KR20220117927A - Enpp1 단백질 억제제로서의 2-아미노-s6-치환된 티오퓨린 화합물 - Google Patents

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아딧야 쿨카니
샌딥 고얄
프린시 쿠라나
케툴 파텔
라자스 시리악
발라 아눕 시리쉬 카타루
무케시 갱가
아푸르바 무케르지
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아텐 포러스 라이프사이언시즈 피브이티. 리미티드
아바뮨 테라퓨틱스 인코퍼레이티드
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Abstract

암, 감염성 질환 및 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제 피로포스파타제-포스포디에스테라제(ENPP1) 기능장애와 관련된 기타 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있는 화합물, 약학적 조성물 및 방법이 본원에 제공된다.

Description

ENPP1 단백질 억제제로서의 2-아미노-S6-치환된 티오퓨린 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 9월 16일에 출원된 인도 가출원 No. 201941037291 및 2020년 4월 24일에 출원된 인도 가출원 No. 202041017699의 이익 및 우선권을 주장하며, 이들은 각각 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
엑토뉴클레오티드 피로포파타제/포스포디에스테라제(Ectonucleotide Pyrophophatase/Phosphodiesterase, ENPP) 계열 구성원은 7개의 이소형(isoform) ENPP1-7을 포함하며, 이는 II형 막관통 당단백질 또는 엑토엔자임(ectoenzyme)이다. 하나의 이소형인 ENPP1(Plasma cell membrane glycoprotein-1, PC-1)은 발달, 형성 및 이동(trafficking)과 같은 여러 생리학적 과정 및 병태생리학적 상태와 관련되어 있다. 정상 유방 상피와 비교하여 비정상적인 ENPP1 발현이 유방암에서 검출되었으며, 골 전이(대략 80%의 경우 발생), 호지킨 림프종, 간세포 암종, 여포성 림프종, 교모세포종 및 기타 악성 종양 조직에서의 그 발병 가능성의 증거가 있다.　또한 ENPP1의 돌연변이는 유아 동맥 석회화(유아기의 일반 동맥 석회화 또는 GACI), 척추 후종인대의 골화증 및 인슐린 신호전달 및 저항성을 포함하는 여러 장애와 관련이 있다. ENPP1 발현은 뼈와 연골에서 높으며 폐 및 신장 섬유증과 관련이 있다. ENPP1의 발현과 성상세포 종양의 등급(grading) 사이에도 상관관계가 확인되었다. 다른 연구에서는 ENPP1이 교모세포종 줄기 유사 세포의 미분화 및 증식 상태를 유지하는데 필요하다고 보고하였다.
따라서 ENPP1은 새로운 항암, 심혈관, 당뇨병, 비만 및 항섬유화 치료제 개발을 위한 생존가능한 표적이 될 것으로 보인다. 또한 ENPP1 활성은 박테리아 및/또는 바이러스에 의해 유발되는 질환에도 관련되어 있으므로, ENPP1의 조절제는 박테리아 및/또는 바이러스성 질환 및 병태를 치료하는 데 유용할 수 있다.
간략한 요약
ENPP1 기능장애와 관련된 질환 및 병태를 치료하는데 유용한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 다양한 구현예가 본원에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 ENPP1의 억제제이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (X)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00001
여기서:
L은 알킬렌, 알케닐렌, 알킬렌-S-, 알킬렌-O-, 임의로 치환된 -알킬렌-(NR5)-, 임의로 치환된
Figure pct00002
, 임의로 치환된
Figure pct00003
, 임의로 치환된
Figure pct00004
, 임의로 치환된
Figure pct00005
, 임의로 치환된
Figure pct00006
, 임의로 치환된
Figure pct00007
, 임의로 치환된
Figure pct00008
및
Figure pct00009
로부터 선택된 링커이고;
U는 S 또는 NH이고;
V는 OH, NR2N3 또는 V 및 Y1은 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐 고리를 형성하고;
W는 CH 또는 N이고;
X는 O, S, NR6, -CH=CH- 또는 -CH=N-이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 H, OH, O-알킬, 알킬 또는 카르보사이클릴이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알킬렌아릴 또는 -C(O)알킬이고;
R4는 각각 임의로 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 H, 알킬, -C(O)알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고;
R6은 H, 알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴, 알킬렌아릴, -C(O)알킬 또는 -C(O)O알킬렌아릴이고;
R7은 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0, 1 또는 2이고; 그리고
n은 1, 2 또는 3이다.
추가 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (Y)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00010
여기서:
U는 C 또는 N이고,
여기서
U가 C인 경우, Y는
Figure pct00011
또는
U가 N인 경우, Y는
Figure pct00012
이고;
V는 N 또는 CR10이고;
W는 CH 또는 N이고;
X는 S, O, N-L-R11 또는 NR12이고;
L은 알킬렌, 알케닐렌, 임의로 치환된 -알킬렌-(NR12)-, 임의로 치환된
Figure pct00013
, 임의로 치환된
Figure pct00014
, 임의로 치환된
Figure pct00015
, 임의로 치환된
Figure pct00016
, 임의로 치환된
Figure pct00017
및
Figure pct00018
로부터 선택되고;
R10은 H, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴, -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11, -L-R11이고;
R11은 각각 임의로 치환된 알킬, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R12는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알킬렌카르보사이클릴 또는 카르보사이클릴이고, 여기서 2개의 R12기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
R14는 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R15는 H, 알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고;
여기서:
X가 N-L-R11인 경우, V는 N 또는 CR10이고, 여기서 R10은 H, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 카르보사이클릴 또는 알킬렌카르보사이클릴이고;
X가 S, O, NR12인 경우, V는 CR10이고, 여기서 R10은 -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11 또는 -L-R11이고; 또는
U가 N인 경우, V는 CR10이고, 여기서 R10은 -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11 또는 -L-R11이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CR13 또는 N이고;
R13은 H, 할로겐, 알킬, 알켄, 알킨, 할로알킬, 카르보사이클릴, OH, O-알킬, O-할로알킬, O-카르보사이클릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O알킬렌아릴, -C(O)O아릴, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2NH(알킬)2, -NH2, -NH알킬, -N(알킬-)2, -N(H)SO2알킬, -N(H)SO2아릴 또는 -CN이고, 여기서 2개의 R13은 이들이 부착된 원자와 함께 각각 임의로 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
m은 0, 1 또는 2이고; 그리고
n은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (ZZ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00019
여기서:
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7은 각각 독립적으로 N 또는 CR22이고, 단
(a) Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 하나는 -L-R18-이고;
(b) Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 2개 이하가 N이고; 그리고
(c) Z6 또는 Z7 중 하나는 N이고;
여기서:
L은 각각 임의로 치환된 -N(R19)-, -알킬렌-(NR19)-,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
및
Figure pct00028
로부터 선택된 링커이고;
R18은 각각 임의로 치환된 알킬, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R19는 H, 알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고;
R20은 H, 알킬, 알킬렌카르보사이클릴, 알킬렌아릴이고;
R21은 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R22는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알켄, 알킨, 할로알킬, 카르보사이클릴, OH, O-알킬, O-할로알킬, O-카르보사이클릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O알킬렌아릴, -C(O)O아릴, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2NH(알킬)2, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, -N(H)SO2알킬, -N(H)SO2아릴 또는 -CN이고;
m은 0, 1 또는 2이고; 그리고
n은 1, 2 또는 3이다.
ENPP1 기능장애와 관련된 질환 및 병태를 치료하는데 유용한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 다양한 구현예가 본원에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 ENPP1의 억제제이다.
당업자는 도면이 주로 예시 목적을 위한 것이고 본원에 설명된 발명의 주제 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않음을 이해할 것이다.
도 1은 cGAS-c-GAMP-STING 경로를 조절하는데 도움이 되는 ENPP1 억제제의 역할을 도시하며, 이는 감염 중 또는 병태생리학적 상태(예를 들어, 암, 자가면역 장애 등)에 의해 활성화되는 선천적 면역 경로이다.
도 2는 정맥내(IV) 투여된 화합물 155 단독 또는 항-PD-1 항체와 조합하여 사용한 치료시 LLC1 동계 종양 모델(syngeneic tumor model)에서 종양 성장 역학의 그래프를 제공한다.
도 3은 경구(PO) 투여된 화합물 155 단독 또는 항-PD-1 항체와 조합하여 사용한 치료시 LLC1 동계 종양 모델에서 종양 성장 역학의 그래프를 제공한다.
도 4는 단독으로 또는 항-PD-1 항체와 조합하여 제공된 경우 LLC1 동계 종양 모델에서 종양 성장 역학에 대한 화합물 155의 정맥내(IV) 및 경구(PO) 투여를 비교하는 그래프를 제공한다.
도 5는 정맥내(IV) 투여된 화합물 173 단독 또는 항-PD-1 항체와 조합하여 사용한 치료시 LLC1 동계 종양 모델에서 종양 성장 역학의 그래프를 제공한다.
도 6은 경구(PO) 투여된 화합물 173 단독 또는 항-PD-1 항체와 조합하여 사용한 치료시 LLC1 동계 종양 모델에서 종양 성장 역학의 그래프를 제공한다.
도 7은 단독으로 또는 항-PD-1 항체와 조합하여 제공된 경우 LLC1 동계 종양 모델에서 종양 성장 역학에 대한 화합물 173의 정맥내(IV) 및 경구(PO) 투여를 비교하는 그래프를 제공한다.
도 8은 정맥내(IV) 투여된 화합물 174 단독 또는 항-PD-1 항체와 조합하여 사용한 치료시 LLC1 동계 종양 모델에서 종양 성장 역학의 그래프를 제공한다.
도 9는 경구(PO) 투여된 화합물 174 단독 또는 항-PD-1 항체와 조합하여 사용한 치료시 LLC1 동계 종양 모델에서 종양 성장 역학의 그래프를 제공한다.
도 10은 단독으로 또는 항-PD-1 항체와 조합하여 제공된 경우 LLC1 동계 종양 모델에서 종양 성장 역학에 대한 화합물 174의 정맥내(IV) 및 경구(PO) 투여를 비교하는 그래프를 제공한다.
본원에서 정의되고 사용되는 모든 정의는 사전적 정의, 참조로 통합된 문서 내 정의 및/또는 정의된 용어의 통상적 의미를 제어하는 것으로 이해되어야 한다. 흐름도의 이용은 모든 구현예에 대해 실시되는 조작의 순서와 관련하여 제한하는 것을 의미하지 않는다. 본원의 명세서 및 청구범위에서 사용된 부정관사 “일(a)” 및 “하나(an)”는 명백하게 반대로 표시되지 않는 한 “적어도 하나”를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 “일 구현예” 또는 “하나의 구현예” 등에 대한 언급은 구현예와 연관되어 설명된 특정의 특징, 구조 또는 특성이 적어도 하나의 구현예에 포함됨을 의미한다. 따라서 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서 “일 구현예에서” 또는 “하나의 구현예에서”라는 문구의 출현이 반드시 모두 동일한 구현예를 지칭하는 것은 아니다. 또한 특정의 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 구현예에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다. 또한 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태의 “일(a)”, “하나(an)” 및 “그(the)”는 내용이 명백하게 달리 명시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 또한 용어 “또는”은 내용이 명백하게 달리 명시하지 않는 한 “및/또는”을 포함하는 의미로 일반적으로 사용된다는 점에 유의해야 한다.
본원의 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 하나 이상의 요소 목록과 관련하여 “적어도 하나”라는 문구는 요소 목록에서 임의의 하나 이상의 요소로부터 선택된 적어도 하나의 요소이지만, 요소 목록 내에 구체적으로 나열된 각각 및 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함해야 하는 것을 아니며 요소 목록에서 요소의 임의의 조합을 제외하는 것도 아님을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이 정의는 또한 요소가 “적어도 하나”라는 문구가 언급하는 요소 목록 내에서 구체적으로 식별된 요소 이외에, 구체적으로 식별된 이들 요소와 관련이 있든 없든 임의로 존재할 수 있음을 허용한다. 따라서 비제한적인 예로서, “A 및 B 중 적어도 하나”(또는 동등하게 “A 또는 B 중 적어도 하나” 또는 동등하게 “A 및/또는 B 중 적어도 하나”)는 일 구현예에서는 B가 존재하지 않고(및 임의로 B 이외의 요소를 포함), 임의로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 A; 다른 구현예에서는 A가 존재하지 않고(및 임의로 A 이외의 요소를 포함), 임의로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 B; 또 다른 구현예에서는 임의로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 A 및 임의로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 B(및 임의로 다른 요소를 포함) 등을 지칭한다.
청구범위뿐만 아니라 명세서에서, “포함하는(comprising)”, “포함하는(including)”, “운반하는(carrying)”, “갖는(having)”, “함유하는(containing)”, “내포하는(involving)”, “보유하는(holding)”, “이루어진(composed of)” 등과 같은 모든 전환 문구들은 개방형(open-ended), 즉 포함하지만, 이에 제한되지 않는 의미로 이해되어야 한다. 미국 특허청 특허 심사 절차 매뉴얼, 제2111.03항에 명시된 바와 같이 “이루어진(consisting of)” 및 “본질적으로 이루어진(consisting essentially of)”의 전환 문구만이 각각 폐쇄형(closed) 또는 반 폐쇄형(semi-closed) 전환 문구가 될 것이다.
“알킬” 또는 “알킬기”는 완전 포화된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하며, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 1 내지 12개의 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬이 포함된다. 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C12 알킬이고, 10개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C10 알킬이고, 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C6 알킬이고, 5개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C5 알킬이다. C1-C5 알킬은 C5 알킬, C4 알킬, C3 알킬, C2 알킬 및 C1 알킬(즉, 메틸)을 포함한다. C1-C6 알킬은 C1-C5 알킬에 대해 전술한 모든 부(moiety)를 포함하지만 또한 C6 알킬도 포함한다. C1-C10 알킬은 C1-C5 알킬 및 C1-C6 알킬에 대해 전술한 모든 부(moiety)를 포함하지만 C7, C8, C9 및 C10 알킬도 또한 포함한다. 유사하게, C1-C12 알킬은 모든 전술한 부(moiety)를 포함하지만 또한 C11 및 C12 알킬도 포함한다. C1-C12 알킬의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, sec-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, t-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실이 포함된다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
“알킬렌” 또는 “알킬렌 사슬”은 완전 포화된 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 1 내지 12개의 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬렌이 포함된다. C1-C12 알킬렌의 비제한적인 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등이 포함된다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 부분 및 라디칼기에 대한 알킬렌 사슬의 부착점은 사슬 내에서 하나의 탄소 또는 임의의 두 개의 탄소를 통해 존재할 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 임의로 치환될 수 있다.
“알케닐” 또는 “알케닐기”는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 그리고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 각 알케닐기는 단일 결합으로 분자의 나머지 부분에 부착된다. 2 내지 12개의 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기가 포함된다. 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기는 C2-C12 알케닐이고, 10개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알케닐은 C2-C10 알케닐이고, 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기는 C2-C6 알케닐이고, 5개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알케닐은 C2-C5 알케닐이다. C2-C5 알케닐은 C5 알케닐, C4 알케닐, C3 알케닐 및 C2 알케닐을 포함한다. C2-C6 알케닐은 C2-C5 알케닐에 대해 상기 설명한 모든 부(moiety)를 포함하지만 C6 알케닐도 포함한다. C2-C10 알케닐은 C2-C5 알케닐 및 C2-C6 알케닐에 대해 상기 설명한 모든 부(moiety)를 포함하지만 C7, C8, C9 및 C10 알케닐도 포함한다. 유사하게, C2-C12 알케닐은 상기 모든 부(moiety)를 포함하지만 C11 및 C12 알케닐도 포함한다. C2-C12 알케닐의 비제한적인 예로는 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 4-옥테닐, 5-옥테닐, 6-옥테닐, 7-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 4-노네닐, 5-노네닐, 6-노네닐, 7-노네닐, 8-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐, 3-데세닐, 4-데세닐, 5-데세닐, 6-데세닐, 7-데세닐, 8-데세닐, 9-데세닐, 1-운데세닐, 2-운데세닐, 3-운데세닐, 4-운데세닐, 5-운데세닐, 6-운데세닐, 7-운데세닐, 8-운데세닐, 9-운데세닐, 10-운데세닐, 1-도데세닐, 2-도데세닐, 3-도데세닐, 4-도데세닐, 5-도데세닐, 6-도데세닐, 7-도데세닐, 8-도데세닐, 9-도데세닐, 10-도데세닐 및 11-도데세닐이 포함된다. C1-C3 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필이 포함된다. C1-C4 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 sec-부틸이 포함된다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
“알케닐렌” 또는 “알케닐렌 사슬”은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 그리고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C2-C12 알케닐렌의 비제한적인 예로는 에텐, 프로펜, 부텐 등이 포함된다. 알케닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 부분 및 라디칼기에 대한 알케닐렌 사슬의 부착점은 사슬 내에서 하나의 탄소 또는 임의의 두 개의 탄소를 통해 존재할 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알케닐렌 사슬은 임의로 치환될 수 있다.
“알키닐” 또는 “알키닐기”는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 그리고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 각 알키닐기는 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 2 내지 12개의 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알키닐기가 포함된다. 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알키닐기는 C2-C12 알키닐이고, 10개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알키닐은 C2-C10 알키닐이고, 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알키닐기는 C2-C6 알키닐이고, 5개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알키닐은 C2-C5 알키닐이다. C2-C5 알키닐은 C5 알키닐, C4 알키닐, C3 알키닐 및 C2 알키닐을 포함한다. C2-C6 알키닐은 C2-C5 알키닐에 대해 상술한 모든 부(moiety)를 포함하지만, C6 알키닐도 포함한다. C2-C10 알키닐은 C2-C5 알키닐 및 C2-C6 알키닐에 대해 상술한 모든 부(moiety)를 포함하지만, C7, C8, C9 및 C10 알키닐도 포함한다. 유사하게, C2-C12 알키닐은 상기 모든 부(moiety)를 포함하지만, C11 및 C12 알키닐도 포함한다. C2-C12 알케닐의 비제한적인 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등이 포함된다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
“알키닐렌” 또는 “알키닐렌 사슬”은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 그리고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C2-C12 알키닐렌의 비제한적인 예로는 에티닐렌, 프로파길렌 등이 포함된다. 알키닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분 및 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 부분 및 라디칼기에 대한 알키닐렌 사슬의 부착점은 사슬 내에서 하나의 탄소 또는 임의의 두 개의 탄소를 통해 존재할 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알키닐렌 사슬은 임의로 치환될 수 있다.
“알콕시”는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알콕시기는 임의로 치환될 수 있다.
“알킬아미노”는 화학식 -NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬아미노기는 임의로 치환될 수 있다.
“알킬카르보닐”은 -C(=O)Ra 부(moiety)를 지칭하며, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이다. 알킬 카르보닐의 비제한적인 예는 메틸 카르보닐(“아세탈”) 부(moiety)이다. 알킬카르보닐기는 또한 “Cw-Cz 아실”로 지칭될 수 있으며, 여기서 w 및 z는 상기 정의된 바와 같은 Ra의 탄소 수 범위를 나타낸다. 예를 들어, “C1-C10 아실”은 상기 정의된 바와 같은 알킬카르보닐기를 지칭하며, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐 또는 C1-C10 알키닐 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬 카르보닐기는 임의로 치환될 수 있다.
“아릴”은 수소, 5 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있는, 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템일 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌(aceanthrylene), 아세나프틸렌(acenaphthylene), 아세페난트릴렌(acephenanthrylene), 안트라센(anthracene), 아줄렌(azulene), 벤젠, 크리센(chrysene), 플루오란텐(fluoranthene), 플루오렌(fluorene), as-인다센(as-indacene), s-인다센, 인단(indane), 인덴(indene), 나프탈렌, 페날렌(phenalene), 페난트렌(phenanthrene), 플레이아덴(pleiadene), 피렌(pyrene) 및 트리페닐렌(triphenylene)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 “아릴”은 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
“알킬렌아릴”은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이고 Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼이다. 예로는 벤질, 디페닐메틸 등이 포함된다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 아랄킬기는 임의로 치환될 수 있다.
“카르보사이클릴”, “카르보사이클릭 고리” 또는 “카르보사이클”은 고리를 형성하는 원자가 각각 탄소인, 고리 구조를 지칭한다. 카르보사이클릭 고리는 고리에 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 카르보사이클릭 고리는 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 카르보사이클릴기는 임의로 치환될 수 있다.
“사이클로알킬”은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 단환식 또는 다환식 비방향족 완전 포화된 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 예를 들어 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있으며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 단환식 사이클로알킬 라디칼은 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환식 사이클로알킬 라디칼은 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
“사이클로알케닐”은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 단환식 또는 다환식 비방향족 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 예를 들어 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있으며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 단환식 사이클로알케닐 라디칼은 예를 들어 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐 등을 포함한다. 다환식 사이클로알케닐 라디칼은 예를 들어 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알케닐기는 임의로 치환될 수 있다.
“사이클로알키닐”은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 단환식 또는 다환식 비방향족 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 예를 들어 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있으며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 단환식 사이클로알키닐 라디칼은 예를 들어 사이클로헵티닐, 사이클로옥티닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알키닐기는 임의로 치환될 수 있다.
“사이클로알킬알킬”은 화학식 Rb-Rd의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이고 Rd는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
“할로알킬”은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 할로알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
“할로알케닐”은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼, 예를 들어 1-플루오로프로페닐, 1,1-디플루오로부테닐 등에 의해 치환된 알케닐 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 할로알케닐기는 임의로 치환될 수 있다.
“할로알키닐”은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼, 예를 들어 1-플루오로프로피닐, 1-플루오로부티닐 등에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알키닐 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 할로알케닐기는 임의로 치환될 수 있다.
“헤테로사이클릴”, “헤테로사이클릭 고리” 또는 “헤테로사이클”은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 20-원 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭 고리는 하기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템일 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4차화(quaternized) 될 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 임의로 치환될 수 있다.
“N-헤테로사이클릴”은 적어도 하나의 질소를 함유하고, 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 부착점이 헤테로사이클릴 라디칼의 질소 원자를 통하는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, N-헤테로사이클릴기는 임의로 치환될 수 있다.
“알킬렌헤테로사이클릴”은 화학식 -Rb-Re의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이고, Re는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이고, 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬, 알케닐, 알키닐 라디칼에 부착될 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
“헤테로아릴”은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 20-원 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템일 수 있고; 헤테로아릴 라디칼의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 예에는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤진돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐(cinnolinyl), 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐(furanyl), 푸라노닐(furanonyl), 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐(2-oxoazepinyl), 옥사졸릴, 옥시라닐(oxiranyl), 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐(phthalazinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 퓨리닐(purinyl), 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있다.
“N-헤테로아릴”은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며, 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 헤테로아릴 라디칼의 질소 원자를 통한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, N-헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있다.
“알킬렌헤테로아릴”은 화학식 -Rb-Rf의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이고 Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
“티오알킬”은 화학식 -SRa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 티오알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 “치환된”은 임의의 상기 기(즉, 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 알키닐렌, 알콕시, 알킬아미노, 알킬카르보닐, 티오알킬, 아릴, 아랄킬(aralkyl), 카르보사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬)를 의미하며, 여기서 적어도 하나의 수소 원자는 비-수소 원자, 예컨대, 그러나 이에 제한되지 않는, F, Cl, Br 및 I와 같은 할로겐 원자; 히드록실기, 알콕시기 및 에스테르기와 같은 기 내 산소 원자; 티올기, 티오알킬기, 술폰기, 술포닐기 및 술폭시드기와 같은 기 내 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥사이드, 이미드 및 엔아민(enamine)과 같은 기 내 질소 원자; 트리알킬실릴기, 디알킬아릴실릴기, 알킬디아릴실릴기 및 트리아릴실릴기와 같은 기 내 규소 원자; 및 다양한 다른 기 내 다른 헤테로원자와의 결합에 의해 대체된다. “치환된”은 또한 임의의 상기 기에서 하나 이상의 수소 원자가 옥소, 카르보닐, 카복실 및 에스테르기 내 산소 및 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기 내 질소와 같은 헤테로원자와의 고차 결합(예를 들어, 이중 또는 삼중 결합)에 의해 대체되는 것을 의미한다. 예를 들어, “치환된”은 임의의 상기 기에서 하나 이상의 수소 원자가 -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg 및 -SO2NRgRh로 대체되는 것을 포함한다. “치환된”은 또한 임의의 상기 기에서 하나 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh로 대체되는 것을 의미한다. 상기에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아랄킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. “치환된”은 추가로 임의의 상기 기에서 하나 이상의 수소 원자가 아미노, 시아노, 히드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아랄킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬기와의 결합에 의해 대체되는 것을 의미한다. 또한, 상기 각각의 치환기는 또한 상기 치환기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 기호 “
Figure pct00029
”(이하, “부착 결합점(point of attachment bond)”이라 칭할 수 있음)는 두 화학 물질 사이의 부착점인 결합(bond)을 나타내며, 그 중 하나는 부착 결합점에 부착되는 것으로 표시하고 다른 하나는 부착 결합점에 부착된 것으로 표시하지 않는다. 예를 들어, “
Figure pct00030
”는 화학 물질 “XY”가 부착 결합점을 통해 다른 화학 물질에 결합된 것임을 나타낸다. 또한, 표시되지 않은 화학 물질에 대한 특이적 부착점(point of attachment)은 추론으로 지정될 수 있다. 예를 들어, 화합물 CH3-R3, 여기서 R3는 H 또는 “
Figure pct00031
”는 R3이 “XY”인 경우, 부착 결합점은 R3가 CH3에 결합되어 있는 것으로 표시된 결합과 동일한 결합임을 암시한다.
“융합된”은 본 발명의 화합물의 기존 고리 구조에 융합된 본원에 설명된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤테로사이클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 융합된 헤테로사이클릴 고리 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 일부가 되는 기존 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 대체될 수 있다.
“제미널(geminal)”는 동일한 원자에 부착된 임의의 2개의 치환기(예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 등과 같은 본원에 설명된 것들)를 지칭한다. 일부 구현예에서, 제미널 치환은 동일한 탄소 원자 상의 치환을 지칭한다. 구조
Figure pct00032
는 사이클로헥산에서 제미널 메틸기 치환을 예시한다. 일부 구현예에서, 임의의 치환은 제미널 치환이다.
“임의의(Optional)” 또는 “임의로(optionally)”는 후속으로 설명되는 상황 이벤트가 발생할 수 있거나 발생할 수 없음을, 그리고 상세한 설명에는 해당 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우가 포함됨을 의미한다. 예를 들어, “임의로 치환된 아릴”은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환될 수 없고, 상세한 설명에는 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼 모두가 포함됨을 의미한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭 중심(asymmetric center)을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학 측면에서 (R)- 또는 (S)- 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 기타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 본원에 구체적으로 도시되어 있는지 여부에 관계없이 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 크로마토그래피 및 분별 결정화와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리가 포함된다. 본원에 설명된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 포함하는 것으로 의도된다.
“입체 이성질체(stereoisomer)”는 동일한 결합으로 결합된 동일한 원자로 구성되지만 서로 다른 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭하며, 이는 상호 교환될 수 없다. 본 발명은 다양한 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하며, 분자들이 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 2개의 입체 이성질체를 지칭하는 “거울상 이성질체”를 포함한다.
“호변이성질체(tautomer)”는 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
“약학적으로 허용되는 담체(carrier), 희석제(diluent) 또는 부형제(excipient)”는 미국 식품의약국(FDA)에서 인간이나 가축에 사용할 수 있다고 승인한, 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장제(isotonic agent), 용매 또는 유화제를 제한 없이 포함한다.
“약학적으로 허용되는 염”은 산 및 염기 부가염을 모두 포함한다.
“약학적으로 허용되는 산부가염”은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 염을 지칭하며, 이는 무기산, 예컨대, 그러나 이에 제한되지 않는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 및 유기산, 예컨대, 그러나 이에 제한되지 않는, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 장뇌산, 장뇌-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 구연산, 시클라민산, 도데실황산, 캄포르산(camphoric acid), 캄포-10-술폰산(camphor-10-sulfonic acid), 카프르산(capric acid), 카프로산(caproic acid), 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산(cyclamic acid), 도데실황산(dodecylsulfuric acid), 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산(fumaric acid), 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산(hippuric acid), 이소부티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산(mucic acid), 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산(orotic acid), 옥살산, 팔미트산, 파모산(pamoic acid), 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산(sebacic acid), 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등으로 형성된다.
“약학적으로 허용되는 염기 부가염”은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 유리산의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리산에 첨가하여 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 발생한 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 고리형 아민 및 염기성 이온교환수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 디아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민(hydrabamine), 콜린, 베타인, 베네타민(benethamine), 벤자틴(benzathine), 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민(theobromine), 트리에탄올아민, 트로메타민(tromethamine), 퓨린(purine), 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인을 포함한다.
결정화는 반응 생성물, 예를 들어 본원에 개시된 화합물 중 하나를 정제된 형태로 단리하기 위해 일반적으로 사용되는 방법이다. 종종, 결정화는 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에 사용된 용어 “용매화물(solvate)”은 전형적으로 공결정화된 형태(co-crystallized form)로, 하나 이상의 용매 분자와 함께 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있으며, 이 경우 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물(sesquihydrate), 삼수화물, 사수화물 등을 포함하는 수화물 및 상응하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물일 수 있는 반면, 다른 경우에, 본 발명의 화합물은 단순히 우발성(adventitious) 물을 보유하거나 물과 일부 우발성 용매와의 혼합물일 수 있다.
본원에 사용된 화학 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램은 ACD/Name 버전 9.07 소프트웨어 프로그램, ChemDraw Ultra 버전 11.0.1 및/또는 ChemDraw Ultra 버전 14.0 및/또는 ChemDraw Professional 16.0.0.82 소프트웨어 명명 프로그램(CambridgeSoft) 등을 사용한, I.U.P.A.C. 명명 시스템의 수정된 형태이다. 본원에 사용된 복잡한 화학명의 경우, 치환기는 그것이 부착되는 기에 앞서 명명된다. 예를 들어, 사이클로프로필에틸은 사이클로프로필 치환기를 갖는 에틸 골격(backbone)을 포함한다. 하기 설명된 것을 제외하고는, 원자가를 완성하기에 충분한 수소 원자에 결합된 것으로 가정되는 일부 탄소 원자를 제외하고 모든 결합은 본원의 화학 구조 다이어그램에서 식별된다.
본원에 개시된 발명은 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 생성물을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 생성물은 예를 들어 주로 효소적 과정으로 인한 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로 인해 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사 산물을 생성하기에 충분한 기간 동안 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 과정에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 일반적으로 본 발명의 방사성 표지된 화합물을 동물, 예컨대 랫트, 마우스, 기니피그, 원숭이 또는 인간에게 검출가능한 용량으로 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간을 허용하고, 그리고 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 그 전환 생성물을 단리함으로써 식별된다.
“안정한 화합물” 및 “안정한 구조”는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되고 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강력한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 “대상체”는 인간, 인간이 아닌 영장류, 포유동물, 랫트, 마우스, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이, 곤충 등일 수 있다. 대상체는 혈액암 또는 다른 질환이나 병태와 같은 암을 갖거나 가질 위험이 있는 것으로 의심될 수 있다. 다양한 암에 대한 진단 방법 및 암에 대한 임상적 서술은 당업자에게 공지되어 있다. 대상체는 또한 감염 또는 비정상적인 심혈관 기능이 있는 것으로 의심될 수 있다.
“포유류”는 인간 및 실험용 동물 및 가정용 펫트(pet)(예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼)와 같은 가축 및 야생동물 등과 같은 비-가축을 모두 포함한다.
“약학적 조성물”은 생물학적 활성 화합물을 포유동물, 예를 들어 인간에게 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 배지 및 본 발명의 화합물 제제를 지칭한다. 이러한 배지는 이를 위한 모든 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
“유효량”은 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 지칭한다. “치료적 유효량”은 원하는 치료 결과, 예컨대 종양 크기 감소, 수명 연장 또는 기대 수명 연장을 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 화합물의 치료적 유효량은 질환 상태, 연령, 성별 및 대상체의 체중, 및 대상체에서 원하는 반응을 이끌어내는 화합물의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 용량 요법을 조정할 수 있다. 치료적 유효량은 또한 치료적으로 유익한 효과가 화합물의 임의의 독성 또는 유해한 효과를 능가하는 양이다. “예방적 유효량”은 원하는 예방적 결과, 예컨대 종양 감소, 수명 연장, 기대 수명 연장 또는 전립선암의 거세 저항성 형태로의 진행 예방을 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방적 용량은 예방적 유효량이 치료적 유효량보다 적을 수 있도록 질환의 발병 전 또는 초기 단계에 대상체에서 사용된다.
본원에서 사용되는 “치료하는” 또는 “치료”는 관심 질환 또는 병태를 갖는 포유동물, 예를 들어 인간에서 관심 질환 또는 병태를 치료하는 것을 포괄하며, 다음을 포함한다(그러나 이에 제한되지 않음):
1. 특히 포유동물이 병태에 걸리기 쉽지만 아직 병태가 있는 것으로 진단되지 않은 경우, 포유동물에서 질환 또는 병태가 발생하는 것을 예방하는 것;
2. 질환 또는 병태를 억제하는 것, 즉 발병을 저지하는 것;
3. 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 즉 질환 또는 병태의 퇴행 유발(질환 또는 병태의 중증도 감소에서 질환 치료에 이르는 범위); 또는
4. 질환 또는 병태로 인한 증상을 완화시키는 것, 즉 기저 질환 또는 병태를 다루지 않고 통증을 완화시키는 것. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “질환” 및 “병태”는 상호교환적으로 사용될 수 있거나 또는 특정의 병 또는 병태가 공지된 원인인자를 가질 수 없다는 점에서(병인이 아직 밝혀지지 않았기 때문에) 상이할 수 있으며, 이에 따라 아직 질환으로 인식되지 않지만 바람직하지 않은 병태 또는 증후군으로만 인식되며, 임상의에 의해 다소 특이적 일련의 증상들은 확인되었음.
명세서 전반에 걸쳐, 용어 “약” 및/또는 “대략”은 수치 및/또는 범위와 함께 사용될 수 있다. 용어 “약”은 인용된 값에 가까운 값을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, “약 40[단위]”는 40의 ±25% 이내(예를 들어, 30 내지 50), ±20%, ±15%, ±10%, ±9%, ±8%, ±7%, ±6%, ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1%, ±1% 미만 또는 본원에서 임의의 다른 값 또는 값의 범위 이내를 의미할 수 있다. 또한, “약 [값] 미만” 또는 “약 [값] 초과”라는 문구는 본원에서 제공된 용어 “약”의 정의를 고려하여 이해되어야 한다. 용어 “약” 및 “대략”은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
특정 수량에 대해 수치 범위가 제공될 수 있다. 이들 범위는 그 안의 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 범위 “50 내지 80”은 그 안의 모든 가능한 범위(예를 들어, 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 60-70 등)를 포함한다. 또한, 주어진 범위 내의 모든 값은 이에 의해 포함되는 범위에 대한 종점일 수 있다(예를 들어, 범위 50-80은 55-80, 50-75 등과 같이 종점이 있는 범위를 포함한다).
하기는 본 발명의 화합물 및 간 질환 및 간의 이상 병태를 치료하는 방법과 관련된 다양한 개념 및 구현예에 대한 보다 상세한 설명이다. 개시된 개념이 임의의 특정 방식의 구현으로 제한되지 않기 때문에, 상기에서 제시되고 하기에서 더 상세히 논의되는 다양한 개념은 임의의 다양한 방식으로 구현될 수 있음을 이해해야 한다. 특이적 구현 및 응용의 실시예는 주로 예시 목적으로 제공된다.
화합물 및 조성물
다양한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (A1), 화학식 (A2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00033
여기서:
L은 알킬렌, 알케닐렌, 임의로 치환된 알킬렌-S-, 임의로 치환된 알킬렌-O-, 임의로 치환된 -알킬렌-(NR5)-, 임의로 치환된
Figure pct00034
, 임의로 치환된
Figure pct00035
, 임의로 치환된
Figure pct00036
, 임의로 치환된
Figure pct00037
, 임의로 치환된
Figure pct00038
, 임의로 치환된
Figure pct00039
, 임의로 치환된
Figure pct00040
및
Figure pct00041
로부터 선택된 링커이고;
T는 CR1 또는 N이고;
U는 S, S(O)2 또는 NH이고;
V는 H, OH, NR2N3 또는 V 및 Y1은 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐 고리를 형성하고;
W는 CH 또는 N이고;
X는 O, S, NR6, -CH=CH- 또는 -CH=N-이고;
여기서:
W가 CH인 경우, T는 N이고 X는 O, S 또는 NR6이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 H, OH, O-알킬, 알킬 또는 카르보사이클릴이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알킬렌아릴 또는 -C(O)알킬이고;
R4는 각각 임의로 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 H, 알킬, -C(O)알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고;
R6은 H, 알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴, 알킬렌아릴, -C(O)알킬 또는 -C(O)O알킬렌아릴이고;
R7은 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0, 1 또는 2이고; 그리고
n은 1, 2 또는 3이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (A1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00042
여기서 L, T, U, V, W, X, Y1, Y2 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (A2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00043
여기서 L, T, U, V, W, X, Y1, Y2 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알킬렌-(NR5)-,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
또는
Figure pct00051
이다. 일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된 알킬렌, 알킬렌-(NR5)-,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
이다. 화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알킬렌-(NR5)-,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
또는
Figure pct00062
이다. 일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된 알킬렌-(NR5)-,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
또는
Figure pct00066
이다. 일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된 알킬렌-(NR5)-,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
또는
Figure pct00072
이다. 일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된 알킬렌-(NR5)-,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
또는
Figure pct00077
이다. 일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된 알킬렌-(NR5)-,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
또는
Figure pct00080
이다. 일부 구현예에서, L은 알케닐렌, 알킬렌-(NR5)-, 임의로 치환된
Figure pct00081
, 임의로 치환된
Figure pct00082
, 임의로 치환된
Figure pct00083
또는 임의로 치환된
Figure pct00084
이다. 일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된 알킬렌-(NR5)-,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
또는
Figure pct00088
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct00089
, 임의로 치환된
Figure pct00090
, 임의로 치환된
Figure pct00091
또는 임의로 치환된
Figure pct00092
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct00093
, 임의로 치환된
Figure pct00094
또는 임의로 치환된
Figure pct00095
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct00096
, 임의로 치환된
Figure pct00097
또는 임의로 치환된
Figure pct00098
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct00099
또는 임의로 치환된
Figure pct00100
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct00101
또는 임의로 치환된
Figure pct00102
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct00103
이다. 다른 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct00104
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct00105
이다. 또 다른 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct00106
이다. 일부 구현예에서, L은
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
또는
Figure pct00110
이다. 일부 구현예에서, L은
Figure pct00111
,
Figure pct00112
또는
Figure pct00113
이다. 일부 구현예에서, L은
Figure pct00114
또는
Figure pct00115
이다. 일부 구현예에서, L은
Figure pct00116
이다. 다른 구현예에서, L은
Figure pct00117
이다. 또 다른 구현예에서, L은
Figure pct00118
이다. 일부 구현예에서, m은 0이고 n은 1이다. 일부 구현예에서, m은 0이고 n은 2이다. 다른 구현예에서, m은 1이고 n은 1이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, 임의로 치환된
Figure pct00119
는
Figure pct00120
또는
Figure pct00121
이고,
여기서:
R5는 H, 알킬, -C(O)알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-5알킬, C3-6카르보사이클릴, 알킬렌-C3-6카르보사이클릴, 아릴, 알킬렌아릴 또는 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 2개의 -C1-5알킬은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6카르보사이클릴을 형성하고; 그리고
m은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, R5는 H, 메틸 또는 -C(O)Me이다. 일부 구현예에서, R5는 H이다. 일부 구현예에서, R5a는 알킬 또는 카르보사이클릴이고 R5b는 H이다.
일부 구현예에서, L이
Figure pct00122
또는
Figure pct00123
인 경우, R5 및 R5a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, L이
Figure pct00124
또는
Figure pct00125
인 경우, R5 및 R5a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는
Figure pct00126
또는
Figure pct00127
이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서,
Figure pct00128
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
및
Figure pct00155
, 여기서 R5c는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 알콕시이다. 일부 구현예에서, R5c는 페닐 고리의 파라 위치에 있다.
일부 구현예에서,
Figure pct00156
는
Figure pct00157
또는
Figure pct00158
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서,
Figure pct00159
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
및
Figure pct00167
.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, 임의로 치환된
Figure pct00168
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
및
Figure pct00187
, 여기서 R5c는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 알콕시이다. 일부 구현예에서, R5c는 페닐 고리의 파라 위치에 있다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, 임의로 치환된
Figure pct00188
는
Figure pct00189
이고,
여기서:
R5는 H, 알킬, -C(O)알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고; 그리고
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-5알킬, C3-6카르보사이클릴, 알킬렌-C3-6카르보사이클릴, 아릴, 알킬렌아릴 또는 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 2개의 -C1-5알킬은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6카르보사이클릴을 형성한다.
일부 구현예에서, R5는 H, 메틸 또는 -C(O)Me이다. 일부 구현예에서, R5는 H이고, R5a는 알킬 또는 카르보사이클릴이고, R5b는 H이다. 일부 구현예에서, R5는 H이고, R5a는 알킬이고, R5b는 H이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00190
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
및
Figure pct00202
.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, L은 알킬렌을 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C1-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C1-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C1-2알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C2-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C2-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C3-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, L이 알킬렌을 포함하는 경우, 알킬렌은 C1-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C1-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C1-2알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C2-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C2-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C3-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 각각 임의로 치환된 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 각각 임의로 치환된 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 메틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 에틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 프로필렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 메틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 에틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 프로필렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 부틸렌이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, L은 알킬렌-(NR5)-이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 에틸렌이다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 에틸렌은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00203
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
및
Figure pct00229
.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, L은 알킬렌-(NR5)-이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 프로필렌이다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 프로필렌은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00230
,
Figure pct00231
또는
Figure pct00232
.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, L은 알케닐렌을 포함한다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 임의로 치환된 C2 -4알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 임의로 치환된 C2-3알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 임의로 치환된 C3-4알케닐렌이다. 일부 구현예에서, L이 알케닐렌을 포함하는 경우, 알케닐렌은 C2-4알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 C2-3알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 C3-4알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 각각 임의로 치환된 에테닐렌, 프로페닐렌 또는 부테닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 임의로 치환된 에테닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 임의로 치환된 프로페닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 임의로 치환된 부테닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 에테닐렌, 프로페닐렌 또는 부테닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 에테닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 프로페닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 부테닐렌이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 옥소, 할로겐, C1-5알킬, C3-6카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌아릴 및 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 옥소, C1-5알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 옥소 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 옥소이다. 다른 구현예에서, 임의의 치환기는 C1 -5알킬이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 다른 구현예에서, C1-5알킬은 메틸이다. 일부 구현예에서, C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, 알킬렌카르보사이클릴은 메틸렌사이클로프로필 또는 메틸렌사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 알킬렌아릴은 메틸렌페닐이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, m은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 0 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, n은 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 1 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, m은 0이고 n은 1이다. 다른 구현예에서, m은 1이고 n은 1이다. 또 다른 구현예에서, m은 0이고 n은 2이다. 또 다른 구현예에서, m은 2이고 n은 1이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, T는 N이다. 다른 구현예에서, T는 CR1이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, U는 S이다. 다른 구현예에서, U는 NH이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, V는 H, OH, NR2N3 또는 N=CR2R3이다. 화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, V는 H, OH 또는 NR2N3이다. 일부 구현예에서, V 및 Y1은 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, V는 NR2N3이다. 다른 구현예에서, V는 OH이다. 일부 구현예에서, V는 H이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, W는 N이다. 다른 구현예에서, W는 CH이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, X는 O, S 또는 NR6이다. 일부 구현예에서, X는 O 또는 NR6이다. 일부 구현예에서, X는 NR6이다. 일부 구현예에서, X는 O이다. 일부 구현예에서, X는 S이다. 일부 구현예에서, X는 -CH=CH- 또는 -CH=N-이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, Y1 또는 Y2는 N이다. 일부 구현예에서, Y1 및 Y2는 모두 N이다. 일부 구현예에서, Y1은 N이고 Y2는 CH이다. 일부 구현예에서, Y1은 CH이고 Y2는 N이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, U는 S이고, W는 N이고, X는 NR6이다. 특정 구현예에서, V는 NR2NR3이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, U는 S이고, W는 N이고, X는 NR6이다. 특정 구현예에서, Y1 및 Y2는 각각 N이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, U는 S이고, W는 N이고, X는 NR6이다. 특정 구현예에서, V는 NR2NR3이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, U는 S이고, W는 N이고, X는 NR6이고, Y1 및 Y2는 각각 N이다. 특정 구현예에서, V는 NR2NR3이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, U는 S이고, W는 N이고, X는 NR6이고, V는 NR2NR3이다. 특정 구현예에서, Y1 및 Y2는 각각 N이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, W가 CH인 경우, T는 N이고, U는 S이고, V는 H 또는 NR2R3이고, X는 NR6이다. 특정 구현예에서, Y1 및 Y2는 각각 N이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, R1은 H, OH 또는 C1-5알킬이다. 다른 구현예에서, R1은 H이다. 일부 구현예에서, R1은 OH이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소아밀 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, R2 및 R3은 독립적으로 H, -C1-5알킬, -CH2Ph 또는 -C(O)(C-1-5알킬)이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은 독립적으로 H, -C1-5알킬, -CH2Ph 또는 -C(O)(CH3)이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3 중 하나는 H이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은 H이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3 중 하나는 -C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3 중 하나는 -CH2Ph이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3 중 하나는 -C(O)(CH3)이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, R4는 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 임의로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 옥신돌릴, 이사티닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐이다. 일부 구현예에서, 아릴은 6- 내지 12-원 아릴이고 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴은 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴 또는 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐 또는 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴은 인돌리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐이다.
일부 구현예에서, R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 H, 할로겐, 알킬, 알켄, 알킨, 할로알킬, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, OH, O-알킬, O-할로알킬, O-카르보사이클릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O알킬렌아릴, -C(O)O아릴, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2NH(알킬)2, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, -N(H)SO2알킬, -N(H)SO2아릴 또는 -CN으로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 H, 할로겐, -C1-5알킬, -CF3, -OH, -O(C1-5알킬), -OCF3, -OSO2Me, -COOH, -C(O)OMe 또는 -SO-2Me로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, 아릴은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 임의로 치환된 피리디닐이다. 특정 구현예에서, 임의로 치환된 피리디닐은
Figure pct00233
,
Figure pct00234
및
Figure pct00235
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 임의로 치환된 피리미디닐이다. 특정 구현예에서, 임의로 치환된 피리미디닐은
Figure pct00236
이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 알킬, -OH, -O알킬, -CO2H 또는 -CO2알킬이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 아릴이다:
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
및
Figure pct00253
.
일부 구현예에서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴이다:
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
.
일부 구현예에서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
및
Figure pct00287
, 여기서 p는 0-3의 정수이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, -OH, -O알킬, -N(알킬) 2, -CO 2 H, -CO 2 알킬 또는 -CN이다.
일부 구현예에서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
및
Figure pct00295
,
여기서:
각각의 R8은 독립적으로 할로겐, C1-5알킬, -OH, -OC1-5알킬, -COOH 또는 -CO2C1-5알킬이고; 그리고
p는 0-3의 정수이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, R4는 카르보사이클릴이다. 일부 구현예에서, 카르보사이클릴은 임의로 치환된 C3-6카르보사이클릴이다. 일부 구현예에서, 카르보사이클릴은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 카르보사이클릴은 사이클로헥실이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, R4는 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, R5는 H, C1-5-알킬, -C(O)C1-4알킬, C3-6-카르보사이클릴, -CH2-아릴 또는 CH2-(C3-6카르보사이클릴)이다. 일부 구현예에서, R5는 H, C1-5-알킬, -C(O)Me 또는 C3-6-카르보사이클릴이다. 일부 구현예에서, R5는 H 또는 C1-5-알킬이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, C3-6카르보사이클릴은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, R5는 H, Me 또는 -C(O)Me이다. 일부 구현예에서, R5는 H, Me 또는 CH2Ph이다. 일부 구현예에서, R5는 H이다. 일부 구현예에서, R5는 Me이다. 일부 구현예에서, R5는 -C(O)Me이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, R6은 H, C1-5알킬, CH2아릴 또는 CH2-(C3-6카르보사이클릴)이다. 일부 구현예에서, R6은 H, C1-5알킬 또는 CH2Ph이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R6은 H이다.
화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, R7은 C3-6카르보사이클릴, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R7은 C3-6카르보사이클릴이다. 일부 구현예에서, C3-6카르보사이클릴은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, R7은 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 5- 내지 6-원 헤테로아릴은
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
및
Figure pct00301
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X1은 NR6, S 또는 O이고, R6은 H 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 5-원 헤테로아릴은
Figure pct00302
및
Figure pct00303
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X1은 NR6, S 또는 O이다. 일부 구현예에서, 5-원 헤테로아릴은
Figure pct00304
및
Figure pct00305
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R7은 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, -OH, -O알킬, -N(알킬)2, -CO2H, -CO2알킬 또는 -CN이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OH, -O알킬, -O할로알킬 또는 -CO2H이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 알킬, -OH, -O알킬 또는 -CO2H이다.
일부 구현예에서, 하기 중 하나에 따른 구조를 갖는 화학식 (A1) 또는 화학식 (A2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 수화물 또는 용매화물:
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
.
일부 구현예에서, 화학식 (A1) 또는 화학식 (A2)의 화합물은 하기 표 2, 표 3 또는 표 4에 제시된 화합물이다.
일부 구현예에서, 화학식 (A2)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물이다.
다양한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (X)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00349
여기서:
L은 알킬렌, 알케닐렌, 임의로 치환된 알킬렌-S-, 임의로 치환된 알킬렌-O-, 임의로 치환된 -알킬렌-(NR5)-, 임의로 치환된
Figure pct00350
, 임의로 치환된
Figure pct00351
, 임의로 치환된
Figure pct00352
, 임의로 치환된
Figure pct00353
, 임의로 치환된
Figure pct00354
,
Figure pct00355
, 임의로 치환된
Figure pct00356
및
Figure pct00357
로부터 선택된 링커이고;
U는 S, S(O)2 또는 NH이고;
V는 OH, NR2N3 또는 V 및 Y1은 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐 고리를 형성하고;
W는 CH 또는 N이고;
X는 O, S, NR6, -CH=CH- 또는 -CH=N-이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 H, OH, O-알킬, 알킬 또는 카르보사이클릴이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알킬렌아릴 또는 -C(O)알킬이고;
R4는 각각 임의로 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 H, 알킬, -C(O)알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고;
R6은 H, 알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴, 알킬렌아릴, -C(O)알킬 또는 -C(O)O알킬렌아릴이고;
R7은 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0, 1 또는 2이고; 그리고
n은 1, 2 또는 3이다.
다양한 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (X)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00358
여기서:
L은 알킬렌, 알케닐렌, 임의로 치환된 알킬렌-S-, 임의로 치환된 알킬렌-O-, 임의로 치환된 -알킬렌-(NR5)-, 임의로 치환된
Figure pct00359
, 임의로 치환된
Figure pct00360
, 임의로 치환된
Figure pct00361
, 임의로 치환된
Figure pct00362
, 임의로 치환된
Figure pct00363
,
Figure pct00364
, 임의로 치환된
Figure pct00365
및
Figure pct00366
로부터 선택된 링커이고;
U는 S, S(O)2 또는 NH이고;
V는 OH, NR2N3 또는 V 및 Y1은 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐 고리를 형성하고;
W는 CH 또는 N이고;
X는 O, S, NR6, -CH=CH- 또는 -CH=N-이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 H, OH, O-알킬, 알킬 또는 카르보사이클릴이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알킬렌아릴 또는 -C(O)알킬이고;
R4는 각각 임의로 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 H, 알킬, -C(O)알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고;
R6은 H, 알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴, 알킬렌아릴, -C(O)알킬 또는 -C(O)O알킬렌아릴이고;
R7은 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0, 1 또는 2이고; 그리고
n은 1, 2 또는 3이고,
단, 화학식 (X)의 화합물은 하기 중 하나 이상이 아니다:
Figure pct00367
, 여기서:
(a) R2는 H 및 R4는
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
또는
Figure pct00403
; 또는
(b) R2는 Me 및 R4는
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
또는
Figure pct00409
; 또는
(c) R2는 Et 및 R4는
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
또는
Figure pct00414
; 또는
(d) R2는 n Pr, C(O)Me 또는 CO2 nBu 및 R4는
Figure pct00415
; 또는
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
또는
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
또는
Figure pct00440
.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알킬렌-(NR5)-,
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
또는
Figure pct00448
이다. 일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된 알킬렌, 알킬렌-(NR5)-,
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
,
Figure pct00454
또는
Figure pct00455
이다. 화학식 (A1) 및 화학식 (A2)의 일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알킬렌-(NR5)-,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
,
Figure pct00458
또는
Figure pct00459
이다. 일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된 알킬렌-(NR5)-,
Figure pct00460
,
Figure pct00461
,
Figure pct00462
또는
Figure pct00463
이다. 일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된 알킬렌-(NR5)-,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
,
Figure pct00467
,
Figure pct00468
또는
Figure pct00469
이다. 일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된 알킬렌-(NR5)-,
Figure pct00470
,
Figure pct00471
,
Figure pct00472
,
Figure pct00473
또는
Figure pct00474
이다. 일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된 알킬렌-(NR5)-,
Figure pct00475
,
Figure pct00476
또는
Figure pct00477
이다. 일부 구현예에서, L은 알케닐렌, 알킬렌-(NR5)-, 임의로 치환된
Figure pct00478
, 임의로 치환된
Figure pct00479
, 임의로 치환된
Figure pct00480
또는 임의로 치환된
Figure pct00481
이다. 일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된 알킬렌-(NR5)-,
Figure pct00482
,
Figure pct00483
,
Figure pct00484
또는
Figure pct00485
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct00486
, 임의로 치환된
Figure pct00487
, 임의로 치환된
Figure pct00488
또는 임의로 치환된
Figure pct00489
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct00490
, 임의로 치환된
Figure pct00491
또는 임의로 치환된
Figure pct00492
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct00493
, 임의로 치환된
Figure pct00494
또는 임의로 치환된
Figure pct00495
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct00496
또는 임의로 치환된
Figure pct00497
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct00498
또는 임의로 치환된
Figure pct00499
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct00500
이다. 다른 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct00501
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct00502
이다. 또 다른 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct00503
이다. 일부 구현예에서, L은
Figure pct00504
,
Figure pct00505
,
Figure pct00506
또는
Figure pct00507
이다. 일부 구현예에서, L은
Figure pct00508
,
Figure pct00509
또는
Figure pct00510
이다. 일부 구현예에서, L은
Figure pct00511
또는
Figure pct00512
이다. 일부 구현예에서, L은
Figure pct00513
이다. 다른 구현예에서, L은
Figure pct00514
이다. 또 다른 구현예에서, L은
Figure pct00515
이다. 일부 구현예에서, m은 0이고 n은 1이다. 일부 구현예에서, m은 0이고 n은 2이다. 다른 구현예에서, m은 1이고 n은 1이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, 임의로 치환된
Figure pct00516
는
Figure pct00517
또는
Figure pct00518
이고,
여기서:
R5는 H, 알킬, -C(O)알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-5알킬, C3-6카르보사이클릴, 알킬렌-C3-6카르보사이클릴, 아릴, 알킬렌아릴 또는 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 2개의 -C1-5알킬은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6카르보사이클릴을 형성하고; 그리고
m은 0 또는 1이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, 임의로 치환된
Figure pct00519
는
Figure pct00520
또는
Figure pct00521
이고,
여기서:
R5는 H, 메틸 또는 -C(O)Me이고;
R5a는 알킬 또는 카르보사이클릴이고; 그리고
R5b는 H이고,
여기서 2개의 -C1-5알킬은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6카르보사이클릴을 형성하고; 그리고
m은 0 또는 1이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, 임의로 치환된
Figure pct00522
는
Figure pct00523
이고,
여기서:
R5는 H 또는 메틸이고;
R5a는 플루오로 또는 알킬이고; 그리고
R5b는 H이고,
여기서 2개의 -C1-5알킬은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6카르보사이클릴을 형성하고; 그리고
m은 0이다.
일부 구현예에서, L이
Figure pct00524
또는
Figure pct00525
인 경우, R5 및 R5a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, L이
Figure pct00526
또는
Figure pct00527
인 경우, R5 및 R5a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는
Figure pct00528
또는
Figure pct00529
이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서,
Figure pct00530
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00531
,
Figure pct00532
,
Figure pct00533
,
Figure pct00534
,
Figure pct00535
,
Figure pct00536
,
Figure pct00537
,
Figure pct00538
,
Figure pct00539
,
Figure pct00540
,
Figure pct00541
,
Figure pct00542
,
Figure pct00543
,
Figure pct00544
,
Figure pct00545
,
Figure pct00546
,
Figure pct00547
,
Figure pct00548
,
Figure pct00549
,
Figure pct00550
,
Figure pct00551
,
Figure pct00552
,
Figure pct00553
,
Figure pct00554
,
Figure pct00555
,
Figure pct00556
및
Figure pct00557
, 여기서 R5c는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 알콕시이다. 일부 구현예에서, R5c는 페닐 고리의 파라 위치에 있다.
일부 구현예에서,
Figure pct00558
는
Figure pct00559
또는
Figure pct00560
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서,
Figure pct00561
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00562
,
Figure pct00563
,
Figure pct00564
,
Figure pct00565
,
Figure pct00566
,
Figure pct00567
,
Figure pct00568
및
Figure pct00569
.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, 임의로 치환된
Figure pct00570
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00571
,
Figure pct00572
,
Figure pct00573
,
Figure pct00574
,
Figure pct00575
,
Figure pct00576
,
Figure pct00577
,
Figure pct00578
,
Figure pct00579
,
Figure pct00580
,
Figure pct00581
,
Figure pct00582
,
Figure pct00583
,
Figure pct00584
,
Figure pct00585
,
Figure pct00586
,
Figure pct00587
,
Figure pct00588
및
Figure pct00589
, 여기서 R5c는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 알콕시이다. 일부 구현예에서, R5c는 페닐 고리의 파라 위치에 있다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, 임의로 치환된
Figure pct00590
는
Figure pct00591
이고,
여기서:
R5는 H, 알킬, -C(O)알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고; 그리고
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-5알킬, C3-6카르보사이클릴, 알킬렌-C3-6카르보사이클릴, 아릴, 알킬렌아릴 또는 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 2개의 -C1-5알킬은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6카르보사이클릴을 형성한다.
일부 구현예에서, R5는 H, 메틸 또는 -C(O)Me이다. 일부 구현예에서, R5는 H이고, R5a는 알킬 또는 카르보사이클릴이고, R5b는 H이다. 일부 구현예에서, R5는 H이고, R5a는 알킬이고, R5b는 H이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00592
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00593
,
Figure pct00594
,
Figure pct00595
,
Figure pct00596
,
Figure pct00597
,
Figure pct00598
,
Figure pct00599
,
Figure pct00600
,
Figure pct00601
,
Figure pct00602
,
Figure pct00603
및
Figure pct00604
.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, L이 알킬렌을 포함하는 경우, 알킬렌은 임의로 치환된 C1-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C1-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C1-2알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C2-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C2-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C3-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, L이 알킬렌을 포함하는 경우, 알킬렌은 C1-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C1-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C1-2알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C2-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C2-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C3-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 각각 임의로 치환된 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 각각 임의로 치환된 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 메틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 에틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 프로필렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 메틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 에틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 프로필렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 부틸렌이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, L은 알킬렌-(NR5)-이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 에틸렌이다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 에틸렌은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00605
,
Figure pct00606
,
Figure pct00607
,
Figure pct00608
,
Figure pct00609
,
Figure pct00610
,
Figure pct00611
,
Figure pct00612
,
Figure pct00613
,
Figure pct00614
,
Figure pct00615
,
Figure pct00616
,
Figure pct00617
,
Figure pct00618
,
Figure pct00619
,
Figure pct00620
,
Figure pct00621
,
Figure pct00622
,
Figure pct00623
,
Figure pct00624
,
Figure pct00625
,
Figure pct00626
,
Figure pct00627
,
Figure pct00628
,
Figure pct00629
,
Figure pct00630
및
Figure pct00631
.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, L은 알킬렌-(NR5)-이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 프로필렌이다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 프로필렌은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00632
,
Figure pct00633
또는
Figure pct00634
.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, L이 알케닐렌을 포함하는 경우, 알케닐렌은 임의로 치환된 C2-4알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 임의로 치환된 C2-3알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 임의로 치환된 C3-4알케닐렌이다. 일부 구현예에서, L이 알케닐렌을 포함하는 경우, 알케닐렌은 C2-4알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 C2-3알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 C3-4알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 각각 임의로 치환된 에테닐렌, 프로페닐렌 또는 부테닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 임의로 치환된 에테닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 임의로 치환된 프로페닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 임의로 치환된 부테닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 에테닐렌, 프로페닐렌 또는 부테닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 에테닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 프로페닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 부테닐렌이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 옥소, 할로겐, C1-5알킬, C3-6카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌아릴 및 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 옥소, C1 -5알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 옥소 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 옥소이다. 다른 구현예에서, 임의의 치환기는 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 다른 구현예에서, C1-5알킬은 메틸이다. 일부 구현예에서, C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, 알킬렌카르보사이클릴은 메틸렌사이클로프로필 또는 메틸렌사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 알킬렌아릴은 메틸렌페닐이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, m은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 0 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, n은 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 1 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서 n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, m은 0이고 n은 1이다. 다른 구현예에서, m은 1이고 n은 1이다. 또 다른 구현예에서, m은 0이고 n은 2이다. 또 다른 구현예에서, m은 2이고 n은 1이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, U는 S이다. 다른 구현예에서, U는 NH이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, V는 H, OH, NR2N3 또는 N=CR2R3이다. 화학식 (X)의 일부 구현예에서, V는 H, OH 또는 NR2N3이다. 일부 구현예에서, V 및 Y1은 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, V는 NR2N3이다. 다른 구현예에서, V는 OH이다. 일부 구현예에서, V는 H이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, W는 N이다. 다른 구현예에서, W는 CH이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, X는 O, S 또는 NR6이다. 일부 구현예에서, X는 O 또는 NR6이다. 일부 구현예에서, X는 NR6이다. 일부 구현예에서, X는 O이다. 일부 구현예에서, X는 S이다. 일부 구현예에서, X는 -CH=CH- 또는 -CH=N-이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, Y1 또는 Y2는 N이다. 일부 구현예에서, Y1 및 Y2는 모두 N이다. 일부 구현예에서, Y1은 N이고 Y2는 CH이다. 일부 구현예에서, Y1은 CH이고 Y2는 N이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, U는 S이고, W는 N이고, X는 NR6이다. 특정 구현예에서, V는 NR2NR3이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, U는 S이고, W는 N이고, X는 NR6이다. 특정 구현예에서, Y1 및 Y2는 각각 N이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, U는 S이고, W는 N이고, X는 NR6이다. 특정 구현예에서, V는 NR2NR3이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, U는 S이고, W는 N이고, X는 NR6이고, Y1 및 Y2는 각각 N이다. 특정 구현예에서, V는 NR2NR3이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, U는 S이고, W는 N이고, X는 NR6이고, V는 NR2NR3이다. 특정 구현예에서, Y1 및 Y2는 각각 N이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, R1은 H, OH 또는 C1-5알킬이다. 다른 구현예에서, R1은 H이다. 일부 구현예에서, R1은 OH이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소아밀 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, R2 및 R3은 독립적으로 H, -C1-5알킬, -CH2Ph 또는 -C(O)(C1-5-알킬)이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은 독립적으로 H, -C1-5알킬, -CH2Ph 또는 -C(O)(CH3)이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3 중 하나는 H이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은 H이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3 중 하나는 -C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3 중 하나는 -CH2Ph이다. 일부 구현예에서, R2 및 R3 중 하나는 -C(O)(CH3)이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, R4는 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 임의로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 옥신돌릴, 이사티닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐이다. 일부 구현예에서, 아릴은 6- 내지 12-원 아릴이고 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴은 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴 또는 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐 또는 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴은 인돌리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 H, 할로겐, 알킬, 알켄, 알킨, 할로알킬, 카르보사이클릴, OH, O-알킬, O-할로알킬, O-카르보사이클릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O알킬렌아릴, -C(O)O아릴, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2NH(알킬)2, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, -N(H)SO2알킬, -N(H)SO2아릴 또는 -CN으로 임의로 치환된다. 다른 구현예에서, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 H, 할로겐, -C1-5알킬, CF3, -OH, -O(C1-5알킬), -OCF3, -OSO2Me, -COOH, -C(O)OMe 또는 -SO-2Me로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, 아릴은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 임의로 치환된 피리디닐이다. 특정 구현예에서, 임의로 치환된 피리디닐은
Figure pct00635
,
Figure pct00636
및
Figure pct00637
으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 임의로 치환된 피리미디닐이다. 특정 구현예에서, 임의로 치환된 피리미디닐은
Figure pct00638
이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 알킬, -OH, -O알킬, -CO2H 또는 -CO2알킬이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 아릴이다:
Figure pct00639
,
Figure pct00640
,
Figure pct00641
,
Figure pct00642
,
Figure pct00643
,
Figure pct00644
,
Figure pct00645
,
Figure pct00646
,
Figure pct00647
,
Figure pct00648
,
Figure pct00649
,
Figure pct00650
,
Figure pct00651
,
Figure pct00652
,
Figure pct00653
,
Figure pct00654
및
Figure pct00655
.
일부 구현예에서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴이다:
Figure pct00656
,
Figure pct00657
,
Figure pct00658
,
Figure pct00659
,
Figure pct00660
,
Figure pct00661
,
Figure pct00662
,
Figure pct00663
,
Figure pct00664
,
Figure pct00665
,
Figure pct00666
,
Figure pct00667
,
Figure pct00668
,
Figure pct00669
,
Figure pct00670
,
Figure pct00671
,
Figure pct00672
,
Figure pct00673
,
Figure pct00674
,
Figure pct00675
,
Figure pct00676
,
Figure pct00677
,
Figure pct00678
.
일부 구현예에서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00679
,
Figure pct00680
,
Figure pct00681
,
Figure pct00682
,
Figure pct00683
,
Figure pct00684
,
Figure pct00685
,
Figure pct00686
,
Figure pct00687
,
Figure pct00688
및
Figure pct00689
, 여기서 p는 0-3의 정수이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, -OH, -O알킬, -N(알킬)2, -CO2H, -CO2알킬 또는 -CN이다.
일부 구현예에서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00690
,
Figure pct00691
,
Figure pct00692
,
Figure pct00693
,
Figure pct00694
,
Figure pct00695
,
Figure pct00696
및
Figure pct00697
,
여기서:
각각의 R8은 독립적으로 할로겐, C1-5알킬, -OH, -OC1-5알킬, -COOH 또는 -CO2C1-5알킬이고; 그리고
p는 0-3의 정수이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, R4는 카르보사이클릴이다. 일부 구현예에서, 카르보사이클릴은 임의로 치환된 C3-6카르보사이클릴이다. 일부 구현예에서, 카르보사이클릴은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 카르보사이클릴은 사이클로헥실이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, R4는 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, R5는 H, -C(O)C1-5-알킬, C1-5-알킬, C3-6카르보사이클릴, -CH2-아릴 또는 CH2-(C3-6카르보사이클릴)이다. 일부 구현예에서, R5는 H, -C(O)C1-5-알킬, C1-5-알킬, C3-6-카르보사이클릴이다. 일부 구현예에서, R5는 H, -C(O)C1-5-알킬 또는 C1-5-알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 H 또는 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, C1-5-알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, C3-6-카르보사이클릴은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, R5는 H, Me 또는 CH2Ph이다. 일부 구현예에서, R5는 H이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, R6은 H, C1-5알킬, CH2아릴 또는 CH2-(C3-6카르보사이클릴)이다. 일부 구현예에서, R6은 H, C1-5알킬 또는 CH2Ph이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R6은 H이다.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, R7은 C3-6카르보사이클릴, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R7은 C3-6카르보사이클릴이다. 일부 구현예에서, C3-6-카르보사이클릴은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, R7은 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 5- 내지 6-원 헤테로아릴은
Figure pct00698
,
Figure pct00699
,
Figure pct00700
,
Figure pct00701
,
Figure pct00702
및
Figure pct00703
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X1은 NR6, S 또는 O이고 R6은 H 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 5-원 헤테로아릴은
Figure pct00704
및
Figure pct00705
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X1은 NR6, S 또는 O이다. 일부 구현예에서, 5-원 헤테로아릴은
Figure pct00706
및
Figure pct00707
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R7은 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, -OH, -O알킬, -N(알킬)2, -CO2H, -CO2알킬 또는 -CN이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OH, -O알킬, -O할로알킬 또는 -CO2H이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 알킬, -OH, -O알킬 또는 -CO2H이다.
일부 구현예에서, 하기 중 하나에 따른 구조를 갖는 화학식 (X)의 화합물:
Figure pct00708
,
Figure pct00709
,
Figure pct00710
,
Figure pct00711
,
Figure pct00712
,
Figure pct00713
,
Figure pct00714
,
Figure pct00715
,
Figure pct00716
,
Figure pct00717
,
Figure pct00718
,
Figure pct00719
,
Figure pct00720
,
Figure pct00721
,
Figure pct00722
,
Figure pct00723
,
Figure pct00724
,
Figure pct00725
,
Figure pct00726
,
Figure pct00727
,
Figure pct00728
,
Figure pct00729
,
Figure pct00730
,
Figure pct00731
,
Figure pct00732
,
Figure pct00733
,
Figure pct00734
,
Figure pct00735
,
Figure pct00736
,
Figure pct00737
,
Figure pct00738
,
Figure pct00739
,
Figure pct00740
,
Figure pct00741
,
Figure pct00742
,
Figure pct00743
,
Figure pct00744
,
Figure pct00745
,
Figure pct00746
,
Figure pct00747
,
Figure pct00748
,
Figure pct00749
,
Figure pct00750
,
Figure pct00751
,
Figure pct00752
,
Figure pct00753
,
Figure pct00754
,
Figure pct00755
,
Figure pct00756
,
Figure pct00757
,
Figure pct00758
,
Figure pct00759
,
Figure pct00760
,
Figure pct00761
,
Figure pct00762
,
Figure pct00763
,
Figure pct00764
,
Figure pct00765
,
Figure pct00766
,
Figure pct00767
,
Figure pct00768
,
Figure pct00769
,
Figure pct00770
,
Figure pct00771
,
Figure pct00772
,
Figure pct00773
,
Figure pct00774
,
Figure pct00775
,
Figure pct00776
,
Figure pct00777
,
Figure pct00778
,
Figure pct00779
,
Figure pct00780
,
Figure pct00781
,
Figure pct00782
,
Figure pct00783
,
Figure pct00784
,
Figure pct00785
,
Figure pct00786
, ,
Figure pct00787
,
Figure pct00788
,
Figure pct00789
,
Figure pct00790
,
Figure pct00791
,
Figure pct00792
,
Figure pct00793
,
Figure pct00794
,
Figure pct00795
,
Figure pct00796
,
Figure pct00797
,
Figure pct00798
,
Figure pct00799
,
Figure pct00800
,
Figure pct00801
,
Figure pct00802
,
Figure pct00803
,
Figure pct00804
,
Figure pct00805
,
Figure pct00806
,
Figure pct00807
,
Figure pct00808
,
Figure pct00809
,
Figure pct00810
,
Figure pct00811
,
Figure pct00812
,
Figure pct00813
,
Figure pct00814
,
Figure pct00815
,
Figure pct00816
,
Figure pct00817
,
Figure pct00818
,
Figure pct00819
,
Figure pct00820
,
Figure pct00821
,
Figure pct00822
,
Figure pct00823
,
Figure pct00824
,
Figure pct00825
,
Figure pct00826
,
Figure pct00827
,
Figure pct00828
,
Figure pct00829
,
Figure pct00830
,
Figure pct00831
,
Figure pct00832
,
Figure pct00833
,
Figure pct00834
,
Figure pct00835
,
Figure pct00836
,
Figure pct00837
,
Figure pct00838
,
Figure pct00839
,
Figure pct00840
,
Figure pct00841
,
Figure pct00842
,
Figure pct00843
,
Figure pct00844
,
Figure pct00845
,
Figure pct00846
,
Figure pct00847
,
Figure pct00848
,
Figure pct00849
,
Figure pct00850
,
Figure pct00851
,
Figure pct00852
,
Figure pct00853
,
Figure pct00854
,
Figure pct00855
,
Figure pct00856
,
Figure pct00857
,
Figure pct00858
,
Figure pct00859
,
Figure pct00860
,
Figure pct00861
,
Figure pct00862
,
Figure pct00863
또는
Figure pct00864
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 수화물 또는 용매화물.
일부 구현예에서, 하기 중 하나에 따른 구조를 갖는 화학식 (X)의 화합물:
Figure pct00865
,
Figure pct00866
,
Figure pct00867
,
Figure pct00868
,
Figure pct00869
,
Figure pct00870
,
Figure pct00871
,
Figure pct00872
,
Figure pct00873
,
Figure pct00874
,
Figure pct00875
,
Figure pct00876
,
Figure pct00877
,
Figure pct00878
,
Figure pct00879
,
Figure pct00880
,
Figure pct00881
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 수화물 또는 용매화물.
일부 구현예에서, 하기 중 하나에 따른 구조를 갖는 화학식 (X)의 화합물:
Figure pct00882
,
Figure pct00883
,
Figure pct00884
,
Figure pct00885
,
Figure pct00886
,
Figure pct00887
,
Figure pct00888
,
Figure pct00889
,
Figure pct00890
,
Figure pct00891
,
Figure pct00892
,
Figure pct00893
,
Figure pct00894
,
Figure pct00895
,
Figure pct00896
,
Figure pct00897
,
Figure pct00898
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 수화물 또는 용매화물.
일부 구현예에서, 하기에 따른 구조를 갖는 화학식 (X)의 화합물:
Figure pct00899
,
Figure pct00900
또는
Figure pct00901
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 수화물 또는 용매화물.
일부 구현예에서, 화학식 (X)의 화합물은 표 2, 표 3 또는 표 4에 제시된 화합물이다. 일부 구현예에서, 화학식 (X)의 화합물은 표 2에 제시된 화합물이다. 일부 구현예에서, 화학식 (X)의 화합물은 표 3에 제시된 화합물이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (X)의 화합물은 하기 중 하나 이상이 아니다:
Figure pct00902
,
여기서:
(a) R2는 H이고 R4는
Figure pct00903
,
Figure pct00904
,
Figure pct00905
,
Figure pct00906
,
Figure pct00907
,
Figure pct00908
,
Figure pct00909
,
Figure pct00910
,
Figure pct00911
,
Figure pct00912
,
Figure pct00913
,
Figure pct00914
,
Figure pct00915
,
Figure pct00916
,
Figure pct00917
,
Figure pct00918
,
Figure pct00919
,
Figure pct00920
,
Figure pct00921
,
Figure pct00922
,
Figure pct00923
,
Figure pct00924
,
Figure pct00925
,
Figure pct00926
,
Figure pct00927
,
Figure pct00928
,
Figure pct00929
,
Figure pct00930
,
Figure pct00931
,
Figure pct00932
,
Figure pct00933
,
Figure pct00934
,
Figure pct00935
,
Figure pct00936
,
Figure pct00937
또는
Figure pct00938
; 또는
(b) R2는 Me이고 R4는
Figure pct00939
,
Figure pct00940
,
Figure pct00941
,
Figure pct00942
,
Figure pct00943
또는
Figure pct00944
; 또는
(c) R2는 Et이고 R4는
Figure pct00945
,
Figure pct00946
,
Figure pct00947
,
Figure pct00948
또는
Figure pct00949
; 또는
(d) R2는 nPr, C(O)Me 또는 CO2 nBu이고 R4는
Figure pct00950
.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (X)의 화합물은 하기 중 하나 이상이 아니다:
Figure pct00951
,
Figure pct00952
,
Figure pct00953
,
Figure pct00954
,
Figure pct00955
,
Figure pct00956
,
Figure pct00957
,
Figure pct00958
,
Figure pct00959
,
Figure pct00960
,
Figure pct00961
,
Figure pct00962
,
Figure pct00963
,
Figure pct00964
,
Figure pct00965
,
Figure pct00966
,
Figure pct00967
,
Figure pct00968
또는
Figure pct00969
.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (X)의 화합물은 하기가 아니다:
Figure pct00970
,
Figure pct00971
,
Figure pct00972
,
Figure pct00973
,
Figure pct00974
또는
Figure pct00975
.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, -L-R4가 -알킬렌-아릴인 경우, 화학식 (X)의 화합물은 하기가 아니다:
Figure pct00976
,
여기서:
(a) R2는 H이고 R4는
Figure pct00977
,
Figure pct00978
,
Figure pct00979
,
Figure pct00980
,
Figure pct00981
,
Figure pct00982
,
Figure pct00983
,
Figure pct00984
,
Figure pct00985
,
Figure pct00986
,
Figure pct00987
,
Figure pct00988
,
Figure pct00989
,
Figure pct00990
,
Figure pct00991
,
Figure pct00992
,
Figure pct00993
,
Figure pct00994
,
Figure pct00995
,
Figure pct00996
,
Figure pct00997
,
Figure pct00998
,
Figure pct00999
,
Figure pct01000
,
Figure pct01001
,
Figure pct01002
,
Figure pct01003
,
Figure pct01004
,
Figure pct01005
,
Figure pct01006
,
Figure pct01007
,
Figure pct01008
,
Figure pct01009
,
Figure pct01010
,
Figure pct01011
또는
Figure pct01012
; 또는
(b) R2는 Me이고 R4는
Figure pct01013
,
Figure pct01014
,
Figure pct01015
,
Figure pct01016
,
Figure pct01017
또는
Figure pct01018
; 또는
(c) R2는 Et이고 R4는
Figure pct01019
,
Figure pct01020
,
Figure pct01021
,
Figure pct01022
또는
Figure pct01023
; 또는
(d) R2는 nPr, C(O)Me 또는 CO2 nBu이고, R4는
Figure pct01024
또는
Figure pct01025
또는
Figure pct01026
.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, -L-R4가 -알킬렌-아릴인 경우, 화학식 (X)의 화합물은 하기가 아니다:
Figure pct01027
또는
Figure pct01028
.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, -L-R4가 -알케닐렌-아릴인 경우, 화학식 (X)의 화합물은 하기가 아니다:
Figure pct01029
또는
Figure pct01030
.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, -L-R4가 -CH2C(O)-아릴인 경우, 화학식 (X)의 화합물은 하기가 아니다:
Figure pct01031
,
Figure pct01032
,
Figure pct01033
,
Figure pct01034
또는
Figure pct01035
.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, -L-R4가 -CH2C(O)N(R5)-아릴인 경우, 화학식 (X)의 화합물은 하기가 아니다:
Figure pct01036
,
Figure pct01037
또는
Figure pct01038
.
화학식 (X)의 일부 구현예에서, -L-R4가 -알킬렌-헤테로아릴인 경우, 화학식 (X)의 화합물은 하기가 아니다:
Figure pct01039
,
Figure pct01040
,
Figure pct01041
,
Figure pct01042
또는
Figure pct01043
,
Figure pct01044
,
Figure pct01045
,
Figure pct01046
,
Figure pct01047
,
Figure pct01048
또는
Figure pct01049
.
본 개시내용의 다양한 구현예에서, 화학식 (X)의 화합물은 WO 2019/051269 또는 WO 2019/046778에 개시된 화합물이 아니다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (XX)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체이다:
Figure pct01050
여기서 L, W, X, Y1, Y2, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (X)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화학식 (XX)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct01051
,
Figure pct01052
,
Figure pct01053
,
Figure pct01054
및
Figure pct01055
, 여기서 R1, R2, R3 및 R6은 화학식 (X)에 대해 상기 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 화학식 (XX)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct01056
,
Figure pct01057
및
Figure pct01058
. 일부 구현예에서, 화학식 (XX)의 화합물은
Figure pct01059
및
Figure pct01060
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화학식 (XX)의 화합물은
Figure pct01061
이며, 여기서 R1, R2, R3 및 R6은 화학식 (X)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (XXa)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체이다:
Figure pct01062
여기서 L, W, X, Y1, Y2, R1, R2 및 R3은 화학식 (X)에 대해 상기 정의된 바와 같고, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 CR8 또는 N이다.
화학식 (XXa)의 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 CR8이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 적어도 하나는 N이다. 다른 구현예에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 하나는 N이다. 또 다른 구현예에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 두 개는 N이다. 일부 구현예에서, Z1 및 Z5는 N이고 Z2-Z4는 CR8이다. 일부 구현예에서. Z5는 N이고 Z1-Z4는 CR8이다.
화학식 (XXa)의 일부 구현예에서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 알킬, 알켄, 알킨, 할로알킬, 카르보사이클릴, OH, O-알킬, O-할로알킬, O-카르보사이클릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O알킬렌아릴, -C(O)O아릴, -SO2NH2, SO2NH-알킬, -SO2NH(알킬)2, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, -N(H)SO2알킬, -N(H)SO2아릴 또는 -CN이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8은 독립적으로 H, 할로겐, -C1-5알킬, CF3, -OH, -O(C1-5알킬), -OCF3, -OSO2Me, -COOH, -C(O)OMe 또는 --SO2Me이다.
화학식 (XXa)의 일부 구현예에서,
Figure pct01063
는
Figure pct01064
,
Figure pct01065
,
Figure pct01066
,
Figure pct01067
,
Figure pct01068
,
Figure pct01069
,
Figure pct01070
,
Figure pct01071
,
Figure pct01072
,
Figure pct01073
,
Figure pct01074
,
Figure pct01075
및
Figure pct01076
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XXa)의 일부 구현예에서,
Figure pct01077
는
Figure pct01078
,
Figure pct01079
,
Figure pct01080
및
Figure pct01081
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이다.
화학식 (XXa)의 일부 구현예에서,
Figure pct01082
는
Figure pct01083
,
Figure pct01084
,
Figure pct01085
,
Figure pct01086
,
Figure pct01087
,
Figure pct01088
,
Figure pct01089
,
Figure pct01090
,
Figure pct01091
및
Figure pct01092
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (XXb)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체이다:
Figure pct01093
여기서 L, W, X, Y1, Y2, R1, R2, R3, R5, m 및 n은 화학식 (X)에 대해 상기 정의된 바와 같고, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 CR8 또는 N이다.
화학식 (XXb)의 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 CR8이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 적어도 하나는 N이다. 다른 구현예에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 하나는 N이다. 또 다른 구현예에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 2개는 N이다. 일부 구현예에서, Z1 및 Z5는 N이고 Z2-Z4는 CR8이다. 일부 실시예에서, Z5는 N이고 Z1-Z4는 CR8이다.
화학식 (XXb)의 일부 구현예에서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 알킬, 알켄, 알킨, 할로알킬, 카르보사이클릴, OH, O-알킬, O-할로알킬, O-카르보사이클릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O알킬렌아릴, -C(O)O아릴, -SO2NH2, SO2NH알킬, -SO2NH(알킬)2, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, -N(H)SO2알킬, -N(H)SO2아릴 또는 -CN이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8은 독립적으로 H, 할로겐, -C1-5알킬, CF3, -OH, -O(C1-5알킬), -OCF3, -OSO2Me, -COOH, -C(O)OMe 또는 --SO2Me이다.
화학식 (XXb)의 일부 구현예에서,
Figure pct01094
는
Figure pct01095
,
Figure pct01096
,
Figure pct01097
,
Figure pct01098
,
Figure pct01099
,
Figure pct01100
,
Figure pct01101
,
Figure pct01102
,
Figure pct01103
,
Figure pct01104
,
Figure pct01105
,
Figure pct01106
및
Figure pct01107
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XXb)의 일부 구현예에서,
Figure pct01108
는
Figure pct01109
,
Figure pct01110
,
Figure pct01111
및
Figure pct01112
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이다.
화학식 (XXb)의 일부 구현예에서,
Figure pct01113
는
Figure pct01114
,
Figure pct01115
,
Figure pct01116
,
Figure pct01117
,
Figure pct01118
,
Figure pct01119
,
Figure pct01120
,
Figure pct01121
,
Figure pct01122
및
Figure pct01123
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (X), 화학식 (XXa) 또는 화학식 (XXb)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct01124
여기서 R1, R2, R3, R5, R6, m 및 n은 화학식 (X)에 대해 상기 정의된 바와 같고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 각각 독립적으로 화학식 (XXa)에 대해 상기 정의된 바와 같이 CR8 또는 N이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (X), 화학식 (XXa) 또는 화학식 (XXb)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct01125
여기서 R1, R2, R3, R5, R5a, R5b 및 R6은 화학식 (A1), (A2) 및 (X)에 대해 상기 정의된 바와 같고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 각각 독립적으로 화학식 (XXa)에 대해 상기 정의된 바와 같이 CR8 또는 N이다.
화학식 (XXc), 화학식 (XXd), 화학식 (Xxe) 및 화학식 (XXf)의 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 CR8이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 적어도 하나는 N이다. 다른 구현예에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 하나는 N이다. 또 다른 구현예에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 2개는 N이다. 일부 구현예에서, Z1 및 Z5는 N이고 Z2-Z4는 CR8이다. 일부 구현예에서. Z5는 N이고 Z1-Z4는 CR8이다.
화학식 (XXc), 화학식 (XXd), 화학식 (XXe) 및 화학식 (XXf)의 일부 구현예에서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 알킬, 알켄, 알킨, 할로알킬, 카르보사이클릴, OH, O-알킬, O-할로알킬, O-카르보사이클릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O알킬렌아릴, -C(O)O아릴, -SO2NH2, - SO2NH알킬, -SO2NH(알킬)2, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, -N(H)SO2알킬, -N(H)SO2아릴 또는 -CN이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8은 독립적으로 H, 할로겐, -C1-5알킬, CF3, -OH, -O(C1-5알킬), -OCF3, -OSO2Me, -COOH, -C(O)OMe 또는 --SO2Me이다.
화학식 (XXc), 화학식 (XXd), 화학식 (XXe) 및 화학식 (XXf)의 일부 구현예에서
Figure pct01126
는
Figure pct01127
,
Figure pct01128
,
Figure pct01129
,
Figure pct01130
,
Figure pct01131
,
Figure pct01132
,
Figure pct01133
,
Figure pct01134
,
Figure pct01135
,
Figure pct01136
,
Figure pct01137
,
Figure pct01138
및
Figure pct01139
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XXc), 화학식 (XXd), 화학식 (XXe) 및 화학식 (XXf)의 일부 구현예에서
Figure pct01140
는
Figure pct01141
,
Figure pct01142
,
Figure pct01143
및
Figure pct01144
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이다.
화학식 (XXc), 화학식 (XXd), 화학식 (XXe) 및 화학식 (XXf)의 일부 구현예에서
Figure pct01145
는
Figure pct01146
,
Figure pct01147
,
Figure pct01148
,
Figure pct01149
,
Figure pct01150
,
Figure pct01151
,
Figure pct01152
,
Figure pct01153
,
Figure pct01154
및
Figure pct01155
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (Y)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct01156
여기서:
U는 C 또는 N이고:
여기서
U가 C인 경우, Y는
Figure pct01157
; 또는
U가 N인 경우, Y는
Figure pct01158
이고;
V는 N 또는 CR10이고;
W는 CH 또는 N이고;
X는 S, O, N-L-R11 또는 NR12이고;
L은 알킬렌, 알케닐렌, 임의로 치환된 -알킬렌-(NR12)-, 임의로 치환된
Figure pct01159
, 임의로 치환된
Figure pct01160
, 임의로 치환된
Figure pct01161
, 임의로 치환된
Figure pct01162
, 임의로 치환된
Figure pct01163
및
Figure pct01164
로부터 선택되고;
R10은 H, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴, -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11, -L-R11이고;
R11은 각각 임의로 치환된 알킬, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R12는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알킬렌카르보사이클릴 또는 카르보사이클릴이고, 여기서 2개의 R12기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
R14는 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R15는 H, 알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CR13 또는 N이고;
R13은 H, 할로겐, 알킬, 알켄, 알킨, 할로알킬, 카르보사이클릴, OH, O-알킬, O-할로알킬, O-카르보사이클릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O알킬렌아릴, -C(O)O아릴, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2NH(알킬)2, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)-2, -N(H)SO2알킬, -N(H)SO2아릴 또는 -CN이고, 여기서 2개의 R13은 이들이 부착된 원자와 함께 각각 임의로 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
m은 0, 1 또는 2이고; 그리고
n은 1, 2 또는 3이고;
단, X는 N-L-R11 이거나 R10은 -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11 또는 -L-R11이다.
일부 구현예에서, X는 N-L-R11이고 R10은 H, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 카르보사이클릴 또는 알킬렌카르보사이클릴이다. 다른 구현예에서, X는 S, O 또는 NR12이고 R10은 -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11 또는 -L-R11이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (Y)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct01165
여기서:
U는 C 또는 N이고,
여기서
U가 C인 경우, Y는
Figure pct01166
; 또는
U가 N인 경우, Y는
Figure pct01167
이고,
V는 N 또는 CR10이고;
W는 CH 또는 N이고;
X는 S, O, N-L-R11 또는 NR12이고;
L은 알킬렌, 알케닐렌, 임의로 치환된 -알킬렌-(NR12)-, 임의로 치환된
Figure pct01168
, 임의로 치환된
Figure pct01169
, 임의로 치환된
Figure pct01170
, 임의로 치환된
Figure pct01171
, 임의로 치환된
Figure pct01172
및
Figure pct01173
로부터 선택되고;
R10은 H, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴, -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11, -L-R11이고;
R11은 각각 임의로 치환된 알킬, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R12는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알킬렌카르보사이클릴 또는 카르보사이클릴이고, 여기서 2개의 R12기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
R14는 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R15는 H, 알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고;
여기서:
X가 N-L-R11인 경우, V는 N 또는 CR10이고, 여기서 R10은 H, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 카르보사이클릴 또는 알킬렌카르보사이클릴이고;
X가 S, O, NR12인 경우; V는 CR10이고, 여기서 R10은 -O-L-R11, -S-L-R11, N-(R12)-L-R11 또는 -L-R11이고; 또는
U가 N인 경우, V는 CR10이고, 여기서 R10은 -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11 또는 -L-R11이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CR13 또는 N이고;
R13은 H, 할로겐, 알킬, 알켄, 알킨, 할로알킬, 카르보사이클릴, OH, O-알킬, O-할로알킬, O-카르보사이클릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O알킬렌아릴, -C(O)O아릴, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2NH(알킬)2, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)-2, -N(H)SO2알킬, -N(H)SO2아릴 또는 -CN이고, 여기서 2개의 R13은 이들이 부착된 원자와 함께 각각 임의로 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
m은 0, 1 또는 2이고; 그리고
n은 1, 2 또는 3이다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, U는 C이다. 다른 구현예에서, U는 N이다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, U가 C인 경우, Y는
Figure pct01174
이다. 다른 구현예에서, U가 N인 경우, Y는
Figure pct01175
이다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, V는 N이다. 다른 구현예에서, V는 CR10이다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, W는 N이다. 다른 구현예에서, W는 CH이다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, X가 S, O 또는 NH인 경우, V는 CR10이고, 여기서 R10은 -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11 또는 -L-R11이다. 일부 구현예에서, X가 S 또는 O인 경우, V는 CR10이고, 여기서 R10은 -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11 또는 -L-R11이다. 일부 구현예에서, X가 S, O 또는 NH인 경우, V는 CR10이고, 여기서 R10은 -S-L-R11 또는 -N(R12)-L-R11이다. 일부 구현예에서 X가 S, O 또는 NH인 경우, V는 CR10이고, 여기서 R10은 -S-L-R11이다. 일부 구현예에서 X가 S 또는 O인 경우, V는 CR10이고, 여기서 R10은 -S-L-R11 또는 -N(R12)-L-R11이다. 일부 구현예에서 X가 S 또는 O인 경우, V는 CR10이고, 여기서 R10은 -S-L-R11이다. 일부 구현예에서 X가 NH인 경우, V는 CR10이고, 여기서 R10은 -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11 또는 -L-R11이다. 일부 구현예에서 X가 NH인 경우, V는 CR10이고, 여기서 R10은 -S-L-R11 또는 -N(R12)-L-R11이다. 일부 구현예에서 X가 NH인 경우, V는 CR10이고, 여기서 R10은 -S-L-R11이다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, X는 N-L-R11이고 V는 N이다. 일부 구현예에서, X는 N-L-R11이고 V는 CR10이며, 여기서 R10은 H, 알킬, -O-알킬 또는 -S-알킬이다. 일부 구현예에서, X는 N-L-R11이고 V는 CR10이며, 여기서 R10은 H, -O-알킬 또는 -S-알킬이다. 일부 구현예에서, X는 N-L-R11이고 V는 CR10이며, 여기서 R10은 H이다. 화학식 (Y)의 일부 구현예에서, X는 N-L-R11이고 V는 CR10이며, 여기서 R10은 H, 알킬, -O-알킬 또는 -S-알킬이다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된 -알킬렌-(NR12)-,
Figure pct01176
,
Figure pct01177
,
Figure pct01178
,
Figure pct01179
,
Figure pct01180
또는
Figure pct01181
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct01182
, 임의로 치환된
Figure pct01183
, 임의로 치환된
Figure pct01184
, 임의로 치환된
Figure pct01185
, 임의로 치환된
Figure pct01186
또는 임의로 치환된
Figure pct01187
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct01188
, 임의로 치환된
Figure pct01189
, 임의로 치환된
Figure pct01190
또는 임의로 치환된
Figure pct01191
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct01192
, 임의로 치환된
Figure pct01193
또는 임의로 치환된
Figure pct01194
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct01195
또는 임의로 치환된
Figure pct01196
이다. 일부 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct01197
이다. 다른 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct01198
이다. 또 다른 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct01199
이다. 또 다른 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct01200
이다. 또 다른 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct01201
이다. 또 다른 구현예에서, L은 임의로 치환된
Figure pct01202
이다. 일부 구현예에서, L은
Figure pct01203
,
Figure pct01204
,
Figure pct01205
,
Figure pct01206
또는
Figure pct01207
이다. 일부 구현예에서, L은
Figure pct01208
,
Figure pct01209
,
Figure pct01210
또는
Figure pct01211
이다. 일부 구현예에서, L은
Figure pct01212
,
Figure pct01213
또는
Figure pct01214
이다. 일부 구현예에서, L은
Figure pct01215
또는
Figure pct01216
이다. 일부 구현예에서, L은
Figure pct01217
이다. 다른 구현예에서, L은
Figure pct01218
이다. 또 다른 구현예에서, L은
Figure pct01219
이다. 또 다른 구현예에서, L은
Figure pct01220
이다. 또 다른 구현예에서, L은
Figure pct01221
이다. 또 다른 구현예에서, L은
Figure pct01222
이다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, L은
Figure pct01223
또는
Figure pct01224
이고,
여기서:
R15는 화학식 (Y)에 대해 상기 정의된 바와 같고;
R15a 및 R15b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-5알킬, C3-6카르보사이클릴, 알킬렌-C3-6카르보사이클릴, 아릴, 알킬렌아릴 또는 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 2개의 -C1-5알킬은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6카르보사이클릴을 형성하고; 그리고
m은 0 또는 1이다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, L은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct01225
,
Figure pct01226
,
Figure pct01227
,
Figure pct01228
,
Figure pct01229
,
Figure pct01230
,
Figure pct01231
,
Figure pct01232
,
Figure pct01233
,
Figure pct01234
,
Figure pct01235
,
Figure pct01236
또는
Figure pct01237
.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, L은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct01238
,
Figure pct01239
,
Figure pct01240
,
Figure pct01241
,
Figure pct01242
,
Figure pct01243
,
Figure pct01244
,
Figure pct01245
,
Figure pct01246
,
Figure pct01247
,
Figure pct01248
,
Figure pct01249
,
Figure pct01250
,
Figure pct01251
,
Figure pct01252
또는
Figure pct01253
.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, L이 알킬렌을 포함하는 경우, 알킬렌은 임의로 치환된 C1-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C1-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C1-2알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C2-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C2-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C3-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, L이 알킬렌을 포함하는 경우, 알킬렌은 C1-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C1-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C1-2알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C2-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C2-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C3-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 각각 임의로 치환된 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 각각 임의로 치환된 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 메틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 에틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 프로필렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 메틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 에틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 프로필렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 부틸렌이다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, L이 알케닐렌을 포함하는 경우, 알케닐렌은 임의로 치환된 C2-4알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 임의로 치환된 C2-3알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 임의로 치환된 C3-4알케닐렌이다. 일부 구현예에서, L이 알케닐렌을 포함하는 경우, 알케닐렌은 C2-4알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 C2-3알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 C3-4알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 각각 임의로 치환된 에테닐렌, 프로페닐렌 또는 부테닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 임의로 치환된 에테닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 임의로 치환된 프로페닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 임의로 치환된 부테닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 에테닐렌, 프로페닐렌 또는 부테닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 에테닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 프로페닐렌이다. 일부 구현예에서, 알케닐렌은 부테닐렌이다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 옥소, 할로겐, C1-5알킬, C3-6카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌아릴 및 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 옥소, C1-5알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 옥소 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 옥소이다. 다른 구현예에서, 임의의 치환기는 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 다른 구현예에서, C1-5알킬은 메틸이다. 일부 구현예에서, C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, 알킬렌카르보사이클릴은 메틸렌사이클로프로필 또는 메틸렌사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 알킬렌아릴은 메틸렌페닐이다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, R11은 각각 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R11은 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R11은 임의로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, 아릴은 임의로 치환된 6- 내지 12-원 아릴이다. 일부 구현예에서, 아릴은 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 (Y)의 일부 구현예에서, 임의로 치환된 페닐은
Figure pct01254
,
Figure pct01255
,
Figure pct01256
,
Figure pct01257
,
Figure pct01258
,
Figure pct01259
,
Figure pct01260
,
Figure pct01261
,
Figure pct01262
,
Figure pct01263
,
Figure pct01264
,
Figure pct01265
,
Figure pct01266
,
Figure pct01267
및
Figure pct01268
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R11은 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 S, O 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은
Figure pct01269
,
Figure pct01270
,
Figure pct01271
,
Figure pct01272
,
Figure pct01273
,
Figure pct01274
,
Figure pct01275
,
Figure pct01276
,
Figure pct01277
,
Figure pct01278
,
Figure pct01279
,
Figure pct01280
,
Figure pct01281
,
Figure pct01282
,
Figure pct01283
,
Figure pct01284
및
Figure pct01285
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 임의로 치환된 피리디닐이다. 특정 구현예에서, 임의로 치환된 피리디닐은
Figure pct01286
,
Figure pct01287
및
Figure pct01288
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 H, 할로겐, 알킬, 알켄, 알킨, 할로알킬, 카르보사이클릴, OH, O-알킬, O-할로알킬, O-카르보사이클릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O알킬렌아릴, C(O-)O아릴, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2NH(알킬)2, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, -N(H)SO2알킬, -N(H)SO2아릴 또는 -CN이다. 일부 구현예에서, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 H, 할로겐, -C1-5알킬, CF3, -OH, -O(C1-5알킬), -OCF3, -OSO2Me, -COOH, -C(O)OMe 또는 -SO-2Me으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 S, O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 2개 이하의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, R12는 각각 독립적으로 H, C1-5-알킬, CH2아릴 또는 CH2-(C3-6카르보사이클릴)이다. 일부 구현예에서, R12는 각각 독립적으로 H, C1-5알킬 또는 CH2Ph이다. 화학식 (Y)의 일부 구현예에서, R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, C1-5-알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R12는 독립적으로 H이다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, R14는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R14는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 S, O 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은
Figure pct01289
,
Figure pct01290
,
Figure pct01291
및
Figure pct01292
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X1은 NR16, S 또는 O이고; 그리고 R16은 H 또는 알킬이다. 화학식 (Y)의 일부 구현예에서, R14는 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 S, O 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 2개 이하의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은
Figure pct01293
및
Figure pct01294
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, R15는 H 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-5-알킬이다. 특정 구현예에서, C1-5-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소아밀 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 CR13이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 적어도 하나는 N이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나는 N이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개는 N이다. 특정 구현예에서, Z1은 N이고 Z2, Z3 및 Z4는 CR13이다. 다른 구현예에서, Z2는 N이고 Z1, Z3 및 Z4는 CR13이다. 또 다른 구현예에서, Z3은 N이고 Z1, Z2 및 Z4는 CR13이다. 또 다른 구현예에서, Z4는 N이고 Z1, Z2 및 Z3은 CR13이다. 또 다른 구현예에서, Z1 및 Z4는 각각 N이고, Z2 및 Z3은 CR13이다. 또 다른 구현예에서, Z1 및 Z3은 각각 N이고, Z2 및 Z4는 CR13이다. 또 다른 구현예에서, Z2 및 Z4는 각각 N이고, Z1 및 Z3은 CR13이다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, 각각의 R13은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알켄, 알킨, 할로알킬, 카르보사이클릴, OH, O-알킬, O-할로알킬, O-카르보사이클릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, OSO2NH2, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O알킬렌아릴, -C (O)O아릴, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2NH(알킬)2, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, -N(H)SO2알킬, -N(H)SO2아릴 또는 -CN이다. 다른 구현예에서, 각각의 R13은 독립적으로 H, 할로겐, -C1-5알킬, CF3, -OH, -O(C1-5알킬), -OCF3, -OSO2Me, -COOH, -C(O)OMe 또는 -SO2Me이다. 일부 구현예에서, 2개의 R13은 이들이 부착된 원자와 함께 각각 임의로 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, m은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 0 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다 일부 구현예에서, m은 2이다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, n은 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 1 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서 n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다.
화학식 (Y)의 일부 구현예에서, m은 0이고 n은 1이다. 다른 구현예에서, m은 1이고 n은 1이다. 또 다른 구현예에서, m은 0이고 n은 2이다. 또 다른 구현예에서, m은 2이고 n은 1이다.
일부 구현예에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Y):
Figure pct01295
,
Figure pct01296
,
Figure pct01297
,
Figure pct01298
,
Figure pct01299
,
Figure pct01300
,
Figure pct01301
,
Figure pct01302
,
Figure pct01303
,
Figure pct01304
,
Figure pct01305
,
Figure pct01306
,
Figure pct01307
,
Figure pct01308
,
Figure pct01309
및
Figure pct01310
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 수화물,
여기서:
L, R11 및 R13은 화학식 (Y)에 대해 상기 정의된 바와 같고; 그리고
o는 1 내지 3의 정수이다.
일부 구현예에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Y)의 화합물:
Figure pct01311
,
Figure pct01312
,
Figure pct01313
,
Figure pct01314
,
Figure pct01315
,
Figure pct01316
,
Figure pct01317
,
Figure pct01318
및
Figure pct01319
;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 수화물,
여기서:
L, R10, R11 및 R13은 화학식 (Y)에 대해 상기 정의된 바와 같고; 그리고
o는 1 내지 3의 정수이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 하기 구조 중 하나를 갖는 화학식 (Y)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure pct01320
,
Figure pct01321
,
Figure pct01322
,
Figure pct01323
,
Figure pct01324
,
Figure pct01325
,
Figure pct01326
,
Figure pct01327
,
Figure pct01328
,
Figure pct01329
,
Figure pct01330
,
Figure pct01331
,
Figure pct01332
,
Figure pct01333
,
Figure pct01334
,
Figure pct01335
,
Figure pct01336
,
Figure pct01337
,
Figure pct01338
,
Figure pct01339
,
Figure pct01340
,
Figure pct01341
,
Figure pct01342
,
Figure pct01343
,
Figure pct01344
,
Figure pct01345
,
Figure pct01346
,
Figure pct01347
,
Figure pct01348
,
Figure pct01349
,
Figure pct01350
,
Figure pct01351
,
Figure pct01352
,
Figure pct01353
,
Figure pct01354
,
Figure pct01355
,
Figure pct01356
,
Figure pct01357
,
Figure pct01358
,
Figure pct01359
,
Figure pct01360
,
Figure pct01361
,
Figure pct01362
,
Figure pct01363
,
Figure pct01364
,
Figure pct01365
,
Figure pct01366
,
Figure pct01367
,
Figure pct01368
,
Figure pct01369
,
Figure pct01370
또는
Figure pct01371
.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 하기 구조 중 하나를 갖는 화학식 (Y)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure pct01372
,
Figure pct01373
,
Figure pct01374
,
Figure pct01375
,
Figure pct01376
,
Figure pct01377
,
Figure pct01378
,
Figure pct01379
,
Figure pct01380
,
Figure pct01381
,
Figure pct01382
,
Figure pct01383
,
Figure pct01384
,
Figure pct01385
,
Figure pct01386
,
Figure pct01387
,
Figure pct01388
,
Figure pct01389
,
Figure pct01390
,
Figure pct01391
,
Figure pct01392
.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 하기 구조 중 하나를 갖는 화학식 (Y)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure pct01393
,
Figure pct01394
,
Figure pct01395
,
Figure pct01396
,
Figure pct01397
,
Figure pct01398
,
Figure pct01399
,
Figure pct01400
,
Figure pct01401
,
Figure pct01402
,
Figure pct01403
,
Figure pct01404
,
Figure pct01405
,
Figure pct01406
,
Figure pct01407
,
Figure pct01408
,
Figure pct01409
,
Figure pct01410
,
Figure pct01411
,
Figure pct01412
,
Figure pct01413
,
Figure pct01414
,
Figure pct01415
,
Figure pct01416
,
Figure pct01417
,
Figure pct01418
,
Figure pct01419
.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 하기 구조 중 하나를 갖는 화학식 (Y)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure pct01420
,
Figure pct01421
,
Figure pct01422
또는
Figure pct01423
.
본 개시내용의 다양한 구현예에서, 화학식 (Y)의 화합물은 하기 간행물에 개시된 화합물이 아니다:
(a) Chang, L., et al. J. Med. Chem. 2014, 57 (23), 10080-10100;
(b) Vankayalapati, H., et al. US20109/0031655.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (Y)의 화합물은 화학식 (YY)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
Figure pct01424
여기서 V, W, X, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 화학식 (Y)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (Y)의 화합물은 화학식 (YYa)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
Figure pct01425
여기서:
R10은 H, 알킬, 알킬렌카르보사이클릴, 카르보사이클릴, -O-알킬, -S-알킬이고; 그리고
L, R11, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 화학식 (Y)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (YYa)의 일부 구현예에서, 알킬은 C1-5-알킬이다. 특정 구현예에서, C1-5-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소아밀, 부틸 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (YYa)의 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C1-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C1-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C1-2알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C2-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C2-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C3-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, L이 알킬렌을 포함하는 경우, 알킬렌은 C1-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C1-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C1-2알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C2-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C2-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C3-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 각각 임의로 치환된 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 각각 임의로 치환된 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 메틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 에틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 프로필렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 메틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 에틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 프로필렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 부틸렌이다.
화학식 (YYa)의 일부 구현예에서, 카르보사이클릴은 C3-6카르보사이클릴이다. 특정 구현예에서, C3-6-카르보사이클릴은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (Y)의 화합물은 화학식 (YYb)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
Figure pct01426
여기서:
X는 O, S 또는 NR12이고;
R10은 -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11, -L-R11이고; 그리고
R11, R12, L, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 화학식 (Y)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (Z)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct01427
여기서:
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7은 각각 독립적으로 N 또는 CR22이고, 단,
(a) Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 하나는 -L-R18-이고,
(b) Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 2개 이하는 N이고; 그리고
(c) Z6 또는 Z7 중 하나는 N이고;
여기서:
L은 각각 임의로 치환된 -N(R19)-, -알킬렌-(NR19)-,
Figure pct01428
,
Figure pct01429
,
Figure pct01430
,
Figure pct01431
,
Figure pct01432
,
Figure pct01433
,
Figure pct01434
,
Figure pct01435
및
Figure pct01436
로부터 선택된 링커이고;
R18은 각각 임의로 치환된 알킬, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R19는 H, 알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고;
R20은 H, 알킬, 알킬렌카르보사이클릴, 알킬렌아릴이고;
R21은 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R22는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알켄, 알킨, 할로알킬, 카르보사이클릴, OH, O-알킬, O-할로알킬, O-카르보사이클릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O알킬렌아릴, -C(O)O아릴, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2NH(알킬)2, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, -N(H)SO2알킬, -N(H)SO2아릴 또는 -CN이고;
m은 0, 1 또는 2이고; 그리고
n은 1, 2 또는 3이다.
화학식 (Z)의 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR22이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 2개는 N이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 하나는 N이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 CR22이다. 특정 구현예에서, Z1은 N이고 Z2, Z3 및 Z4는 CR22이다. 다른 구현예에서, Z2는 N이고 Z1, Z3 및 Z4는 CR22이다. 또 다른 구현예에서, Z3은 N이고 Z1, Z2 및 Z4는 CR13이다. 또 다른 구현예에서, Z4는 N이고 Z1, Z2 및 Z3은 CR22이다. 또 다른 구현예에서, Z1 및 Z4는 각각 N이고, Z2 및 Z3은 CR22이다. 또 다른 구현예에서, Z1 및 Z3은 각각 N이고, Z2 및 Z4는 CR22이다. 또 다른 구현예에서, Z2 및 Z4는 각각 N이고, Z1 및 Z3은 CR22이다.
화학식 (Z)의 일부 구현예에서, Z6은 N이고 Z1, Z5 또는 Z7 중 하나는 -L-R18-이다. 일부 구현예에서, Z6은 N이고 Z5 또는 Z7 중 하나는 -L-R18-이다. 다른 구현예에서, Z6은 N이고, Z7은 CR22이고, Z5는 -L-R18-이다.
화학식 (Z)의 일부 구현예에서, Z7은 N이고, Z1, Z5 또는 Z6 중 하나는 -L-R18-이다. 일부 구현예에서, Z7은 N이고, Z5 또는 Z6 중 하나는 -L-R18-이다. 다른 구현예에서, Z7은 N이고, Z6 은 CR22이고, Z5는 -L-R18-이다.
화학식 (Z)의 일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된
Figure pct01437
,
Figure pct01438
,
Figure pct01439
,
Figure pct01440
,
Figure pct01441
,
Figure pct01442
,
Figure pct01443
,
Figure pct01444
및
Figure pct01445
이다. 일부 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된
Figure pct01446
,
Figure pct01447
,
Figure pct01448
,
Figure pct01449
,
Figure pct01450
또는
Figure pct01451
이다. 다른 구현예에서, L은 각각 임의로 치환된
Figure pct01452
,
Figure pct01453
,
Figure pct01454
,
Figure pct01455
또는
Figure pct01456
이다. 다른 구현예에서, L은
Figure pct01457
,
Figure pct01458
,
Figure pct01459
,
Figure pct01460
또는
Figure pct01461
이다.
화학식 (Z)의 일부 구현예에서, L은
Figure pct01462
,
Figure pct01463
,
Figure pct01464
,
Figure pct01465
,
Figure pct01466
,
Figure pct01467
,
Figure pct01468
,
Figure pct01469
,
Figure pct01470
,
Figure pct01471
,
Figure pct01472
,
Figure pct01473
,
Figure pct01474
또는
Figure pct01475
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (Z)의 일부 구현예에서, L이 알킬렌을 포함하는 경우, 알킬렌은 임의로 치환된 C1-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C1-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C1-2알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C2-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C2-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 C3-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, L이 알킬렌을 포함하는 경우, 알킬렌은 C1-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C1-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C1-2알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C2-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C2-3알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C3-4알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 각각 임의로 치환된 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 각각 임의로 치환된 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 메틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 에틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 프로필렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 임의로 치환된 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 메틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 에틸렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 프로필렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 부틸렌이다.
화학식 (Z)의 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 옥소, 할로겐, C1-5알킬, C3-6카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌아릴 및 알킬렌헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 옥소, C1-5알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 옥소 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 옥소이다. 다른 구현예에서, 임의의 치환기는 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 다른 구현예에서, C1-5알킬은 메틸이다. 일부 구현예에서, C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, 알킬렌카르보사이클릴은 메틸렌사이클로프로필 또는 메틸렌사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, 알킬렌아릴은 메틸렌페닐이다.
화학식 (Z)의 일부 구현예에서, R18은 각각 임의로 치환된 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 (Z)의 일부 구현예에서, R18은 알킬이다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-5-알킬이다. 특정 구현예에서, C1-5-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소아밀, 부틸 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R18은 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R18은 임의로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 아릴은 6- 내지 12-원 아릴이다. 일부 구현예에서, 아릴은 임의로 치환된 6- 내지 12-원 아릴이다. 일부 구현예에서, 아릴은 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 (Z)의 일부 구현예에서, 임의로 치환된 페닐은
Figure pct01476
,
Figure pct01477
,
Figure pct01478
,
Figure pct01479
,
Figure pct01480
,
Figure pct01481
,
Figure pct01482
,
Figure pct01483
,
Figure pct01484
,
Figure pct01485
,
Figure pct01486
,
Figure pct01487
,
Figure pct01488
,
Figure pct01489
및
Figure pct01490
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R18은 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 S, O 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은
Figure pct01491
,
Figure pct01492
,
Figure pct01493
,
Figure pct01494
,
Figure pct01495
,
Figure pct01496
,
Figure pct01497
,
Figure pct01498
,
Figure pct01499
,
Figure pct01500
,
Figure pct01501
,
Figure pct01502
,
Figure pct01503
,
Figure pct01504
,
Figure pct01505
,
Figure pct01506
및
Figure pct01507
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 임의로 치환된 피리디닐이다. 특정 구현예에서, 임의로 치환된 피리디닐은
Figure pct01508
,
Figure pct01509
및
Figure pct01510
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 H, 할로겐, 알킬, 알켄, 알킨, 할로알킬, 카르보사이클릴, OH, O-알킬, O-할로알킬, O-카르보사이클릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O알킬렌아릴, -C(O)O아릴, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2NH(알킬)2, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, -N(H)SO2알킬, -N(H)SO2아릴 또는 -CN으로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 H, 할로겐, -C1-5알킬, CF3, -OH, -O(C1-5알킬), -OCF3, -OSO2Me, -COOH, -C(O)OMe 또는 -SO-2Me로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이다. 일부 구현예에서, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다. 다른 구현예에서, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 임의로 치환된 피페리디닐이다.
화학식 (Z)의 일부 구현예에서, R19는 H 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-5알킬이다. 특정 구현예에서, C1-5-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소아밀, 부틸 및 이소부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R19는 H이다.
화학식 (Z)의 일부 구현예에서, R20은 H, -C1-5-알킬, -C3-6-카르보사이클릴, -CH2-아릴 또는 -CH2-(C3-6카르보사이클릴)이다. 일부 구현예에서, R20은 H, Me 또는 -CH2Ph이다. 다른 구현예에서, R20은 H이다.
화학식 (Z)의 일부 구현예에서, R21은 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 (Z)의 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 S, O 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴은
Figure pct01511
,
Figure pct01512
,
Figure pct01513
및
Figure pct01514
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 X1은 NR16, S 또는 O이고; R16은 H 또는 알킬이다.
화학식 (Z)의 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 S, O 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 2개 이하의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴은
Figure pct01515
및
Figure pct01516
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (Z)의 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, m은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 0 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다 일부 구현예에서, m은 2이다.
화학식 (Z)의 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, n은 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 1 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다.
화학식 (Z)의 일부 구현예에서, m은 0이고 n은 1이다. 다른 구현예에서, m은 1이고 n은 1이다. 또 다른 구현예에서, m은 0이고 n은 2이다. 또 다른 구현예에서, m은 2이고 n은 1이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 하기 구조 중 하나를 갖는 화학식 (Z)의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct01517
,
Figure pct01518
,
Figure pct01519
,
Figure pct01520
,
Figure pct01521
,
Figure pct01522
,
Figure pct01523
,
Figure pct01524
,
Figure pct01525
,
Figure pct01526
,
Figure pct01527
,
Figure pct01528
,
Figure pct01529
,
Figure pct01530
,
Figure pct01531
또는
Figure pct01532
.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (Z)의 화합물은 화학식 (ZZ)의 화합물이다:
Figure pct01533
여기서:
L, R18, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 화학식 (Z)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (Z)의 화합물은 화학식 (ZZa)의 화합물이다:
Figure pct01534
여기서:
L, R18 및 Z1은 화학식 (Z)에 대해 상기 정의된 바와 같고; 그리고
p는 0, 1 또는 2이다.
다양한 구현예에서, 화학식 (Z), 화학식 (ZZ) 및 화학식 (ZZa)의 화합물은 WO 2019/051269에 개시된 화합물을 제외한다.
화학식 (X), 화학식 (XX), 화학식 (XXa), 화학식 (XXb), 화학식 (XXc), 화학식 (XXd), 화학식 (XXe), 화학식 (XXf), 화학식 (XXd1), 화학식 (XXf1), 화학식 (Y), 화학식 (YY), 화학식 (YYa), 화학식 (YYb), 화학식 (Z), 화학식 (ZZ) 및 화학식 (ZZa)에 대해 본원에 설명된 화합물은 모든 라세미 혼합물, 모든 개별 거울상 이성질체 또는 이의 조합뿐만 아니라 2개 이상의 입체중심(stereocenter)이 존재하는 경우 본원에 구체적으로 기술되어 있는지 여부에 관계없이 모든 부분입체이성질체 또는 이의 조합을 포함하는 것을 의미한다.
치료 방법
본 개시내용은 ENPP1 기능장애와 관련된 암 및 기타 병태를 치료하는데 유용한 화합물 및 조성물을 제공한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 ENPP1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 ENPP1의 세포 투과성 억제제이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에서 비조절 세포증식 장애를 치료하는데 유용하며, 본원에 개시된 화합물 (예를 들어, 화학식 (A1), 화학식 (A2), 화학식 (X), 화학식 (XX), 화학식 (XXa), 화학식 (XXb), 화학식 (XXc), 화학식 (XXd), 화학식 (XXe), 화학식 (XXf), 화학식 (XXd1), 화학식 (XXf1), 화학식 (Y), 화학식 (YY), 화학식 (YYa), 화학식 (YYb), 화학식 (Z), 화학식 (ZZ) 및 화학식 (ZZa)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는 이의 조성물의 치료량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 비조절 세포증식 장애는 암 또는 종양이다. 일부 구현예에서, 비조절 세포증식 장애는 ENPP1 기능장애, 예를 들어 ENPP1에 대한 돌연변이에 의해 유발된 기능장애와 관련된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 또한 대상체에서 ENPP1 활성을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 세포 투과성이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 유효량을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 ENPP1 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, ENPP1 활성은 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 100% 억제되며, 그 사이의 모든 범위와 값을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는 이의 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 암은 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 암은 부신, 간, 신장, 방광, 유방, 결장, 위, 난소, 자궁경부, 자궁, 식도, 결장직장, 전립선, 췌장, 폐(소세포 및 비-소세포 모두), 갑상선, 암종, 육종, 교모세포종, 흑색종 및 다양한 두경부 종양으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 유방암, 폐암 또는 교모세포종이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 암은 혈액 악성종양이다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 백혈병, 림프종 또는 골수종이다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양이다. 특정 구현예에서, 혈액 악성종양은 다발성 골수종이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 암은 재발성 또는 불응성 암이다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 암은 전이성 암이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는 이의 조성물의 치료량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 세균성감염증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 세균성감염증은 그람-양성 감염증이다. 다른 구현예에서, 세균성감염증은 그람-음성 감염증이다. 일부 구현예에서, 그람-양성 감염증은 황색포도상구균(S. aureus)(예를 들어, 메티실린-감수성 또는 메티실린-내성) 또는 엔테로코커스 패시움(E. faecium)에 의해 유발되는 감염증이다. 다른 구현예에서, 그람-음성 감염증은 폐렴막대균(K. pneumoniae), 녹농균(P. aeruginosa), 엔테로박터 클로아카(E. cloacae) 또는 아시네토박터 바우마니(A. baumannii)에 의해 유발되는 감염증이다. 일부 구현예에서, 세균성감염증은 다제내성(multidrug-resistant)이다. 일부 구현예에서, 세균성감염증은 결핵균(M. tuberculosis)에 의해 유발된다. 따라서, 다양한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 조성물은 결핵 치료에 효과적이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는 이의 조성물의 치료량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 바이러스 감염은 DNA 바이러스로 인한 것이다. 일부 구현예에서, 바이러스 감염은 헤르페스바이러스로 인한 것이다. 특정 구현예에서, 헤르페스바이러스는 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 단순 헤르페스 바이러스 2(HSV-2), 수두 대상포진 바이러스(VZV), 엡스타인-바 바이러스(EBV), 인간 거대세포바이러스(HCMV), 인간 헤르페스바이러스 6A(HHV-6A), 인간 헤르페스바이러스 6B(HHV-6B), 인간 헤르페스바이러스 7(HHV-7) 및 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV)로부터 선택된다. 특이적 구현예에서, 헤르페스 바이러스는 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1)이다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 바이러스 감염은 레트로바이러스로 인한 것이다. 일부 구현예에서, 레트로바이러스는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)이다. 일부 구현예에서, 바이러스 감염은 간염 바이러스로 인한 것이다. 특정 구현예에서, 간염 바이러스는 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 D형 간염 바이러스(HDV)이다. 특정 다른 구현예에서, 바이러스 감염은 백시니아 바이러스(VACV), 아데노바이러스(adenovirus) 또는 인유두종바이러스(HPV)로 인한 것이다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 바이러스 감염은 RNA 바이러스로 인한 것이다. 특정 구현예에서, 바이러스 감염은 뎅기열 바이러스(dengue fever virus), 황열병 바이러스(yellow fever virus), 에볼라 바이러스(ebola virus), 마르부르그 바이러스(Marburg virus), 베네수엘라 뇌염 바이러스(Venezuelan encephalitis virus) 또는 지카 바이러스(zika virus)로 인한 것이다.
화합물 제제
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (A1), 화학식 (A2), 화학식 (X), 화학식 (XX), 화학식 (XXa), 화학식 (XXb), 화학식 (XXc), 화학식 (XXd), 화학식 (XXe), 화학식 (XXf), 화학식 (XXd1), 화학식 (XXf1), 화학식 (Y), 화학식 (YYa), 화학식 (YYb), 화학식 (Z), 화학식 (ZZ) 또는 화학식 (ZZa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 수화물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본원에 제공된 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 제제로 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소 또는 직장을 포함하는 다양한 수단에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 다양한 주입 기술을 사용한 피하, 정맥내, 근육내 및 동맥내 주사를 포함한다. 본원에 사용된 동맥내 및 정맥내 주사는 카테터(catheter)를 통한 투여를 포함한다.
이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 수화물, 용매화물 및 이성질체, 또는 이의 약학적 조성물을 포함하는, 본 개시내용의 화합물의 유효량은 공지된 방법에 기초하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
일 구현예에서, 약학적 조성물 또는 약학적 제제는 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함한다. 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제는 미국 식품의약국(FDA)이 인간이나 가축에 사용할 수 있는 것으로 승인한 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제를 제한없이 포함한다.
일 구현예에서, 적합한 약학적으로 허용되는 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수용액 또는 유기 용액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용되는 담체는 당업자에게 공지되어 있으며 약 0.01 내지 약 0.1M, 예를 들어 0.05M 인산완충액 또는 0.8% 식염수를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 약학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼일 수 있다. 본 출원에서 사용하기에 적합한 비수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일 및 에틸 올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 출원에서 사용하기에 적합한 수성 담체는 식염수 및 완충액 배지를 포함하는, 물, 에탄올, 알코올/수성 용액, 글리세롤, 에멀젼 또는 현탁액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 경구 담체는 엘릭서(elixirs), 시럽, 캡슐, 정제 등일 수 있다.
본 출원에서 사용하기에 적합한 액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서 및 가압 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 활성 성분은 물, 유기 용매, 둘의 혼합물 또는 약학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약학적으로 허용되는 액체 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정제 또는 삼투 조절제와 같은 다른 적합한 약학적 첨가제를 함유할 수 있다.
본 출원에서 사용하기에 적합한 액체 담체는 물(상기와 같은 첨가제, 예를 들어 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 용액을 부분적으로 함유), 알코올(일가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어 글리콜 포함) 및 이의 유도체, 및 오일(예를 들어 분획 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비경구 투여의 경우, 담체는 또한 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 유성 에스테르를 포함할 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 화합물을 포함하는 멸균 액체 형태로 유용하다. 본원에 개시된 가압 화합물용 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 다른 약학적으로 허용되는 추진제(propellant)일 수 있다.
본 출원에서 사용하기에 적합한 고체 담체는 불활성 물질, 예컨대 락토스, 전분, 포도당, 메틸-셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 만니톨 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제로 작용하는 하나 이상의 물질을 추가로 포함할 수 있으며; 이는 또한 캡슐화 재료가 될 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 활성 화합물과 혼합된 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 활성 화합물은 적절한 비율로 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 혼합되고 원하는 모양과 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 예를 들어 99% 이하의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 고체 담체는 예를 들어 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온교환수지를 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 결합제(예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 전분 글리콜산 나트륨, 가교된 포비돈, 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스) 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링될 수 있고, 예를 들어 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 다양한 비율로 사용하여 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 정제는 임의로 위(stomach) 이외의 내장 부분에서 방출되도록 장용성 코팅(enteric coating)으로 제공될 수 있다.
본 출원에서 사용하기에 적합한 비경구 담체는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 젖산 링거액 및 고정 오일을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 정맥내 담체는 체액 및 영양 보충제, 링거 덱스트로스에 기초한 것과 같은 전해질 보충제 등을 포함한다. 방부제 및 기타 첨가제, 예컨대, 예를 들어 항균제, 항산화제, 킬레이트제, 불활성 기체 등이 또한 존재할 수 있다.
본 출원에서 사용하기에 적합한 담체는 당업계에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 붕해제, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 등과 필요에 따라 혼합될 수 있다. 담체는 또한 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같이 화합물과 유해하게 반응하지 않는 방법을 사용하여 멸균될 수 있다.
본 발명의 제제에 희석제가 첨가될 수 있다. 희석제는 고체 약학적 조성물 및/또는 조합의 부피를 증가시키고, 조성물 및/또는 조합물을 함유하는 약학적 투여 형태를 환자 및 간병인이 다루기 쉽게 만들 수 있다. 고체 조성물 및/또는 조합을 위한 희석제는 예를 들어 미세결정질 셀룰로오스(예를 들어, AVICEL), 미세 셀룰로오스, 락토스, 전분, 호화 전분(pregelatinized starch), 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 칼슘포스페이트 디하이드레이트, 삼염기성 칼슘포스페이트, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예를 들어 EUDRAGIT(r)), 염화칼륨, 분말 셀룰로오스, 염화나트륨, 소르비톨 및 활석을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 당업계에 잘 공지된 임의의 통상적인 방법을 사용하여 임의의 유형의 제제 및 약물 전달 시스템으로 제조될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 주사가능한 제제로 제제화될 수 있으며, 이는 척추강내, 뇌실내, 정맥내, 복강내, 비강내, 안구내, 근육내, 피하 또는 골내를 포함하는 경로에 의해 투여될 수 있다. 또한, 이는 또한 직장, 장 또는 비강내 점막을 통해 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다(Gennaro, A. R., ed. (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences 참조). 특정 구현예에서, 조성물은 장내(enterally) 대신에 국소적으로 투여된다. 예를 들어, 조성물은 주사되거나 또는 저장소 제제 또는 지속 방출 제제와 같은 표적화된 약물 전달 시스템을 통해 전달될 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 부양, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 활성 분자의 약학적 용도의 제형으로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제와 같은 생리학적으로 허용되는 하나 이상의 담체를 포함할 수 있다.
적절한 제제는 선택한 투여 경로에 따라 달라진다. 주사용으로, 예를 들어, 조성물은 행크 용액(Hank's solution), 링거 용액 또는 생리 식염수 완충액과 같은 생리학적으로 적합한 완충액과 같은 수용액으로 제제화될 수 있다. 경점막 또는 비강 투여의 경우, 투과되는 장벽에 적합한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 일반적으로 공지되어 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 경구 제제로 제조될 수 있다. 경구 투여를 위해, 화합물은 활성 화합물을 당업계에 공지된 약학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 개시된 화합물이 대상체의 경구 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화될 수 있게 한다. 화합물은 또한 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기제를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.
경구 사용을 위한 약학적 제형은 고체 부형제로서 수득될 수 있고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로오스 제제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검(gum tragacanth), 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 제제일 수 있다. 또한, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 그의 염과 같은 붕해제가 사용될 수 있다. 또한, 소듐 도데실 설페이트 등과 같은 습윤제가 첨가될 수 있다.
당의정 코어(Dragee core)에는 적절한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔(carbopol gel), 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는, 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 특성화하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
다양한 본 발명의 구현예가 본원에서 설명되고 예시되었지만, 당업자는 기능을 수행하고 및/또는 결과 및/또는 본원에 설명된 하나 이상의 이점을 얻기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 쉽게 구상할 것이며, 이러한 변형 및/또는 수정 각각은 본원에 설명된 본 발명의 구현예의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 보다 일반적으로, 당업자는 본원에 설명된 모든 매개변수, 치수, 재료 및 구성이 예시임을 의미하고 실제 매개변수, 치수, 재료 및/또는 구성이 본 발명의 교시가 사용되는 특정 응용 또는 응용에 따라 다를 것임을 쉽게 이해할 것이다. 당업자는 일상적인 실험을 사용하여 본원에 설명된 특이적 발명의 구현예에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 전술한 구현예는 단지 실시예로서 제시되고 첨부된 청구범위 및 그에 상응하는 범위 내에서 이해되어야 하고; 본 발명의 구현예는 구체적으로 설명되고 청구된 것과 다르게 실시될 수 있다. 본 개시내용의 발명의 구현예는 본원에 설명된 각각의 개별 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법에 관한 것이다. 또한, 이러한 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법이 서로 모순되지 않는 경우 2개 이상의 이러한 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법의 임의의 조합은 본 개시내용의 발명의 범위내에 포함된다.
전술한 구현예들은 임의의 여러 방식으로 구현될 수 있다. 또한, 본 발명의 다양한 개념이 하나 이상의 방법으로 구현될 수 있으며, 그 실시예가 제공되었다. 방법의 일부로 수행되는 작업은 임의의 적절한 방식으로 순서화될 수 있다. 따라서 구현예는 예시된 구현예에서 순차적인 작업으로 도시되더라도 예시된 것과 다른 순서로 작업이 수행되도록 구성될 수 있으며, 일부 작업을 동시에 수행하는 것을 포함할 수 있다.
모든 인용된 문서는 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
실시예
상기 설명된 화학식의 다양한 유도체는 본원에 설명된 일반적인 방법을 사용하여 적절한 출발 물질 및 중간체로부터 제조될 수 있다. 대표적인 합성 방식은 하기와 같이 제공된다.
화합물 합성
실시예 1: 화합물 3
Figure pct01535
단계 1: 2-클로로-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드
절차: 아세톤(50mL) 내 3,4-디메톡시아닐린(5g, 32.64mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(9g, 65.28mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 30분 후 클로로아세틸 클로라이드(3.5mL, 48.96mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 증발 건조시켰다. 미가공 잔류물(crude residue)을 물에 현탁시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 미가공 잔류물을 얻었다. 헥산:에틸아세테이트를 용리제 시스템(eluent system)으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 4g(54%)
단계 2: N-(3,4-디메톡시페닐)-2-((5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노)아세트아미드
절차: 디메틸포름아미드(2mL) 내 수소화나트륨(24.5mg, 0.61mmol)의 교반된 용액에 5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(0.1g, 0.61mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 30분 후 2-클로로-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드(0.154g, 0.67mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 찬물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 미가공 잔류물을 얻었다. 디클로로메탄:메탄올을 용리제 시스템으로 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 20mg(9.15%)
실시예 2: 화합물 10
Figure pct01536
단계 1: 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드
절차: 디클로로메탄(10mL) 내 3,4-디메톡시아닐린(1g, 6.52mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(1.35g, 9.78mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 30분 후 브로모아세틸 브로마이드(0.8mL, 8.48mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 미가공 잔류물을 얻었다. 헥산:에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.7g(98%)
단계 2: N-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아미드
절차: 아세톤(5mL) 내 2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(0.1g, 0.75mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(0.15g, 1.13mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 30분 후 2-브로모-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드(0.23g, 0.83mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 증발 건조시켰다. 미가공 잔류물을 물에 현탁시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 미가공 잔류물을 얻었다. 디클로로메탄:메탄올을 용리제 시스템으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.4g(16.25%)
실시예 3: 화합물 37
Figure pct01537
단계 1: 에틸 2-((6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)티오)아세테이트
절차: 테트라하이드로푸란(3mL) 내 수소화나트륨(0.04g, 1.59mmol)의 교반된 용액에 에틸 2-메르캅토아세테이트(0.18mL, 1.46mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(0.3g, 1.33mmol)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 교반되도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 미가공 잔류물은 헥산:에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 340mg(82.7%)
단계 2: 2-((6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)티오)아세트산
절차: THF:H2O(1:1, 5mL) 내 에틸 2-((6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)티오)아세테이트(0.34 g, 1.10mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물(0.07g, 1.65mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 미가공 잔류물을 물에 용해시키고 2N HCl로 중화시켰다. 중화 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 순수한 화합물을 얻었다. 수율: 0.25g(83%)
단계 3: N-(3,4-디메톡시페닐)-2-((6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)티오)아세트아미드
절차: 에틸아세테이트(5mL) 내 2-((6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)티오)아세트산(0.05g, 0.17mmol)의 교반된 용액에 3,4-디메톡시아닐린(0.025g, 0.16mmol) 및 피리딘(0.043mL, 0.53mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 30분 후 T3P(0.22mL, 에틸아세테이트 내 50%, 0.71mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 미가공 잔류물을 얻었다. 디클로로메탄:메탄올을 용리제 시스템으로 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.20g(27%)
실시예 4: 화합물 46
Figure pct01538
단계 1: 2-클로로-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드
절차: 아세톤(50mL) 내 3,4-디메톡시아닐린(5g, 32.64mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(9g, 65.28mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 30분 후 클로로아세틸 클로라이드(3.5mL, 48.96mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 증발 건조시켰다. 미가공 잔류물을 물에 현탁시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 미가공 잔류물을 얻었다. 헥산:에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 4g(54%)
단계 2: 2-((2-아미노-7H-퓨린-6-일)티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드
절차: 디메틸포름아미드(3mL) 내 2-아미노-1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-티온(0.1g, 0.59mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(0.25g, 1.79mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 30분 후 2-클로로-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드(0.15g, 0.65mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 증발 건조시켰다. 미가공 잔류물을 물에 현탁시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 미가공 잔류물을 얻었다. 헥산:에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.6g(27.9%)
실시예 5: 화합물 148
Figure pct01539
단계 1: 에틸(3,4-디메톡시벤조일)글리시네이트
절차: 디메틸포름아미드(10mL) 내 3,4-디메톡시벤조산(1g, 5.48mmol) 및 글리신 에틸 에스테르 염산염(0.76g, 5.48mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(3.35mL, 19.2mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 30분 후 HATU(3.1g, 8.23mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 여기에 찬물을 넣어주었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 미가공 잔류물을 얻었다. 헥산:에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.34g(91%)
단계 2: N-(2-히드록시에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드
절차: 메탄올(20mL) 내 에틸(3,4-디메톡시벤조일)글리시네이트(1.32g, 4.93mmol)의 교반된 용액에 0°C에서 분획으로 수소화붕소나트륨(0.93g, 24.6mmol)을 첨가하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 미가공 잔류물을 얻었다. 헥산:에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.61g(54.4%)
단계 3: N-(2-클로로에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드
절차: 디클로로메탄(10mL) 내 N-(2-히드록시에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드(0.6g, 2.68mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(0.76mL, 5.37mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 30분 후 메실 클로라이드(mesyl chloride)(0.42mL, 5.37mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 미가공 잔류물을 얻었다. 헥산:에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.27g(40.6%)
단계 4: N-(2-((2-아미노-7H-퓨린-6-일)티오)에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드
절차: 디메틸포름아미드(3mL) 내 2-아미노-1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-티온(0.1g, 0.59mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(0.165g, 1.19mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 30분 후 N-(2-클로로에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드(0.159g, 0.657mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 증발 건조시켰다. 미가공 잔류물은 디클로로메탄:메탄올을 용리제 시스템으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.045g(20.1%).
표 1. 합성된 화합물의 특성화 데이터.
Figure pct01540
Figure pct01541
Figure pct01542
Figure pct01543
Figure pct01544
Figure pct01545
Figure pct01546
Figure pct01547
Figure pct01548
Figure pct01549
Figure pct01550
Figure pct01551
생물학적 평가
실시예 6: p-니트로페닐-5-TMP를 기질로 사용한 비색 NPP 분석
엑토뉴클레오티드 피로포스파타제(ENPP1)는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제(ENPP) 계열에 속한다. ENPP1은 뉴클레오티드-5'-모노포스페이트의 형성으로 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유도체를 가수분해하는 II형 막관통 당단백질이다. ENPP1 억제제를 합성하고 기질로 티미딘 5'-모노포스페이트 p-니트로페닐 에스테르 (5'-TMP-pNP)를 사용한 비색 분석을 통해 ENPP1 억제 효능을 평가하였다. ENPP1은 5'-TMP-pNP를 가수분해하여 발색 생성물 p-니트로페놀레이트를 형성한다. 형성된 p-니트로페놀레이트의 양은 ENPP1 효소 활성에 정비례하며 405 nm에서의 흡광도를 사용하여 측정되었다.
효소 억제 분석은 투명한 96웰 마이크로플레이트에서 실시하였다. 반응 혼합물은 1mM CaCl2, 200μM ZnCl2, 50mM 트리스, pH 9.0 내 다양한 농도의 ENPP1 억제제 및 20ng 인간 ENPP1을 함유한다. 반응 혼합물을 37˚C에서 10분 동안 사전 배양하고 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 사전 판독으로 405nm에서 흡광도를 측정하였다. 이어서 400μM의 최종 농도에서 5'-TMP-pNP 기질을 첨가하여 반응을 시작하고 37°C에서 20분 동안 배양을 유지하였다. 그 후, 1.0N NaOH 20μL를 첨가하여 효소 반응을 종결시켰다. 방출된 p-니트로페놀레이트의 양은 405nm에서 측정하였다(사후 판독으로). 배경 흡광도를 제거하기 위해 시험 샘플에 대한 적절한 대조군 및 각각의 블랭크 대조군을 취하였다. 배양 및 작동 조건은 상기 설명한 것과 동일하게 유지한다. 억제제 대 블랭크의 흡광도를 비교함으로써 다양한 농도의 시험 억제제에 대한 억제 백분율을 결정하였다.
IC50 값은 GraphPad Prism® 소프트웨어에 맞는 3개 매개변수 비선형 회귀 곡선을 사용하여 억제 백분율 대 억제제 농도 곡선을 플롯팅하여 결정하였다. Ki 값은 Cheng-Prusoff 방정식을 사용하여 IC50 값에서 유도되었다.
Ki = IC50/(1 + [TMP-pNP]/Km),
여기서 일상적으로 [TMP-pNP] = 400 μM, 5'-TMP-pN에 대한 미카엘리스-멘텐 상수(MichaelisMenten constant)(Km) 값은 222μM이다.
실시예 7: ATP를 기질로 사용하는 모세관 전기영동 기반 NPP 분석
ENPP1은 기질 특이성이 넓은 진핵 단백질로서 뉴클레오티드를 가수분해, 예를 들면 ATP를 AMP로 가수분해할 수 있다. 여기에서 ENNP1 단백질에서 ENPP1 억제제에 대한 IC50 값을 결정하기 위해 모세관 전기영동 기반 방법이 사용되었다.
합성된 억제제는 천연 기질 ATP에 대한 ENPP1 억제 효능에 대해 평가되었다. 효소 억제 분석은 1mM MgCl2, 2mM CaCl2 및 400μM ATP를 포함하는 10mM 2-(N-사이클로헥실아미노)-에탄설폰산(CHES) 완충액(pH 10.0)에서 다양한 억제제 농도로 실시하였다. 반응 혼합물을 20ng 인간 NPP1과 함께 37°C에서 30분 동안 100μL의 최종 부피로 배양하고, 90°C에서 3분 동안 가열하여 반응을 중단시켰다. 마지막으로, 반응 혼합물을 모세관 전기영동(CE)에 의해 직접 측정하였다. CE 기기 및 작동 조건은 다음과 같다: DAD 검출 시스템, CS Chromatographie GmbH(Langerwehe, 독일)의 40cm 유효길이 × 50μm(id)의 폴리아크릴아미드 코팅 모세관, 러닝 버퍼로서의 50mM 인산염 완충액(pH 6.5), 동전기 주입(-6kV, 60초), 분리 전압 -15kV를 갖춘 P/ACE MDQ 모세관 전기영동 시스템(Beckman Instruments, Fullerton, CA, 미국). 생성된 AMP의 양은 260nm에서 측정하였다. 데이터 수집 및 피크 면적 분석은 Beckman Coulter(Fullerton, CA, 미국)의 32 Karat 소프트웨어로 실시하였다.
시험 화합물의 IC50 값은 Prism 5.0 프로그램에서 데이터를 플롯팅하여 계산하였고 Ki 값은 Cheng-Prusoff 방정식을 사용하여 IC50 값에서 계산하였다(표 2-4).
Ki = IC50/(1 + [ATP]/Km),
여기서 일상적으로 [ATP] = 400 μM, ATP에 대한 미카엘리스-멘텐 상수(Km) 값은 8.17 μM이다.
표 2. 평가된 화합물에 대한 시험관내 데이터.
Figure pct01552
Figure pct01553
Figure pct01554
Figure pct01555
Figure pct01556
Figure pct01557
표 3. 평가된 화합물에 대한 시험관내 데이터.
Figure pct01558
Figure pct01559
Figure pct01560
Figure pct01561
Figure pct01562
표 4. 평가된 화합물에 대한 시험관내 데이터.
Figure pct01563
Figure pct01564
실시예 8: LLC1 동계 종양 모델에서 항-PD-1 항체 CD279와 조합된 화합물 155, 화합물 173 및 화합물 174의 생체내 효능 평가 .
Figure pct01565
연구 개요
화합물 155, 173 및 174의 항종양 효능은 동계 종양 모델 LLC1에서 항-PD-1 항체(체크 포인트 억제제)와 조합하여 평가하였다. 화합물을 1일 1회 100 mg/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 화합물의 IV 용량은 주 2회 또는 Q3D로 10 mg/kg 용량 투여되었다(2 mg/Kg IV의 화합물 155). 항-PD-1 항체는 1일, 5일 및 9일차에 IP 경로를 통해 200μg/동물의 용량으로 투여되었다(표 5).
연구 설계
C57BL/6 마우스(암컷, 7-8주령)에 0.2 x 106 LLC1 세포(ATCC® CRL-1642TM)를 피하 이식하여 쥣과(murine) 루이스(Lewis) 폐 암종 모델에서 종양 성장을 평가하였다. 종양-보유 동물을 약 50-60mm3의 종양 크기 기준에 기초하여 8마리 동물의 상이한 치료 그룹으로 무작위화하고 표 5의 일정에 따라 투여하였다.
표 5. 쥣과 루이스 폐 암종 모델에 대한 시험 그룹 및 투여 일정.
Figure pct01566
투여 프로토콜: 경구 투여의 빈도는 1일 1회였고, IV 투여는 2주 동안 주 2회였으며; 항-PD-1 항체는 1일, 5일 및 9일차에 IP 경로를 통해 투여되었다.
종양 측정: 디지털 버니어 캘리퍼스(digital Vernier caliper)를 사용하여 주 3회 종양 성장을 측정하였다. 종양 부피는 다음과 같이 계산되었다: 종양 부피(TV) = [길이(L) × 너비(W)2] / 2(여기서 길이는 종양의 가장 큰 직경이고 너비는 가장 작은 직경임).
말단 종점: 동물은 혈청 내 사이토카인 수준(IFN-β 및 IP-10) 분석을 위해 2주 치료 후 혈액 샘플링을 실시하였다. 연구 종료 시, 유세포 분석(flow cytometry)에 의한 TIL 분석을 위해 각 치료 그룹의 4/8 동물로부터 종양 샘플을 채취하였다.
효능 평가: 종양 성장 억제(TGI)는 다음과 같이 계산되었다:
Figure pct01567
데이터 분석: 데이터의 통계 분석은 일원분산분석(One-way ANOVA)에 이어 GraphPad Prism(버전 5.03)을 이용한 Dunnett's 검정에 의해 실시하였다.
결과
화합물 155의 항종양 효능
PO 투여: 2주 동안 1일 1회 화합물 155의 경구 투여는 대조군 그룹과 비교하여 33% TGI가 나타났고, 이는 통계적으로 유의하였다(p<0.0001). 화합물 155(PO)와 항-PD-1 항체의 조합은 44%의 유의한(p<0.0001) 종양 성장 억제(TGI)를 나타냈다(도 2).
IV 투여: 화합물 155의 주 2회 IV 투여는 47%의 유의한(p<0.0001) 종양 성장 억제(TGI)를 나타냈다. 화합물 155(IV)와 항-PD-1 항체의 조합은 57%의 유의한(p<0.0001) 종양 성장 억제(TGI)를 나타냈다(도 3).
도 4에 도시된 바와 같이, 화합물 155 단독 또는 항-PD-1 항체와 조합한 PO 및 IV 투여는 쥣과 루이스 폐 암종 모델에서 종양 부피를 감소시켰고, 항-PD-1 항체와 조합한 화합물 155의 IV 투여는 가장 큰 감소를 제공하였다.
화합물 173의 항종양 효능
PO 투여: 2주 동안 1일 1회 화합물 173의 경구 투여는 대조군 그룹과 비교하여 37% TGI가 나타났고, 이는 통계적으로 유의하였다(p<0.0001). 화합물 173(PO)과 항-PD-1 항체의 조합은 47%의 유의한(p<0.0001) 종양 성장 억제(TGI)를 나타냈다(도 5).
IV 투여: 화합물 173의 주 2회 IV 투여는 48%의 유의한(p<0.0001) 종양 성장 억제(TGI)를 나타냈다. 화합물 173(IV)과 항-PD-1 항체의 조합은 53%의 유의한(p<0.0001) 종양 성장 억제(TGI)를 나타냈다(도 6).
도 7에 도시된 바와 같이, 화합물 173의 단독 또는 항-PD-1 항체와 조합한 PO 및 IV 투여는 쥣과 루이스 폐 암종 모델에서 종양 부피를 감소시켰고, 항-PD-1 항체와 조합한 화합물 173의 IV 투여는 가장 큰 감소를 제공하였다.
화합물 174의 항종양 효능
PO 투여: 2주 동안 1일 1회 화합물 174의 경구 투여는 대조군 그룹과 비교하여 52% TGI가 나타났고, 이는 통계적으로 유의하였다(p<0.0001). 화합물 174(PO)와 항-PD-1 항체의 조합은 60%의 유의한(p<0.0001) 종양 성장 억제(TGI)를 나타냈다(도 8).
IV 투여: 화합물 174의 주 2회 IV 투여는 48%의 유의한(p<0.0001) 종양 성장 억제(TGI)를 나타냈다. 화합물 174(IV)와 항-PD-1 항체의 조합은 57%의 유의한(p<0.0001) 종양 성장 억제(TGI)를 나타냈다(도 9).
도 10에 도시된 바와 같이, 화합물 173의 단독 또는 항-PD-1 항체와 조합한 PO 및 IV 투여는 쥣과 루이스 폐 암종 모델에서 종양 부피를 감소시켰고, 항-PD-1 항체와 조합한 화합물 174의 IV 투여는 가장 큰 감소를 제공하였다.
표 6. 쥣과 루이스 폐 암종 모델에서 화합물 155, 173 및 174의 효능.
Figure pct01568
본 발명은 하기 번호의 구현예에 의해 추가로 설명된다:
1. 화학식 (X)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체:
Figure pct01569
여기서:
L은 알킬렌, 알케닐렌, 임의로 치환된 알킬렌-S-, 임의로 치환된 알킬렌-O-, 임의로 치환된 -알킬렌-(NR5)-, 임의로 치환된
Figure pct01570
, 임의로 치환된
Figure pct01571
, 임의로 치환된
Figure pct01572
, 임의로 치환된
Figure pct01573
, 임의로 치환된
Figure pct01574
, 임의로 치환된
Figure pct01575
, 임의로 치환된
Figure pct01576
및
Figure pct01577
로부터 선택된 링커이고;
U는 S 또는 NH이고;
V는 OH, NR2N3 또는 V 및 Y1은 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐 고리를 형성하고;
W는 CH 또는 N이고;
X는 O, S, NR6, -CH=CH- 또는 -CH=N-이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 H, OH, O-알킬, 알킬 또는 카르보사이클릴이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알킬렌아릴 또는 -C(O)알킬이고;
R4는 각각 임의로 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 H, 알킬, -C(O)알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고;
R6은 H, 알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴, 알킬렌아릴, -C(O)알킬 또는 -C(O)O알킬렌아릴이고;
R7은 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0, 1 또는 2이고; 그리고
n은 1, 2 또는 3이다.
2. 구현예 1의 화합물에서, L은 각각 임의로 치환된
Figure pct01578
,
Figure pct01579
또는
Figure pct01580
이다.
2a. 구현예 2의 화합물에서, 임의로 치환된
Figure pct01581
는
Figure pct01582
이고,
여기서:
R5는 H, 알킬, -C(O)알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고; 그리고
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-5알킬, C3-6카르보사이클릴, 알킬렌-C3-6카르보사이클릴, 아릴, 알킬렌아릴 또는 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 2개의 -C1-5알킬은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6카르보사이클릴을 형성한다.
2b. 구현예 2a의 화합물에서,
Figure pct01583
는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure pct01584
,
Figure pct01585
,
Figure pct01586
,
Figure pct01587
,
Figure pct01588
,
Figure pct01589
,
Figure pct01590
,
Figure pct01591
,
Figure pct01592
,
Figure pct01593
,
Figure pct01594
,
Figure pct01595
,
Figure pct01596
,
Figure pct01597
,
Figure pct01598
,
Figure pct01599
,
Figure pct01600
,
Figure pct01601
,
Figure pct01602
,
Figure pct01603
,
Figure pct01604
,
Figure pct01605
,
Figure pct01606
,
Figure pct01607
,
Figure pct01608
,
Figure pct01609
및
Figure pct01610
,
여기서:
R5는 H, Me 또는 -C(O)알킬이고; 그리고
R5c는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 알콕시이다.
2c. 구현예 2a의 화합물에서,
Figure pct01611
는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure pct01612
,
Figure pct01613
,
Figure pct01614
,
Figure pct01615
,
Figure pct01616
,
Figure pct01617
,
Figure pct01618
및
Figure pct01619
, 여기서 R5는 H, Me 또는 -C(O)알킬이다.
3. 구현예 1-2c 중 어느 한 구현예의 화합물에서, U는 S이다.
4. 구현예 1-3 중 어느 한 구현예의 화합물에서, V는 NR2R3이다.
5. 구현예 1-4 중 어느 한 구현예의 화합물에서, W는 N이다.
6. 구현예 1-5 중 어느 한 구현예의 화합물에서, X는 NR6이다.
7. 구현예 1-6 중 어느 한 구현예의 화합물에서, Y1 및 Y2는 모두 N이다.
8. 구현예 1-7 중 어느 한 구현예의 화합물에서, R1은 H, OH 또는 C1-5알킬이다.
9. 구현예 1-8 중 어느 한 구현예의 화합물에서, R2 및 R3은 독립적으로 H, -C1-5알킬, -CH2Ph 또는 -C(O)(C1-5알킬)이다.
10. 구현예 1-9 중 어느 한 구현예의 화합물에서, R4는 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
10a. 구현예 1-10 중 어느 한 구현예의 화합물에서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct01620
,
Figure pct01621
,
Figure pct01622
,
Figure pct01623
,
Figure pct01624
,
Figure pct01625
,
Figure pct01626
,
Figure pct01627
,
Figure pct01628
,
Figure pct01629
및
Figure pct01630
,
여기서:
각각의 R8은 독립적으로 할로겐, C1-5알킬, -OH, -OC1-5알킬, -COOH 또는 -CO2C1-5알킬이고; 그리고
p는 0-3의 정수이다.
10b. 구현예 1-10 중 어느 한 구현예의 화합물에서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct01631
,
Figure pct01632
,
Figure pct01633
,
Figure pct01634
,
Figure pct01635
,
Figure pct01636
,
Figure pct01637
및
Figure pct01638
,
여기서:
각각의 R8은 독립적으로 할로겐, C1-5알킬, -OH, -OC1-5알킬, -COOH 또는 -CO2C1-5알킬이고; 그리고
p는 0-3의 정수이다.
11. 구현예 1-10 중 어느 한 구현예의 화합물에서, R5는 H, -C1-5알킬, -C3-6카르보사이클릴, -CH2-아릴 또는 -CH2-(C3-6카르보사이클릴)이다.
12. 구현예 1-11 중 어느 한 구현예의 화합물에서, R6은 H, -C1-5-알킬, -CH2아릴 또는 -CH2-(C3-6카르보사이클릴)이다.
13. 구현예 1-12 중 어느 한 구현예의 화합물에서, R7은 C3-6카르보사이클릴, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
14. 구현예 1-13 중 어느 한 구현예의 화합물에서, m은 0 또는 1이다.
15. 구현예 1-14 중 어느 한 구현예의 화합물에서, n은 1 또는 2이다.
16. 하기 구조 중 하나를 갖는 구현예 1의 화합물:
Figure pct01639
Figure pct01640
Figure pct01641
Figure pct01642
Figure pct01643
Figure pct01644
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 수화물 또는 용매화물이다.
17. 화학식 (Y)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체:
Figure pct01645
여기서:
U는 C 또는 N이고,
여기서
U가 C인 경우, Y는
Figure pct01646
; 또는
U가 N인 경우, Y는
Figure pct01647
이고;
V는 N 또는 CR10이고;
W는 CH 또는 N이고;
X는 S, O, N-L-R11 또는 NR12이고;
L은 알킬렌, 알케닐렌, 임의로 치환된 -알킬렌-(NR12)-, 임의로 치환된
Figure pct01648
, 임의로 치환된
Figure pct01649
, 임의로 치환된
Figure pct01650
, 임의로 치환된
Figure pct01651
, 임의로 치환된
Figure pct01652
및
Figure pct01653
로부터 선택되고;
R10은 H, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴, -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11, -L-R11이고;
R11은 각각 임의로 치환된 알킬, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R12는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알킬렌카르보사이클릴 또는 카르보사이클릴이고, 여기서 2개의 R12기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
R14는 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R15는 H, 알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고;
여기서:
X가 N-L-R11인 경우, V는 N 또는 CR10이고, 여기서 R10은 H, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 카르보사이클릴 또는 알킬렌카르보사이클릴이고;
X가 S, O, NR12인 경우, V는 CR10이고, 여기서 R10은 -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11 또는 -L-R11이고; 또는
U가 N인 경우, V는 CR10이고, 여기서 R10은 -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11 또는 -L-R11이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CR13 또는 N이고;
R13은 H, 할로겐, 알킬, 알켄, 알킨, 할로알킬, 카르보사이클릴, OH, O-알킬, O-할로알킬, O-카르보사이클릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O알킬렌아릴, -C(O)O아릴, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2NH(알킬)2, -NH2, -NH알킬, -N(알킬-)2, -N(H)SO2알킬, -N(H)SO2아릴 또는 -CN이고, 여기서 2개의 R13은 이들이 부착된 원자와 함께 각각 임의로 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
m은 0, 1 또는 2이고; 그리고
n은 1, 2 또는 3이다.
18. 구현예 17의 화합물에서, U는 C이다.
19. 구현예 17 또는 18의 화합물에서, W는 N이다.
20. 구현예 17-19의 화합물에서, X가 S, O 또는 NH인 경우, V는 CR10이고, 여기서 R10은 -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11 또는 -L-R11이다.
21. 구현예 17-20 중 어느 한 구현예의 화합물에서, X는 N-L-R11이고 V는 CR10이며, 여기서 R10은 H, 알킬, -O-알킬 또는 -S-알킬이다.
22. 구현예 17-21 중 어느 한 구현예의 화합물에서, L은 각각 임의로 치환된 -알킬렌-(NR12)-,
Figure pct01654
,
Figure pct01655
,
Figure pct01656
,
Figure pct01657
,
Figure pct01658
또는
Figure pct01659
이다.
23. 구현예 17-22 중 어느 한 구현예의 화합물에서, R11은 각각 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
24. 구현예 17-23 중 어느 한 구현예의 화합물에서, R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-5알킬이다.
25. 구현예 17-24 중 어느 한 구현예의 화합물에서, R14는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다.
26. 구현예 17-25 중 어느 한 구현예의 화합물에서, R15는 H 또는 알킬이다.
27. 구현예 17-26 중 어느 한 구현예의 화합물에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 CR13이다.
28. 구현예 17-26 중 어느 한 구현예의 화합물에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 적어도 하나는 N이다.
29. 구현예 17-28 중 어느 한 구현예의 화합물에서, m은 0 또는 1이다.
30. 구현예 17-29 중 어느 한 구현예의 화합물에서, n은 1 또는 2이다.
31. 하기 구조 중 하나를 갖는 구현예 17의 화합물:
Figure pct01660
,
Figure pct01661
,
Figure pct01662
,
Figure pct01663
,
Figure pct01664
,
Figure pct01665
,
Figure pct01666
,
Figure pct01667
,
Figure pct01668
,
Figure pct01669
,
Figure pct01670
,
Figure pct01671
,
Figure pct01672
,
Figure pct01673
,
Figure pct01674
,
Figure pct01675
,
Figure pct01676
,
Figure pct01677
,
Figure pct01678
,
Figure pct01679
,
Figure pct01680
,
Figure pct01681
,
Figure pct01682
,
Figure pct01683
,
Figure pct01684
,
Figure pct01685
,
Figure pct01686
,
Figure pct01687
,
Figure pct01688
,
Figure pct01689
,
Figure pct01690
,
Figure pct01691
,
Figure pct01692
,
Figure pct01693
,
Figure pct01694
,
Figure pct01695
,
Figure pct01696
,
Figure pct01697
,
Figure pct01698
,
Figure pct01699
,
Figure pct01700
,
Figure pct01701
,
Figure pct01702
,
Figure pct01703
,
Figure pct01704
,
Figure pct01705
,
Figure pct01706
,
Figure pct01707
,
Figure pct01708
,
Figure pct01709
,
Figure pct01710
또는
Figure pct01711
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 수화물이다.
32. 화학식 (Z)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체이다:
Figure pct01712
여기서:
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7은 각각 독립적으로 N 또는 CR22이고, 단,
(a) Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 하나는 -L-R18-이고;
(b) Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 2개 이하는 N이고; 그리고
(c) Z6 또는 Z7 중 하나는 N이고;
여기서:
L은 각각 임의로 치환된 -N(R19)-, -알킬렌-(NR19)-,
Figure pct01713
,
Figure pct01714
,
Figure pct01715
,
Figure pct01716
,
Figure pct01717
,
Figure pct01718
,
Figure pct01719
,
Figure pct01720
및
Figure pct01721
로부터 선택된 링커이고;
R18은 각각 임의로 치환된 알킬, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R19는 H, 알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고;
R20은 H, 알킬, 알킬렌카르보사이클릴, 알킬렌아릴이고;
R21은 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R22는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알켄, 알킨, 할로알킬, 카르보사이클릴, OH, O-알킬, O-할로알킬, O-카르보사이클릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O알킬렌아릴, -C(O)O아릴, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2NH(알킬)2, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, -N(H)SO2알킬, -N(H)SO2아릴 또는 -CN이고;
m은 0, 1 또는 2이고; 그리고
n은 1, 2 또는 3이다.
33. 구현예 32의 화합물에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR22이다.
34. 구현예 32 또는 33의 화합물에서, Z6은 N이고 Z1, Z5 또는 Z7 중 하나는 -L-R18-이다.
35. 구현예 32 또는 33의 화합물에서, Z7은 N이고, Z1, Z5 또는 Z6 중 하나는 -L-R18-이다.
36. 구현예 32-35 중 어느 한 구현예의 화합물에서, L은 각각 임의로 치환된
Figure pct01722
,
Figure pct01723
,
Figure pct01724
,
Figure pct01725
,
Figure pct01726
,
Figure pct01727
,
Figure pct01728
,
Figure pct01729
및
Figure pct01730
이다.
37. 구현예 32-36 중 어느 한 구현예의 화합물에서, R18은 각각 임의로 치환된 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
38. 구현예 32-37 중 어느 한 구현예의 화합물에서, R19는 H 또는 알킬이다.
39. 구현예 32-38 중 어느 한 구현예의 화합물에서, R20은 H, -C1-5-알킬, -C3-6카르보사이클릴, -CH2-아릴 또는 -CH2-(C3-6카르보사이클릴)이다.
40. 구현예 32-39 중 어느 한 구현예의 화합물에서, R21은 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다.
41. 구현예 32-40 중 어느 한 구현예의 화합물에서, m은 0 또는 1이다.
42. 구현예 32-41 중 어느 한 구현예의 화합물에서, n은 1 또는 2이다.
43. 구현예 32의 화합물에서, 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물:
Figure pct01731
,
Figure pct01732
,
Figure pct01733
,
Figure pct01734
,
Figure pct01735
,
Figure pct01736
,
Figure pct01737
,
Figure pct01738
,
Figure pct01739
,
Figure pct01740
,
Figure pct01741
,
Figure pct01742
,
Figure pct01743
,
Figure pct01744
,
Figure pct01745
또는
Figure pct01746
; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 수화물 또는 용매화물이다.
44. 하기 구조 중 하나를 갖는, 구현예 43의 화합물이다:
Figure pct01747
또는
Figure pct01748
.

Claims (49)

  1. 화학식 (X)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01749

    여기서:
    L은 알킬렌, 알케닐렌, 임의로 치환된 알킬렌-S-, 임의로 치환된 알킬렌-O-, 임의로 치환된 -알킬렌-(NR5)-, 임의로 치환된
    Figure pct01750
    , 임의로 치환된
    Figure pct01751
    , 임의로 치환된
    Figure pct01752
    , 임의로 치환된
    Figure pct01753
    , 임의로 치환된
    Figure pct01754
    , 임의로 치환된
    Figure pct01755
    , 임의로 치환된
    Figure pct01756
    및
    Figure pct01757
    로부터 선택된 링커이고;
    U는 S 또는 NH이고;
    V는 OH, NR2N3 또는 V 및 Y1은 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐 고리를 형성하고;
    W는 CH 또는 N이고;
    X는 O, S, NR6, -CH=CH- 또는 -CH=N-이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    R1은 H, OH, O-알킬, 알킬 또는 카르보사이클릴이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알킬렌아릴 또는 -C(O)알킬이고;
    R4는 각각 임의로 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 H, 알킬, -C(O)알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고;
    R6은 H, 알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴, 알킬렌아릴, -C(O)알킬 또는 -C(O)O알킬렌아릴이고;
    R7은 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
    m은 0, 1 또는 2이고; 그리고
    n은 1, 2 또는 3임.
  2. 제1항에 있어서, L은 각각 임의로 치환된
    Figure pct01758
    ,
    Figure pct01759
    또는
    Figure pct01760
    인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 임의로 치환된
    Figure pct01761
    는
    Figure pct01762
    이며,
    여기서:
    R5는 H, 알킬, -C(O)알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고; 그리고
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-5알킬, C3-6카르보사이클릴, 알킬렌-C3-6카르보사이클릴, 아릴, 알킬렌아릴 또는 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 2개의 C1-5알킬은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6카르보사이클릴을 형성하는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    Figure pct01763
    는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Figure pct01764
    ,
    Figure pct01765
    ,
    Figure pct01766
    ,
    Figure pct01767
    ,
    Figure pct01768
    ,
    Figure pct01769
    ,
    Figure pct01770
    ,
    Figure pct01771
    ,
    Figure pct01772
    ,
    Figure pct01773
    ,
    Figure pct01774
    ,
    Figure pct01775
    ,
    Figure pct01776
    ,
    Figure pct01777
    ,
    Figure pct01778
    ,
    Figure pct01779
    ,
    Figure pct01780
    ,
    Figure pct01781
    ,
    Figure pct01782
    ,
    Figure pct01783
    ,
    Figure pct01784
    ,
    Figure pct01785
    ,
    Figure pct01786
    ,
    Figure pct01787
    ,
    Figure pct01788
    ,
    Figure pct01789
    및
    Figure pct01790
    ,
    여기서:
    R5는 H, Me 또는 -C(O)알킬이고; 그리고
    R5c는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 알콕시인, 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    Figure pct01791
    는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Figure pct01792
    ,
    Figure pct01793
    ,
    Figure pct01794
    ,
    Figure pct01795
    ,
    Figure pct01796
    ,
    Figure pct01797
    ,
    Figure pct01798
    및
    Figure pct01799
    , 여기서 R5는 H, Me 또는 -C(O)알킬인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, U는 S인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, V는 NR2R3인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, W는 N인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X는 NR6인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2는 모두 N인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, OH 또는 C1-5알킬인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 독립적으로 H, -C1-5알킬, -CH2Ph 또는 -C(O)(C1-5알킬)인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Figure pct01800
    ,
    Figure pct01801
    ,
    Figure pct01802
    ,
    Figure pct01803
    ,
    Figure pct01804
    ,
    Figure pct01805
    ,
    Figure pct01806
    ,
    Figure pct01807
    ,
    Figure pct01808
    ,
    Figure pct01809
    및
    Figure pct01810
    ,
    여기서:
    각각의 R8은 독립적으로 할로겐, C1-5알킬, -C1-5알케닐, -OH, -OC1-5알킬, -COOH 또는 -CO2C1-5알킬이고; 그리고
    p는 0-3의 정수인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Figure pct01811
    ,
    Figure pct01812
    ,
    Figure pct01813
    ,
    Figure pct01814
    ,
    Figure pct01815
    ,
    Figure pct01816
    ,
    Figure pct01817
    및
    Figure pct01818
    ,
    여기서:
    각각의 R8은 독립적으로 할로겐, C1-5알킬, -OH, -OC1-5알킬, -COOH 또는 -CO2C1-5알킬이고; 그리고
    p는 0-3의 정수인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, -C1-5알킬, -C(O)C1-5알킬, -C3-6카르보사이클릴, -CH2-아릴 또는 -CH2-(C3-6카르보사이클릴)인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, -C1-5-알킬, -CH2아릴 또는 -CH2-(C3-6카르보사이클릴)인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 C3-6카르보사이클릴, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0 또는 1인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2인, 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물:
    Figure pct01819

    Figure pct01820

    Figure pct01821

    Figure pct01822

    Figure pct01823

    Figure pct01824
    ; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 수화물 또는 용매화물.
  22. 화학식 (Y)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01825

    여기서:
    U는 C 또는 N이고;
    여기서
    U가 C인 경우, Y는
    Figure pct01826
    ; 또는
    U가 N인 경우, Y는
    Figure pct01827
    이고;
    V는 N 또는 CR10이고;
    W는 CH 또는 N이고;
    X는 S, O, N-L-R11 또는 NR12이고;
    L은 알킬렌, 알케닐렌, 임의로 치환된 -알킬렌-(NR12)-, 임의로 치환된
    Figure pct01828
    , 임의로 치환된
    Figure pct01829
    , 임의로 치환된
    Figure pct01830
    , 임의로 치환된
    Figure pct01831
    , 임의로 치환된
    Figure pct01832
    및
    Figure pct01833
    로부터 선택되고;
    R10은 H, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴, -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11, -L-R11이고;
    R11은 각각 임의로 치환된 알킬, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R12는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알킬렌카르보사이클릴 또는 카르보사이클릴이고, 여기서 2개의 R12기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
    R14는 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
    R15는 H, 알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고;
    여기서:
    X가 N-L-R11인 경우, V는 N 또는 CR10이고, 여기서 R10은 H, 알킬, -O-알킬, -S-알킬, 카르보사이클릴 또는 알킬렌카르보사이클릴이고;
    X가 S, O, NR12인 경우, V는 CR10이고, 여기서 R10은 -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11 또는 -L-R11이고; 또는
    U가 N인 경우, V는 CR10이고, 여기서 R10은 -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11 또는 -L-R11이고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CR13 또는 N이고;
    R13은 H, 할로겐, 알킬, 알켄, 알킨, 할로알킬, 카르보사이클릴, OH, O-알킬, O-할로알킬, O-카르보사이클릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O알킬렌아릴, -C(O)O아릴, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2NH(알킬)2, -NH2, -NH알킬, -N(알킬-)2, -N(H)SO2알킬, -N(H)SO2아릴 또는 -CN이고, 여기서 2개의 R13은 이들이 부착된 원자와 함께 각각 임의로 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    m은 0, 1 또는 2이고; 그리고
    n은 1, 2 또는 3임.
  23. 제22항에 있어서, U는 C인, 화합물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, W는 N인, 화합물.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X가 S, O 또는 NH인 경우, V는 CR10이고, 여기서 R10은 -O-L-R11, -S-L-R11, -N(R12)-L-R11 또는 -L-R11인, 화합물.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N-L-R11이고 V는 CR10이며, 여기서 R10은 H, 알킬, -O-알킬 또는 -S-알킬인, 화합물.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, L은 각각 임의로 치환된 -알킬렌-(NR12)-,
    Figure pct01834
    ,
    Figure pct01835
    ,
    Figure pct01836
    ,
    Figure pct01837
    ,
    Figure pct01838
    또는
    Figure pct01839
    인, 화합물.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 각각 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-5알킬인, 화합물.
  30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R14는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인, 화합물.
  31. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R15는 H 또는 알킬인, 화합물.
  32. 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 CR13인, 화합물.
  33. 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 적어도 하나는 N인, 화합물.
  34. 제22항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0 또는 1인, 화합물.
  35. 제22항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2인, 화합물.
  36. 제22항에 있어서, 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물:
    Figure pct01840
    ,
    Figure pct01841
    ,
    Figure pct01842
    ,
    Figure pct01843
    ,
    Figure pct01844
    ,
    Figure pct01845
    ,
    Figure pct01846
    ,
    Figure pct01847
    ,
    Figure pct01848
    ,
    Figure pct01849
    ,
    Figure pct01850
    ,
    Figure pct01851
    ,
    Figure pct01852
    ,
    Figure pct01853
    ,
    Figure pct01854
    ,
    Figure pct01855
    ,
    Figure pct01856
    ,
    Figure pct01857
    ,
    Figure pct01858
    ,
    Figure pct01859
    ,
    Figure pct01860
    ,
    Figure pct01861
    ,
    Figure pct01862
    ,
    Figure pct01863
    ,
    Figure pct01864
    ,
    Figure pct01865
    ,
    Figure pct01866
    ,
    Figure pct01867
    ,
    Figure pct01868
    ,
    Figure pct01869
    ,
    Figure pct01870
    ,
    Figure pct01871
    ,
    Figure pct01872
    ,
    Figure pct01873
    ,
    Figure pct01874
    ,
    Figure pct01875
    ,
    Figure pct01876
    ,
    Figure pct01877
    ,
    Figure pct01878
    ,
    Figure pct01879
    ,
    Figure pct01880
    ,
    Figure pct01881
    ,
    Figure pct01882
    ,
    Figure pct01883
    ,
    Figure pct01884
    ,
    Figure pct01885
    ,
    Figure pct01886
    ,
    Figure pct01887
    ,
    Figure pct01888
    ,
    Figure pct01889
    ,
    Figure pct01890
    또는
    Figure pct01891
    ; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 수화물.
  37. 화학식 (Z)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 호변이성질체:
    Figure pct01892

    여기서:
    Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7은 각각 독립적으로 N 또는 CR22이고, 단,
    (a) Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 하나는 -L-R18-이고;
    (b) Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 2개 이하는 N이고; 그리고
    (c) Z6 또는 Z7 중 하나는 N이고;
    여기서:
    L은 각각 임의로 치환된 -N(R19)-, -알킬렌-(NR19)-,
    Figure pct01893
    ,
    Figure pct01894
    ,
    Figure pct01895
    ,
    Figure pct01896
    ,
    Figure pct01897
    ,
    Figure pct01898
    ,
    Figure pct01899
    ,
    Figure pct01900
    및
    Figure pct01901
    로부터 선택된 링커이고;
    R18은 각각 임의로 치환된 알킬, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R19는 H, 알킬, 카르보사이클릴, 알킬렌카르보사이클릴 또는 알킬렌아릴이고;
    R20은 H, 알킬, 알킬렌카르보사이클릴, 알킬렌아릴이고;
    R21은 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
    R22는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알켄, 알킨, 할로알킬, 카르보사이클릴, OH, O-알킬, O-할로알킬, O-카르보사이클릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)O알킬렌아릴, -C(O)O아릴, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2NH(알킬)2, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, -N(H)SO2알킬, -N(H)SO2아릴 또는 -CN이고;
    m은 0, 1 또는 2이고; 그리고
    n은 1, 2 또는 3임.
  38. 제37항에 있어서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR22인, 화합물.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, Z6은 N이고 Z1, Z5 또는 Z7 중 하나는 -L-R18-인, 화합물.
  40. 제37항 또는 제38항에 있어서, Z7은 N이고, Z1, Z5 또는 Z6 중 하나는 -L-R18-인, 화합물.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, L은 각각 임의로 치환된
    Figure pct01902
    ,
    Figure pct01903
    ,
    Figure pct01904
    ,
    Figure pct01905
    ,
    Figure pct01906
    ,
    Figure pct01907
    ,
    Figure pct01908
    ,
    Figure pct01909
    및
    Figure pct01910
    인, 화합물.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R18은 각각 임의로 치환된 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물.
  43. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 H 또는 알킬인, 화합물.
  44. 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R20은 H, -C1-5-알킬, -C3-6카르보사이클릴, -CH2-아릴 또는 -CH2-(C3-6카르보사이클릴)인, 화합물.
  45. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R21은 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인, 화합물.
  46. 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0 또는 1인, 화합물.
  47. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2인, 화합물.
  48. 제37항에 있어서, 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물:
    Figure pct01911
    ,
    Figure pct01912
    ,
    Figure pct01913
    ,
    Figure pct01914
    ,
    Figure pct01915
    ,
    Figure pct01916
    ,
    Figure pct01917
    ,
    Figure pct01918
    ,
    Figure pct01919
    ,
    Figure pct01920
    ,
    Figure pct01921
    ,
    Figure pct01922
    ,
    Figure pct01923
    ,
    Figure pct01924
    ,
    Figure pct01925
    또는
    Figure pct01926
    ; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 수화물 또는 용매화물.
  49. 제48항에 있어서, 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물:
    Figure pct01927
    또는
    Figure pct01928
    .
KR1020227012717A 2019-09-16 2020-09-15 Enpp1 단백질 억제제로서의 2-아미노-s6-치환된 티오퓨린 화합물 KR20220117927A (ko)

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