍光色素(TAMRA)で標識した。プライマー配列は以下の通りであった:
配列番号1(フォワードプライマー):
5’−TAMRA−cgttggatgaggagaagtgg−3’
配列番号2(リバースプライマー):
5’− acggcagaagcctgaatg−3’
PCRアッセイ反応混合物を以下の成分を用いて準備した:1XのKOD緩衝液、0.25%のCHAPS、0.1mg/mLのBSA、0.4mMのdNTP、0.095%のアジ化ナトリウム、1.25UのKOD HS DNAポリメラーゼ、(東洋紡、日本)、及び0.5μMの各プライマー。phiX174 RF1 DNAを、12.5コピー/25μLの反応溶液濃度で、ターゲットとして添加した。
PCR及びキャピラリー電気泳動を実行するためのマイクロ流体デバイスを、射出成形されたポリカーボネート基板及びポリカーボネートフィルム(GE Plastics社製、125μmのLexan8010)を積層により接合して準備した。第一チャンバー110、第二チャンバー116、チャンバーセクション117、およびコネクティングチャンネル115の設計が図3Bに示されるものであることを除いて、全体的マイクロ流体デバイスの設計を図2に示す。装置の全体的寸法は、約45.5mm×25.5mm×5.5mmである。第一チャンバー110は、約350μmの深さ及び約18.9μLの容積を有する。第二チャンバー116は約350μmの深さ及び約10μLの容積を有する。コネクティングチャンネル115は約80μmの深さ、約98μmの幅(断面積:約7840μm2、アスペクト比:約1.2)、及び約1.1mmの長さを有する。装置中のマイクロ流体コネクティングチャンネルは、各々約30μmの深さ及び約40μmの幅である。マイクロ流体デバイスエレメント120(図2を参照)は、Liuらによる米国特許出願第14/395、239号で記載されている。電極は、積層前にポリカーボネートフィルム上にスクリーン印刷し、基板/フィルム積層デバイス中のウェル1〜10(図2を参照)に添加される溶液に接触するように置かれた。
PCRを45サイクル実行し、反応生成物をキャピラリー電気泳動(CE)によってマイクロ流体デバイス中で解析し、次いで、第一チャンバー110の内容物を本発明の実施態様に従って混合し、そして最後に、反応生成物をCEによって再度解析した。3つのサンプルを用い、本実験を3回繰り返した。
PCRヒートサイクルプロトコールを以下の変性、アニーリング、及び伸長温度及び時間の配列を用いて実行した:
サイクル1:96℃で300秒間、60℃で14秒間、及び74℃で8秒間。
サイクル2〜13:96℃で17秒間、60℃で14秒間、及び74℃で8秒間。
サイクル14〜45:96℃で17秒間、60℃で14秒間、及び74℃で39秒間。
サイクル14〜45の間に、Liuらによる米国特許出願第14/395、239号で記載された通りに、CE解析を実施した。
圧力パルス混合は、ヒートサイクリングデバイスの温度を74℃に保持しながら、圧力をPhighに上げ、そしてPlowに下げることを250秒間に30サイクル行うことによって実行した。
圧力パルス混合工程に続いて、PCRアッセイ溶液の内容物を、Liuらによる米国特許出願第14/395、239号で記載された通りに、マイクロ流体デバイスにおけるCE解析のために再度採取した。
試験した3つのサンプルについてのCE電気泳動図を図12の(A)〜(F)に示す。電気泳動図の(A)〜(C)は、PCRサイクル45の後であるが、第一チャンバー110中の測定溶液が混合される前の3つのサンプルの各々についての結果を示す。電気泳動図(D)〜(F)は、圧力パルス混合が実行された後の各サンプルについての結果を示す。
電気泳動図から、混合前に測定溶液を解析すると、溶液中の生成物アンプリコンの濃度を正確に反映しない誤った結果に導かれることが明らかである。例えば、図12の(A)では、アンプリコン生成物のピークは、マーカーDNAよりもはるかにより高い濃度で明らかに存在し、そして図12の(B)では、非常に少ない量のアンプリコン生成物であるように見える。しかしながら、圧力パルス混合工程を実行した後では、これらの測定溶液の各々は、図12(D)及び(E)で、マーカーDNAと対比して類似の量のアンプリコン生成物を有することが分かる。これは、ヒートサイクル直後の測定溶液においては、アンプリコン生成物が均一に分配されていないが、圧力パルス混合工程の結果、生成物がより均一に分配され、従って解析のために第一チャンバーから抽出されたサンプルが、測定溶液の内容物のより良い代表物であったことを示す。
A.PCRプライマー及びターゲット
実施例1のプライマー、ターゲット及びPCRアッセイ溶液を使用した。
B.マイクロ流体デバイスおよびシステム
実施例1のマイクロ流体デバイスおよびシステムを使用した。
C.アッセイプロトコール
8つのサンプルを用意した。PCRを45サイクル実行し、最後の32サクルごとに、反応生成物を細管電気泳動(CE)によってマイクロ流体デバイス中で解析した。4つのサンプルは、第一チャンバー中の測定溶液を圧力パルス混合せずに解析した。4つのサンプルは、PCRサイクル13と14の間で、測定溶液を2分間混合(30回の混合サイクル、Phigh=130kPa、Plow=40kPa)することによって解析した。
PCRヒートサイクル及び圧力パルス混合は、以下の変性、アニーリング及び伸長温度及び時間のシーケンス、並びに混合プロトコールを用いて実行した:
サイクル1:96℃で300秒間、60℃で14秒間、及び74℃で8秒間。
サイクル2〜13:96℃で17秒間、60℃で14秒間、及び74℃で8秒間。
混合時間:Phighへの昇圧及び、Plowへの降圧の30サイクルを用いて、又は用いないで、95℃で120秒間。
サイクル14〜45:96℃で17秒間、60℃で14秒間、及び74℃で39秒間。
サイクル14〜45中に、Liuらによる米国特許出願第14/395,239号で記載された通りに、CE解析を実施した。
実験の結果を、各サンプルについて、サイクル数(サイクル31から45)対アンプリコン生成物の蛍光強度をプロットした図13に示す。圧力パルス混合を行わなかったコントロールサンプルの増殖曲線を点線で示し、そして本明細書で開示された方法に従って混合したサンプルの増殖曲線を実線で示す。閾値サイクル数(Cq)、平均Cq、及び二組のサンプルについて観察された真陽性率を以下の表1に示す。
PCRアッセイの初期段階においてサンプルを混合することによって、反応領域のホットスポット発生が最小化され、及び/又はその中間点でのアンプリコンがより均一に分布しており、その結果、生成物のより均一な分布、およびより遅いサイクルにおける測定溶液のより均一なサンプリングをもたらしたものと思われる。対照的に、混合されなかったサンプルは、約35.3というより早い閾値サイクル数(Cq)の範囲にある結果を示し、生成物が検出されなかったネガティブ結果に対して、サンプル中のターゲットがはるかにより高い濃度を示した。
この実験の結果も、圧力パルス混合が低濃度成分のより均一な分布をもたらし、その結果、マイクロ流体チャンバーから、溶液内容物の量(濃度)を反映したサンプルを提供できることを示す。
Claims (25)
- 第一チャンバー;
前記第一チャンバーから第一ロードウェルに繋がる第一ロードチャンネル;
前記第一チャンバーから第二ロードウェルに繋がる第二ロードチャンネル;
第二チャンバー;及び
前記第一チャンバーから前記第二チャンバーに繋がるコネクティングチャンネル;を備えてなるマイクロ流体装置であって、
前記第一チャンバーの容積が1μL〜1mLであり;
前記コネクティングチャンネルの断面積が0.001mm 2 〜0.12mm 2 であり;
前記第二チャンバーが前記第一チャンバーの容積の0.1〜1.5倍の容積であり、
前記第二チャンバーが前記コネクティングチャンネルを介してのみ流体的連通状態にある、マイクロ流体装置において溶液を混合する方法であって、
前記第一ロードウェルを介して、前記第一ロードウェル、前記第一ロードチャンネル、前記第一チャンバー、前記第二ロードチャンネル、及び前記第二ロードウェル内に溶液を添加する添加工程と;
前記第一ロードウェル及び前記第二ロードウェルのガス圧を圧力Phighに上げるガス圧上昇工程と;
前記第一ロードウェル及び前記第二ロードウェルの前記ガス圧を、大気圧以上であって前記圧力Phighより低い圧力Plowに下げるガス圧下降工程とを含み、
前記ガス圧下降工程において、前記ガス圧の下降の速度を50kPa/秒〜1500kPa/秒とし、
前記ガス圧上昇工程において、前記ガス圧の上昇の速度を20kPa/秒〜1500kPa/秒とする、溶液を混合する方法。 - 更に、前記溶液を添加した後、且つ前記ガス圧上昇工程の前に、水不混和性流体を、前記第一ロードウェル及び前記第二ロードウェル中の前記溶液上に置く、請求項1に記載の方法。
- 第一チャンバー;
前記第一チャンバーから第一ロードウェルに繋がる第一ロードチャンネル;
前記第一チャンバーから第二ロードウェルに繋がる第二ロードチャンネル;
第二チャンバー;及び
前記第一チャンバーから前記第二チャンバーに繋がるコネクティングチャンネル;を備えてなるマイクロ流体装置中の溶液を混合する方法であって、
前記第一ロードウェルを介して、前記第一ロードウェル、前記第一ロードチャンネル、前記第一チャンバー、前記第二ロードチャンネル、及び前記第二ロードウェル内に溶液を添加する添加工程と;
前記第一ロードウェル及び前記第二ロードウェルのガス圧を圧力Phighに上げるガス圧上昇工程と;
前記第一ロードウェル及び前記第二ロードウェルの前記ガス圧を、大気圧以上であって前記圧力Phighより低い圧力Plowに下げるガス圧下降工程とを含み、
前記溶液を添加した後、且つ前記ガス圧上昇工程の前に、水不混和性流体を、前記第一ロードウェル及び前記第二ロードウェル中の前記溶液上に置く、溶液を混合する方法。 - 前記溶液は、DNA又はRNAと、ポリメラーゼ連鎖反応のための試薬とを含む、請求項1〜3の何れか1項に記載の方法。
- 前記ガス圧上昇工程及び前記ガス圧下降工程が、交互に少なくとも二度繰り返される、請求項1〜4の何れか1項に記載の方法。
- 前記ガス圧上昇工程において、前記圧力Phighの最大ガス圧が50〜200kPaである、請求項1〜5の何れか1項に記載の方法。
- 前記ガス圧下降工程において、前記圧力Plowが0〜180kPaである、請求項1〜6の何れか1項に記載の方法。
- 前記マイクロ流体装置の前記第一チャンバーの容積は2μL〜100μLである、請求項1〜7の何れか1項に記載の方法。
- 前記ガス圧上昇工程及び前記ガス圧下降工程の間、前記第一チャンバー内は前記溶液で満たされている、請求項1〜8の何れか1項に記載の方法。
- 前記マイクロ流体装置の前記第一チャンバー及び前記第二チャンバーの深さが0.5μm〜500μmである、請求項1〜9の何れか1項に記載の方法。
- 第一チャンバー;
前記第一チャンバーから第一ロードウェルに繋がる第一ロードチャンネル;
前記第一チャンバーから第二ロードウェルに繋がる第二ロードチャンネル;
第二チャンバー;及び
前記第一チャンバーから前記第二チャンバーに繋がるコネクティングチャンネル;を備えてなる、マイクロ流体装置であって、
前記第一チャンバーの容積が1μL〜1mLであり;
前記コネクティングチャンネルの断面積が0.001mm 2 〜0.12mm 2 であり;
前記第二チャンバーが前記第一チャンバーの0.1〜1.5倍の容積であり、
前記第二チャンバーが前記コネクティングチャンネルとのみ流体的連通状態にあるマイクロ流体装置、
前記マイクロ流体装置に接する第一の表面上の開口部、前記第一の表面とは異なる外部表面上のポート、及び前記第一の表面上の少なくとも一つの前記開口部と前記ポートとを連通するチャンネルを内部に備えてなる、ガスマニフォールドブロック、
加圧されたガス源;
第一の開口部及び第二の開口部を備えてなるバルブ;
前記加圧されたガス源を前記第一の開口部に連結する第一のチューブ;
前記第二の開口部を前記ガスマニフォールドブロックのポートに連結する第二のチューブ;及び
前記加圧されたガス源及び/又は前記バルブを制御することによって、前記ガスマニフォールドブロック中の圧力の昇降を制御するように構成されたマイクロプロセッサを備え、
前記マイクロプロセッサは、前記圧力の昇降の際に、前記第一ロードウェル及び前記第二ロードウェルのガス圧を圧力P high に上げ、前記第一ロードウェル及び前記第二ロードウェルの前記ガス圧を、大気圧以上であって前記圧力P high より低い圧力P low に下げるように制御するように構成されており、前記ガス圧の下降工程において、前記ガス圧の下降の速度を50kPa/秒〜1500kPa/秒とし、前記ガス圧の上昇工程において、前記ガス圧の上昇の速度が20kPa/秒〜1500kPa/秒とするように制御する、
マイクロ流体装置システム。 - (前記第二チャンバーの充填率)×(前記第二チャンバーの容積)が、(i)前記第一ロードチャンネルの容積と前記第一ロードウェルの容積との和及び(ii)前記第二ロードチャンネルの容積と前記第二ロードウェルの容積との和の少ない方の二倍未満であり、前記第二チャンバーの充填率が0.4〜0.99である、請求項11に記載のマイクロ流体装置システム。
- 前記加圧されたガス源が、シリンジポンプ及び圧縮された空気のタンクから選ばれる、請求項11又は12に記載のマイクロ流体装置システム。
- 前記マイクロ流体装置の前記第一チャンバーの容積は2μL〜100μLである、請求項11〜13の何れか1項に記載のマイクロ流体装置システム。
- 前記マイクロ流体装置を受け取るように適合された、温度制御可能な表面をさらに備えてなる、請求項11〜14の何れか1項に記載のマイクロ流体装置システム。
- 前記マイクロ流体装置が、前記第一チャンバーに接続されたキャピラリー電気泳動チャンネルネットワーク;及び
前記キャピラリー電気泳動チャンネルネットワークにおける電気泳動解析のために構成された前記マイクロ流体装置中の電極;及び
前記マイクロ流体装置中の電極に接続された電源;をさらに備えてなる、請求項11〜15の何れか1項に記載のマイクロ流体装置システム。 - 前記マイクロ流体装置の前記第一チャンバー及び前記第二チャンバーの深さが0.5μm〜500μmである、請求項11〜16の何れか1項に記載のマイクロ流体装置システム。
- 第一チャンバー;
前記第一チャンバーから第一ロードウェルに繋がる第一ロードチャンネル;
前記第一チャンバーから第二ロードウェルに繋がる第二ロードチャンネル;
第二チャンバー;
前記第一チャンバーから前記第二チャンバーに繋がるコネクティングチャンネル;及び
前記第一チャンバーに接続されるキャピラリー電気泳動チャンネルネットワークを備えてなり、
前記第一チャンバーの容積が1μL〜1mLであり;
前記コネクティングチャンネルの断面積が0.001mm 2 〜0.12mm 2 であり;
前記第二チャンバーが前記第一チャンバーの0.1〜1.5倍の容積であり、前記第二チャンバーが前記コネクティングチャンネルを介してのみ流体的連通状態にある、マイクロ流体装置。 - (前記第二チャンバーの充填率)×(前記第二チャンバーの容積)が、(i)前記第一ロードチャンネルの容積と前記第一ロードウェルの容積との和及び(ii)前記第二ロードチャンネルの容積と前記第二ロードウェルの容積との和の少ない方の二倍未満であり、前記第二チャンバーの充填率が0.2〜0.99である、請求項18に記載のマイクロ流体装置。
- (前記第二チャンバーの充填率)×(前記第二チャンバーの容積)が、(i)前記第一ロードチャンネルの容積と前記第一ロードウェルの容積との和(ii)前記第二ロードチャンネルの容積と前記第二ロードウェルの容積の和との総和よりも小さい、請求項18又は19の何れか1項に記載のマイクロ流体装置。
- 前記第一チャンバーの容積が2μL〜100mLである、請求項18〜20の何れか1項に記載のマイクロ流体装置。
- 前記第二チャンバーが前記第一チャンバーの容積の0.2〜0.95倍の容積である、請求項18〜21の何れか1項に記載のマイクロ流体装置。
- 前記第二チャンバーの充填率が0.5〜0.7である、請求項18〜22の何れか1項に記載のマイクロ流体装置。
- 前記コネクティングチャンネルの断面積が0.002mm2〜0.06mm2である、請求項18〜23の何れか1項に記載のマイクロ流体装置。
- 前記第一チャンバー及び前記第二チャンバーの深さが0.5μm〜500μmである、請求項18〜24の何れか1項に記載のマイクロ流体装置。
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